Hepatik EnsefalopatiDr. Zülfikar Polat

İstanbul Aydın Üniversitesi

Sunum Planı

• 1.Genel Bilgiler

• 2.Tanım

• 3.Epidemiyoloji• 4.Patogenez• 5.Sınıflama ve presipite eden faktörler• 6.Klinik, evreleme ve laboratuvar• 7.Ayırıcı tanı• 8.Tedavi

Hepatik Ensefalopati (HE): Tanım

Hepatik ensefalopati (HE) terimi, kronik karaciğer hastalığı,

portal hipertansiyonu, akut karaciğer yetmezliği olan

hastalarda görülen geçici ve reversbl nörolojik ve psikiyatrik

belirtileri kapsamaktadır

Akut karaciğer yetmezliklerinde daima vardır, kronik olanlarda

da evresine göre değişiklikler gösterir.

Hepatik Ensefalopati (HE): Epidemiyoloji

Kronik karaciğer hastalığı 45-55 yaş arasında tüm ırk ve de her

iki cinste kanser, kalp hastalığı ve kazalara bağlı ölümlerden

sonra 4.sırada ölüm nedeni

Hepatik Ensefalopati (HE): Patogenez

Amonyum entoksikasyon hipotezi

Yalancı nörotransmitterler hipotezi

Aminoasid dengesizliğine ait hipotez Gama-aminobutirik asid hipotezi

Birçok toksinin sinerjistik etkileri

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezAmonyum entoksikasyon hipotezi

Protein metabolizma ve ekskresyon bozukluğu

Amonyum;

●Kc tarafından detoksifiye edilemeden sistemik dolaşıma girer

●Kan-beyin bariyerinin geçer;

–Sinir h.lerinin etkilerinin inhibe eder

–Nörotransmitterlerde değişiklikler yapar

–Beyinde enerji metabolizmasını bozar

Normal fizyolojik sürecin bir parçası olarak, kolonik bakteriler ve bağırsak mukozal enzimleri, diyet proteinlerini parçalara ayırır ve bu da bağırsaktan portal dolaşımına amonyak salımıyla sonuçlanır.

Normalde, amonyak karaciğerde üre haline dönüşür. Karaciğer yetmezliği veya portosistemik şantı olan bir çok insanda, portal dolaşımına salınan amonyak, karaciğer tarafından yeterince elimine edilmez ve sistemik dolaşımda yüksek seviyelerde birikmektedir.

Liere V, F1000Res. 2017

2. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatology. 2014

3. Wijdicks EF. Hepatic Encephalopathy. N Engl J Med. 2016

4. Prakash R, Mullen KD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 .

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezAmonyum entoksikasyon hipotezi

Beyinde astrositler amonyağı glutamine dönüştüren tek hücredir.

Astrositlerde biriken yüksek glutamin seviyeleri hücrenin içine su çekmek için bir osmolit görevi görür ve bu da astrosit şişmesine neden olur. dolaşımdaki yüksek amonyak seviyelerinin sonucu serebral ödem ve intrakranial hipertansiyondur.

Oksidatif stres, nörosteroidler, sistemik inflamasyon, artmış safra asitleri, bozulmuş laktat metabolizması ve değişmiş kan-beyin bariyeri geçirgenliği gibi diğer faktörler hepatik ensefalopati sürecine katkıda bulunabilir.

Liere V, F1000Res. 2017

Hadjihambi A Hepatol Int. 2018;12:135-147.

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezAmonyum entoksikasyon hipotezi

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezYalancı nörotransmitter hipotezi

Hepatik deaminasyon yetersizliği nedeniyle bazı aminlerin

miktarı artar ve sonrasında SSS’e geçerler, burada normal

nörotransmitterler (dopamin, norepinefrin) ile yarışmaya

girerek onları inhibe ederler ve benzer yapıya sahip fakat

etkileri zayıf yalancı nörotransmitterlerin (octapamin,

feniletanolamin) oluşumuna neden olurlar

Bu değişikliğin net fizyolojik sonucu ise nöral uyarının

azalması, inhibisyonun artması şeklinde oluri

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezAminoasid dengesizliğine ait hipotez

Karaciğer hastalığında bazı aromatik a.a’ler (tirozin,

fenilalanin ve triptofan) artarken, bazı dallı zincirli a.a’ler

(valin, lösin ve izolösin) ise azalmıştır

Aramotik a.a’ler yalancı nörotransmitterin

prokürsörüdürler

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezGABA hipotezi

Plazma GABA düzeylerinde artma

GABA ve/veya BZ reseptör yoğunluğunda artma

Amonyum GABA-erjik nöronların aktivitesini artırır

Hepatik Ensefalopati (HE): PatogenezToksinlerin sinerjistik etkileri

Manganez

- Astrositlerde patolojik değişikliklere neden olur

Merkaptanlar

- Nöron membranında Na+-K+- ATPase ve üre oluşumunu inhibe eder, mitokondride elektron transportunu bozar

Kısa zincirli yağ asidleri

- Beyinde enerji metabolizmasını inhibe eder, post nöron potansiyeli bozar

Fenoller

- Birçok enzimin aktivitesini inhibe eder

Sunum Planı

1.Genel bilgiler

2.Tanım3.Epidemiyoloji4.Patogenez5.Sınıflama ve presipite eden faktörler6.Klinik, evreleme ve laboratuvar7.Ayırıcı tanı8.Tedavi

Hepatik Ensefalopati (HE):Sınıflama

Tip A

–Akut karaciğer yetmezliği ile birlikte

Tip B

–Porto-sistemik Bypass ile birlikte (intrensek hepatosellüler yetmezlik olmaksızın)

Tip C

–Cirrhosis ve porto-sistemik şantla birlikte

Tip A ve Tip C HE: Özellikleri

Tip A Hepatik Ensefalopati

Akut gelişen bir klinik tablo Son 8 hafta içinde ortaya çıkan bir kc hast.

olması

Kc’de akut hepatosellüler yetmezlik bulunması

Presipitan faktörlerin bulunmaması

Serebral ödeme sık rastlanması

Kollateral venlerin çok nadir görülmesi

Sağ kalım oranının çok düşük

Tedavi nadiren etkili, kc Tx

Tip C Hepatik Ensefalopati

Kronik (6 aydan daha eski) bir kc hast. zeminindeHepatosellüler yetmezlikle birlikte portal hipert.

bulguları

Kronik veya tekrarlayan bir seyir gösterir sıklıkla

presipitan olayları takip eder,

Beyin ödemi çok nadir

Sağ kalım oranı yüksek

Kaşeksi, arteriel örümcek, palmar eritem gibi

kronik hepatik disfonksiyon bulguları var

Sirozdaki Ensefalopati

Sirozun nöropsikiyatrik bir komplikasyonudur

Spontan veya cerrahi/radyolojik portal-sistemik şant + kronik

karaciğer yetmezliği sonucu meydana gelir

Nörotoksik maddelerin metabolize edilmesinde yetersizlik

vardır

Astrosit morfolojisi ve fonksiyonunda değişiklik var

Tip B Hepatik Ensefalopati

Kc’de hepatosellüler bir bozukluk olmamasına karşın gelişmiş

bir porto-sistemik şant söz konusu

Diğer özellikleri yönünden Tip C’den farklı değil

Az rastlanan bir hepatik ensefalopati şekli

HE: Presipite Edici Faktörler

GİS kanama

Sepsis

Azotemi Sıvı-elektrolit bozukluğu (hiponatremi, hipokalemi)(kusma, ishal, diüretik kullanımı,

geniş parasentez gibi nedenlere bağlı) Dehidratasyon Sıvı kısıtlaması Konstipasyon Aşırı proteinli diyet ve santral ss etkileyen ilaç kullanımı Akut hepatit Enfeksiyonlar ( SBP, pulmoner ve üriner enf. vb. ) Alkol alımı veya alkol alımının kesilmesi Cerrahi şant oluşturulması TİPS uygulaması Çinko eksikliği

Sunum Planı

1.Genel bilgiler

2.Tanım3.Epidemiyoloji4.Patogenez5.Sınıflama ve presipite eden faktörler6.Klinik, evreleme ve laboratuvar7.Ayırıcı tanı8.Tedavi

HE: Klinik

Nöropsikiyatrik bulgular;

–Bilinç, kişilik, zeka ve konuşmada değişiklikler–Uyku bozuklukları, spontan hareketlerde azalma, sabit bakış, apati, cevapların yavaş ve kısa olması Şahsiyet değişiklikleri–Çocuksu davranışlar, irritabilite ve aileye olan ilginin kaybolmasıDaha ileri dönemde yalnızca yoğun ve sürekli uyarılara cevap vermeMental bozukluk, nöromüsküler anormallikler, flapping tremor, fetor hepatikus, hiperventilasyon Flapping tremor hepatik prekoma için spesifik değildir; üremi, solunum yetm.

ve ciddi kalp yetm. de gözlenebilir

Hepatik Ensefalopatinin Evreleri

Asteriks

Sayı Birleştirme Testi ve Yıldız Çizme

Minimal Hepatik Ensefalopati

Aşikar hepatik ensefalopati olmaksızın sirotik hastaların

%30-70’inde meydana gelir

Psikometrik ve nöropsikolojik testlerle saptanır

Laktüloz veya synbiotikler (probiyotik ve fermente edilebilen

lifler) ile düzelebilir

Testlerde Ortaya Çıkan Minimal Hepatik Ensefalopati Anormallileri

Dikkat ve algılama bozukluğu

Görme alanında bozulma

Çizim yeteneğinde bozulma

Uyarılmış potansiyeller ve EEG’de bozulma

HE: Laboratuvar Amonyak tayini

Beyin omurilik sıvısı Psikometrik testler Elektrofizyolojik testler

-EEG- Uyarılmış potansiyeller

Görüntüleme yöntemleriMagnetik resonans spektroskopiPositron emisyon tomografisiNöropatolojik değişiklikler

Hepatik Ensefalopati Klinik Bir TanıdırKlinik bulgular ve öykü önemli

Amonyak düzeyleri güvenilir değilAmonyağın tanı ile korelasyonu iyi değil

Sayı birleştirme testiEEG’de hakim olan ritim yavaşlaması

Sunum Planı

1.Genel bilgiler

2.Tanım3.Epidemiyoloji4.Patogenez5.Sınıflama ve presipite eden faktörler6.Klinik, evreleme ve laboratuvar7.Ayırıcı tanı8.Tedavi

HE: Ayırıcı Tanı1.Metabolik ensefalopatiler

Hiponatremi (Na kısıtlaması, diüretik uygulaması ve abdominal parasentez sirozlu hastalarda sıklıkla hiponatremiye yol açabilir)

Hipoksi, hiperkapni, hipoglisemi, azotemi ve diyabetik koma da HE’deki bulgulara benzer değişiklikler oluşturabilir

2.Toksik nedenler

Bazı ilaçlar (hipnotikler, trankilizanlar, analjezikler)

Ağır metaller (kurşun, manganez, civa) ile zehirlenme

Alkol alımı benzer tablolara yol açabilir (Akut alkolizm; delirium tremens, sürekli motor ve otonomik aşırı aktivite, total insomni, halüsinasyonlar ve daha ince, daha hızlı bir tremorun varlığıyla ayırd edilir, ayrıca EEG bulguları yol göstericidir)

3.Wernicke ensefalopatisi

Derin malnütrisyon ve alkolizmle birliktedir

HE: Ayırıcı Tanı

4.Hepato-lentiküler dejenerasyon (Wilson Hst.)

Gençlerde ve sıklıkla aile hikayesiyle birlikte bulunur, semptomlar fluktuasyon göstermez, tremor “flapping” olmaktan ziyade kore-ateoid tipte, Kayser-Fleischer halkası ve bakır metabolizması bozukluğunun gösterilmesi ayırımda yardımcı

5.Fonksiyonel psikoz (depresyon, paranoya vb.)

Psikiyatrik durumun önceki seyrinin bilinmesi, klinik ve EEG bulguları ayırımda katkı sağlar

6.İntrakranial hastalıklar

İntraserebral hemoraji, tromboz, subaraknoid hemoraji, intrakranial tümörler, subdural hematom, intrakranial enfeksiyonlar (menenjit, ensefalit, serebral abse), epileptik bozukluklar, HE ile karışabilir. Bütün bunların ayırıcı tanısında BT, MRG, EEG veya lomber ponksiyondan yararlanılır

Sunum Planı

1.Genel bilgiler

2.Tanım3.Epidemiyoloji4.Patogenez5.Sınıflama ve presipite eden faktörler6.Klinik, evreleme ve laboratuvar7.Ayırıcı tanı8.Tedavi

HE: Tedavi Stratejisi

GİT’ta nitrojen yükünün azaltılması

Klinik tablonun ortaya çıkmasına neden olabilecek herhangi bir metabolik ve/veya elektrolit bozukluğu varsa bunun düzeltilmesi

HE: Tedaviİntestinal nitrojen yükünün azaltılması

–Nonabsorbable disakkaridler

Lactulose, lactitol

–Zayıf emilen antibiyotikler

Neomycin, rifaximin

–Tedavide kullanılan diğer antibiyotikler

Metronidazole, vancomycin, paromomycin

–Nitrojen artıklarının atılımını kolaylaştırmak

L-Ornitine-L-Aspartat (LOLA)

Sodyum benzoat

–Beyinde nörotransmitter anormalliklerin düzeltilmesi

Flumazenil

Dallı zincirli aminoasidlerin kullanılmasıDopaminerjik ajanlar (L-dopa, bromokriptin)Diğer ajanlar–Çinko, disakkaridaz inhibitörleri, probiyotikler

Diyet

Ciddi protein kısıtlaması önerilmez, günde 1.2-1.5g/kg

protein verilmeli

Sebze ve süt proteinleri, daha uygun azot oranına sahip

olması nedeniyle hayvansal proteinlere tercih edilir.

Dallı zincirli amino asit takviyesi semptomları hafifçe

düzeltebilmesine rağmen, bu takviyenin faydaları kanıtlanmış

değildir

Laktülozun Etkileri

Laktüloz osmotik olarak etki gösteren bir laksatiftir

İnce bağırsakta laktülozu parçalayacak bir enzim olmadığı için

alındıktan sonra değişmeden kolona erişir

Kolonda bakterilerin etkisi ile laktülozun ayrışması sonucu küçük

moleküllü organik asitler oluşur

Bu şekilde kolon lümeninde osmotik basınç yükselir, asidite

fazlalaşır, pH düşer, kolon motilitesi ve salgıları artar

Laktüloz etkisiyle yumuşak ve şekilli defekasyon olur

Laksatif etki 1-3 gün içinde belirgin hale gelir

Laktülozun Etkileri

Laktüloz, kolonda oluşturduğu asit ile ortamdaki amonyakı

amonyum iyonuna çevirir

Bağırsakta amonyak miktarı azalacağından, kanda yüksek

seviyede bulunan amonyak bağırsağa geçer ve amonyum iyonu

şeklinde bağlanır

Kalın bağırsaktaki amonyak ve amonyum iyonu laktuloz etkisi

ile çabuk dışarı atıldığından bunların birikimi ve

absorpsiyonları azalır, kanda amonyak seviyesi düşer

Laktüloz

İlk Dozlama: Akut aşikar hepatik ensefalopatisi için, laktulozun başlangıç başlangıç dozu, hastanın en az iki yumuşak bağırsak hareketine sahip olana kadar her 1 ila 2 saatte bir 25 mL (16.7 g) oral şuruptur.

Dozlama: Laktulozun ilk etkisi elde edildikten sonra, doz, hastanın günde 2 ila 3 arasında yumuşak bağırsak hareketine sahip olması hedefiyle ayarlanmalıdır. Bu doz tipik olarak günde 10 ila 30 g (15 ila 45 mL) aralığında 2 ila 4 kez dir.

Tekrarlayan veya inatçı hepatik ensefalopatisi olanlar için laktuloz süresiz olarak devam edebilir.

Komatoz Hastaları: Komada hastalar için, bir hastaya nazogastrik tüpten veya rektal olarak bir lavman olarak (1 L su, 6 ila 8 saat arasında), hasta oral terapiye başlamak için yeterince uyanana kadar uygulanabilir.

Tedavi

Oral antibiyotikler, bağırsak florasını modifiye etmek ve amonyak atılımını

arttırmak için dışkı pH'sini düşürmek amacıyla HE'yi tedavi etmek için de

kullanılmıştır. Antibiyotikler genellikle laktuloz sonrası veya emilemeyen

disakkaritlere tolerans göstermeyen hastalarda ikinci basamak ajanlar

olarak kullanılır.

Neomisin, akut HE'de kullanım için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)

tarafından altı güne kadar her altı saatte bir 1 ila 3 g dozda kullanılmak

üzere onaylanmıştır

Neomisinde ototoksisite ve nefrotoksisiteye dikkat edilmelidir

TEDAVİ

●Rifaximin, laktitol ile kıyaslandığı randomize kontrollü çalışmalarda genel

klinik etkinliği ve yan etki oranları benzer bulunmuş ve kronik HE'nin tedavisi

için FDA tarafından onaylanmıştır

●Doz günde üç kez oral 400 mg'dır.

●Diğer antibiyotikler, Metronidazol ve vankomisin de dahil olmak üzere küçük

çalışmalarda ve vaka serilerinde etkili olduğu bildirilmiştir, ancak bunların

kullanımını destekleyen veriler yetersizdir.

LOLA

l-ornitin-l-aspartat (LOLA), üre döngüsünü aktive eden ve amonyak klirensini arttıran amino asitler olan ornitin ve aspartik asitin bir tuzu, laktuloz ile karşılaştırıldığında HE'yi iyileştirdiği birkaç randomize kontrollü çalışmada gösterilmiştir

Flumazenil, HE'li hastalarda kullanılan spesifik bir benzodiazepin (GABAA reseptörü) antagonistidir.

3. veya 4.derece HE olan hastaların yaklaşık dörtte birinde ensefalopati ve elektrofizyolojik bulguların derecesini artırır. Kısa yarılanma ömrü ve nöbetler, aritmiler ve yoksunluk belirtileri gibi klinik yararlılığını sınırlandıran bir dizi potansiyel yan etki vardır.

PROBİYOTİKLER

• Bağırsak bakterileri amonyak üretmede merkezi bir rol oynadığından,

probiyotikler kullanılarak bağırsak florasının değiştirilmesinin HE'de

faydalı olabileceği konusunda bir teorem olmuştur.

• Zhao ve ark. son zamanlarda dokuz randomize kontrol çalışmanın

metaanazinde MHE'de iyileşme, aşikar HE'nin profilaksisi ve

antibiyotiklerin ağır yan etkilerde azalma ile ilişkili bulundu.• Zhao LN, . Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;

Fekal Mikrobial Transplantasyon

Sirozlu hastalarda, Lachnospiraceae ve Ruminococcaceae dahil olmak üzere, potansiyel olarak yararlı birkaç bakterilerde azalma ve patojenik Enterobacteriaceae ve Streptococcaceae'nin artma eğilimindedirler

Uygun donörlerle yapılan çalışmalarda ensefalopati ataklarında azalma ve kognitif fonksiyonlarda düzelmeler saptanmıştır.

Chen Y, Yang F, Hepatology. 2011

Bajaj JS, Heuman DM, J Hepatol. 2014

Tedaviye Dirençli HE

Son evre karaciğer yetmezliğinin hala ortaya konamamış olması Dehidratasyona yol açan aşırı purgatif kullanımı veya sıvı kaybı Altta yatan bir sepsisin saptanamamış ve de bunun tedavi

edilmemiş olması İleusun bulunması (özellikle de azotemi ile birlikte) Uzun etkili sedatif ilaç kullanımı Birlikte bulunan ve tanısı konulmamış olan diğer santral sinir

sistemi problemleri (örn.hipotiroidizm) Aşırı çinko eksikliği Oldukça etkili yapılmış olan portosistemik şant işlemleri

Tedaviye Dirençli HE: Tedavi Yaklaşımı

Olası faktör/faktörlerin saptanarak tedavisi (önceki slayt)Karaciğer destek sistemleriPortosistemik şantların kapatılmasıKaraciğer transplantasyonu

HE: Tedavi Etkinliğinin Takibi

Biyokimyasal parametreler

–Serum amonyum–Serum elektrolit düzeyleri–BUN

Klinik parametreler

–HE’de ortaya çıkan semptom ve belirtilerin düzeltilmesi