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FORTBILDUNG

Es ist anzunehmen, dass ein Impfstoff, der 86% Schutz vor einer HIV Infektion bietet, wahrscheinlich sofort zugelassen wird. Leider gibt es diesen Impfstoff noch nicht, aber es gibt die Möglichkeit der Präexpositionsprophylaxe (PrEP). Die tägliche Einnahme von Truvada (Tenofovir disoproxil/Emtricitabine) senkt das Risiko einer HIV Infektion im Durchschnitt um 86%. Wenn wir bereits jetzt einen so effektiven Schutz vor HIV durch eine PrEP erreichen können, warum brauchen wir dann noch einen HIV Impfstoff? Warum wird diese Form der Prophylaxe nicht wie ein „de facto“ Impfstoff betrachtet und weitmehr flä-chendeckend ausgegeben? Warum sehen einige Wissenschaftler und Ärzte die PrEP mit Skepsis, obwohl man eine HIV Infektion verhindern kann? Es ist nicht zu leugnen, dass die PrEP wenn sie richtig und durchgängig ange-wendet wird, einen bemerkenswerten Schutz bietet, doch genau hier liegt auch die Problematik. Werden die Tabletten nicht regelmäßig eingenommen, ver-schwindet der Schutz. Vergesslichkeit ist

menschlich, auch im Zeitalter von elek-tronischen „reminders“. Auch ist unser Körper nicht unfehlbar. So mag es bei-spielsweise sein, dass gastrointestinale Störungen, die Wirksamkeit von PrEP verringern. Diese kleinen, menschlichen Versehen können das HIV-Risiko ent-scheidend und nachhaltig erhöhen. Bei einem Kondom sieht man direkt, ob ein Schutz vorhanden oder eingerissen ist, bei Truvada® sieht man es nicht. Bei einem gerissenen Kondom kann man noch auf die Postexpositionsprophylaxe (PEP) zurückgreifen, bei der PrEP nicht.

MEHR RESISTENZ?Hinzu kommt, dass einige HI-Viren gegen Truvada® resistent sind und eine Infektion trotz der regelmässigen Ein-nahme des Medikaments auftreten kann. Diese resistenten Viren sind selten, den-noch mehren sich die Fälle von Infekti-onen unter PrEP. Vier Fälle sind derzeit bekannt. Jeder der Fälle wird hitzig in der Fachwelt diskutiert. Ob dies langfristig einen Einfluss auf die Viruspopulation hat und zum Beispiel der Anteil an

Truvada®-resistenten Viren weltweit an-steigen wird, darüber herrscht unter Ex-perten geteilte Meinung. Ein mathema-tisches Modell suggeriert, dass der Anteil resistenter Viren zunehmen wird. Eine andere Publikation besagt, dass es dauer-haft keine Veränderungen geben wird. Hier wird letztendlich nur eine genaue Beobachtung über einen längeren Zeit-raum Aufschluss geben können. Die PrEP ist also allenfalls eine Über-gangslösung, um die HIV-Epidemie bes-ser in den Griff zu bekommen und vor allem die zu schützen, die sich entweder nicht mit anderen Methoden selber schützen können oder nicht schützen wollen. Zusammengefasst also, das Risi-ko derer herunterzusetzen, die derzeit das höchste Risiko haben, sich mit HIV zu infizieren. Langfristig ist jedoch klar, dass nur ein HIV-Impfstoff die Epidemie beenden kann. In den letzten Jahrhun-derten wurde deutlich, dass Impfstoffe die beste Waffe gegen einen Erreger sind, um eine Epidemie zu beenden. Pocken und Polio wurden durch konsequente Impfungen ausgerottet und nur noch we-nige erkranken weltweit an anderen töd-lichen Erkrankungen wie Masern, Mumps oder Tetanus.

PROBLEM GP120Die Idee der Impfung ist simpel. Durch das Einbringen eines weniger virulenten, abgetöteten Erregers oder Bestandteile eines Erregers, wird das Immunsystem ‚trainiert‘ und ‚lernt‘, wie es am besten mit infektiösen Erkrankungen umgeht. Nach diesen oder ähnlichen Mechanismen wurden bisher rund 35 Impfstoffe ent-

Mit der PrEP allein lassen sich Infektionen vermeiden, die HIV-Epidemie aber nicht stoppen. Dazu braucht man einen Impfstoff. Nach vielen Rückschlägen wird nun nach sieben Jahren wieder eine Impfung in Südafrika getestet.

Warum wir einen HIV Impfstoff brauchenHENDRIK STREECK, ESSEN

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FORTBILDUNG

antwort die infi-zierten Zellen er-kennen und abtöten könnte. Leider hat bislang kein Impf-stoff, der auf CD8-T-Zellantworten ba-siert vor einer Infek-tion geschützt weder im Affenmodel noch in klinischen Studien. Verstecken, variabel zu sein, sich mit nicht-erkenn-baren Strukturen zu umgeben und Teil der Zellmaschinerie zu werden, macht HIV zu einem komplizierten Gegner.

ZARTE HOFFNUNGDaher ist es überraschend, dass nach vie-len Jahren der Misserfolge ein HIV-Impf-stoff 2009 in Thailand eine 30%-ige Effektivität zeigte. Das bedeutet, dass eine von drei geimpften Personen durch den Impfstoff geschützt war (ALVAC+ALVAC/AIDSVAX-RV144T-trial). Mehr noch, im ersten Jahr nach der Impfung lag der Schutz bei rund 60%. Interessanterweise blieben aber die durch den Impfstoff induzierten Im-munantworten nicht erhalten und so ver-schwand auch der Schutz vor der HIV-Infektion innerhalb eines Jahres. Trotz-dem wurde damit eins bewiesen: ein HIV-Impfstoff ist möglich. Der Erfolg des RV144 Impfstoffes kam insofern überraschend, da man in der Fachwelt nach jahrelangem Theoretisie-ren eher pessimistisch gestimmt war, nicht zuletzt, weil zuvor ein anderer Impfstoff sogar vorzeitig gestoppt wurde, da sich mehr Teilnehmer am Ende in der Impfstoffgruppe im Vergleich zu der Pla-zebogruppe infiziert haben (Step-Trial). Natürlich hatte der Impfstoff im Step-Trial die freiwilligen Teilnehmer nicht infiziert, er hat aber das Immunsystem

wickelt und auf dem Markt zugelassen. Für HIV ist ein vergleichbares Verfahren indes nicht möglich. Weder ist es mög-lich, abgetötete HIV-Erreger als Impfstoff zu verwenden, noch kann das komplexe Oberflächenprotein gp120 des HI-Virus leicht im Labor nachgebaut werden. Gp120 besteht aus drei Teilen, die inein-ander verschränkt einen Hohlraum bil-den. Diese 3D-Struktur zerfällt jedoch im Reagenzglas. Weiterhin suggerieren die gängigen cartoonhaften Darstellungen von HIV, dass es viele dieser gp120 Struk-turen auf der Oberfläche des Virus gibt. Elektronenmikroskopische Untersu-chungen haben jedoch gezeigt, dass ein HI-Virus im Durchschnitt nur zwölf die-ser Strukturen besitzt. Der Rest der Membran von HIV besteht aus körperei-genen Zellmembranen und ist dadurch nicht für das Immunsystem erkennbar. Hinzu kommt, dass 50% des gp120 Mo-lekül aus Zucker besteht. Menschen kön-nen aber sehr schlecht Immunantworten und vor allem keine Gedächtnisantwor-ten gegen Zucker bilden. Dies mag evo-lutionär bedingt sein, da unser AB0 Blut-gruppensystem aus Zucker besteht. Eine starke bleibende Immunantwort dage-gen, würde zu vielen Totgeburten führen, wenn die Mutter eine Gedächtniszellant-wort gegen die fremde Blutgruppe ihrer Kinder gebildet hätte. Auch besitzt das Oberflächenmolekül gp120 eine sehr große Diversität, wodurch ein Impfstoff, der vielleicht gegen ein bestimmtes Virus wirksam ist, bei dem anderen vollkom-men wirkungslos bleibt.

PROBLEM INTEGRATIONSobald HIV sich in das Genom der Wirtszelle eingeschrieben hat, meistens in das Genom einer CD4-Helferzelle, ist es nur noch schwer vom Immunsystem zu erreichen. Antikörper können das Virus so nicht mehr erkennen. Die Idee ist, dass dann die adaptive CD8-T-Zell-

sensibilisiert, so dass wahrscheinlich mehr Zielzellen für HIV in der Mukosa zur Verfügung standen. Das negative Er-gebnis der Step-Studie wurde nochmal in der HVTN505 Studie zwei Jahre später bestätigt, so dass dieses Impfkonzept eines Adenovirus 5 (Ad5) Vektors erst-mal nicht weiterverfolgt wird. Mehrere Dutzend Impfkonzepte wurden bereits im Menschen auf ihre Sicherheit und die induzierten Immunantworten in Phase I Studien getestet. Es fehlt also nicht an Ideen, aber der Möglichkeit diese Ideen auf ihre Effektivität zu testen. Diese letzte Phase der Testung (Phase III) ist aufwendig und teuer, da mehrere tau-send HIV-negative Freiwillige einge-schlossen und über Jahre beobachtet werden müssen.

NEUE STUDIE AM STARTWelche Impfstoffkonzepte könnten es in diese letzte, aufwendige Phase schaffen? Die Hoffnungen ruhen derzeit noch auf Bestandteilen des RV144 Trials. Zurzeit wird eine Variante des RV144 Trial in mehreren klinischen Zentren in Südafri-ka getestet (HVTN702). Es ist allerdings nicht eine genaue Wiederholung des vor-herigen Impfstoffes, sondern wichtige Bestandteile wurden ausgetauscht. Der Kanarienpocken-Vektor ALVAC vom Subtyp B wurde durch einen Subtyp C

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ersetzt, da der Subtyp C in Südafrika prä-valent ist. Ob dies einen Einfluss hat, ist ungewiss. In Thailand wurde der Subtyp B getestet, wobei dort der HIV Subtyp AE dominiert. Weiterhin ist das gp120 Booster-Protein nicht A244 AIDSVAX, sondern ein neues bivalentes Subtyp C Protein. Auch ein anderes Adjuvanz wird benutzt. Wo in RV144 Aluminiumhydro-xid benutzt wurde, wird im neuen Ver-such das Adjuvanz MF59 verwendet.

KONTROVERSE DISKUSSIONDiese vielen Veränderungen des Studien-designs werden kritisch diskutiert, da am Ende nicht genau gesagt werden kann, welche Veränderung einen positiven oder negativen Effekt hatte. Besonders kontrovers wird der Wechsel zum Adju-vant MF59 gesehen. Der RV144 Impf-stoff wurde im Vorfeld mit beiden Adju-vanzien, Aluminiumhydroxid oder MF59, an Rhesusaffen getestet. Interes-santerweise zeigte die Originalformulie-rung den gleichen 30%igen Schutz, wo-hingegen die neue Formulierung mit MF59 keinerlei Schutz zeigte. In einer vo-rangegangenen Analyse zu der neuen Phase-3-Studie HVTN702 zeigte der Impfstoff genügend Immunogenität, je-doch macht seitdem den Wissenschaft-lern Sorge, dass einige der induzierten Immunantworten sehr viel niedriger sind, als es in RV144 beobachtet wurde. Diese Daten wurden erstmalig auf der HIV Research for Prevention (R4P) Kon-ferenz vorgestellt, sind aber bis jetzt noch nicht veröffentlicht worden.

NEUE STRATEGIENLangfristig liegen die Hoffnungen nicht nur auf RV144 basierten Impfkonzepten, sondern es werden weitere vielverspre-chende Impfstrategien (mehr als zwei Dutzend) derzeit in klinischen Phase-1-Studien getestet. So hat Robert Gallo, einer der Pioniere der HIV-Forschung,

ein gp120-Protein entwickelt, das die Bindung von HIV an den CD4-Rezeptor nachstellt und dadurch konservierte Regionen des gp120 offenlegt. Dies ist interessant, da diese Regionen in Subtyp B, C und AE gleich sind und dadurch universaler als andere Impfstoffe wirken könnten. Weiterhin wird die Kombina-tion von einem Adenovirus 26 (Ad26) mit einem modifiziertem Ankara Virus Vektor (MVA) getestet, was bei Rhesus-affen Erfolge erzielte. Auch andere Vek-toren sind in Testung wie der Adenovirus 35 (Ad35) Vektor, der AAV Vektor, der Kanarienpocken Vektor NYVAC, CMV Vektor oder VSV Vektor. Alle diese Vek-toren haben gemeinsam, dass sie gene-tisches Material von HIV in Zielzellen bringen und die Bestandteile von HIV durch die zelleigene Maschinerie expri-mieren. Die Vektoren unterscheiden sich nicht nur dadurch, welches Material von HIV sie enthalten, sondern auch in der Art und Weise wie und durch welche Wege das neugebildete HIV-Material präsentiert wird. Hierdurch können un-terschiedliche Wege des Immunsystems angesprochen werden und unterschied-liche Immunantworten ausgelöst werden. Wir wissen allerdings noch nicht, welche Immunantwort wir induzieren wollen. Das Prinzip der Impfung existiert bereits über Hunderte von Jahren hinweg und doch verstehen wir nur wenig, wie der Impfschutz tatsächlich entsteht. Dies mag sogar je nach Erreger sehr unter-schiedlich sein. Während es bei anderen Erregern reichte, diese nur Abzutöten oder die Oberflächenstruktur nachzu-bauen, gibt es diese Möglichkeit bei HIV nicht. Daher wird viel getestet und pro-biert und letztendlich wird uns erst der Test im Menschen zeigen, ob wir den richtigen Impfstoff gefunden haben.

Prof. Dr. Hendrik StreeckInstitut für HIV-Forschung · Universitätsklinikum

Essen · Hufelandstraße 55 · 45147 EssenE-Mail: hendrik.streeck@uk-essen.de