Hemoglobinúria paroxística noturna
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Transcript of Hemoglobinúria paroxística noturna
Hemoglobinúria paroxística noturna(HPN)
Dra. Flavia Pimenta
HPN
• Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica
crônica adquirida rara, de curso clínico extremamente variável.
• Apresenta-se freqüentemente com infecções recorrentes,
neutropenia e trombocitopenia, e surge em associação com outras
doenças hematológicas, especialmente com síndromes de
insuficiência medular, como anemia aplásica e síndromes
mielodisplásicas.
HPN
• É considerada ainda um tipo de trombofilia adquirida,
apresentando-se com tromboses venosas variadas, com
especial predileção por trombose de veias hepáticas e
intrabdominais, sua principal causa de mortalidade.
• Pela grande variedade de sintomas observados
ao longo de seu curso, já foi chamada de “o grande imitador”.
HPN
• A tríade anemia hemolítica, pancitopenia e trombose faz da HPN uma síndrome clínica única, que deixou de ser encarada como uma simples anemia hemolítica adquirida para ser considerada um defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética.
HPN
• O termo hemoglobinúria paroxística noturna(HPN) refere-
se à descrição de destruição de eritrócitos com liberação
de hemoglobina na urina, notada principalmente por
coloração marrom-escura na primeira urina da manhã.
• O termo “noturna” se refere à crença inicial de que a
hemólise seria desencadeada por acidose durante o sono
HPN
• Esta ativaria o complemento, que destruiria
eritrócitos com membrana celular desprotegida.
• Sabe-se hoje que a hemólise acontece durante
todo o dia, mas a observação de hemoglobinúria
ocorre pela manhã por causa do aumento da
concentração urinária durante a noite.
Epidemiologia
• Nos Estados Unidos estima-se um a cinco casos a cada milhão de
habitantes, incidência cinco a 10 vezes menor que a de anemia aplásica.
• É provavelmente mais frequente no sul da Ásia e dentre os orientais.
• Pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria dos pacientes abre o
diagnóstico entre a quarta e a quinta década de vida.
• Crianças e adolescentes perfazem 10% dos casos e se apresentam mais
frequentemente com bicitopenia ou pancitopenia, enquanto a trombose
ocorre com igual frequência em todos os grupos etários.
Fisiopatologia • HPN é causada pela expansão clonal não-maligna de uma ou
mais células-tronco hematopoéticas que adquiriram
mutação(ões) somática(s) no gene da fosfaditilinositolglicana
classe-A (phosphatidyl inositol glycan-class A, PIG-A),
localizado no cromossomo X.
• Estas mutações resultam no bloqueio precoce da síntese de
âncoras de glicosil-fosfaditilinositol (GPI), responsáveis por
manter aderidas à membrana plasmática dezenas de
proteínas com funções específicas.
Fisiopatologia
• A falência em sintetizar uma molécula madura de GPI gera
ausência de todas as proteínas de superfície normalmente
ancoradas por ela.
• Consequentemente, as células sanguíneas advindas do clone
HPN têm algum grau de deficiência destas proteínas, que pode
ser parcial (células HPN tipo II, com cerca de 10% da expressão
normal) ou total (células HPN tipo III, com ausência completa da
proteína)
Fisiopatologia
• Dentre as proteínas ancoradas pela GPI estão os CD55 e CD59, que
têm o importante papel de controlar a ativação da cascata do
complemento.
• Assim, a hemólise da HPN resulta do aumento da susceptibilidade
de eritrócitos clonais ao complemento, pela redução ou ausência
completa das proteínas regulatórias na superfície celular
• O CD55 (ou decay accelerating factor) inibe o complemento no nível de C3,
acelerando a taxa de destruição de C3-convertase ligada à membrana e
reduzindo a quantidade de C3 dissociada a C3a e C3b.
• Já o CD59 (ou membrane inhibitor of reactive lysis) é uma glicoproteína que
interage diretamente com o complexo de ataque à membrana (também
chamado de complexo de complemento terminal - C5b9) para impedir a
formação do poro lítico na superfície celular a partir da agregação de C9.
• A ausência de CD59 na superfície dos eritrócitos os
torna susceptíveis à lise mediada pelo complexo de
complemento terminal, o que explica a hemólise
intravascular crônica com exacerbações,
manifestação clínica primária da Doença.
Das duas proteínas, CD59 é a mais importante na
proteção contra lise celular mediada por complemento.
A ativação do complemento terminal torna os eritrócitos suscetíveis à lise
Eritrócitos normais
Eritrócitos na HPN
Eritrócitos íntegros
Ativação de complemento
Eritrócitos HPN lisados e hemoglobina livre no plasma
Hemólise crônica
CD59
Em eritrócitos normais, um escudo de inibidores do complemento terminal protege contra ataques pelo complemento.
Na HPN, se esse escudo protetor anticomplemento está ausente os eritrócitos na HPN são destruídos.
A hemólise crônica é a principal causa de morbimortalidade na HPN.
PERDA DE QUALIDADE DE VIDA Cansaço debilitante Mau desempenho físico Dor Dispnéia
DISTONIA DAMUSCULATURA LISA
Dor abdominal Disfagia Disfunção erétil
LESÕESORGÂNICAS
Rim Fígado Pulmão
(hipertensão arterial pulmonar)
HEMÓLISE CRÔNICA NA HPN
Anemia Transfusões Fadiga Dispnéia Angina
TROMBOSEVenosa:
IM
Cerebral Mesenterica
AVCArterial:
Fígado Pele
Na HPN, a destruição e perda de eritrócitos causa anemia, fadiga debilitante, dor recorrente, hemoglobinúria, perda de qualidade de vida, dispnéia e trombose.7
1Parker, et al. Blood. 2005;106:3699-3709. 2Brodksy. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; p. 419-427. 3Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 4Rosse, et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:48-62. 5Rother, et al. JAMA. 2005;293:1653-1662. 6Socie, et al. Lancet. 1996;348:573-577. 7SOLIRISTM (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
Todos os pacientes com anemia hemolítica crônica adquiridaTeste de Coombs negativo Especialmente aqueles com hemoglobinúria
Pacientes com anemia aplásica e síndromes mielodisplásicas,especialmente as de baixo risco devem ser avaliados, mesmo que não apresentem hemólise clinicamente manifesta.
Recomenda-se identificar HPN subclínica porque há evidência de respostas melhores à terapêutica imunossupressora em pacientes com falência medular e clones HPN, mesmo que pequenos.Observa-se tromboembolismo como evento inicial naHPN em apenas 5% dos casos; assim, não se recomenda apesquisa em todos os pacientes com trombose.
No entanto, pacientes com tromboses sem causa aparente, em sítios pouco usuais, ou associadas a citopenias e/ou hemólise devem seravaliados sempre.
Diagnostico
HemogramaReticulocitos DHLBilirrubinasCoombs direto negativoTeste de HamCitometria fluxo-deficiencia dos CD55 e CD59
Tratamento
Repor ferroImunossupressoresTransplante celula tronco hematopoeticaEculizumab
O eculizumab bloqueia o componente terminal
Lectina Clássica Alternativa
C3 C3a
C3b
C5
Pro
xim
alTe
rmin
alMicrorganismos
Antígeno-anticorpo Complexos
Constitutivo/microrganismos
Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395,Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058.SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
C5b-9Causas de hemólise
na HPN
C5a
C5b
SOLIRIS
• A função proximal do complemento permanece intacta• Anafilatoxina fraca• Complexo imune e depuração de
corpos apoptóticos• Opsonização de micróbios
• Bloqueio da ativação do complemento terminal.
• O SOLIRIS se liga com alta afinidade ao C5.
Esquema de dose fixa
• O eculizumab deve ser administrado por infusões intravenosas de 35 minutos de duração, dadas a cada 7 dias durante a indução e a cada 14 dias durante a manutenção.
• O eculizumab deve ser administrado nos dias recomendados do esquema.
• Em alguns pacientes, é preciso ajustar o tratamento e administrar o eculizumab a cada 12 dias para manter o LDH baixo.
SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
Pré-tratamento
Fase de indução Fase de manutenção
duas semanas antes da indução
Semana
→1 2 3 4 5 6 7 8
9e depois a cada duas
semanas
Vacinação contra
Neisseria meningitidis
Dose de SOLIRIS
(mg)
→600 600 600 600 900 X 900 X 900
Advertência
ADVERTÊNCIA: INFECÇÃO MENINGOCÓCICA GRAVE
• O eculizumab aumenta o risco de infecção meningocócica.– Todos os pacientes devem ser vacinados contra
meningococos pelo menos duas semanas antes de receber a primeira dose de eculizumab.
– A vacinação deve ser repetida de acordo com as diretrizes atuais para uso de vacinas.
– Observe o paciente para detectar sinais precoces de infecção meningocócica, examine o paciente imediatamente se houver suspeita de infecção e administre antibióticos se necessário.
SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
Reações adversas descritas em 5% de pacientes tratados com eculizumab no estudo TRIUMPH
Pacientes, n (%)
Reação SOLIRIS (n = 43) Placebo (n = 44)Dor de cabeça 19 (44) 12 (27)
Nasofaringite 10 (23) 8 (18)
Dorsalgia 8 (19) 4 (9)
Náuseas 7 (16) 5 (11)
Fadiga 5 (12) 1 (2)
Tosse 5 (12) 4 (9)
Infecções por herpes-vírus símplex 3 (7) 0
Sinusite 3 (7) 0
Infecção viral do trato respiratório 3 (7) 1 (2)
Constipação 3 (7) 2 (5)
Mialgia 3 (7) 1 (2)
Dor em extremidade 3 (7) 1 (2)
Síndrome gripal 2 (5) 1 (2)
SOLIRIS™ (eculizumab) [bula]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.