Hematopoietik Kök Hücre Nakli Hastası (Olgu Sunumları)

Dr. Gülbin AYGENCEL GÜTF İç Hastalıkları AD Yoğun Bakım BD

OLGU-1

• YU, 25 yaş, erkek, Samsun • Aralık 2015’de pre-B ALL tanısı alan hasta sırası ile BFM-95, HCVAD

ve kurtarma olarak en son R-FLAG-ida kemotrapisi alarak remisyona girmiş.

• Yüksek riskli olması üzerine kemik iliği nakli kararı alınan hastaya TVI ve Fludarabin 50mg/gün (5 gün) ile hazırlık rejimi uygulanarak 2.08.2016’da akraba dışı dönorden (9/10 HLA uyumlu) periferik kök hücre nakli yapılmış.

• Kemik iliği nakli ünitesindeki takibinde nötropenik ateş periyodu geçiren hastada +27. günde nötrofil engraftmanı olmuş. Hasta +32. günde (2.09.2016’da) taburcu edilmiş.

Hematopoietik Kök Hücre Nakli

• Kemik iliğinden veya lenfatik sistemden kaynaklanan hastalıklar (malign veya benign)

• İmmünolojik hastalıklar

• Metabolik hastalıklar

• Solid kanserlerde kullanılan bir tedavi yaklaşımıdır.

Kemik iliği nakli çalışmaları Dünya’da 1957 yılında başlamıştır. İlk klinik nakil ekibi ise Dr. Don Thomas önderliğinde 1967’de Seattle’de kurulmuştur. Bu ekip 1969’da blastik krizde KML olgusuna ilk ilik naklini yapmıştır. Hasta ancak 56 gün yaşamıştır. Dr. Thomas 1990 yılında bu çalışmaları ile Nobel Tıp ödülünü almıştır. Akraba dışı vericiden allojeneik ilk kemik iliği nakli ise 1979 yılında Hansen ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir.

Türkiye’ de ise ilk allogeneik kemik iliği nakli 1978'de Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde, ilk otolog kemik iliği nakli 1984 yılında, ilk otolog periferik kan hematopoietik kök hücre nakli ise 1992 yılında uygulanmıştır.

MOBİLİZASYON

Kök hücre depolama

• Yüksek doz busulfan, karmustin, siklofosfamid, fludarabin gibi kemoterapötik ajanlar ve/veya total vücut ışınlanması (TVI) hazırlama rejimi olarak kullanılır.

• Kullanılan ajanın dozuna ve TVI eklenip eklenmemesine göre myeloablatif veya non-myeloablatif rejimler olarak hazırlama rejimleri adlandırılır.

OLGU-1

• Hasta 02.10.2016’da (+62.gün) hafif sarılık, şiddetli diyare, cilt döküntüleri nedeniyle yatırılmış. Alınan cilt ve GİS biyopsisi ile GVHH tespit edilen hastaya siklosporin ve steroid başlanmış. Semptomların hafiflemesi üzerine 15.10.2016’da taburcu edilmiş.

• Hasta 04.11.2016 tarihinde (+94.gün) Kemik iliği polikliniğine nefes darlığı ve morarma şikayeti ile başvurmuş. Burada yapılan muayenesinde takipne (35/dak), taşikardi (128/dak), subfebril ateş (37,8 °C), normotansiyon (125/78 mmHg) ve hipoksi tespit edilmiş (SpO2:%82 oda havası).

• Hasta solunum yetmezliği ve sepsis tanısı ile hematoloji yoğun bakım ünitemize kabul edildi.

ENFEKSİYONLAR

Bunların dışında;

• Mukozit,

• Bulantı-kusma,

• Sıvı eksikliği/yüklenmesi,

• Elektrolit dengesizliği veya

• Beslenme bozuklukları gibi çoğunlukla destek ve bakımı ilgilendiren, kalıcı olmayan

ve mortalite olasılığı düşük komplikasyonlar da HKH naklinin erken dönemlerinde

karşımıza çıkabilir.

• Kök hücre nakli sırasında veya sonrasında gelişen komplikasyonlar içinde pulmoner komplikasyonlar (PK) en önemlisi olup, yüksek morbidite ve mortalite ile sonuçlanmaktadır.

• Enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz nedenlere bağlı PK’lar genellikle nakil sonrası ilk 3–6 ay içinde gelişir.

• Erişkinlerde kök hücre nakli sonrası pulmoner komplikasyonların görülme sıklığı %40-60 iken, ölüm oranı %30 olarak bildirilmiştir .

Kök hücre nakli sırası/sonrasında gelişen enfeksiyöz komplikasyonlar

Preengrafman faz: En sık görülen etkenler bakterilerdir. Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp, Pseudomonas spp, Klebsiella spp. Nötropeni süresi uzarsa sistemik Candida enfeksiyonları, nakil öncesi myeloablatif tedavi almış olan AML ve relaps ALL olgularında ise Aspergillus spp.

Postengraftman faz: Bakteriyel enfeksiyonların yerini ilk sırada viral ve fungal etkenler alır. İnvaziv aspergillozis, CMV, VZV ve Pneumocystis jirovecii enfeksiyonu gibi.

Geç faz: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis gibi kapsüllü bakteriler ile enfeksiyonlar, Geç CMV reaktivasyonu, Adenovirus, Mycobacteri enfeksiyonları, Legionella pneumophilia, Aspergillus spp.

Kök hücre nakli sırası/sonrasında gelişen enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonlar

Erken komplikasyonlar (ilk 100 gün içinde)

Akciğer ödemi Plevral sıvı Periengraftman respiratuvar distres sendromu İdiyopatik pnömoni sendromu Diffüz alveolar hemoraji Radyasyon pnömonisi Pulmoner sitolitik trombüs Mediastinal amfizem Venookluziv hastalık Akut GVHH

Geç komplikasyonlar (100 günden sonra)

Kronik GVHH Bronşiyolitis obliterans Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni Alveolar proteinozis Sekonder maligniteler (PTLD-posttransplant lenfoproliferatif hastalık) Hastalık nüksü Radyasyon fibrozisi

OLGU-1

• Hastanın yoğun bakım ünitesinde bakılan ilk arteriyel kan gazında;

pH: 7.43 PaO2: 48 mmHg PaCO2: 28 mmHg HCO3:19 mEq/L SaO2: %85 P/F: 240 olarak tespit edildi.

SS: 35-40/dak olan hastaya çekilen ilk AC grafisinde sağ üst zonda bariz ve sol bazalde şüpheli infiltrasyon tespit edildi.

• Hastanın Hb: 7.8 g/dL BK: 1650/mm3 Plt: 15000/mm3

• Prokalsitonin: 8.7 ng/mL

• BFT: Normal

• KCFT AST:67 ALT:84 T.Bil:2.2 ALP:234

• Hasta pnömoni, sepsis kabul edildi. Hastaya Meropenem, Cipro, Linezolid, TMP-SMX ve oseltamivir başlandı.

Hipoksi tedavisi için ?

NIV HFNC O2 tedavisi

IMV

*HFNC ile yüksek akım hızında %100 nemlendirilmiş oksijen tedavisi yapılır. *HFNC, oksijenasyonu düzeltir, akıma bağlı olarak alveolar rekruitmentı artıracak şekilde 2-5 cmH2O PEEP oluşturur, nazofarengeal ölü boşluğu oksijen ile yıkar ve hastada daha fazla konfor sağlar. *Birçok çalışmada konvansiyonel tedaviye göre HFNC, bağışıklığı yeterli hastada gelişen akut solunum yetmezliği tedavisinde güvenle kullanılabilir. Solunum parametrelerini düzeltir. Hasta konforunu ve toleransını artırır. Entübasyon hızını ve mortaliteyi azaltır.

Sonuçta; Konvansiyonel oksijen tedavisi ile karşılaştırıldığında HFNC akut solunum yetmezlikli hastalarda entübasyon oranını azaltır. Ancak YBÜ mortalitesini veya yatış süresini değiştirmez. HFNC özellikle ekstübasyon sonrası hastalarda, aynı solunum mekanikleri ve klinik eşit sonuç görülmesi nedeniyle ve daha iyi tolere edilmesi ve daha az komplikasyonları dolayısıyla NIPPV’ye göre tercih edilebilir.

ÖZETLE, NIV veya konvansiyonel oksijen tedavisi ile karşılaştırıldığında HFNC oksijen tedavisi akut solunum yetmezliği gelişen immünsüprese hastalarda entübasyon oranını ve mortaliteyi azaltır. Ancak yüksek kalitede randomize kontrollü çalışmalar yapılana kadar HFNC’nin immünsüprese hastada kullanımı için kesin ve kuvvetli öneride bulunulamaz.

• Hastaya NIV başlandı (PS:10 PEEP:10 %100). 4.saatte hastanın takipnesi kırılmadı. Hipoksisi düzelmedi. Hastanın Glasgow koma skoru düştü. Hastanın kan basıncı düştü ve düşük doz noradrenalin başlandı. Bunun üzerine hasta entübe edilerek IMV’a bağlandı.

• Hasta Propofol+Recuronyum infüzyonu altında IMV’da takip edilmeye başlandı. Hastanın entübasyon sonrası AC grafisi

Hastanın başlangıç ventilatör ayarları;

• Vt:6 ml/kg (400 mL) SS:24 PEEP:20 FiO2:%100

• 8. Saat sonunda PEEP:10 FiO2:%65’e inince hasta HRCT için tomografi ünitesine indirildi.

Hastanın entübasyon sonrası AC grafisi

Toraks HRCT «Non-dependan zonlarda sağ akciğer üst lob ve alt lob süperior, sol akciğer üst lob posterior ve apikal segmentler ile alt lob süperior ve posterobazal segmentte interlobüler-intralobüler septal kalınlaşmaların, buzlu cam dansitelerinin ve yer yer kaba retiküler nodüler dansitelerin eşlik ettiği parenkimal infiltrasyon alanları izlenmiştir.

Tariflenen bulgular öncellikle olarak non-dependan zonlarda buzlu cam dansitelerinin eşlik etmesi ve her iki akciğerde yaygın infiltratif görünümlü olması nedeniyle ARDS’yi düşündürmektedir. Ancak atipik infeksiyöz ajanlar dışlanamaz. Klinik korelasyon önerilir» şeklinde raporlandı.

Hastanın PEEP değeri 8, FiO2:%55 civarına indiğinde SpO2 %93-94 civarında olunca hastaya 3. gün bronkoskopi yapıldı. BAL’dan sitoloji, adi kültür, ARB, Tbc, PCP, CMV PCR, Galaktomannan, Solunum virüs izolasyonu için örnek gönderildi.

• Aynı gün (yatışının 3. gününde) kreatinin değeri 2.5 mg/dL’ye, laktat seviyesi 8 mmol/L’ye çıktı, pH:7.18’e indi. Noradrenalin ihtiyacı arttı.

• Hastanın yatışında alınan kan/kateter kültüründe eş zamanlı XDR- Klebsiella spp. üredi.

• Hastanın kalıcı kateteri çekildi. Geçici İJV’den kateter takıldı ve CVVHDF şeklinde renal replasman tedavisi başlandı.

• Hastanın antibiyotik tedavisi değiştirildi. Cipro ve Linezolid kesilerek Kolistin başlandı.

• Hastanın yatışının 4. gününde BAL kültüründe Klebsiella spp. üredi.

• Ancak hastanın septik şoku derinleşti ve yatışının 5. gününde hasta eksitus oldu.

• Hasta öldükten iki gün sonra gelen BAL sonuçlarına göre; Galaktomannan 0.11 (negatif), Tbc PCR (-), PCP PCR (-), ancak CMV PCR’da 3.5x105 /mL kopya pozitif geldi.

OLGU-2

• SA, 55 yaş, erkek, Ankara

• Ağustos 2015’de Evre IIIE diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) tanısı alan hastaya R-CHOP kemoterapisi verilmiş. Takipte 6. ayında relaps olan hasta R-HCVAD ile parsiyel remisyona sokularak allogeneik kemik iliği nakli yapılmış (Eylül 2016’da).

• Hastaya Kasım 2016’da cilt ve GİS GVHD tanısı konulmuş. Siklosporin ve steroid başlanmış, tam yanıt alınamadığı için hastaya mezenkimal kök hücre nakli de yapılmış.

• Hasta Ağustos 2017’de kemik iliği polikliniğine ateş, öksürük, balgam, nefes darlığı ve göğüs ağrısı şikayeti ile başvuran hasta hipoksisi nedeniyle yoğun bakım ünitesine yatırıldı.

• Yoğun bakım ünitesinde bakılan arteriyel kan gazında PaO2:52 mmHg olduğu görüldü ve takipnesi de olan hastaya HFNC ile O2 tedavisi başlandı.

Hastanın PA AC grafisinde ve toraks tomografisinde kaviter lezyon görüldü.

Kök hücre nakli sırası/sonrasında gelişen enfeksiyöz komplikasyonlar

Preengrafman faz: En sık görülen etkenler bakterilerdir. Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp, Pseudomonas spp, Klebsiella spp. Nötropeni süresi uzarsa sistemik Candida enfeksiyonları, nakil öncesi myeloablatif tedavi almış olan AML ve relaps ALL olgularında ise Aspergillus spp.

Postengraftman faz: Bakteriyel enfeksiyonların yerini ilk sırada viral ve fungal etkenler alır. İnvaziv aspergillozis, CMV, VZV ve Pneumocystis jirovecii enfeksiyonu gibi.

Geç faz: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis gibi kapsüllü bakteriler ile enfeksiyonlar, Geç CMV reaktivasyonu, Adenovirus, Mycobacteri enfeksiyonları, Legionella pneumophilia, Aspergillus spp.

Kök hücre nakli sırası/sonrasında gelişen enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonlar

Erken komplikasyonlar (ilk 100 gün içinde)

Akciğer ödemi Plevral sıvı Periengraftman respiratuvar distres sendromu İdiyopatik pnömoni sendromu Diffüz alveolar hemoraji Radyasyon pnömonisi Pulmoner sitolitik trombüs Mediastinal amfizem Venookluziv hastalık Akut GVHH

Geç komplikasyonlar (100 günden sonra)

Kronik GVHH Bronşiyolitis obliterans Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni Alveolar proteinozis Sekonder maligniteler (PTLD-posttransplant lenfoproliferatif hastalık) Hastalık nüksü Radyasyon fibrozisi

Hastaya NIMV altında bronkoskopi yapıldı. Endobronşiyal kayda değer patoloji görülmeyen hastadan özellikle sağ orta ve alt loblardan lavaj yapılarak örnek alındı. Adi kültür, ARB, Tbc PCR, Galaktomannan, CMV, PCP PCR gibi enfeksiyonlar için tüm örnekler ve sitoloji gönderildi.

Kültürde üreme olmadı. ARB(-), Tbc PCR(-), CMV(-), PCP (-), Galaktomannan ve mantar kültür negatif geldi. Sitoloji Atipik hücre yok şeklinde raporlandı.

Bu arada hastanın takibine yoğun bakım ünitesinde ara ara NIMV ara ara HFNC ile O2 tedavisi verilerek devam edildi.

Bu arada hastaya PET CT çekildi. Lezyonda, mediastinal lenf nodlarında ve dalakta SUV’u maksimum 12 olan tutulumlar görüldü. Hasta göğüs cerrahisine tanısal biyopsi amacıyla danışıldı. Hastaya yatışının 12. gününde genel anestezi altında mediastinoskopi ile biyopsi yapıldı. Hasta operasyondan entübe çıktı ve IMV da izlenmeye başlandı. Postop 3. günde ateşi çıkan ve sekresyonları artan hastanın alınan ETA kültüründe Acinetobacter üremesi oldu. Hastadan alınan lenf nodu biyopsisinin patoloji sonucu DBBHL nüksü olarak geldi. Hasta 2 hafta daha yoğun bakım ünitesinde entübe ve IMV altında takip edildi. Bu arada hastaya KT (RICE) başlandı. Weaning denemeleri başarısız oldu. Yatışının 32.gününde nozokomiyal pnömoni, sepsis, septik şok nedeniyle eksitus oldu.

Hastanın DBBHL tanısı aldığı lenf nodu patolojisi

Yoğun Bakım Ünitesinde KİN hastası

• Yoğun bakıma başvuru %5-30

• YBÜ mortalitesi %30-80

• En sık Solunum yetmezliği ve sepsis/septik şok nedeniyle kabul edilmektedir.

Özetle:

• HKHN hastaları erken veya geç dönem komplikasyonlar nedeniyle yoğun bakım yatışı gerektirebilir.

• Akciğer veya dışı, enfeksiyon veya diğer bir çok sebebe bağlı hastalar mekanik ventilasyon desteği ihtiyacı gösterebilir.

• Ayırıcı tanıda görüntüleme yöntemleri (özellikle AC tomografisi), bronkoskopi ve BAL önemli yer tutar.

• Özellikle mekanik ventilasyon desteğine ihtiyaç gösteren HKHN hastalarında yoğun bakım mortalitesi yüksektir.

• Hastaların yoğun bakım ünitelerine kabülünde iyi bir triyaj yapılmalı ve erken dönemde alınmaları sağlanmalıdır.