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Hematopoese
Prof. Archangelo P. Fernandes Profa. Alessandra Barone
www.profbio.com.br
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Sangue
• Tecido fluido circulante, formado por uma fase sólida de células diferenciadas e por uma fase líquida denominada plasma.
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Funções do sangue
• Transporte de gases
• Defesa do organismo
• Coagulação
• Veiculação de nutrientes
• Regulação térmica e hídrica
• Manutenção do equilíbrio ácido-básico
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Volume Sanguíneo Total
• Volume Sanguíneo Total – VST
• Aproximadamente de 6 a 8 % do peso corporal do paciente.
• Mulheres: apresentam em média VST de 3.000 a 4.500 mL
• Homens: apresentam em média VST de 3.500 a 5.800 mL
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Sangue Total
• pH = 7,35 a 7,45
• Viscosidade = 4,0 x10 -3 Pa.s (37°C)
• Densidade = 1.048 a 1.066
Ilustração disponível em Guyton E Hall- Tratado de Fisiologia Médica
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Plasma (50 a 60%)
• Água = ~90%
• Proteínas, carboidratos, lipídeos, hormônios, minerais, enzimas, vitaminas e compostos nitrogenados = 8%
• Sais e íons = 1%
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Plasma x Soro
• Plasma: parte líquida do sangue com presença dos fatores de coagulação
• O sangue colhido sem anticoagulantes, coagula pelo consumo dos fatores de coagulação.
• A fase líquida do sangue passa a ser chamada de SORO.
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Células (40 a 50%)
• Glóbulos vermelhos ou eritrócitos
• Glóbulos brancos ou leucócitos: neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos e basófilos
• Plaquetas
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Glóbulos vermelhos
• Compreendem a maioria dos elementos figurados do sangue variando entre 4,5 a 5,5 milhões por mm3.
• A quantidade de eritrócitos pode variar com a idade e o sexo.
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Glóbulos brancos
• Apresentam características morfológicas e funções específicas.
• Encontrados na quantidade de 5.000 a 10.000 por mm3 de sangue.
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Plaquetas
• Consideradas como fragmentos celulares, sendo importantes no processo de hemostasia primária.
• A quantidade pode variar entre 150.000 a 400.000 por mm3 de sangue.
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Sangue: Constituição
• Sangue: constituição
54%: plasma (parte líquida) 1%: glóbulos brancos e plaquetas 45%: glóbulos vermelhos (hemácias) Em cada mm3 de sangue há aproximadamente: 5 milhões de hemácias 10.000 glóbulos brancos 150.000 a 400.000 plaquetas
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Duração das células sanguíneas:
• A hematopoese possui um nível basal para repor as perdas. • Por dia 6 bilhões de células/dia/kg.
• A maior parte das células sanguíneas possuem vida curta:
ELEMENTO DURAÇÃO
• Eritrócitos ~120 dias
• Plaquetas 7-10 dias
• Granulócitos 6-7 horas
• Linfócitos Algumas horas até alguns anos (células
de memória)
13
Quando há uma demanda maior de um tipo celular específico, as
células progenitoras são estimuladas pelos fatores
hematopoéticos para produzir as células que são necessárias
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Hematopoese
• Processo de produção, diferenciação e maturação de células sanguíneas
• Didaticamente separadas em:
– Eritropoese
– Granulopoese e monopoese
– Trombopoese
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Hematopoese no período intrauterino
• Fase pré- hepática • Fase hepatoesplênica • Fase mieloide
Hematopoese no período extrauterino • Fase criança • Fase adulta • Fase senil
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Período intrauterino:
• Fase pré-hepática ( 0 a 2 meses)
- Produção de eritrócitos ( megaloblastos)
• Fase hepatoesplênica ( 2 a 6 meses)
- Produção de eritrócitos, plaquetas e granulócitos
• Fase mieloide ( 6 meses...) M.O.
- Produção de eritrócitos, plaquetas , granulócitos e linfócitos.
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Fase pré-hepática
• Inicia-se desde o início da vida embrionária até o surgimento do fígado
• Surgimento dos folhetos germinativos: ectoderme, mesoderme e endoderme
• A partir da 3º semana, surgem pequenos acúmulos de células mesenquimais na mesoderme que se diferenciam em angioblastos
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Fase pré-hepática
• Os agrupamentos dos angioblastos originam as “ Ilhotas de Wolff” ou Ilhotas sanguíneas.
• As células periféricas produzirão o endotélio dos 1ºs vasos sanguíneos enquanto as células centrais produzirão os 1ºs glóbulos vermelhos ou megaloblastos
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Fase pré-hepática
Ilhotas sanguíneas
Células
indiferenciadas que
darão origem as 1as
céls sanguíneas
Células indiferenciadas
que darão origem aos vasos
sanguíneos
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Disponível em http://www.unifi.it/anatistol/istologia/ematop.htm
Ilhotas sanguíneas
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Fase pré-hepática
Fígado
Migração dos megaloblastos para o fígado. A partir do 2. mês de vida, o fígado assume a função hematopoética com produção dos eritrócitos e megacariócitos.
Megaloblastos
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Fase hepatoesplênica
• Desaparecimento das Ilhotas sanguíneas e megaloblastos
• Eritrócitos formados dentro dos capilares hepáticos
• Produção de glóbulos brancos e plaquetas
• Feto (3 a 4 meses): produção de leucócitos pelo timo e baço.
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Fase esplenomieloide
• 5.mês: Início da hematopoese realizada pela medula óssea.
– Granulócitos, eritrócitos, megacariócitos (plaquetas)
• Baço e medula produzem células sanguíneas
• Diminuição da função hematogênica hepática
• Produção de alguns linfócitos em tecidos intra e extramedulares
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Fase mieloide
• A partir de 7 meses IU:
– Domínio da hematopoese na medula óssea que vai desde o período intrauterino e se estende após o nascimento até o fim da vida.
– Após o nascimento: fígado e baço ficam responsáveis pela hemocaterese.
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Período Intra – Uterino
Megaloblasto
Fígado fetal
2º mês
Globulos vermelhos +
Megacariócitos
Baço + Fígado
3º mês
Gl.Brancos e Plaquetas
5º mês
Medula óssea (intrauterina)
7º mês
Glóbulos Vermelhos + células
progenitoras
Leucócitos + células progenitoras
Plaquetas + células progenitoras
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Período extrauterino
• Ao nascimento - produção de sangue pela medula óssea vermelha de todos os ossos.
• Após 4 anos de idade aparecem depósitos de células gordurosas nos ossos longos (medula amarela ) - ”Convergência Troncular da Hematopoese”
• Intensa atividade de timo e linfonodos
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Capilares sinusóides – M.O
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Passagem do reticulócito da M.O para a luz do vaso
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Período extrauterino
• Aos 20 anos: medula é ativa no esterno, costelas , pélvis, vértebras , crânio e epífises do fêmur e úmero.
• Após 40 anos: hematopoese nos ossos do tronco. Aumento do depósito gorduroso até atingir igual quantidade do tecido hematopoético.
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Período extrauterino
• Medula amarela: – Em condições patológicas, a medula adiposa pode
voltar a transforma-se em medula vermelha devido aos vestígios de células tronco e sinusoides.
• Fase anciã: (após 50 anos) – Produção de medula cinza pela substituição do
tecido adiposo medular pela proliferação de fibroblastos nos ossos longos
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Metaplasia Mieloide
• Hematopoese extramedular/metaplasia mieloide
– Em anemias graves ou comprometimento medular severo, o baço e o fígado podem voltar a sua atividade produtiva de células.
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Medula óssea
• Estroma medular
– Histiócitos, osteoblastos, osteoclastos, células endoteliais, adipócitos, alguns mastócitos e fibroblastos que produzem as estruturas da MEC.
• Matriz extracelular:
– Colágeno III e IV, glicosaminoglicanos, proteoglicanos , elastina, ácido hialurônico, fibronectina, etc.
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Medula óssea
• Stem cell:
– Célula indiferenciada e progenitora hematopoética com capacidade de auto-renovação que por meio de divisão e diferenciação celular, pode dar origem a populações de células progenitoras das principais linhagens celulares (MPP).
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Medula óssea
• Stem cell
– São estimuladas por fatores de crescimento (C-kit, IL3) ou fatores estimuladores de colônias (CSF) produzidos por células do estroma medular e extramedular.
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![Page 36: Hematopoese - · PDF fileFígado fetal 2º mês Globulos vermelhos + Megacariócitos Baço + Fígado 3º mês Gl.Brancos e Plaquetas 5º mês Medula óssea (intrauterina)](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042605/5a78f5d77f8b9a7b548b58f2/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Hematopoese - · PDF fileFígado fetal 2º mês Globulos vermelhos + Megacariócitos Baço + Fígado 3º mês Gl.Brancos e Plaquetas 5º mês Medula óssea (intrauterina)](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042605/5a78f5d77f8b9a7b548b58f2/html5/thumbnails/37.jpg)
Eritropoese
Produção de glóbulos vermelhos
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Eritron
Conjunto de eritrócitos e seus precursores medulares, dividido em:
Departamento de reprodução:
ploriferação de mitoses celulares.
Departamento de maturação:
maturação das células e hemoglobinização com perda do núcleo.
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Eritropoese
• Departamento de reprodução:
– Próeritroblasto(PE)
– Eritroblasto Basófilo (EB)
– Eritroblasto Policromático(EPC)
• Departamento de maturação:
– Eritroblasto ortocromático (EPC)
– Reticulócito (Re)
– Eritrócito (E)
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Eritropoese
• Regulada pela eritropoetina liberada pelas células adjacentes aos túbulos proximais renais sendo sua produção estimulada por hipóxia renal.
• 10% da eritropoetina é produzido pelos hepatócitos
• O processo dura cerca de 7 dias com produção de 16 eritrócitos.
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Eritropoese
• Vitamina B12 e ácido fólico são importantes na ploriferação celular (síntese de DNA).
• Ferro e Vitamina B6 são importantes na maturação (síntese de hemoglobina).
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Próeritroblasto
• Primeira célula morfologicamente distinguível da série vermelha
• Tamanho entre 18 e 25 µm
• Citoplasma intensamente basófilo com halo claro ao redor do núcleo
• Núcleo grande e arredondado.
• Cromatina frouxa
• Dois ou mais nucléolos
• Constitui aprox.1% da medula óssea
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Próeritroblasto(1)
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Eritroblasto Basófilo
• Aprox. 16µm
• Menores que o próeritroblasto
• Núcleo com condensação de cromatina
• Não existem nucléolos visíveis
• Citoplasma menos basófilo pelo início da hemoglobinização.
• Constitui aprox. 1 a 4% da m.óssea.
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Eritroblasto Basófilo (2)
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Eritroblasto Policromático
• Aproximadamente 13µm
• O citoplasma apresenta cor acinzentada resultante da acidofilia (vermelho) da hemoglobina e basofilia (azul) do RNA.
• Núcleo com cromatina condensada com aspecto refringente
• Constitui aprox. 10 a 20% da medula óssea
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Eritroblasto Policromático(3)
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PE: próeritroblasto
EB: eritroblasto basófilo
EP: eritroblasto policromático
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Eritroblasto Ortocromático
• Tamanho entre 8 a12 µm
• Presença de um núcleo picnótico e normalmente excêntrico.
• Incapaz de sintetizar DNA.
• Citoplasma alaranjado devido a acentuada síntese de hemoglobina.
• Constitui aprox.5 a 10% das células da medula óssea.
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Eritroblasto Ortocromático(4)
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Eritroblasto Ortocromático
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Hemoglobinização e perda do núcleo
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Reticulócitos
• Ausência do núcleo.
• Vestígios de RNA, responsável pela policromasia.
• RNA é revelado com azul de cresil brilhante na forma de um fino retículo.
• Os reticulócitos são lançados no sangue periférico e encaminhados ao baço.
• Ainda sintetizam hemoglobina.
• Após 24 a 48 horas maturam a eritrócitos
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Reticulócitos
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Eritrócitos
• Apresenta forma discóide, bicôncava, com diâmetro variando entre 7 e 8 µm.
• Incapaz de sintetizar hemoglobina.
•Por que ???
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Eritrócitos normais
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?
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LEUCOPOESE
SÍNTESE DE LEUCÓCITOS
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Leucócitos
• Glóbulos brancos do sangue – Granulócitos
• Neutrófilos
• Basófilos
• Eosinófilos
– Agranulócitos • Linfócitos
• Monócitos
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Leucopoese
• CFU-GM – Granulócitos
– Monócitos
• CFU-L – Linfócitos
• LT
• LB
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GRANULOPOESE
SÍNTESE DE GRANULÓCITOS
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Granulopoese
• Granulócitos: – neutrófilos
– eosinófilos
– basófilos
• Processo que ocorre em aproximadamente 11 dias
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Granulopoese
• Departamento de reprodução (divisão celular)
Mieloblasto(Mb),Pró-mielócito(PM) e Mielócito(M)
• Departamento de maturação: Metamielócito(Mm),Bastonetes(Bt) e Segmentados(SG)
– aparecimento de granulações e lobulação nuclear
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Granulopoese
• Compartimento marginal:presente na monocamada endotelial dos vasos sanguíneos com uma reserva significativa de neutrófilos.
• Compartimento circulante: neutrófilos, eosinófilos e basófilos
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Produção dos Neutrófilos na medula óssea: MB
(mieloblasto), PM (pró-mielócito), M (mielócito), MM
(metamielócito), BT (bastonete), SG (segmentado).
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mieloblasto pró-mielócito metamielócito
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Mieloblasto: 15 a 20 µm
Núcleo redondo ou ovalado
1 a 4 nucléolos
Citoplasma azul pálido – basófilo
Presença de granulações azurófilas, mas invisíveis a
MO
Pró-mielócito: 15 a 25 µm
Maior que o mieloblasto
Cromatina mais densa com ligeira condensação
Presença de nucléolos
Granulações azurófilas primárias e início das
granulações secundárias
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Mielócito: 17 µm
Citoplasma menos basófilo
Aumento da qtde de granulações secundárias
específicas para o tipo celular
Núcleo oval e excêntrico com ausência de nucléolos
Cromatina condensada
Discreta reentrância nuclear
Metamielócito: 15 µm
Núcleo de aspecto riniforme com cromatina grosseira
Incapacidade de divisão
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Bastonete: 12 µm
Núcleo com aspecto de bastão encurvado
Granulações específicas dependendo do tipo celular
Segmentado:
Lobulação nuclear por constrição do núcleo dos
bastonetes
Lobos ligados por filamentos de cromatina
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Granulopoese
• Processos de maturação:
– diminuição celular (exceto mieloblasto para promielócito)
– perda de nucléolos,
– diminuição das granulações primárias,
– perda da basofilia citoplasmática
– surgimento das granulações secundárias específicas
– segmentação nuclear.
![Page 75: Hematopoese - · PDF fileFígado fetal 2º mês Globulos vermelhos + Megacariócitos Baço + Fígado 3º mês Gl.Brancos e Plaquetas 5º mês Medula óssea (intrauterina)](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042605/5a78f5d77f8b9a7b548b58f2/html5/thumbnails/75.jpg)
Ilustração extraída de http://www3.unileon.es/dp/abc/Histologia2005_06/PDF_histo/Hematopoyesis.pdf
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Neutrófilo
Corpúsculos de Barr ou cromossomo X
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Neutrófilo
![Page 78: Hematopoese - · PDF fileFígado fetal 2º mês Globulos vermelhos + Megacariócitos Baço + Fígado 3º mês Gl.Brancos e Plaquetas 5º mês Medula óssea (intrauterina)](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042605/5a78f5d77f8b9a7b548b58f2/html5/thumbnails/78.jpg)
Eosinófilo
Mieloblasto – promielócito – mielócito – metamielócito -
eosinófilo
![Page 79: Hematopoese - · PDF fileFígado fetal 2º mês Globulos vermelhos + Megacariócitos Baço + Fígado 3º mês Gl.Brancos e Plaquetas 5º mês Medula óssea (intrauterina)](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042605/5a78f5d77f8b9a7b548b58f2/html5/thumbnails/79.jpg)
Eosinófilo
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Hipereosinofilia
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Basófilo
![Page 82: Hematopoese - · PDF fileFígado fetal 2º mês Globulos vermelhos + Megacariócitos Baço + Fígado 3º mês Gl.Brancos e Plaquetas 5º mês Medula óssea (intrauterina)](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042605/5a78f5d77f8b9a7b548b58f2/html5/thumbnails/82.jpg)
LINFOPOESE
SÍNTESE DE LINFÓCITOS
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Linfopoese
• CFU-L: células B ou T, dependendo do local de produção.
– LB: tecido equivalente a Bursa de Fabrícius na medula óssea
– LT: timo – timosina, citocinas e interleucinas
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Linfopoese
• No adulto, os linfócitos são formados nos tecidos linfóides primários e migram para os tecidos linfóides secundários:
– Baço
– Linfonodo
– Tecido linfóide associado a mucosa (MALT, GALT e BALT)
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Linfopoese
• SC --- CFU-L --- Linfoblasto --- Pró-linfócito --- Linfócito
Citoplasma com intensa basofilia. Cromatina fina
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Linfoblasto:
Citoplasma basófilo
Ausência de grânulos
Núcleo redondo com cromatina frouxa e presença de
nucléolos
Pró-linfócito
Citoplasma basófilo
Padrão nuclear intermediário entre linfoblasto e
linfócito
Linfócito
Citoplasma escasso e basofílico
Núcleo com cromatina condensada
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Linfoblasto Pro-linfócito Linfócito
Linfopoese
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7 a 10µm
12 a 15µm
Linfócitos
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MONOCITOPOESE
SÍNTESE DE MONÓCITOS
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Monocitopoese
• CFU-GEMM - CFU-GM – monoblasto – pró-monócito - monócito.
• Os monócitos permanecem pouco tempo no sangue periférico, migrando para os tecidos e transformando-se em macrófagos.
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Cromatina frouxa,
citoplasma agranular e
basófilo.
Núcleo excêntrico
Monoblasto
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Monócitos
15 a 18 µm.
Aproximadamente 8
horas na circulação
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Células Sanguíneas
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TROMBOCITOPOESE
SÍNTESE DE PLAQUETAS
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Plaqueta • Fragmentos celulares anucleados formados na
medula óssea a partir da fragmentação
citoplasmática do megacariócito.
• Estímulo: trombopoetina (produzida pelo fígado e
córtex renal)
– 3 a 5 um de diâmetro
– Vida média de 7-10 dias
– Stem cell
• CFU-GEMM
– Megacariócitos
– Cada megacariócito pode formar 2-3 mil plt
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Trombocitopoese
• Megacarioblasto
– 20 a 60 µm
– Forte basofilia, núcleo volumoso e presença de nucléolos
– Citoplasma rico em organelas e polirribossomos
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Trombocitopoese
• Pró-megacariócito:
– Lobulação nuclear a partir da endomitose
– Aumento de tamanho celular: 80 a 90 µm
– Abundância citoplasmática
– Caracterizada pela:
• Zona justanuclear rica em organelas e localizada próxima a carioteca
• Zona intermediária com complexo sistema membranoso
• Zona marginal junto a membrana plasmática
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Trombocitopoese
• Megacariócito
– Aproximadamente 100 µm
– Citoplasma granuloso e acidófilo
– Núcleo polilobulado ( 4 a 8 lobos)
– Ausência de endomitose
– Invaginações da membrana demarcam o citoplasma pra produção das plaquetas
– Presença de plaquetas agrupadas na zona marginal
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Megacariócito na medula óssea. O megacariócito é a
fase medular do desenvolvimento do megacarioblasto.
O citoplasma está carregado de plaquetas, cerca de
40.000/mm3 em cada megacarócito.
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Liberação das plaquetas. Início da expulsão das
plaquetas do citoplasma do megacariócito.
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Liberação plaquetária
• A membrana do megacariócito se funde a membrana dos sinusóides venosos atingindo a circulação periférica, onde ficam armazenadas no baço.
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Plaquetas
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Função
• Manutenção da integridade vascular
• Formação do tampão plaquetário
• Estabilização do tampão hemostático
• Valores normais no hemograma:
– de 150.000 a 400.000/uL
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FIM