HEM-Libro.Educacional[1].pdf

XX CONGRESO ARGENTINO Soci

edad A

rgen

tina d

e H

emato

loga Mar del Plata, Argentina

Octubre 2011

Enfermedad de von Willebrand

Aplasia medular

Anemias carenciales

Gammapatas monoclonales

Los corticoides y la hematologa

Programa de Educacin

Nmero extraordinario Volumen 15

3XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011

XX CONGRESO ARGENTINO Mar del Plata, Argentina

18 al 22 de octubre de 2011

Sociedad Argentina de Hematologa

Nmero extraordinario Volumen 15

4 Sociedad Argentina de Hematologa

XX CONGRESO ARGENTINO Mar del Plata, Argentina


Soci

edad A

rgen

tina d

e H

emato

loga

Comisin Directiva

Presidente Dr. Jorge Milone

Vicepresidenta Dra. Moira Lluesma Goalons

Secretaria Dra. Mara Gabriela Flores

Tesorero Dr. Luis Palmer

Protesorera Dra. Marta Zerga

Secretario de Actas Dr. Gustavo Kusminsky

Vocales titulares Dra. Mara Alejanda Cdola

Dr. Juan Jos Garca

Dr. Alberto Lazarowski

Vocales suplentes Dra. Dolores Puente

Dr. Luis Quiroga

Dr. Rubn Burgos

Consejo Educativo

Director Dr. Dardo Riveros

Coordinador Dr. Alberto Lazarowski

Dra. Marta Zerga

Dra. Moira Lluesma Goalons

Comit Cientfico

Presidente Dr. Gustavo Milone

Secretaria Dra. Andrea Rossi

Coordinadores Generales

Subcomisiones Dra. Virginia Prates

Dr. Daniel Freigeiro

Registros Dra. Alicia Enrico

Coordinadores de Guas de Diagnstico y Tratamiento

Sndromes mielodisplsicos Dra. Mara Virginia Prates

Mieloma mltiple Dra. Dorotea Fantl

Dr. Luis Quiroga

Leucemia linftica crnica Dr. Juan Dupont

Trombocitopenia inmune Dr. Daniel Fassi

Dra. Cristina Rapetti

Dra. Dolores Puente

Trasplante de mdula sea Dr. Rubn Burgos

Sndromes mieloproliferativos Ph-negativos Dr. Miguel Castro Ros


Coordinadores de Registros

Sndromes mielodisplsicos Dr. Jorge Arbelbide

Leucemia mieloide crnica Dra. Alicia Enrico

Trombocitopenia inmune Dr. Hugo Donato

Dr. Guillermo Drelichman

Anemias hemolticas hereditarias Dra. Ren Crisp

Sndromes mieloproliferativos Ph-negativos Dr. Miguel Castro Ros

Leucemia linftica crnica Dra. Mara del Rosario Cabrejo

Leucemia promieloctica Dra. Irene Rey

Coordinadores de Subcomisiones

Oncohematologa Dra. Graciela Alfonso

Dra. Marta Zerga

Asuntos Profesionales Dra. Marta Dieguez

Dr. Carlos Fondevila

Hemostasia y Trombosis Dra. Mara del Carmen Gallo

Dra. Anala Snchez Luceros

Bioqumica y Biologa Dra. Irene Larripa

Hematlogos Jvenes Dr. Sebastin Yantorno

Enfermera Lic. Patricia Coria

Lic. Ana Urrutibehety

Eritropatas Dr. Gustavo Chiappe

Dra. Aurora Feli

Pediatra Dra. Mara Cecilia Ricchieri

Dra. Sandra Formisano

Trasplante Dr. Rubn Burgos

Dra. Mara Marta Rivas

Publicaciones Dr. Carlos Ponzinibbio

Soci

edad A

rgen

tina d

e H

emato

loga

Dr. Dardo Riveros

Profesor de Medicina

Investigador Adjunto

Servicio de Hematologa

Instituto Universitario CEMIC

Ciudad Autnoma de Buenos Aires


Doctor en Bioqumica

Profesor regular de Hematologa

Departamento de Bioqumica Clnica

Facultad de Farmacia y Bioqumica

Universidad de Buenos Aires

Dr. Carlos Ponzinibbio

Profesor Adjunto de Patologa

Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad de La Plata

Consultor en Hematologa

Servicio de Hematologa

Hospital Italiano de La Plata

Programa de Educacin | Editores

XX CONGRESO ARGENTINOMar del Plata, Argentina


XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | octubre 2011

XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | octubre 2011

En la breve escala del tiempo de los hombres, las dcadas imponen habitualmente una mirada retros-pectiva que analiza el camino recorrido. Desde esa reflexin crtica, individual o colectiva, se perfilan reafirmaciones o correcciones y se encarnan nuevos proyectos o desafos.

El XX Congreso Argentino de Hematologa no escapa a esa norma, y uno de sus resultados es la inau-guracin de las Sesiones de Educacin y la publicacin del Libro del Programa de Educacin.

La hematologa, como disciplina cientfica y mdica, ha experimentado cambios formidables en los ltimos cuarenta aos, y la SAH es una caja de resonancia para que todos sus integrantes accedan a esos avances y los apliquen en las particularidades de nuestra realidad. El Libro del Programa de Educacin es una reafirmacin de ese compromiso histrico y pretende iniciar una experiencia que lo site regu-larmente como otro instrumento de formacin.

En este primer volumen se manifiesta la intencin de actualizar aspectos de investigacin bsica y traslacional en situaciones frecuentes de la clnica: un captulo especial se dedica a los glucocorticoides, agentes teraputicos que han traspasado la prctica de varias generaciones de hematlogos y que an mantienen su vigencia.

Les hacemos llegar nuestro sincero agradecimiento a los coordinadores y expertos de las Sesiones de Educacin, sin cuyo elevado nivel de compromiso y capacidad no hubiera sido posible la concrecin de este proyecto.

Dr. Dardo Riveros Dr. Jorge Milone Editor ejecutivo Presidente de la Sociedad Argentina de Hematologa

Dr. Alberto Lazarowski Dr. Carlos Ponzinibbio Coeditor Coordinador de Publicaciones



Programa de Educacin | Mensaje a los miembros de la SAH


Los editores agradecen la participacin de coordinadores y expertos

que hicieron posible la presentacin del Programa de Educacin 2011

Dr. Luis Aversa

Dra Alicia N. Blanco

Dr. Guillermo Bramuglia

Dra. Patricia Casais

Dr. Miguel Castro Ros

Dra. Liliana Czornyj

Dra. Graciela Elena

Dra. Dorotea Fantl

Dra. Aurora Feli

Dr. Carlos Fondevila

Dra. Mercedes Gmez


Dr. Alberto Maneyro

Dra. Vera Milovic

Dra. Marina Narbaitz

Dra. Elsa M. Nucifora

Dr Gonzalo Pombo

Dr. Luis Quiroga

Dr. Oscar Mauricio Rabinovich

Dra. Mara Elisa Riva

Dr. Dardo Riveros

Dr. Julio C. Snchez valos

Dra. Nora Watman



Programa de Educacin | Agradecimientos


Enfermedad de von WillebrandCoordinacin: Dr. Carlos Fondevila | Dr. Luis Aversa

1-12 Diagnstico Dra. Alicia N. Blanco

13-18 El enfoque actual de la teraputica:prevenir y tratar Dra. Patricia Casais

19-19 Sndrome de von Willebrand adquirido Dr. Gonzalo Pombo

Aplasia medularCoordinacin: Dra. Nora Watman | Dra. Graciela Elena

20-26 Anemia aplsica severa: tratamiento inmunosupresor Dra. Nora P. Watman

27-31 Diagnstico anatomopatolgico: cundo digo anemia aplsica, mielofibrosis o sndrome mielodisplsico? Dra. Marina Narbaitz

32-35 Trasplante de mdula sea en aplasia medularDra. Vera Milovic

36-40 Soporte transfusional Dr. Oscar Mauricio Rabinovich

Anemias carencialesCoordinacin: Dra. Aurora Feli | Dr. Alberto Lazarowski

41-48 Anemias carenciales como indicadoras de la salud pblica mundial Prof. Dr. Alberto Lazarowski

49-68 Repasemos el metabolismo (parte I). HierroProf. Dr. Alberto Lazarowski

69-81 Repasemos el metabolismo (parte II). cido flico y vitamina B12 Dr. Alberto Lazarowski | Dra. Liliana Czornyj

82-87 Manejo de hierro endovenoso: indicaciones, administracin, complicaciones Dra. Elsa M. Nucifora

Gammapatas monoclonalesCoordinacin: Dr. Luis Quiroga | Dra. Mercedes Gmez

88-91 Trombosis y mieloma mltiple Dr. Alberto Maneyro

92-99 Amiloidosis por cadenas livianas: actualizacin diagnstica Dra. Mara Elisa Riva

100-104 Conceptos y alcances de la terapia de mantenimiento en mieloma mltiple Dra. Dorotea Fantl

Los corticoides y la hematologaCoordinacin: Dr. Julio C. Snchez valos |Dr. Dardo Riveros

105-113 Corticoides: aspectos farmacolgicos, moleculares y farmacogenmicosDr. Guillermo Federico Bramuglia

114-123 Uso de los corticosteroides en hematologa Dr. Miguel Castro Ros



Programa de Educacin | Contenidos


Academia Nacional de Medicina

Asociacin Mdica Argentina

Asociacin Argentina de Hemoterapia e Inmunohematologa

Asociacin Argentina de Ginecologa Oncolgica

Asociacin Argentina de Biologa y Medicina Nuclear

Asociacin de Mdicos Municipales de la Ciudad de Buenos Aires

Centro nico Coordinador de Ablacin e Implante

de rganos de la provincia de Buenos Aires (Cucaiba)

Ente Municipal de Turismo de la Municipalidad del Partido de General Pueyrredn

(congreso declarado de Inters Municipal por la Municipalidad del Partido

de General Pueyrredn)

Federacin Argentina de Cardiologa

Instituto Nacional Central nico Coordinador de Ablacin e Implante (Incucai)

Sociedad Argentina de Cardiologa

Sociedad Argentina de Cancerologa

Sociedad Argentina de Urologa


Tel/Fax: (54 11) 4855 2452/2485

www.sah.org.ar

Julin lvarez 146 C1414DRD Ciudad de Buenos Aires, Argentina



Programa de Educacin | Auspicios


Resumen

La enfermedad de von Willebrand (VWD) se produce por la deficiencia y/o defecto del factor von Willebrand (VWF), que circula en el plasma, unido al FVIII (complejo FVIII-VWF).Se describen 6 tipos: deficiencia cuantitativa parcial (VWD1) o total (VWD3), o defectos cualita-tivos (VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N).El diagnstico y clasificacin se basa en el fenotipo. Ante la sospecha clnica (personal/familiar) se evala FVIII, VWF:Ag y actividad como VWF:RCo o tambin VWF:CB. Identificada alguna alte-racin, se realizan estudios complementarios (anlisis multimrico, RIPA, VWF:VIIIB, VWFpp, etc.) para clasificar el defecto. Conocer el genotipo puede contribuir al diagnstico en algunos casos (VWD2N, VWD2B, VWD2M, VWD3).Conocer las caractersticas moleculares y genticas del factor von Willebrand facilitar la com-prensin de la enfermedad y la interpretacin de los elementos diagnsticos.

Dra. Alicia N. Blanco

Divisin Hemostasia, Dpto. de Hemostasia y Trombosis, Instituto de Investigaciones Hematolgicas Mariano R.

Castex, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires,

Argentina.


XX Congreso Argentino Mar del Plata, Argentina

Octubre 2011

Diagnstico

IntroduccinLa enfermedad de von Willebrand (VWD) es el de-

fecto hemorrgico congnito ms frecuente. La preva-lencia estimada vara segn se considere el nmero de pacientes sintomticos registrados en centros de hemofilia (0,0023-0,06%) o los estudios poblacionales (0,6-1,3%), as como tambin los criterios diagnsticos utilizados. 1, 2 Adems de los defectos congnitos, hay formas adquiridas (AVWS), cuya prevalencia se estima en 0,04%. 1

La afeccin se produce por la deficiencia y/o de-fecto del factor von Willebrand (VWF), glicoprotena multimrica que circula en el plasma, unida al factor VIII (FVIII) de la coagulacin, formando un complejo (FVIII-VWF).

El VWF participa del mecanismo hemosttico a tra-vs de dos funciones principales: 3, 4

- promueve la adhesin de las plaquetas al subendo-telio y la interaccin entre s a travs de la unin a la glicoprotena Ib (GPIb) de la membrana plaquetaria. De ese modo, contribuye a la formacin del tapn plaquetario (hemostasia primaria).

- liga, estabiliza y protege de la degradacin proteoltica al FVIII, cofactor del mecanismo de la coagulacin (hemos-tasia secundaria), al tiempo que facilita su localizacin y activacin por la trombina en el sitio de la lesin.La molcula del VWF (Figura 1) contiene varios si-

tios funcionales de unin o ligandos; es capaz de unir-

se a otros receptores plaquetarios, como a la glicopro-tena IIbIIIa (GPIIbIIIa) o a componentes de la matriz subendotelial, como el colgeno. 3, 5

El defecto en el VWF puede causar sangrado al afec-tar la funcin plaquetaria o al reducir la concentracin de FVIII. La relacin entre los niveles de VWF y los sntomas clnicos o el riesgo de sangrado no han sido totalmente dilucidados. 5

Se describen 6 tipos diferentes de VWD debidos a deficiencia cuantitativa parcial (tipo 1) o total (tipo 3) del VWF o caracterizados por diferentes defectos cuali-tativos (tipo 2: VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N).6

En el diagnstico es preciso tener presente que se trata de una enfermedad heterognea, reflejo de la compleja estructura del VWF, as como de la in-fluencia de factores adicionales (no debidos al gen del VWF), que condicionan la presentacin clnica de la enfermedad. 2, 4, 5, 6, 7, 8

El interrogatorio mdico es fundamental para esta-blecer la historia personal y familiar de sangrado; 2, 4, 5 algunos investigadores proponen asignar un puntaje segn los antecedentes, para facilitar de esa manera la valoracin de los sntomas. 5, 9

Adems de extremar la evaluacin clnica, es impor-tante realizar una apropiada investigacin de laborato-rio para definir el fenotipo. 4, 5, 8, 10 El anlisis gentico se aplica slo en algunas situaciones puntuales. 4, 8, 11, 12 Se propone considerar la respuesta a la administracin de

| EnfErmEdad dE von WillEbrand | CoordinaCin: Dr. Carlos Fondevila | Dr. Luis Aversa


desmopresina (DDAVP) como un elemento diagnstico adicional. 8

Resumiremos algunas caractersticas moleculares y genticas del VWF que faciliten la comprensin de la enfermedad, as como la interpretacin y utilidad de los elementos diagnsticos disponibles. Nos referiremos tambin a la clasificacin y al diagnstico de laboratorio propiamente dicho.

Para el factor von Willebrand, las actividades rela-cionadas y otras pruebas de laboratorio se utilizarn las abreviaturas correspondientes al idioma ingls, reco-mendadas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) o ampliamente utilizadas, aun en la literatura en castellano.

Abreviaturas: se citan las recomendadas por la Socie-dad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).

DesarrolloVWF: estructura molecular-funcin

El complejo FVIII-VWF regula la respuesta plaqueta-ria y la cascada de la coagulacin. En el sitio de la le-sin vascular, el aumento de la fuerza de cizallamiento favorece la adhesin del VWF al subendotelio. El VWF unido es el nexo entre las plaquetas circulantes e inicia la formacin del tapn plaquetario. Por otra parte, tam-bin contribuye a incrementar la concentracin de FVIII en el sitio de la lesin 3, 4 y a su activacin/liberacin del

complejo por protelisis limitada (IIa, Xa). El FVIII acti-vado aumenta la capacidad cataltica del FIXa, y de ese modo incrementa la velocidad de la reaccin en varios rdenes de magnitud. 13

Un complejo mecanismo de produccin, depsito, secrecin, protelisis y depuracin controla la concen-tracin plasmtica del VWF y su composicin. 6, 14

Ambas protenas (VWF, FVIII) son producto de ge-nes independientes. El del FVIII se localiza en la regin q28 del brazo largo del cromosoma X. 4, 12 El del VWF se halla en el extremo del brazo corto del cromosoma 12 (12p13.2); est formado por 52 exones, la mayora tiene 40-342bp, pero el exn 28 posee 1,4kb y codifica sitios funcionales esenciales, siendo la regin ms frecuen-temente mutada. 4, 12, 15 En el cromosoma 22 (22q11.2) hay un pseudogen parcial del VWF (97% de homologa, exones 23-34) que dificulta el anlisis molecular. 2, 4, 12

El gen del VWF es transcripto en el ARN mensajero que conduce la sntesis de un precursor monomrico (2813aa), el pre-pro-VWF. 4, 5, 12 Luego de eliminada la seal peptdica (SP) (22aa), el pro-VWF, formado por dominios repetidos (D1-D2-D-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK), se dimeriza a travs de puentes disulfuro entre los dominios CK adyacentes.14 Los dmeros son transportados del retculo endoplsmico al Golgi, don-de secuencias (CGLC, residuos 159-162 y 521-524) de la regin del pro-pptido (VWFpp) promueven la forma-cin de puentes disulfuro entre los dominios DD3, for-

Figura 1. Esquema de la estructura y mecanismo de produccin, depsito, secrecin, protelisis y depuracin del VWF

EXON N 1 2 3-10 11-17 18-20 20-28 28 28 28-32-33-34 35-39 40-42 44 45-48 48-52

SUT S B1-B3

1 763 1242 2813NH2 COOH

FVII GPIb Colgeno GPIbIIIa

PeptId383 Furina ADAMTS13pC22A23 pR7635784 pY1505M1503

CGLC CGLC

SP(22aa) VWFpp(T41aa) VWF(monmero)(2050aa)

PRE PRO VWF(maduro)

CELULA ENDOTELIAL

PLASMA

D1 D2 D D3 A1 A2 A3 D4 C1 C2 CK

CROMOSOMA 12Alelo Alelo

PROVWF-MULT O

MULT

VWFpp

VWFmultmeros

ultragrandes

VWFmultmeros

grandes

VWFEstructura

Sntesis

CuerposWeibel-Palade

DEPURACIN

Catabolismo

MULTIMERIZACIN DIMERIZACINMER

MERO

Secrecin regulada Secrecin constitutiva

PRoTELISISADAmTS13

DmERo


| EnfErmEdad dE von WillEbrand |

mando multmeros (cabeza-cabeza).14 Se produce luego la liberacin del VWFpp (741aa) de la regin N-terminal (D1-D2) por la accin, presumiblemente, de la furina (residuos R763-S764), para dar lugar al VWF maduro (2050aa) (D-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK).6, 14 Al plasma se secretan cantidades equivalentes de VWFpp y VWF (relacin estequiomtrica 1:1).

Los sitios de sntesis son las clulas endoteliales y los megacariocitos. Despus de la multimerizacin, una porcin del VWF es almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade (clulas endoteliales) o en los grnulos alfa (plaquetas), de donde es liberado por estimulacin celular. 3, 5, 16

Ambos, el VWF almacenado y el inmediatamente se-cretado, son ricos en formas multimricas extragrandes, hiperreactivas (mayor unin a GPIb). Al ser liberados, quedan unidos a la superficie de la clula endotelial, formando filamentos capaces de unir plaquetas y son rpidamente clivados por la metaloproteasa plasmtica ADAMTS13. Esta enzima, por protelisis limitada en el dominio A2 (Figura 1), degrada tanto las formas mul-timricas grandes como las extragrandes (fragmentos 176kDa y 140kDa). 3, 5, 16

La secrecin del VWF desde las clulas endoteliales al plasma se produce por dos mecanismos: a) constitu-tivo, y b) regulado (desde los depsitos). El incremento en la concentracin de VWF plasmtico se acompaa del aumento de FVIII, pero no est claro si la asocia-cin entre ambas ocurre dentro de la clula endotelial. 3, 16 En cambio, el VWF presente en los grnulos alfa es liberado al producirse la activacin de las plaquetas. 2 Las formas multimricas circulantes estn compuestas por hasta 40 subunidades (500kDa-10000kDa); en tanto el VWF de los depsitos contiene formas multimricas extragrandes (>10000kDa). 3, 4

La protena sufre una serie de modificaciones post-tras-lacionales, que incluyen su glicosilacin, lo cual es im-portante en la biosntesis, secrecin y depuracin. 4, 17 La estructura de los carbohidratos es similar al FVIII, pero el VWF contiene adems estructuras relacionadas con el grupo sanguneo AB0. El VWF maduro contiene 12 y 10 sitios de N- y O-glicosilacin respectivamente y cuatro sitios de N-glicosilacin adicional en el VWFpp. 17 La N-glicosilacin facilita la multimerizacin; la O-glicosilacin tendra menor relevancia en el ensamble y secrecin17.

La vida media del VWF en el plasma es de 8-12h 3, 4 y la del VWFpp, de 2-3h. 5 Los restos de cido silico (O-glicosilacin) promueven la protelisis por ADAMTS13, modulada adems por los N-glicanos del dominio A2 y por los determinantes del grupo sanguneo AB0. 17 La AB0-glycosiltransferasa no es funcional en los indi-viduos grupo 0, lo cual favorecera la depuracin del VWF; estos individuos tienen menor (20-30% menos)

concentracin plasmtica. 5, 18 Otros grupos sanguneos (Lewis) que influyan en la glicosilacin pueden contri-buir tambin a una menor concentracin. 4 La O-glicosi-lacin participa en la regulacin de los niveles plasmti-cos de VWF y es posible que el perfil de O-glicosilacin en los sitios de depsito difiera del circulante. 17

El conocimiento del complejo proceso de biosntesis, as como de la relacin estructura-funcin del VWF, ha revelado una serie altamente heterognea de de-fectos. 4, 6, 11, 12, 15 Hoy sabemos que no slo el defecto en la sntesis de la protena, sino adems los defectos cuantitativos o cualitativos en el ensamble de los mult-meros grandes, de alto peso molecular, contribuyen al desarrollo de la enfermedad de von Willebrand y a su expresin clnica.16 Por otra parte, la influencia de fac-tores adicionales genticos y no genticos, que regulan la concentracin plasmtica del VWF, se ven tambin reflejados en la heterogeneidad observada.

VWD: tipos-genticaSegn la clasificacin del Subcomit de la Sociedad

Internacional de Trombosis y Hemostasia (SSC-ISTH), 6 hay 6 tipos diferentes de VWD:- Tipo 1 (VWD1) deficiencia cuantitativa parcial.- Tipo 3 (VWD3) (severo) deficiencia cuantitativa

completa.- Tipo 2 (VWD2) deficiencia cualitativa, en la cual se

identifican: VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N, ca-racterizados por diferentes alteraciones moleculares y definidos segn el fenotipo (Tabla 1).En los ltimos aos se ha progresado en la caracte-

rizacin del defecto gentico molecular del VWD3 y de otras variantes (VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N), as como se avanz en la descripcin del complejo mecanis-mo presente en VWD1. Resumiremos estos hallazgos.

VWD1Es el ms frecuente: representa alrededor del 70%

de los casos. 5, 8, 18 Es un defecto moderado o leve que se caracteriza por un descenso de la molcula y la disminucin concordante de la funcin (Tabla 1). 5, 6, 8, 10 La herencia es autosmica dominante. Frecuente-mente el diagnstico no es simple, dada la penetran-cia incompleta del defecto y su expresin variable. 1, 5 En pacientes con sntomas, herencia dominante y bajo VWF (


(70%) son cambios de sentido del codn; hay adems alteraciones de los sitios de splicing (9%), de la trans-cripcin (8%), pequeas deleciones (6%), mutaciones sin sentido (5%), pequeas inserciones o duplicacio-nes (2%). 1, 5, 11, 12 En 15-20% de los pacientes se detect ms de una posible mutacin y en hasta 30-35% no fue posible identificar ninguna (principalmente casos leves >30UI/dL). Estos ltimos podran presentar cambios en regiones no evaluadas o en otros genes implicados en la patogenia.1, 11 Recientemente se describi una dele-cin en la regin del promotor, que afecta la unin de factores de transcripcin y reduce la produccin de ARN mensajero 12, 19 y tambin una mutacin por con-versin gnica. 12

Habra dos tipos de mecanismos responsables del VWD1: a) sobrevida disminuida por aumento de depu-racin (VWDVicenza); b) retencin intracelular (muta-ciones en D1, D4-C2) por plegamiento incorrecto. 12, 16

El grupo sanguneo 0 es ms prevalente en VWD1 que en VWD2 o poblacin normal. l5, 12, 18 La mayor sen-sibilidad a ADAMTS13 podra combinarse con otros de-fectos genticos: una mutacin con ligero aumento de depuracin, coheredada con grupo 0, podra explicar la patognesis en algunas variantes. 12

La cosegregacin de la mutacin y los sntomas clni-cos es incompleta en ms del 50% de las familias anali-zadas. Ello no implica que el VWF no est involucrado en la enfermedad; puede deberse a herencia recesiva, penetrancia incompleta (individuos portadores de la mutacin sin disminucin de VWF), mutacin de novo (2-4% de los casos) o no paternidad. 11, 12 Pero, en un elevado nmero de casos (50%, segn las series) el defecto podra no estar ligado al gen del VWF1,5, 12. Poli-morfismos, grupos sanguneos y otros factores, incluido defectos en la funcin plaquetaria, pueden contribuir no slo a la disminucin del VWF, sino adems a la tendencia hemorrgica observada en pacientes sin mu-taciones del gen del VWF. 5, 8, 12

Se recomienda precaucin en el anlisis gentico de los VWD1 y se discute su utilidad como instrumento diagnstico de aplicacin generalizada. 5, 6, 8, 11, 12, 18

VWD2Son defectos que resultan en la produccin de mol-

culas anormales 4, 6, 8, 10, 12 y representan 20-30% de los casos. La herencia es autosmica dominante (VWD2A, VWD2B, VWD2M) o recesiva (VWD2N, algunos VW-D2A). A diferencia del VWD1, la penetrancia fenotpica es elevada. 1 Mutaciones sin sentido, deleciones, inser-ciones o duplicaciones son responsables de la mayora de los casos. 12, 15

VWD 2AResulta en un defecto en la funcin de las plaquetas

dependiente del VWF debido a la ausencia de los mul-tmeros grandes, esenciales para la funcin.6, 8, 10 Hay discordancia entre los niveles de protena en plasma y su funcin (Tabla 1).

Tabla 1. Caractersticas fenotpicas de VWD

TIPO VWD FENOTIPOVWD1 Deficiencia parcial de VWF; reduccin concordante de

VWF:Ag, VWF: RCo, VWF:CB y FVIII (VWF:RCo/VWF:Ag, VWF:CB/VWF:Ag, FVIII/VWF:Ag 1); RIPA normal (ex-cepto VWF



encubiertas; otras afectan D3 e impiden la multimeriza-cin; todas son de herencia dominante. 12 Hay mutacio-nes recesivas que afectan D2 y la multimerizacin; se expresan en homocigotos para la mutacin o heteroci-gotos compuestos (segundo alelo nulo). 12 La propor-cin relativa de mutaciones en las diferentes regiones del VWF es: A2 82%, D2 8%, CK 8%, D3 1%. 15 El anlisis gentico podra tener utilidad cuando la clasificacin es incierta. 6, 8, 12

VWD2BEs producto de mutaciones localizadas casi exclu-

sivamente en el exn 28 (cambio de sentido), en la regin que interacciona con la GPIb (dominio A1) o tambin por conversin gnica. 11, 12, 15 La herencia es dominante y, en general, de penetrancia completa. Se caracteriza por la ganancia de funcin, que favo-rece la interaccin con las plaquetas y una prdida de los multmeros grandes. 6, 8, 10 Las plaquetas unidas al VWF mutado interfieren con la adhesin en los si-tios de lesin, y causa trombocitopenia variable por secuestro de los agregados VWF-plaquetas en la mi-crocirculacin; en algunos casos, la trombocitopenia es evidente cuando se asocia a infecciones, embara-zo o situaciones de estrs.8

Hay variantes difciles de identificar fenotpicamente al no observarse disminucin de multmeros grandes ni trombocitopenia. Algunos pacientes presentan pla-quetas gigantes, con defectos estructurales, producto de megacariocitopoyesis alterada por el incremento de la interaccin VWFGPIb. 12

El fenotipo del VWD2B (Tabla I) es idntico al pseudo von Willebrand o plaquetario (PT-VWD), en el cual hay mayor afinidad de la GPIb plaquetaria por el VWF normal. El diagnstico diferencial es importante y los PT-VWD pueden requerir transfusin de plaquetas. 8, 12, 21 Los estudios de mezclas de plasma y plaquetas del paciente con controles normales permiten identificar si el defecto se halla a nivel plasmtico o plaquetario;21, 22 otra opcin es la agregacin en presencia de criopreci-pitados (VWD2B: normal; PT-VWD: anormal) o la me-dida de la unin del VWF plasmtico a la GPIb. 8, 12

El anlisis gentico permite confirmar el VWD2B al demostrar una mutacin en el exn 28; de lo con-trario, es preciso analizar la posibilidad de un de-fecto en la GPIb (mutaciones de cambio de sentido en exones 1-2, o pequeas deleciones), que altere el receptor plaquetario y permita la unin espon-tnea al VWF (normal).12 Un estudio multicntrico23 sobre 110 muestras con posible VWD2B mostr: 44% VWD2B, 4% mutaciones no descriptas (exn 28) (VWD2B), 15% PT-VWD, 3% VWD2A o VWD2M, 1% AVWS atpico (fenotipo VWD2B) y 24% ningn gen

mutado (9%: familiares no afectados). Este estudio revela limitaciones diagnsticas (baja disponibilidad/aplicacin de RIPA y pruebas relacionadas) y destaca el aporte del anlisis gentico para discriminar entre VWD2B y PT-VWD. 23

VWD2MHay relativamente pocos casos publicados. Se aso-

cia con reduccin de la funcin de las plaquetas pero, a diferencia del VWD2A, hay presencia de multmeros grandes (semejante a VWD1), aunque puede haber al-teraciones del patrn (por ejemplo, una disminucin relativa de multmeros grandes). 6, 8, 10, 11, 12

Las mutaciones afectan predominantemente al domi-nio A1 (exn 28) y causan una interaccin defectuosa VWFGPIb; puede haber mutaciones en A3 (exones 30-31), que reducen la unin al colgeno y la adhesin de las plaquetas al subendotelio, 1, 15 en D3 (exn 24), en CK (exn 52) y se ha descripto una mutacin por conversin gnica.12 El anlisis del exn 28 detecta la mayora de las mutaciones descriptas; en casos con al-teracin de la unin al subendotelio, sera necesario el anlisis de los exones 29-32. 11, 12, 15 La herencia es domi-nante y de penetrancia completa.12

El diagnstico diferencial entre VWD2M y VWD2A, VWD2B o VWD1 puede ser difcil, especialmente entre VWD2M y VWD1. En consecuencia, requiere contar con pruebas que permitan un adecuado anlisis del fenoti-po (Tabla 1).

VWD2NEs defectuosa la unin del VWF (anmalo) al FVIII,

que queda desprotegido y susceptible a la protelisis. 6, 8, 10 El fenotipo (FVIII 5-40UI/dL) y los sntomas clnicos son similares a los observados en hemofilia A leve (Ta-bla 1). El diagnstico diferencial se basa en el ensayo de unin al FVIII. 8, 10, 12 El mismo es importante tanto en varones como en posibles portadoras, para un adecua-do tratamiento del sangrado o consejo gentico. 1

La herencia es recesiva; los heterocigotos son general-mente asintomticos, sin descenso significativo de FVIII. En la serie francesa,12 49% son homocigotos, 12% hete-rocigotos compuestos (VWD2N diferentes) y 39% hete-rocigotos compuestos (VWD2N+mutacin nula); y se observan las mismas mutaciones nulas del VWD3. 12

Las mutaciones alteran la regin N-terminal del VWF en su unin al FVIII. La mayora (85%) involucran a D (exones 18-20) o afectan los exones 17, 24, 25 y 27. Hay varias mutaciones que conllevan alteraciones multim-ricas. Una mutacin (exn 17) afecta el sitio de accin de la furina, con retencin del propptido (multmeros ultragrandes) que impide la unin de FVIII; la herencia es generalmente dominante. Otras variantes presentan reduccin de multmeros grandes. Es factible observar


fenotipos mixtos (VWD2N+VWD2A).12 Al detectarse la mutacin responsable del defecto, se puede aplicar el anlisis gentico al estudio familiar.

Cuando no se detectan alteraciones asociadas al VWD2N, hay que considerar posibles mutaciones en el gen del FVIII. 4, 12 Los varones pueden tener hemofilia leve y las mujeres, ser portadoras sintomticas de he-mofilia leve, moderada o severa. Debe tenerse presente que la inactivacin extrema del cromosoma X (Lyoniza-cin) normal conlleva niveles bajos de FVIII (



en casi todos los casos (excepto VWD2N); otros, que puede ser normal en VWD1 o algunos en VWD. 22, 5 El estudio europeo sugiere que podra excluir VWD en poblacin no seleccionada. 26 Cabe sealar que

los resultados de tiempo de sangra y PFA-100 no siempre coinciden.

El APTT, a pesar de utilizar reactivos sensibles, slo se altera si hay disminucin de FVIII (


VWF:RCoMide la capacidad del VWF de interaccionar con

plaquetas normales en presencia de ristocetina. Es la prueba elegida para evaluar la actividad del VWF. Los resultados se expresan en UI/mL o UI/dL y la calibra-cin se realiza tomando como referencia el patrn in-ternacional. 27

El antibitico ristocetina no se utiliza en clnica; pro-duce trombocitopenia por formacin de cmulos pla-quetarios por interaccin GPIbVWF, sin requerir los cambios estructurales dependientes de la fuerza de ci-zallamiento (microcirculacin) o de la interaccin con el colgeno (subendotelio). Esta propiedad es utilizada para evaluar la funcionalidad del VWF. 8, 10

Es posible medir el tiempo de formacin de agrega-dos visibles de plaquetas normales (frescas o tratadas con formol) inducidos por ristocetina en plasma pobre en pla-quetas del paciente; tambin se puede medir la pendiente de la curva de agregacin de plaquetas normales lavadas en presencia de plasma pobre del paciente (agregometra), 2, 28 o realizar pruebas de turbidimetra para detectar los cmulos de plaquetas utilizando reactivos similares.2 To-dos son mtodos cuantitativos con sensibilidad



agregacin en individuos normales, pero s en pacientes con ganancia de la funcin del VWF (VWD2B) o mu-taciones del receptor plaquetario (PT-VWD). La prueba es crtica para detectar VWD2B que, de lo contrario, puede ser clasificado incorrectamente. 8

Unin VWF-plaquetas (VWF:PB)Mide la fusin del VWF a plaquetas normales (fijadas

en formaldehdo) inducida a bajas dosis de ristoceti-na (0,3-0,6 mg/mL); el VWF unido se revela mediante un anti-VWF marcado. 2 Slo los pacientes con VWD2B muestran unin significativa, producto de la ganancia de funcin que la caracteriza; contribuye al diagnstico diferencial con PT-VWD.

Unin VWF-colgeno (VWF:CB)Mide la capacidad del VWF plasmtico de unirse al

colgeno, principalmente a travs del sitio de unin en el domino A3. 2, 8, 28 La reaccin es dependiente de la estructura multimrica, las formas grandes tienen mayor avidez por el colgeno; adems, influye el origen y tipo (1 o mezcla 1/3) del colgeno. Sin embargo, en muta-ciones del dominio A3, se observa respuesta anormal, independiente de los multmeros. 2

No hay consenso respecto a cundo evaluar el VWF:CB. 8 Su importancia radicara en detectar defectos en la unin al colgeno, con respuesta normal a la ris-tocetina (VWF:RCo). 2

Unin VWF-FVIII (VWF:FVIIIB)Se utiliza en el diagnstico del VWD2N, para dife-

renciarlo de la hemofilia A. Evala la habilidad del VWF para unirse a FVIII normal (exgeno). 2, 28 Consiste en capturar el VWF del plasma en una placa de ELISA con anti-VWF, remover el FVIII endgeno, para luego agre-gar exceso de FVIII recombinante, dejar interaccionar y determinar la cantidad de FVIII unida al VWF mediante un ensayo cromognico. Presenta problemas de estan-darizacin (falta de estndares y de control de calidad externo) y reproducibilidad (falsos positivos). 2, 8, 12

Propptido VWF (VWFpp)Su concentracin en plasma se determina mediante

tcnicas de ELISA, utilizando anticuerpos dirigidos con-tra epitopes caractersticos de esa regin. El nivel de VWFpp en plasma es proporcional al VWF:Ag y refleja la sntesis del VWF. El aumento de la relacin VWFpp/VWF:Ag (>1) refleja mayor depuracin del VWF por di-ferentes mecanismos 2, 5, 10 y predice sobrevida acortada post-DDAVP. 5

VWF plaquetarioSi bien los mtodos y la interpretacin de los re-

sultados no est estandarizada, es posible analizar la concentracin (VWF:Ag) y la funcionalidad (VWF:RCo, multmeros) del VWF presente en un extracto de pla-quetas lavadas. Los resultados de las pruebas cuantita-tivas puede expresarse como concentracin en funcin de la cantidad de plaquetas. 2, 28

Anlisis genticoNo se aplica en forma generalizada al diagnstico.

La probabilidad de detectar el defecto gentico es baja, la evaluacin es exhaustiva, costosa y de baja utilidad clnica. 6

Hay diferentes estrategias (CSGE, SNP, secuenciacin, etc.) segn el defecto a identificar.

Puede contribuir al diagnstico prenatal/consejo ge-ntico en VWD3. 8, 12, 15 Permite identificar variantes de VWD2. Las mutaciones en VWD2A, VWD2B, VWD2M y VWD2N se localizan en general en regiones determi-nadas del ADN complementario. 11,12,15,18 La situacin en VWD1 es compleja, al punto que no se ha establecido claramente la relacin genotipo-fenotipo. 6, 8, 11, 12, 15

Respuesta al DDAVPEl DDAVP es una teraputica no transfusional: libe-

ra el VWF endgeno, almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade (endotelio). La respuesta individual es estable en el tiempo; en cambio, la interindividual es variable. 8

Evaluar la respuesta puede, adems de constatar la utilidad clnica, orientar al diagnstico. El perfil de labo-ratorio observado depende del tipo de VWD.- VWD1: casi todos (principalmente con VWF>30UI/

dL) responden; FVIII y VWF alcanzan niveles hemos-tticos, mantenindose VWF:RCo/VWF:Ag y VWF:CB/VWF:Ag >0,6-0,7; hay respuesta parcial o ausente en alteraciones de los dominios D3 o A1-A3 12 y es tran-sitoria en variantes con depuracin aumentada (vida media


- VWD2N: la respuesta vara segn el defecto (tipo de mutacin, individuos homocigotas o doble heteroci-gotas); se eleva VWF:Ag, VW:FCo y VWF:CB; el FVIII puede aumentar, pero no necesariamente alcanza el ni-vel hemosttico, con una relacin FVIII / VWF



La expresin del VWF y su concentracin en plas-ma es variable, dependiendo de factores genticos y no genticos que pueden afectar el diagnstico. Entre ellos se mencionan el grupo sanguneo, eventos epige-nticos, cambios hormonales (ciclo menstrual, embara-zo), la funcin plaquetaria o endotelial, la actividad de ADMTS13 y otros factores relacionados con la produc-cin, depsito, secrecin, protelisis y depuracin del VWF. Los factores ambientales que pueden contribuir a modificar los niveles de VWF son el estrs, el ejercicio, ciertas drogas o enfermedades, procesos infecciosos o inflamatorios, entre otros.

Existen dificultades metodolgicas que afectan el ren-dimiento de las pruebas diagnsticas. Por ejemplo, los va-lores de VWF se superponen entre individuos normales y patolgicos (falsos negativos o positivos); los valores de referencia dejan 2,5% de la poblacin por debajo del lmite (


disease diagnosis and laboratory issues. Haemophilia 2010; 16 (Suppl.5): 67-73.

11. Lillicrap D. Genotype/phenotype association in von Willebrand disease: is the glass half full or empty? J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl.1): 65-70.

12. Goodeve AC. The genetic basis of von Willebrand disease Blood Reviews 2010: 24: 123-134.

13. Fay PJ. Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action. Blood Rev 2004; 18: 1-15.

14. Sadler JE. von Willebrand factor: two sides of a coin. J Thromb Haemost 2005; 3: 1702-9.

15. ISTH SSC VWF Database, http://www.vwf.group.shef.ac.uk/, acceso junio de 2011.

16. Wang JW, Valentijn KM, de Boer HC, et al. Intrace-llular storage and regulated secretion of von Wille-brand factor in quantitative von Willebrand disease. J Biol Chem 2011; 286: 24180-8.

17. Lenting PJ, Pegon NJ, Christophe OD, Denis CV. Factor VIII and von Willebrand factor-too sweet for their own good. Haemophilia 2010; 16 (Suppl.5): 194-9.

18. Woods AI, Snchez-Luceros A, Meschengieser SS, Kempfer AC, Blanco AN, Lazzari MA, Diagnosis and Management of von Willebrand Disease in a Sin-gle Institution of Argentina. Semin Thromb Hemost 2011; 37: 568-75.

19. Othman M, Chirinian Y, Brown C, et al. Functional characterization of a 13-bp deletion (c.-1522_-1510-del13) in the promoter of the von Willebrand factor gene in type 1 von Willebrand disease. Blood 2010; 116: 3645-52.

20. Woods AI, Snchez-Luceros A, Kempfer AC, et al. C1272F: a novel type 2A von Willebrands disea-se mutation in A1 domain; its clinical significance. Haemophilia 2011; 1-5 DOI: 10.1111/j.1365-2516. 2011.02569.x

21. Othman M. Platelet-type Von Willebrand disease: Three decades in the life of a rare bleeding disorder. Blood Rev 2011; 25: 147-53.

22. Favaloro EJ, Patterson D, Denholm A, et al. Diffe-rential identification of a rare form of platelet-type (pseudo-) von Willebrand disease (VWD) from Type 2B VWD using a simplified ristocetin-induced-pla-telet-agglutination mixing assay and confirmed by genetic analysis. Br J Haematol 2007; 139: 623-6.

23. Hamilton A, Ozelo M, Leggo J, et al. Frequency of platelet type versus type 2B von Willebrand disea-se. An international registry-based study. Thromb Haemost 2011; 105: 501-8.

24. Snchez-Luceros A, Meschengieser SS, Woods AI, et al. Acquired von Willebrand factor abnormalities in myeloproliferative disorders and other hematologic diseases: a retrospective analysis by a single institu-tion. Haematologica 2002; 87: 264-70.

25. Tiede A, Rand JH, Budde U, Ganser A, Federici AB. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011; 117: 6777-85.

26. Castaman G, Tosetto A, Goodeve A, et al. The impact of bleeding history, von Willebrand factor and PFA-100() on the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: results from the European study MCMDM-1VWD. Br J Haematol 2010; 151: 245-51.

27. Blood Coagulation Factor VIII and Von Willebrand Fac-tor in Plasma, 6th Internacional StandardNIBSC code 07/316) www.who.int/bloodproducts/ref_materials.

28. Kordich L, Blanco A, Cerrato G, Quintana I, Vzquez A, Vizcargnaga M (Eds). Fundamentos para el ma-nejo prctico en el laboratorio de Hemostasia. , Grupo CAHT, Talleres Grficos de la Federacin Bioqumica de la Provincia de Buenos Aires, 2003; 257-327.

29. Marques MB, Fritsma GA. Von Willebrand disease laboratory diagnosis: the saga continues. Am J Clin Pathol 2011; 135: 818-20.

30. Collins P, Budde U, Rand JH, Federici AB, Kessler CM. Epidemiology and general guidelines of the ma-nagement of acquired haemophilia and von Wille-brand syndrome. Haemophilia 2008; 14 (Suppl.3): 49-55.


Resumen

IntroduccinEl tratamiento de la enfermedad de von Willebrand

tiene como objetivo evitar y/o controlar el sangrado quirrgico o espontneo con intervenciones que permi-tan corregir el defecto de hemostasia primaria y alcan-zar niveles hemostticos de Factor VIII (FVIII). 1, 2 Las al-ternativas teraputicas disponibles en la actualidad son: provocar la liberacin del Factor von Willebrand (VWF) y del FVIII de los sitios de depsito para aumentar los niveles circulantes (reemplazo autlogo, desmopresina) y la terapia de reemplazo con factores exgenos (con-centrados).

No existen ensayos clnicos randomizados y contro-lados que hayan comparado la eficacia y seguridad de las alternativas de tratamiento en las distintas situacio-nes clnicas. La mejor evidencia disponible (aunque no la ms destacada en lo que hace a la fuerza de su reco-mendacin) est representada por las guas y consen-sos de expertos, basados en series de casos y estudios observacionales, y la experiencia clnica.

En sangrados menores, es posible promover la he-mostasia local y favorecer la cicatrizacin utilizando agentes que no aumentan sustancialmente la concen-tracin plasmtica de VWF (antifibrinolticos, estrge-nos conjugados).

Por ltimo, en los pacientes con enfermedad clnica-mente severa, estara indicada la profilaxis para evitar sangrados graves, lesiones crnicas y para mejorar la calidad de vida.

Reemplazo autlogo: desmopresina (DDAVP, 1-deamino-8-D-arginina vasopresina)

Mecanismo de accin La desmopresina es un anlogo sinttico de la

vasopresina, pero con mayor afinidad por el recep-tor V2. La unin del DDAVP al receptor V2 activa la sealizacin intracelular endotelial dependiente de AMPc, produciendo movilizacin de calcio que indu-ce la exocitosis del pre-pro-VWF almacenado en los cuerpos de Weibel Palade. Este es el mecanismo res-ponsable del aumento de los niveles de VWF luego de la administracin de la droga. En circulacin, el pre-pro-VWF es clivado separando el VWF maduro del pro-pptido. Junto con el VWF se libera tambin t-PA (que es rpidamente inactivado por el PAI-1 y no promueve la fibrinlisis o sangrado), P-selectina, in-terleuquina 8, CD-63 y endotelina-1. La desmopresina no produce la liberacin del VWF contenido en los grnulos alfa plaquetarios. 1, 3, 4, 5, 6

El mecanismo por el cual la desmopresina aumenta los niveles de FVIII no est totalmente aclarado. Algu-nos autores han sugerido que podra explicarse por cosecrecin, aunque no se ha identificado ningn tipo celular que almacene y libere ambas protenas; otros sugieren que el aumento de FVIII inducido por la des-mopresina es indirecto: el aumento de secrecin de VWF ofrecera ms sitios de unin disponibles para el FVIII. 4

Los cambios en posicin 1 y 8 en la molcula de

El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand tiene como objetivo corregir el defecto de hemostasia primaria y alcanzar niveles hemostticos de Factor VIII (FVIII). Las alternativas tera-puticas disponibles en la actualidad son: provocar la liberacin del Factor von Willebrand (VWF) y del FVIII de los sitios de depsito para aumentar los niveles circulantes (reemplazo autlogo, desmopresina) y la terapia de reemplazo con factores exgenos (concentrados). La desmopresi-na administrada por va endovenosa, subcutnea o intranasal aumenta los niveles de VWF y FVIII entre 3-5 veces el basal en un lapso de 30-90 minutos y durante 6-8 horas. Es el tratamiento de eleccin en los pacientes con VWD tipo 1 y tipo 2 que demuestren respuesta adecuada en la prueba teraputica. Los concentrados de VWF/FVIII estn indicados en los pacientes que tienen contraindicacin o falta de respuesta a la desmopresina, en los pacientes con VWD tipo 3 o fenotipo severo, y en la profilaxis a largo plazo. Algunos sangrados menores pueden ser controlados con antifibrinolticos y, en el caso de la menorragia, con tratamiento hormonal concomitante.Se encuentran en fase de desarrollo el concentrado de VWF recombinante y la interleuquina 11 humana recombinante.

Dra. Patricia Casais

Mdica hematloga. Instituto de Investigaciones Epidemio-

lgicas, Academia Nacional de Medicina.

Centro de Hematologa y Oncologa Pavlovsky.



Octubre 2011

El enfoque actual de la teraputica: prevenir y tratar



DDAVP son responsables de la ausencia de efectos an-tagonistas sobre el receptor V1, por lo que la desmopre-sina no provoca vasoconstriccin y no tiene actividad tero-tnica. Sin embargo, debido a su accin agonista sobre el receptor V2, el efecto antidiurtico del DDAVP es de mayor magnitud y duracin que el de la hormona antidiurtica (6-24 horas para DDAVP versus 2-6 horas para vasopresina). 3

Dosis y vas de administracin La desmopresina administrada por va endovenosa,

subcutnea o intranasal aumenta los niveles de VWF y FVIII entre 3-5 veces el basal en un lapso de 30-90 minutos y durante 6-8 horas. 1, 2, 4

La dosis de DDAVP endovenosa o subcutnea es de 0,3 mcg/kg; la dosis intranasal es de 150 mcg en el nio (y adultos con peso inferior a 50 kg) y 300 mcg en el adulto. Se ha comprobado que dosis menores son menos efectivas y que dosis mayores no ofrecen mayor eficacia.

En la administracin endovenosa la dosis debe di-luirse en 50 cc de solucin fisiolgica e infundirse 20-30 minutos inmediatamente antes de la ciruga o de un pro-cedimiento invasivo. Las formulaciones para administra-cin subcutnea o intranasal son ms concentradas y no requieren dilucin. La dosis subcutnea se inyecta 60 minutos antes de la ciruga o de un procedimiento invasivo. En general, la va intranasal se reserva para el manejo del sangrado y no para profilaxis quirrgica. 1

Segn la naturaleza y severidad del sangrado, podra ser necesario repetir la infusin a las 12-24 horas. Sin em-bargo, es fundamental recordar que el DDAVP presenta un fenmeno de taquifilaxia, es decir, disminucin del efecto con las dosis repetidas probablemente por deple-cin de los depsitos. La respuesta a las dosis subsiguien-tes es 30% menor que la observada con la primera dosis. 1, 2, 7 Las guas italianas y el consenso de expertos del Na-tional Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), recomien-dan monitorear la aparicin de taquifilaxia en pacientes que reciben dosis repetidas mediante la medicin de los niveles de FVIII y cofactor de ristocetina (VWF:RCo).1, 2

Dado que el efecto antidiurtico persiste, cuando se indiquen ms de dos dosis en 12-24 horas, se deben controlar la sobrecarga hdrica y los niveles de sodio, especialmente en nios y ancianos.

Respuesta a la desmopresinaLa respuesta a la infusin de DDAVP es variable entre

pacientes pero consistente en la misma persona, por lo que se debera realizar una prueba de respuesta a la droga en todos los pacientes que no tengan contraindi-cacin (ver ms adelante). El test no debe hacerse si el paciente est sangrando activamente.

La prueba consiste en la infusin de desmopresina a la dosis y del modo habitual (preferentemente por va endovenosa, aunque puede administrarse de forma

subcutnea), previa extraccin de sangre para medir los niveles basales de APTT, FVIII, VWF:Ag, VWR:RCo y tiempo de sangra. Luego, a los 60 minutos, 120 minutos y 24 horas post-infusin. Las guas italianas recomien-dan un control a las 4 horas post-infusin para evaluar el cleareance; sin embargo, el consenso de expertos del NHLBI considera que los niveles pueden ser medi-dos entre las 2-4 horas post administracin. 1, 2, 4 En la prctica, las extracciones para control se realizan a los 60 y 120 minutos. La extraccin a las 24 horas no sera estrictamente necesaria y, en los nios, si el tiempo de sangra basal es normal, se podra evitar hacerlo en los controles posteriores.

Una prueba se considera con respuesta biolgica adecuada cuando los niveles de FVIII y VWF:RCo a las 2 horas de la infusin han aumentado por lo menos 3 ve-ces con respecto a su valor basal y son mayores de 30% (o 30 UI/dL). Recientemente se ha propuesto una cla-sificacin que considera: respuesta completa cuando FVIII y VWF:RCo son 50%; respuesta parcial cuando VWF:RCo o FVIII < 50% pero con un aumento de al me-nos tres veces el valor basal; y ausencia de respuesta cuando no se observa ninguna de las anteriores. 8, 9

Por respuesta clnica a la desmopresina se entiende la eficacia de la droga para lograr la hemostasia (evitar el sangrado quirrgico o frenar el sangrado espont-neo). Es una evaluacin ms subjetiva y ha sido utili-zada en el contexto de estudios clnicos. La respuesta clnica puede ser excelente (la hemostasia no es dife-rente clnicamente de la normal), buena (hemostasia le-vemente alterada, por ejemplo: control parcial o tardo del sangrado espontneo o sangrado leve y transitorio de la herida quirrgica), moderada (el sangrado no es controlado totalmente pero no requiere tratamiento adi-cional) o pobre (persistencia del sangrado con necesi-dad de terapia adicional). 10

Eventos adversos Los eventos adversos asociados a la administracin

de desmopresina son habitualmente leves, transitorios y sin repercusin en la tolerancia a la droga. Entre los ms frecuentes se encuentran el rubor y calor facial, cefalea y leve taquicardia, todos de minutos de duracin en la mayora de los pacientes. La retencin hdrica leve con aumento de la osmolaridad urinaria es habitual pero sin trascendencia clnica. Sin embargo, sera prudente sugerir una relativa restriccin hdrica en pacientes con alteracin en el manejo de los lquidos, cardipatas, ni-os, etc.

Se han descripto tambin hipotensin e hipertensin transitoria leve y malestar gastrointestinal, que no son observados con frecuencia en la prctica diaria.

Los eventos trombticos arteriales son raros, se han reportado casos aislados de infarto de miocardio y acci-dente cerebrovascular isqumico en pacientes con fac-tores de riesgo.



Nios Algunos autores desaconsejan su uso en nios meno-

res de 2 aos. Se han observado convulsiones debidas a hiponatremia en nios pequeos y con dosis repetidas. 1 Se recomienda evitar el uso de soluciones hipotnicas y restringir el aporte de lquidos en las 24 horas poso-peratorias en nios pequeos que han recibido desmo-presina, as como controlar la natremia y osmolalidad antes y despus del uso de ms de una dosis de DDAVP en 24 horas en estos pacientes. Sin embargo, la expe-riencia del uso de DDAVP en nios mayores demuestra que la desmopresina sera segura y eficaz. 11

Embarazo El uso de desmopresina en el embarazo es seguro

y eficaz segn las series de casos reportadas en VWD y portadoras obligadas de hemofilia. 1, 2, 12, 13,14 Ha sido indicada en el primer trimestre de gestacin (puncin de vellosidades corinicas, tratamiento de hematoma retropla-centario con ginecorragia, cerclaje), en el segundo trimes-tre (amniocentesis para diagnstico prenatal) y preparto o precesrea sin complicaciones maternas ni fetales.

Efecto de la desmopresina en los subtipos de VWDLa desmopresina es el tratamiento de eleccin en los

pacientes con VWD tipo 1 con fenotipo leve, ya que los pacientes con VWF:RCo y FVIII > 10% suelen tener respuesta adecuada. Sin embargo, la respuesta debe de-mostrarse mediante la prueba al DDAVP.

La asimilacin de la droga en pacientes con VWD tipo 2 debera evaluarse en cada paciente individual, ya que la respuesta es variable, como lo demuestra el estudio de Schneppenheim et col. En este estudio de reaccin a la desmopresina en nios con VWD tipo 2 se observ una adecuada respuesta en 61% de los 28 pacientes estudiados, respuesta parcial en 7% y falta de respuesta en 31%. 15

En el estudio multicntrico europeo sobre la reaccin biolgica a la desmopresina en pacientes con VWD tipo 1 y 2 severos, slo el 7% de los pacientes con VWD tipo 2A y el 14% de los VWD tipo 2M tuvo respuesta adecua-da a la desmopresina. Luego de la infusin de DDAVP se observaron niveles hemostticos de FVIII en la mayora de los pacientes pero falta de respuesta del VWF:RCo. 9

El uso de desmopresina en VWD tipo 2B es contro-vertido; durante aos se lo consider contraindicado porque el aumento de los niveles de VWF poda exacer-bar la plaquetopenia y provocar sangrado. Sin embargo, la trombocitopenia post-DDAVP suele ser transitoria y no se asocia con sangrado ni con trombosis. Algunos autores la consideran una pseudo-trombocitopenia re-lacionada con la aglutinacin de plaquetas in vitro y no con la remocin in vivo.

Habitualmente, los pacientes con VWD tipo 2N res-ponden con un aumento rpido de los niveles de FVIII pero de corta duracin (alrededor de 3 horas).

En VWD Vicenza, tanto el FVIII como el VWF alcan-zan valores hemostticos post-infusin, pero la sobre-vida est acortada. Sin embargo, esta respuesta corta podra ser suficiente en una gran variedad de situacio-nes clnicas (incluso en el parto). 16

Tanto en los pacientes con enfermedad tipo 1 como en las distintas variantes de tipo 2, la respuesta estara determinada en gran medida por el defecto gentico subyacente. 1, 9, 15, 16

La desmopresina no est indicada en los pacientes con VWD tipo 3, ya que la severidad del defecto condi-ciona la falta de respuesta a la droga.

Terapia de reemplazo alognico: concentrados En los pacientes que tienen contraindicacin o falta

de respuesta a la desmopresina, y en los pacientes con VWD tipo 3 o fenotipo severo, el tratamiento para evitar o frenar los sangrados es la terapia de reemplazo con concentrados de VWF/FVIII.

Los concentrados disponibles en la actualidad son derivados plasmticos sometidos a mtodos de inactiva-cin viral. No es el objetivo de esta revisin detallar las caractersticas de cada uno de los concentrados disponi-bles ni compararlos entre s. El listado completo de los concentrados (aunque no todos se encuentren disponi-bles en nuestro pas) y las caractersticas de cada uno se encuentra publicado en la pgina web de la Federa-cin Mundial de la Hemofilia y actualizado al ao 2008 (http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Treatment_Products/Monographs/FF6_Registry_8th_2008.pdf).

Desde el punto de vista clnico, es importante saber que existen estudios bien diseados que han compara-do la farmacocintica de los distintos concentrados. 17, 18 Tanto la Federacin Mundial de Hemofilia como la So-ciedad Internacional de Trombosis y Hemostasia han establecido guas para el correcto estudio farmacocin-tico de los concentrados y, aunque se refieren especfi-camente a concentrados antihemoflicos, los conceptos son vlidos para la evaluacin de los concentrados que contienen VWF. Los datos farmacocinticos a tener en cuenta a la hora de elegir el concentrado son la vida media del factor infundido, la recuperacin in vivo y el clearance.

Conceptos bsicos sobre el tratamiento con concentra-dos en VWD

Al igual que en el tratamiento de la hemofilia, en la eleccin del concentrado se deben considerar la efica-cia y seguridad de cada producto. 1. En los pacientes con VWD no deberan usarse con-centrados que contengan nicamente FVIII, ya que se-ran poco o nada eficaces debido a que el defecto de la enfermedad radica en el VWF. Se ha demostrado que la vida media del FVIII infundido en pacientes con VWD tipo 3 es slo 2,5 horas mientras que, en los pacientes con hemofilia A (que tienen cantidad normal de VWF


para estabilizar y prolongar la sobrevida del FVIII infun-dido), es de 12 horas. 19

2. Los concentrados de VWF/FVIII difieren en la rela-cin VWF:RCo/FVIII, VWF:RCo/VWF:Ag y en la estruc-tura multimrica, por lo que no pueden considerarse iguales e intercambiables. Se recomiendan concentra-dos con una relacin VWF/FVIII 1.3. Los estudios de farmacocintica de los distintos con-centrados han demostrado la capacidad de todos ellos de corregir los parmetros de laboratorio. 4. La seguridad de los concentrados est dada por un espectro de virus que inactiva el/los mtodos de inacti-vacin viral utilizados en su elaboracin. Aquellos que inactiven tanto virus encapsulados como no encapsu-lados son los ms seguros. Ninguno de los mtodos actuales garantiza la remocin/inactivacin de priones.5. Los concentrados disponibles han demostrado efica-cia en la mayora de los escenarios clnicos en pacientes con VWD. Sin embargo, carecemos de estudios com-parativos cabeza-a-cabeza de la eficacia clnica de los distintos concentrados.

Dosis y vas de administracin Los concentrados se dosifican principalmente en

base a su contenido de VWF:RCo, y secundariamente al contenido de FVIII. El contenido de ambas protenas est especificado por el fabricante en cada producto.

Las dosis y la duracin de la terapia para el manejo quirrgico y de los episodios de sangrado se detallan a continuacin:

Tabla 1. Dosis habituales de concentrados de VWF/FVIII en pacientes con VWD severa

Los concentrados se administran por va endoveno-sa, en bolo o infusin continua.

En algunos pacientes, especialmente con VWD tipo 3 que sern sometidos a una ciruga mayor, se recomienda realizar previamente una prueba farmacocintica de res-puesta al concentrado. 1, 2 Datos recientes sugieren que existe gran variabilidad individual en la recuperacin in vivo de FVIII y VWF:RCo pre y posoperatoria, por lo que la farmacocintica preoperatoria no permitira pre-decir la dosificacin ulterior. 20 Sin embargo, el consenso actual sugiere controlar que el paciente se encuentre en niveles teraputicos y no exceda los niveles de se-guridad por encima de los cuales el riesgo de trombosis se incrementa (Tabla 1); por lo tanto, la medicin del VWF:RCo y FVIII debera realizarse en el momento del pico mximo y de la mnima concentracin.

Eventos adversos Son raros e incluyen reacciones alrgicas y anafilcti-

cas, urticaria, rash, prurito, edema y opresin precordial. Ante cualquiera de estos eventos, se debe suspender inmediatamente la infusin y tratar el sntoma. En pa-cientes con riesgo de trombosis, es importante evaluar el riesgo-beneficio del uso del concentrado y controlar los niveles de FVIII post-infusin. Cuando la situacin lo requiera, debe realizarse tromboprofilaxis con heparina.

Concentrados de VWF sin FVIIIDesde hace unos aos, disponemos de concentrados

de VWF de alta pureza, con muy bajo contenido de FVIII. La administracin de este tipo de concentrado en pacientes con WD produce el aumento del FVIII desde niveles muy bajos a valores hemostticos a las 6 horas de la infusin y por 24 horas. 19

Sin embargo, debido a que el aumento del FVIII no es inmediato, esta clase de concentrados no sera til en la urgencia, a menos que se infunda concomitantemen-te un concentrado de FVIII. Actualmente se consideran como posibles indicaciones del concentrado VWF de-plecionado de FVIII: la ciruga electiva mayor en la que se prevn infusiones repetidas en pacientes con alto riesgo trombtico (edad avanzada, ciruga por cncer u ortopdica) y profilaxis a largo plazo en pacientes se-veros (hemartrosis, sangrado gastrointestinal recurrente, epistaxis recurrente en nios). 2

Tratamiento de los pacientes con inhibidor En pacientes con VWD severo que desarrollan inhibi-

dor, se deben evitar los concentrados con VWF. Los episo-dios de sangrado pueden ser controlados con concentra-do de FVIII recombinante o FVII activo recombinante. 1, 2

Otras terapiasLos antifibrinolticos (cido tranexmico, cido ep-

silon aminocaproico) inhiben la conversin de plasmi-ngeno en plasmina. De ese modo, disminuyen la fibri-

Ciruga mayor (ciruga cardiotorcica, craneotoma, cesrea, histerectoma, colecistectoma a cielo abierto, prostatectoma) o sangrado mayor

Dosis (UI VWF:RCo) Objetivo teraputico Niveles de seguridad

Carga: 4060 U/ kg VWF:RCo >50 UI/dL

FVIII >50 UI/dL

durante 5-10 das,

segn la evolucin

VWF:RCo < 200 UI/dL

FVIII < 250300 UI/dLMantenimiento:

20-40 U/ kg cada

8-24 hs

Ciruga menor (biopsia mamaria o de cuello, exodoncia compli-cada, colocacin de va central, procedimientos laparoscpicos) o sangrado menor

Dosis (UI VWF:RCo) Objetivo teraputico Niveles de seguridad

Carga: 3060 U/ kg

Mantenimiento:

20-40 U/ kg cada

12-48 hs

VWF:RCo >50 UI/

dL FVIII >50 UI/dL

durante 5-10 das,

segn la evolucin

VWF:RCo < 200 UI/dL

FVIII < 250300 UI/dL



nlisis y ayudan a estabilizar el cogulo. Estos agentes son tiles en la prevencin y tratamiento de sangrados menores en mucosas (epistaxis, menorragia, procedi-mientos odontolgicos), y pueden ser administrados en forma oral, intravenosa o tpica, solos o junto con des-mopresina. Estn contraindicados en el sangrado de la va urinaria por el riesgo de obstruccin.

La menorragia, definida como la prdida de >80 ml de sangre por perodo menstrual, es un sntoma fre-cuente y puede afectar la calidad de vida en las mujeres con VWD. 1 Los anovulatorios combinados (estrgenos sintticos [etinilestradiol] y progestgenos) reducen la hemorragia menstrual y ayudan a mejorar la anemia. Si bien la respuesta es variable e impredecible, la mayo-ra de las pacientes con VWD mejora sus sntomas. El dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel de-mostr reducir la menorragia, la duracin de la mens-truacin, mejorar la anemia y la calidad de vida a los 12 meses en 13 mujeres con VWD. 21

ProfilaxisSe entiende por profilaxis la administracin del factor

de la coagulacin deficitario antes de la ocurrencia del sangrado, con el objetivo de prevenirlo. En los pacien-tes con hemofilia A severa es el estndar de tratamiento para evitar las complicaciones a largo plazo.

En la enfermedad de von Willebrand la indicacin de la profilaxis a largo plazo es an controvertida. La primera y ms extensa experiencia en profilaxis en VWD severo corresponde al grupo de Suecia, con 35 pacientes seguidos por ms de 11 aos. En esta cohor-te, la profilaxis con concentrado VWF/FVIII fue eficaz (redujo significativamente los sntomas de sangrado/ao) y segura, ya que no se observ infeccin viral ni desarrollo de inhibidor. 22 Resultados similares han sido comunicados por otros grupos. 23-25

Si bien la experiencia clnica hasta el momento es sa-tisfactoria, queda por aclarar qu pacientes o qu snto-mas se beneficiaran con la profilaxis a largo plazo, qu tipo de concentrado, a qu dosis e intervalo interdosis es ms eficaz y seguro a largo plazo. Con la finalidad de dar respuesta a estos interrogantes, se encuentra en cur-so el estudio clnico VIP (VWD International Prophylaxis [VIP] trial). 23 Es un estudio abierto, no controlado, de eficacia y seguridad, cuyo objetivo primario es evaluar la incidencia de sangrado/ao y cuyo objetivo secundario es determinar el rgimen ptimo en hemartrosis, hemo-rragia digestiva, epistaxis y metrorragia. El estudio prev enrolar 200 pacientes y finalizar en diciembre de 2011.

El consenso italiano recomienda la profilaxis en pa-cientes severos con sntomas graves recurrentes (hemar-trosis, sangrado gastrointestinal recurrente o epistaxis recurrente en nios).

Perspectivas futurasSe encuentra en desarrollo el concentrado de VWF

recombinante, 26 aunque an no hay datos clnicos; las potenciales ventajas que ofrecera este concentrado seran consecuencia de su condicin de producto estandariza-do y no derivado del plasma (mayor seguridad viral). Sus eventuales desventajas seran la breve duracin de accin y, al no contener FVIII, el hecho de no ser adecuado para el manejo de la urgencia.

La interleuquina 11 humana recombinante (IL-11 hr) induce un aumento gradual y sostenido de FVIII y VWF, que dura mientras se administre la droga. Si bien el mecanismo por el cual la IL-11 hr produce aumen-to del VWF no est aclarado, sera diferente del de la desmopresina. De manera que la IL-11 hr no presenta taquifilaxia y podra tener un efecto sinrgico con la desmopresina. 27 Los eventos adversos observados en estudios de fase 2 son hipertensin, retencin hdrica e hipokalemia. 28

Conclusiones La eleccin teraputica en el paciente con VWD

debe basarse en la naturaleza del sangrado, los niveles de VWF y subtipo de VWD. La mayora de los pacientes con VWD 1 y algunos tipo 2 tendrn adecuada respues-ta a la desmopresina, por lo que sta ser la primera opcin para evitar el sangrado quirrgico. Los pacientes con enfermedad severa o que no hayan demostrado respuesta al test de DDAVP requieren terapia de reem-plazo con concentrados de VWF/FVIII. Los sntomas menores pueden ser controlados mediante agentes que promueven la hemostasia local.

La profilaxis a largo plazo en los pacientes con feno-tipo severo ha demostrado ser segura y eficaz, pero se desconoce el rgimen ptimo de tratamiento.

Bibliografa

1. Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery RR, Ortel TL, Rick ME, Sadler JE, Weins-tein M, Yawn BP. von Willebrand disease (VWD): evi-dence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008; 14(2): 171-232.

2. Mannucci PM, Franchini M, Castaman G, Federici AB; Ita-lian Association of Hemophilia Centers. Evidence-based recommendations on the treatment of von Willebrand di-sease in Italy. Blood Transfus 2009; 7(2): 117-26.

3. Mannucci P. Desmopressin: an historical introduction. Haemophilia 2008; 14 (Suppl), 1-4.

4. Federici A.B. The use of desmopressin in von Wille-brand disease: the experience of the first 30 years (1977-2007). Haemophilia 2008; 14 (Suppl), 5-14.

5. Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost 2003; 1(4): 682-9.


6. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998; 339: 24553.

7. Mannucci PM, Bettega D, Cattaneo M. Patterns of de-velopment of tachyphylaxis in patients with haemophi-lia and von Willebrand disease after repeated doses of desmopressin (DDAVP). Br J Haematol 1992; 82: 87-93.

8. Federici AB, Castaman G, Mannucci PM; Italian Asso-ciation of Hemophilia Centers (AICE). Guidelines for the diagnosis and management of von Willebrand di-sease in Italy. Haemophilia 2002; 8: 607-21.

9. Federici AB, Mazurier C, Berntorp E, Lee CA, Scharrer I, Goudemand J, Lethagen S, Nitu I, Ludwig G, Hilbert L, Mannucci PM. Biologic response to desmopressin in patients with severe type 1 and type 2 von Wille-brand disease: results of a multicenter European study. Blood 2004; 103: 2032-8.

10. Federici AB, Castaman G, Franchini M, Morfini M, Za-non E, Coppola A, Tagliaferri A, Boeri E, Mazzucconi MG, Rossetti G, Mannucci PM. Clinical use of Haemate P in inherited von Willebrands disease: a cohort stu-dy on 100 Italian patients. Hematolgica 2007; 92(7): 944-51.

11. Snchez-Luceros A, Meschengieser SS, Woods AI, Chuit R, Turd K, Blanco A, Lazzari MA. Biological and clini-cal response to desmopressin (DDAVP) in a retrospec-tive cohort study of children with low von Willebrand factor levels and bleeding history. Thromb Haemost 2010; 104(5): 984-9.

12. Lee CA, Chi C, Pavord SR, Bolton-Maggs PH, Pollard D, Hinchcliffe-Wood A, Kadir RA; UK Haemophilia Centre Doctors Organization. The obstetric and gynaecologi-cal management of women with inherited bleeding di-sorders-review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Hae-mophilia 2006; 12: 301-36.

13. Mannucci PM. Use of desmopressin (DDAVP) during early pregnancy in factor VIII-deficient women. Blood 2005; 105: 3382.

14. Snchez-Luceros A, Meschengieser SS, Turd K, Ariz A, Woods AI, Casais P, Blanco AN, Kempfer AC, Lazzari MA. Evaluation of the clinical safety of desmopressin during pregnancy in women with a low plasmatic von Willebrand factor level and bleeding history. Thromb Res. 2007; 120: 387-90.

15. R. Schneppenheim, Budde U; Beutel K; Hassenpflug WA; Hauch H; Obser T, Oyen F; Schneppenheim S; Schrum J. Response to DDAVP in children with von Willebrand disease type 2. Hmostaseologie 2009; 29: 143148.

16. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A. How I treat von Willebrand disease. Blood 2009; 114: 1158-65.

17. Lethagen S, Kyrle PA, Castaman G, Haertel S, Mannucci PM; HAEMATE P Surgical Study Group. von Willebrand factor/factor VIII concentrate (Haemate P) dosing ba-sed on pharmacokinetics: a prospective multicenter

trial in elective surgery. J Thromb Haemost 2007; 5: 1420-30.

18. Kessler CM, Friedman K, Schwartz BA, Gill JC, Powell JS; for the Wilate PK Study Investigators. The pharma-cokinetic diversity of two von Willebrand factor (VWF) /factor VIII (FVIII) concentrates in subjects with conge-nital von Willebrand disease. Results from a prospec-

tive, randomised crossover study. Thromb Haemost 2011; 4; 106 (2).

19. Terraube V, Odonnel JS, Jenkins PV. Factor VIII and von Willebrand factor interaction: biological, clinical and

therapeutic importance. Haemophilia 2010; 16, 313.20. DI Paola J, Lethagen S, Gill J, Mannucci P, Manco-Johnson

M, Bernstein J, Nichols WL, Bergman GE. Presurgical pharmacokinetic analysis of a von Willebrand factor/factor VIII (VWF/FVIII) concentrate in patients with von Willebrands disease (VWD) has limited value in

dosing for surgery. Haemophilia 2011; 20 [Epub ahead of print].

21. Chi C, Huq FY, Kadir RA. Levonorgestrel-releasing in-trauterine system for the management of heavy mens-trual bleeding in women with inherited bleeding disor-

ders: long-term follow-up. Contraception 2011; 83(3): 242-7.

22. Berntorp E, Petrini P. Long-term prophylaxis in von Wi-

llebrand disease. Blood Coagul Fibinolysis 2005; 16 (Suppl 1): 23-26.

23. Oldenburg J. Prophylaxis in bleeding disorders. Thromb Res. 2011 Jan;127 Suppl 1: S14-7. Epub 2010 Nov 26.

24. Federici AB. Prophylaxis of bleeding episodes in pa-

tients with von willebrands disease. Blood Transfus 2008; 6 (Suppl 2): 26-232.

25. Halimeh S, Krmpel A, Rott H, Bogdanova N, Budde U, Manner D, Faeser B, Mesters R, Nowak-Gttl U. Long-term secondary prophylaxis in children, adolescents and young adults with von Willebrand disease. Results

of a cohort study. Thromb Haemost 2011; 105: 597-604.

26. Turecek PL, Mitterer A, Matthiessen HP, Gritsch H, Vara-di K, Siekmann J, Schnecker K, Plaimauer B, Kaliwoda M, Purtscher M, Woehrer W, Mundt W, Muchitsch EM, Suiter T, Ewenstein B, Ehrlich HJ, Schwarz HP. Develo-pment of a plasma and albumin-free recombinant von

Willebrand factor. Hamostaseologie 2009;29 1: 32-38.27. De Meyer SF, Deckmyn H, Vanhoorelbeke K. von Wi-

llebrand factor to the rescue. Blood 2009; 113 (21): 5049-57.

28. Ragni MV, Jankowitz RC, Chapman HL, Merricks EP, Kloos MT, Dillow AM, Nichols TC. A phase II pros-pective open-label escalating dose trial of recombinant

interleukin-11 in mild von Willebrand disease. Haemo-philia 2008;14(5): 968-77.


Resumen

El sndrome de von Willebrand adquirido (VWa) posee manifestaciones hemorrgicas similares a la forma congnita. Si bien es reportado como una entidad rara, en la prctica est probablemente subdiagnosticado. Se hace una revisin de su etiologa, patogenia, diagnstico y manejo terapu-tico.

Dr. Gonzalo Pombo



Octubre 2011

Sndrome de von Willebrand adquirido


IntroduccinEl sndrome de von Willebrand adquirido (VWa)

representa una ditesis hemorrgica, tal vez ms fre-cuente de lo que se la detecta, potencialmente fatal, de mltiples etiologas y diferentes hiptesis patognicas. Si bien el tratamiento de esta entidad es dificultoso, la deteccin de la patologa de base subyacente permite orientar la conducta teraputica a seguir. 1

DesarrolloEl VWa se define como cualquier alteracin cuan-

titativa, estructural o funcional del factor VW, asocia-do a un aumento del riesgo hemorrgico, en ausen-cia de antecedentes familiares de sangrado. Desde su primera descripcin en 1968, alrededor de 300 casos han sido reportados, pero su verdadera prevalencia es desconocida. Esta entidad suele asociarse a enfermeda-des subyacentes: mieloproliferativos, linfoproliferativos, discrasia de clulas plasmticas, enfermedad cardiovas-cular (sndrome de Heyde), patologa autoinmune, en-dcrina y relacionada con ciertas drogas. Entre los me-canismos patognicos podemos citar: 1) presencia de autoanticuerpos; 2) aumento del clearance plasmtico del VWAg.; 3) secuestro de los multmeros de alto peso molecular (MAPM) x adsorcin a clulas plasmticas o plaquetas; 4) clivaje proteoltico del VWAg en situacio-nes de alto shear stress; 5) disminucin de la sntesis y/o secrecion del VWAg.

La mayora de los pacientes suelen presentar una ditesis hemorrgica. En caso de que no suceda, es im-portante considerar dicha posibilidad ante patologas que puedan asociarse a VWa y que deban ser someti-dos a procedimientos cruentos.

Estos pacientes carecen de antecedentes familiares de sangrado. La metodologa diagnstica se basa en el screening clsico para la enfermedad de VW, aunque el tipo de sangra, el aPTT y los niveles de VIIIC suelen no presentar muchas alteraciones. Incluso, el VW:CoR (co-factor de ristocetina) y el binding de colgeno (VW:BC) pueden ser normales y no reflejan la alteracin multi-mrica. Es importante considerar las relaciones vWAg/

CoR y VWAg/BC, as como las pruebas de mezclas para la deteccin de un efecto inhibitorio. De contarse con ella, es de utilidad el anlisis multimrico del VW. 2

Los objetivos teraputicos residen en: 1) tratamiento del sangrado agudo; 2) manejo de la etiologa subya-cente; 3) prevencin del sangrado ante situaciones de riesgo (procedimientos); 4) mantenimiento en remisin de la enfermedad de base. 3

Debe considerarse en el manejo del sangrado la posi-ble etiologa en juego, pues de esta manera y en forma hi-pottica la patognesis del VWa, permitira orientar el plan teraputico a seguir. Contamos para ello con DDAVP, concentrados que contienen VW, rVIIa, antifibrinolticos, Ig G EV, plasmafersis. Para el manejo de la enfermedad subyacente, disponemos de corticoides, inmunosupre-sores rituximab, bortezomib, anagrelide, hidroxiurea, in-hibidores de tir-kin y plaquetofresis, segn los casos. 4

En la mayora de los pacientes, el tratamiento de la enfermedad de base, aunque permite el control del san-grado y la desaparicin del VWa, puede reaparecer con la recada de la patologa subyacente.

ConclusionesEl sndrome de VWa posee una variada etiologa, con

diferentes mecanismos fisiopatognicos. En consecuen-cia, esta entidad debe ser contemplada en el diagnstico cotidiano diferencial del paciente que sangra, as como en las diversas patologas a las que se asocia, al momen-to de someterlo a algn procedimiento cruento.

Bibliografa1. Sucker Ch. Michiels JJ. Zotz RB. Causes, Etiology and Diagnosis of Acquired von Willebrand Disease: A Prospective Diagnostic Workup to Establish the Most Effective Therapeutic Strategies. Acta Hematolgica 2009; 121: 177-82.

2. Bustany S. Gautier P. Lequerrec A et al. Le syndrome de Willebrand acquis: du diagnostic au traitement Acquired von Willebrand syndrome: From diagnosis to treatment. Pathologie Biologie 2009; 57: 536-42.

3. Eby Ch. Pathogenesis and management of bleeding and thrombosis in plasma cell dyscrasias. Br J of Haematol 2009; 145: 151-63.

4. Tiede A. Rand JH. Budde U et al. How I treat the acquired von Wille-brand syndrome. Blood 2011; 117: 6777-6785.


IntroduccinLa anemia aplsica fue descripta por primera vez en

el ao 1888 por el patlogo Paul Ehrlich en la necrop-sia de una mujer gestante de 21 aos que falleci con una profunda anemia y neutropenia y un aspecto graso de la mdula sea. En 1904 Chauffard la denomin con el trmino de anemia aplsica.

La palabra aplasia proviene del griego: no formada. La anemia aplsica severa (AAS) es un desorden de la mdula sea caracterizado por una falla medular y pancitopenia. La muerte ocurre en orden de frecuencia por infeccin, sangrado o complicaciones secundarias a la anemia.

El trasplante de clulas precursoras hematopoyticas (TCPH) puede curar la enfermedad pero slo aproxi-madamente el 30% de los enfermos tiene un donante emparentado histocompatible.

El tratamiento inmunosupresor con globulina anti-linfoctica (GAL) ha evidenciado sobrevida en el orden del 50% en los primeros estudios llevados a cabo a fines de los 80 y principios de los 90. 1, 2

Ms recientemente, la ciclosporina (CsA) fue utiliza-da en un gran nmero de pacientes con AAS. 3 En un estudio randomizado que compara CsA y GAL como terapia de primera lnea, la mortalidad temprana pare-ce estar reducida en la rama en que se utiliz CsA. 4

Numerosos estudios posteriores demuestran la superioridad del tratamiento combinado con GAL y CsA. 5, 6

La terapia inmunosupresora, combinada con glo-bulina antitimoctica de conejo (ATG) y CsA, es ac-tualmente el tratamiento de eleccin para pacientes no elegibles para el TCPH. La sobrevida global a 10 aos se encuentra entre el 60-80%. Sin embargo,

30% de los pacientes son no respondedores y aun entre los respondedores, se mantienen en valores por debajo de los normales. La recada y evolucin clo-nal son frecuentes. Otras drogas inmunosupresoras, como ciclofosfamida a altas dosis y alentuzumab, han sido ensayadas. Sin embargo estos regmenes no han mostrado superioridad con respecto al tratamiento estndar inmunosupresor. 7, 8

Los criterios de Camitta para la clasificacin de se-veridad de la anemia aplsica datan de 1975 y eran anteriores a la terapia inmunosupresora (TIS). Esta cla-sificacin fue utilizada para definir a los pacientes que se beneficiaran con el TCPH. La Clasificacin clnica de los pacientes fue realizada en base a criterios arbi-trarios, Camitta y col 1975 (Tabla 1).

En los ltimos aos ha habido grandes avances rela-cionados con la aplasia medular tanto desde el punto de vista molecular como en lo referente a los aspectos clnicos. El aumento de la edad lmite para el trasplante alognico de mdula sea, as como la posibilidad del trasplante de clulas madre de donantes no relacio-nados en los pacientes jvenes, ha ampliado los ho-rizontes del tratamiento de la misma. 9, 10 La sobrevida de pacientes tratados con terapia inmunosupresora ha mejorado con el uso de terapias agresivas y el mejor tratamiento de sostn. 11, 12

El advenimiento de mtodos ms sofisticados de ci-tometra de flujo y biologa molecular permiten detectar anormalidades inmunes, que pueden ser monitoreadas a lo largo del tiempo para el seguimiento individual de los pacientes.

Se pueden detectar anomalas clonales tempranas con el mtodo de FISH.

| aplasia mEdular | CoordinaCin: Dra. Nora Watman | Dra. Graciela Elena

Anemia aplsica severa: tratamiento inmunosupresor

La anemia aplsica es una falla medular caracterizada por pancitopenia. La muerte ocurre funda-mentalmente como una consecuencia secundaria a una infeccin, sangrado o por causa de una anemia severa. El trasplante de clulas precursoras hematopoyticas puede curar la enfermedad, pero slo 30% de los pacientes posee un donante relacionado histocompatible. La terapia inmu-nosupresora con globulina antitimoctica y ciclosporina es el tratamiento de primera lnea para pacientes no elegibles para trasplante. La sobrevida global a 10 aos es del 60 a 80%. La recada ocurre en el 30% de los pacientes. El 10% evoluciona a un sndrome mielodisplsico. Otros agen-tes inmunosupresores, como alentuzumab y altas dosis de ciclofosfamida, han sido utilizados con resultados promisorios. Las complicaciones infecciosas continan siendo la principal causa de muerte. El uso de factores de crecimiento (G-CSF) es controvertido.

Dra Nora P. Watman

Servicio de Hematologa Hospital Municipal J. M.

Ramos Meja



Octubre 2011

Resumen

21

Defectos genticos a nivel de los telmeros han dado una explicacin a la evolucin de estos procesos a en-fermedades malignas, como los sndromes mielodispla-sicos (MDS) y la leucemia mieloide aguda (LMA). 13

El hecho de que la mayora de los pacientes con ane-mia aplsica respondan a la terapia inmunosupresora con ATG implica una fisiopatologa inmune.

Citopenias profundas (reticulocitos y linfocitos) dis-minuyen la probabilidad de respuesta a la inmunosupre-sin y sobrevida, lo que da a entender que el nmero de clulas progenitoras limita la respuesta a la terapia.

Las clulas efectoras son T citotxicas, cuyo impacto puede ser evidenciado in vivo e in vitro. Gamainterfern y factor de necrosis tumoral alfa inducen apoptosis en clulas CD34, a travs de la va dependiente de FAS.

La incidencia de la AAS en Europa, Estados Unidos y Latinoamrica es de 2-3 por milln, mientras que en Asia es de 4-6 por milln (3 veces mayor!). La distribucin geogrfica estara relacionada con factores ambientales: toxinas, infecciones virales, ya que pacientes de origen asitico nacidos y residentes en Occidente tienen una incidencia no mayor que la poblacin general. En cuan-to a la distribucin por edad, existen dos picos: la ma-yora de los pacientes se ubica entre los 15 y 25 aos o luego de los 60 aos, sin diferencia de gnero.

Opciones teraputicasLa terapia estndar inmunosupresora para la AAS

consiste en la combinacin de ATG y CsA. La sobre-vida global ha mejorado significativamente durante el perodo comprendido entre los aos 1970 y 2000 y es actualmente de 75% a 5 aos.

A pesar de que la terapia inmunosupresora (TIS) y el

trasplante alognico tienen una sobrevida global equi-tativa, hay importantes diferencias respecto de la ve-locidad de recuperacin hematolgica, complicaciones tardas y calidad de vida.

La sobrevida con TIS no mejor durante la ltima dcada.

Terapia inmunosupresora Trasplante alognico de mdula sea En ambos la sobrevida alcanza alrededor del 75%

Problemas asociados con trasplante: Enfermedad de injerto contra husped (EICH) Falla de recuperacin hematopoytica

Problemas asociados con TIS: Recada Enfermedad clonal secundaria: SMD, LMA, hemoglo-

binuria paroxstica nocturna (HPN)

Tipos de globulina antitimoctica Origen:equino(antitimocitoshumanos) Linfoglobulina (Merieux, Francia) Dosis: 15 mg/kg/d x 5 das

Origen:conejo(antitimocitoshumanos) Timoglobulina (Genzyme, USA) Dosis: 3-5 mg/kg/d x 5 das

Origen:conejo(antilneacelularLLA-T:jurkatcellline)

Timoglobulina (Fresenius Biotech-Gador Argentina) Dosis: 5 mg/kg/d x 5 das

Terapia inmunosupresora: indicacionesAlgoritmo de tratamiento (Figura 1).Como tratamiento de primera lnea, se considera de

eleccin en pacientes con: Anemia aplsica no severa (AA) dependiente detransfusiones Anemia aplsica severa (AAS) en mayores de 40aos AAS

Experiencia con rATG Di Bona y col. 14 trataron 30 pacientes con AAS no

respondedores a rATG (3,5mg/kg/d X 5 das)+CsA+G-CSF. En el 77% de los pacientes fue observada una res-puesta, con una sobrevida global del 93% (seguimiento de 914 das).

Scheinberg y col. 15 revisaron en forma retrospectiva 43 pacientes con AAS que eran refractarios (n=22) o recados (n=21) al tratamiento con eATG + CsA y fueron retratados con rATG (3,5 mg/kg/d por 5 das) y CsA. Se obtuvo una respuesta del 27 y 66% respectivamente.

Un estudio retrospectivo de 51 nios tratados con rATG 2,5mg/kg/5d o eATG, IV Ig y metilprednisolona evidenci una respuesta de 77%. 16

En un estudio fase II en AAS y MDS rATG 3,5mg/kg/5d o 2,5 si >55 aos, CsA y G-CSF se obtuvo una respuesta 92% en AAS y 33% en MDS. 17

A pesar de que la eATG ha sido ms extensamente estudiada, en el tratamiento de la AAS, rATG tiene ven-tajas potenciales: provee un mayor nivel de inmunosu-presin con menores eventos adversos. 18

Protocolo de tratamiento con TIS combinada19

Timoglobulina (i.v.): Dosis:3,75mg/Kg/dX5das(d+1a+5) Elpacientedebeestar ingresadoenunaunidadhospitalaria con experiencia

Sedebeadministraratravsdeunavacentral Iniciararitmolentoycompletaren12-18hs

Ciclosporina A: Dosis:5mg/kg/d Mantenerciclosporinemias(T0)150-250ng/mlenadultos, 150+/- 25ng/ml en nios

Metilprednisolona (i.v.): Da+1:5mg/kg/da Da+2:2mg/kg/da Das+3,+4y+5:1mg/kg/da Prednisona (v.o.)

Pautas para el descenso y retiro de la CsA Nosedebeiniciareldescensoantesdecompletar un ao de tratamiento Descenderladosismuylentamente(5-10%/mes) Nosuspenderantesdelosdosaosdesdeelinicio del tratamiento Encasodedescensodelosrecuentoshematolgicos durante el descenso o la suspensin, se debe reinstaurar la dosis teraputica ExistencasosCsA-dependientesquerequieren prolongados tratamientos y recaen fundamentalmente con trombocitopenia cuando se suspende la ciclosporina 20


Figura 1. Algoritmo de tratamiento

Edad del paciente

S NO

40 aos

Trasplante

Respuesta a 4 meses

SI

S

NO

NO

2 ATG + CsA

Respuesta a 4 meses

Terapia de sostn

3er ciclo ATGOximetolonaNuevas terapias inmunosupresoras (Ciclof. Alentuzimab)TMO (Cordn o donante haploidntico)

Definicin de respuesta (Tabla 2)

Nuevos criterios de respuesta han sido aceptados por un comit internacional. 21, 22 La respuesta debe ser con-firmada por dos recuentos con un intervalo mnimo de 4 semanas e idealmente realizados en pacientes que no reciben factores de crecimiento hemopoyticos.

La respuesta se alcanza usualmente entre los 3 y 6 meses: hay pacientes que responden a los 9 meses y tambin pueden ser dependiente

HEM-Libro.Educacional[1].pdf

Documents

Transcript of HEM-Libro.Educacional[1].pdf