Hepatit C’de Yeni Gelişmeler

• Kronik infeksiyonların %30’undan Genotip 2 ve 3 sorumlu• Genotip 3>Genotip 2 (hepatosteatoz, fibrozise hızlı ilerleyiş,

HCC riski)• Genotip 3 PEG-IFN’lu tedavi rejimlerine daha az yanıtlıdır

• Sofosbuvir, HCV NS5B polimeraz inhibe eden oral nükleotid analogudur.

• Ribavirinle kombine kullanıldığında Genotip 2 ve 3’e karşı etkilidir

• Çalışmanın amacı sofosbuvir+ribavirin tedavisinin genotip 3 üzerindeki 24 haftalık etkisini belirlemek ve 12 haftalık tedavi rejimi uygulanmış genotip 2 li hastalardaki bulgularla karşılaştırmak.

• Eylül 2012-Temmuz 2013, Avrupada 77 merkez• Hastalar>18 yaş, Kronik HCV Genotip 2-3, HCV RNA>10.000 IU• Multicenter,Faz 3 çalışması• Sofosbuvir 400 mg 1x1• Ribavirin <75 kg ise 1000 mg/gün, >75 kg ise 1200 mg/gün• 320 Hasta ribavirin+sofosbuvir; 80 hasta plasebo

Tartışma

• Genotip 2’de 12 haftalık tedavi ile tedaviye yanıt oranı yüksek, relaps oranı düşüktür.

• Genotip 3’te ise bu durum 24 haftalık tedavi ile mümkün.• 24 haftalık tedavi ile 12 haftalık tedavi arasında yan etki

sıklıklarında ciddi bir artış söz konusu değildir.• Genotip 3 te 4 tane belirteç var:

– Kadın cinsiyet– Sirozun bulunmayışı– Genç yaş – Düşük viral yük

• Genotip 3 olan sirozlu hastalarda sürdürülebilir virolojik yanıt oranları %62 gibi daha düşük seviyelerdedir.

• Sonuç olarak oral sofosbuvir+ribavirin rejimi hem Genotip 2’de hem genotip 3’te sürdürülebilir virolojik yanıtlarda yüksek oranlara sahiptir. Bu tedavi rejimi PEG-INF bazlı tedavi rejimlerine bir alternatif olabilir.

• Yeni geliştirilen tedavi rejimleriyle HCV’de virolojik yanıt oranları %90’lara kadar yükselmiştir.

• HCV’de hastaneye yatış, KC transplantasyonu, hastalık progresyonu gibi durumlarda olumlu gelişmeler sağlanmıştır.

• HCV’li hastaların – %28’inde siroz, – %26’sında KC malignitesi – Yıllık 500.000 ölüm

• Bu oranlar az-orta gelişmiş ülkelerde %80’lere kadar çıkmaktadır. (Güney Asya, Doğu Asya, Kuzey Afrika, Ortadoğu, ve Güneydoğu Asya)

• Bu bölgelerde genotip 4,5 ve 6 da sık olmakla birlikte yeni tedavi rejimleriyle bunlarda da yanıt oranlarında artış gözlenmiştir.

• Az-orta gelişmiş ülkelerde hastaların çoğu tedaviden mahrum kalmaktadır.

• HCV tedavisi geleneksel olarak hastalık PEG IFN+Ribavirin kombinasyonuyla 6-12 ay süre ile sürdürülmeye çalışılmakta olup yan etkiler ve KC dekompansasyonu bu uzun süreli tedavi süreleriyle ortaya çıkmaktadır.

• 2011’de ilk kuşak DAAs (telaprevir ve bocepravir) ortaya çıkmış olsa da bu ülkelerde yerini alamamıştır.

• 2.kuşak DAAs faz 2 çalışmlarının tamamlanmasıyla virolojik yanıt oranları %90’lar civarına yükselmiş ve kullanım kolaylığı oluşmuştur. – NS3 proteaz inhibitörleri– NS5A inhibitörleri– Nükleozid NS5B polimeraz inhibitörleri

• Bu ilaçlar 90.000 dolar civarında olduğundan sıklıkla çok gelişmiş ülkelerde yerini almıştır.

• Kronik HCV dünyada HCC ve siroz gelişiminin major nedenidir.• 130-170 milyon kişi etkilendiği düşünülmekle birlikte bu oran

dünya nüfusunun %3’üne denk düşmektedir. • Yeni gelişmelerle birlikte dünya üzerinde HCV eradikasyonu

hayal edilebilir ancak 3 tane ana zorluk vardır– Enfeksiyonun sıklıkla geç dönemde tanı alması– DAAs yüksek maliyetinin selektif kullanıma sevketmesi– Re-infeksiyon.

• IFN’suz DAAs kombinasyonlarının faz 3 çalışmalarında genotip 1 için standart tedavilere daha üstün olunduğu bulunmuştur.

• Dramatik bir şekilde 4 haftalık tedavi sonrasında hastaların %99’unda HCV RNA düzeylerinin saptanamaz seviyelere indiği görülmüştür.

• INF’suz rejimler genotip 2 veya 3’e karşı geliştirilmiş olup sofosbuvir+ribavirine 12 haftalık yanıt oranlarının daha önce tedavi almamış – Genotip 2’li hastlarda %90– Genotip 3’lü hastalarda %60

• Relaps oranı – 12 haftalık tedavi sonrası %66– 24 haftalık tedavi sonrası %20

• Sofosbuvir, ilaç direncine genetik bariyeri yüksek

• Ledispavir ve sofosbuvir’in ribavirinsiz 12 haftalık tedaviye yanıt oranlarının – ION-2 çalışmasına göre %94– ION-1 çalışmasına göre %99– 24 haftaya tedaviler uzatıldığında bu oranlar % 98-99– Siroz varlığında yanıt oranlarının biraz daha düştüğü ifade edilmekte.

• 539 hastanın olduğu bir çalışmada sadece 2 kişi yan etkilerden ötürü tedaviyi erkek dönemde bırakmak zorunda kalmış.

• Relaps oranlarının tedavi sonlandırıldıktan sonra %2’ler civarında seyretmekte

• Kısa süreli tedavilerle bu relaps oranlarının daha yüksek olduğu bulunmuş.

• Major sınırlayıcı faktör sofosbuvirin 84.000 dolar yani bir tabletin 1.000 dolar oluşudur.