Haematologische problemen bij de bejaarde

D.SelleslagHaematologieAZ Sint-Jan

18 december 2008

• Anemie bij de bejaarde• Haematologische maligniteiten

– Myelodysplasie en AML– CLL en CML– NHL– Plasmacelaandoeningen– (Myeloproliferatieve ziekten)

Prevalentie van anemie bij ambulante bejaarde

Prevalentie van anemie vgls WHO criteria: Hgb < 13 g/dl (man) en Hgb < 12 g/dl (vrouw)

Bron: NHANES III = 3rd US National Health and Nutrition Examination SurveyPopulatie: 26.000 ambulante personen

Guralnik, J. M. et al. Blood 2004;104:2263-2268

Distribution of hemoglobin in persons > 65 years according to sex

Anemie bij bejaardeimpact op mortaliteit

Hgb < 13.7 (M)Hgb < 12.6 (V)

Bron: Cardiovascular Health Study , Arch Int Med 2005

Populatie: 5888 , > 65 jaarFU prospectief ged 11.2 jr

Andere effecten van anemie bij bejaarde

• Hogere mortaliteit bij hartfalen • Verminderde mobiliteit• Meer vallen• Meer cognitief verval • Meer depressie• Meer hospitalisatie • Meer delirium• Prospectieve interventionele studies ontbreken

…

Oorzaken van anemie bij personen > 65 jaar

Type anemie Percentage

Bloedverlies +/- Nutritionele deficientie

34 %

Ijzer B12 en/of foliumzuur

20 %14 %

Chronische ziekte 32 %

Chronische nierziekteACDCombinatie

8 %20 %4 %

Onuitgelegde anemie Hoog MCV (MDS ?)

34 %5 %

Bron: NHANES III, 2096 personen > 65 jr

Anemia of “aging” ? Mogelijke mechanismen

1. Ontregeling van inflammatoire responsLangdurige verhoging van inflammatoire cytokines

2. Afgezwakte hypoxie – EPO sensor in nierenRelatieve EPO deficientie

3. Sarcopenie

4. StamceluitputtingBeenmergcellulariteit daalt met leeftijd

5. Verminderde produktie van geslachtshormonen

6. Polyfarmacie Vele medicaties onderdukken bloedaanmaak

anemie: indeling

morfologie kinetiek- uitstrijkje reticulocytose- RBC indices: MCV

macrocytair microcytair normocytair < 0.5 % > 1.5 %> 100 fl < 80 fl 80-100 fl < 25.000 > 75.000

/mm3

Absolute reticulocytose : aantal RBC x % reticulocytenGecorrigeerde reticulocytose: aantal reticulocyten x Hct / 45

Anemie

Lage reticulocytose Hoge reticulocytose

Bloeding

Hemolyse

Microcytair

Normocytair

Macrocytair

Microcytaire anemie

saturatie laag saturatie normaal/hoog

ferritine laag ferritine normaal/hoog

ijzergebreks anemie van thalassemie sideroblastische

anemie chronische ziekte hemoglobino- anemie

(ACD) pathie

fout in ijzer- fout in globine- fout in haem-

inbouw synthese synthese

Normaal ijzer ijzerdeficiente ferriprieve

depletie erythropoiese anemie

ijzerdepots

ijzer in RBC

Serum ferritine 100 +/-60

(ng/ml)

Serumijzer 115 +/- 50 nl

(g/ 100 ml)

Saturatie (%) 35 +/- 15 nl

RBC nl nl nl MCV, MCH

Hb (g%) 11-17 nl nl

MCV, MCH

Ferriprieve anemiebij bejaarde : oorzaken

– Verlies: gastrointestinaal• maag-of colonca • hernia diafragmatica• angiodysplasie

- CT enteroclysma - dubbel ballon enteroscopie

– Malabsorptie: • Glutenenteropathie: antiweefsel transglutaminase • Achlorhydrie : gastrine

– Atrofische gastritis– Helicobacter pylori

Ijzersubstitutie buiten maaltijd (1/2 uur voor) indien mogelijk geen antacida, geen thee geen slow release preparaat Fe2+ , met vitamine C dosis: in begin150-200 mg ijzer in 2-3 x

nadien 50-100 mg in 1x respons: reticulocytose na 3-5 dagen

max na 8-10 dagen

Hb + 2 g/dl na 3 weken duur: na correctie Hb nog 3-6 maand, + 1 g ijzer

tot ferritine 50g/l zo geen respons: Venofer IV (ijzersaccharaat/sucrose)

Ijzerpreparaten

Naam Samenstelling Resorptie Elementair ijzer / tabl

Losferron ijzergluconaat, vit C > 10% 80 mg

Ferograd 500 ijzersulfaat,vit C > 10% 105 mg

Ferogradumet ijzersulfaat 10 % 105 mg

Fer-in-sol ijzersulfaat 10 % 25 mg/ml

Ferumat ijzerfumaraat < 10% 6.5 mg/ml

Ferricure ijzerpolysaccharaat < 1% 150 mg

Fe3+

Microcytaire anemie

saturatie laag saturatie normaal/hoog

ferritine laag ferritine normaal/hoog

ijzergebreks anemie van thalassemie sideroblastische

anemie chronische ziekte hemoglobino- anemie

(ACD) pathie

fout in ijzer- fout in globine- fout in haem-

inbouw synthese synthese

Anemia of chronic disease

Chronische inflammatieTumoren

Cytokine vrijzetting (IL1, TNF)

EPO productie daaltMinder vrijzetting van ijzer uit RESMinder absorptie van ijzer in darm

Anemie

Hepcidine

Normocytaire anemie

saturatie

laag normaal

begin ijzertekort endocrien: bijnier

sec anemie (ACD) schildklier

nier

lever

beenmerg: invasie

fibrose

aplasie

Meestal beenmerg/botbiopt nodig

Macrocytaire anemie

Megaloblastaire Niet-megaloblastaire

vit B12 myelodysplasie lever foliumzuur alkohol medicatie hypothyroidie

COPD dosage B12, FZ bloedbeeld bloedbeeld beenmerg soms enkel beenmerg chromosomen hoog MCV LDH

valse macrocytose: koude agglutinatie,hyperglycemiereticulocytose

Megaloblastaire anemie

Megaloblastaire anemie

Vitamine B12 tekort Foliumzuur tekort

nood: 5g/d nood: 400 g/d

voorraad: 3-5 jaar voorraad: 3 maand

achterstrengsyndroom geen neurologische stoornissen

- (dieet: vegetariers) - dieet, alkoholisme- malabsorptie: - malabsorptie:

(HP) gastritisperniciosa gluten-enteropathie

gastrectomie dundarmziektenCrohn, blind loop anticonvulsivapancreasinsufficientie (fenytoine)

- antagonist: N2O - verhoogde nood (zwangerschap, DD: anti - IF 60% + hemolyse, tumoren, psoriasis)Schillingtest - antagonisten: MTX, trimethoprim

Oorzaak van vit B12 deficientie ? Schilling test

Correctie met IF

Geen correctie met IF

• Niet iedere verlaging van B12 is klinisch belangrijk– Vaak valse verlaging B12 zonder anemie – Belang van MCV en hypersegmentatie

– Weefselspiegel B12 ~ Meting van homocysteine ?

• Behandeling: – Begin: onafhankelijk vd oorzaak

• Vit B12 1 mg IM 1 x per week (8 X) , dan 1 X per maand• Vit B12 oraal 1 mg alle dagen

– Onderhoud: afhankelijk vd oorzaak

Macrocytaire anemie

Megaloblastaire Niet-megaloblastaire

vit B12 myelodysplasie lever foliumzuur alkohol medicatie hypothyroidie

COPD dosage B12, FZ bloedbeeld bloedbeeld beenmerg soms enkel beenmerg chromosomen hoog MCV LDH

valse macrocytose: koude agglutinatie,hyperglycemiereticulocytose

Myelodysplasie (MDS)

• ziekte van de pluripotente stamcel• beenmerg: uitrijpingsstoornis (dysplasie)

blastenexces• perifeer bloed: (pan)cytopenie

hoog MCV, soms geisoleerd• evolutie naar acute myeloiede leukemie• chromosoomafwijkingen• prognose: zeer variabel: laag >< hoog risico• behandeling: supportief >< stamceltransplant

Incidence of MDS Increases with Age

Adapted from Williamson PJ, Adapted from Williamson PJ, et alet al. . Br J HaematolBr J Haematol. 1994. 87:743–5.. 1994. 87:743–5.

Age (years)Age (years)

Age-specific incidence rates (per 100,000)

Less than 50

0.5

50-59

5.3

60-69

15

70-79

49

80 and over

89

2 1 2 2 49

16

26

5259 61

0

10

20

30

40

50

60

70

30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80-

80

90

80+

89

MDS: natural historyMDS: natural history% blastsMDS clone

time

0 20 40 60 80 100 120 140

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

WHO Classification

SurvivalRA/RARS

RCMD/RCMD-RS

RAEB-1

RAEB-2

AML

Cum

ulat

ive

prop

ortio

n su

rviv

ing

Survival time (months)

From Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005. 23:7594–603.

Survival and AML Progression IPSS MDS Risk Classification

Low 267 pts

Int-1 314 pts

Int-2 179 pts

High 56 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

pe

rce

nt

Survival

Low 235 pts

Int-1 295 pts

Int-2 171 pts

High 58 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

pe

rce

nt

AML EvolutionB

From Greenberg P, et al. Blood. 1997. 89:2079–88. Copyright American Society of Hematology, used with permission.

Score : % blasten, cytopenie, karyotype

Verbetering van QOLen van cytopenia

Vertraging evolutie naar AML

Verbeteringoverleving

Treatment intensitySupportive care

ATG, CsA

ThalidomideLenalidomide

HypomethylerendeAgentia

Intensivechemotherapy

AlloSCT

Oral iron chelators

Low / int 1 risk MDSLow / int 1 risk MDS Int 2 / high risk MDSInt 2 / high risk MDS

TPO receptor agonists

Epo / GCSF

Park S et al, Blood, Oct 2007 (E-pub)

IPSS/IMRAW

French EPO cohort

P < 0.0007

Transfusion

Survival disadvantage for transfusion-dependent MDS patients

Deferasirox: Exjade

• Tridentate* iron chelator

• Oral, dispersible tablet

• Oral biovalailability 70 %

• Administered once daily

• Half life 8-16 hrs

• Chelated iron excreted mainly in feces (<10% in urine)

• Starting dose 20 mg/kg on empty stomach

• Well tolerated

*3 polar interaction sites in the binding pocket

O

OH

HOOH

N N

N

Fe

*

* *

Iron Chelation Therapy and Survival in MDS

Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

• 170 transfusion dependent MDS patients included during a 1 month period in 2005, prospectively followed and reanalyzed 2 yrs later

Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P < .0001)

Chelation

No chelation

Diagnosis to Death Time (Mos)

0 50 100

150

200 2500.0

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tion

Fu

ncti

on

Verbetering van QOLen van cytopenia

Vertraging evolutie naar AML

Verbeteringoverleving

Treatment intensitySupportive care

ATG, CsA

ThalidomideLenalidomide

HypomethylerendeAgentia

Intensivechemotherapy

AlloSCT

Oral iron chelators

Low / int 1 risk MDSLow / int 1 risk MDS Int 2 / high risk MDSInt 2 / high risk MDS

TPO receptor agonists

Epo / GCSF

MM MMMM

MMMMMMMMMMMMMMMMMM

ExpressedExpressed

Silencing of regulatory genesSilencing of regulatory genes(e.g. tumor suppressor genes)(e.g. tumor suppressor genes)

Hypermethylation and SilencingHypermethylation and Silencing

Courtesy of Issa, JP

DNA methyl transferaseDNA methyl transferase

Methyltransferase inhibitorsMethyltransferase inhibitors

NormalNormal

CancerCancer

Hypomethylating Cytosine Hypomethylating Cytosine AnalogsAnalogs

N O

NH2

N

N O

NH2

NCH3

N O

NH2

NN

Ribose

N O

NH2

NN

Deoxyribose

5-aza-cytidine 5-aza-2’-deoxycytidine5-methyl-cytosineCytosine

(azacitidine) (decitabine)

Vidaza Dacogen(Celgene) (J&J)

Vidaza Dacogen(Celgene) (J&J) FDA approved

9.4 months

Vidaza (5 azacitidine) is enige medicatie die overleving van hoog risico MDS verlengt

(years)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

AML-11* (1990-94)

AML-7(1983-85)

AML-9 (1986-90)

AML-13** (1995-01)

EORTC-LG (and HOVON* or GIMEMA**)Survival in AML trials (age > 60)

Betere supportieve therapie

Intensieve inductie versus palliatieve therapie bij oudere AML

Intensieve chemotherapie

Palliatieve therapie

Complete remissie 58 % 0 %

Vroege dood 3/31 18/29

Mediane overleving 21 weken 11 weken

Overleving na 2,5 jaar 17 % 0 %

Dagen in ziekenhuis 55 % 50 %

Lowenberg et al, JCO, 1989 ; 7, 1268

Rol van Minitransplantatie bij AMLin CR1 :

Donor vs geen donor

Transplantvs Geen transplant

Mohty et al, Leukemia, 2005, 19, 916

Chronische myeloiede leukemie Chronische lymfatische leukemie

Philadelphia chromosoom CD5 + monoclonale B celpopulatie

The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene

bcr-abl

ablFUSION

PROTEINWITH

TYROSINEKINASE

ACTIVITY

22

bcr

Ph (or 22q-)

99 q+

t(9;22) translocation

Imatinib

BehandelingCML

• Tyrosine kinase inhibitor– Imatinib (glivec)– Dasatininb (sprycel)– Nilotinib (Tasigna)

• Allogene stamceltransplantatie

• Wanneer behandelen ?– Altijd – Therapie vertraagt evolutie

naar blastencrisis

CLL

IBMTR-German CML Study Group Comparative studyGale et al, Blood, 1998, 91, 1810

hydroxyurea of IFN

transplant

Behandeling van CML

imatinib

BehandelingCML

• Tyrosine kinase inhibitor– Imatinib (glivec)– Dasatininb (sprycel)– Nilotinib (Tasigna)

• Allogene stamceltransplantatie

• Wanneer behandelen ?– Altijd – Therapie vertraagt

evolutie naar blastencrisis

CLL• Afwachten• Chlorambucil = Leukeran• Fludarabine

• Wanneer behandelen ?– Verdubbeling WBC < 6 md– Anemie, trombopenie– Adenopathieen– Splenomegalie– Constitutionele klachten

• Therapie in beginstadium verbetert NIET prognose

Dighiero, G. et al. N Engl J Med 1998;338:1506-1514

Overall Survival in the First Trial

Rai K et al. N Engl J Med 2000;343:1750-1757

Overall Survival According to Treatment Group

Non-Hodgkin lymfomaLaaggradig of indolent

– Niet curabel

– Frequente recidieven

– Therapie• Wait and see

• Radiotherapie

• Leukeran

• Rituximab + chemotherapie

• Stamceltransplantatie

autoloog of allogeen

Hooggradig of aggressief

– Curabel – Genezingskans > 50 %– Standaardtherapie:

• Ritiximab + CHOP • om 14 of 21 dagen • 6-8 cycli

Specific binding to CD20: Mode of action

CD20binding region

MalignantB cell

CD20binding region

MabThera

MabThera

Killercell

Complement

Adapted from: Male et al. Adv Immunol 1996

Depletion of B-cells

NHL: 85% pre-B and B-cells

MabThera does not affect other cell types

CHOP vs R-CHOP in DLBCL 60-80 yearsEvent-free survival: 4-year update

Pro

bab

ilit

y o

f ev

ent-

free

su

rviv

al

Years0 1 2 3 4 5

p=0.00001

51% MabThera + CHOP

29% CHOP

1.0

0.8

0.4

0.6

0.2

Coiffier et al 2004.

CHOP vs R-CHOP in DLBCL 60-80 yearsOverall survival: 4-year update

Years

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 1 2 3 4 5

59% MabThera + CHOP

47% CHOP

Pro

bab

ilit

y o

f o

vera

ll s

urv

ival

Coiffier et al.2004

P=0.01

MGUS

SLUIMEREND MYELOOM

MULTIPEL MYELOOM

PLASMACEL

LEUKEMIE

Plasmacel aandoeningen

Myeloma: definities (WHO)MGUS Smouldering

MyelomaMultipelmyeloma

PlasmacellenIn beenmerg

< 10 %Geen aggregaten

10-30 % > 10 %

M component IgG < 3.5 g/dlIgA < 2.0 g/dlLC urine < 1 g

IgG > 3.5 g/dlIgA > 2 g/dlLC > 1 g

IgG > 3.5 g/dlIgA > 2 g/dlLC > 1 g

Myeloma-relatedorgaan dysfunctie

afwezig afwezig 1 of meer CalciumRenalAnemiaBone lesions

Therapie geen geen ja

MGUS

• Voorkomen: < 50 jaar: 0.2 %

> 50 jaar: 1 %

> 70 jaar: 4 %

> 90 jaar: 19 %

• IgG of IgA > myeloma• IgM > laaggradig B-cel lymfoma

ziekte van Waldenstrom

Initiele onderzoeken bij monoclonale gammopathie

• complet, nierfunctie, calcium• IgA - IgG – IgM• serum: vrije lichte ketens• urine 24 uur: eiwit, lichte ketens • IgG of IgA:

– RX axiaal skelet en lange beenderen– indien RX negatief: MRI wervelzuil– niet : botscintigrafie of botdensitometrie

• IgM: – echo abdomen

• Beenmergpunctie en botbiopsie

Evolutie van MGUS

Kyle R et al, N Engl J Med 2002, 346, 564

1 % per jaar

Gregersen et al, Br J Haematol, 2001, 112, 353

n = 1324

Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

Risico van progressie van MGUS naar myeloom of verwante aandoening

Risicofactoren1.M piek > 1.5 g/dl2.IgA of IgM 3.FLC ratio < 0.26 of > 1. 65

MGUS: follow-up

• Eerste jaar: IgA,G,M om de 3 maanden

• Daarna : om de 6 maanden

• Beenmergpunctie om de 1 tot 2 jaar

• RX skelet bij progressie

Osteoporose of indeukingsfracuren Op eender welke leeftijd

• Electroforese en lichte ketens op serum• Bence Jones of lichte ketens op urine

Myeloom en vooral Lichte ketenziekte is vaak gemiste diagnose

Period estimates of 10-year survival of patients with MM by major age groups in defined calendar periods from 1984–1986 to 2002–2004

Brenner et al. Blood 2008;111:2521–26

10-y

ear

rela

tive

surv

ival

(%

)

1984–1986

1987–1989

1990–1992

1993–1995

1996–1998

1999–2001 2002–

2004

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Calendar period

<50

50–59

60–69

70–79

80+

Nieuwe medicatie voor myeloma

Thalidomide Bortezomib Lenalidomide

Handelsnaam

Velcade Revlimid

Groep Imid Proteasoominhibitor Imid

Werking Plasmacellen en beenmerg microenvironment

Nevenwerkingen

DVTPNPConstipatieSedatie

PNPDiarrheeTrombopenie

DVT

Myelosuppressie

Terugbetaling

Eerste lijn Tweede lijn Derde lijn

Palumbo, A. et al. Blood 2008;112:3107-3114

Melphalan-Prednisone +/- Thalidomide eerste lijn bij MM 65-80 jaar

Melphalan-prednisone +/- Velcade in eerste lijn :VISTA trial

San Miguel, NEJM 2008; 359:906

Supportieve therapie

• IV immuunglobulines

• ESA

• Bisfosfonaten om de 4 weken – Zometa = zoledronaat

– Bewezen reductie van “skeletal events”

– Osteonecrose mandibula (ONJ)

• Kyphoplastie

ONJ : kaakbeen necrose

(www.productsthathurt.com)

ONJ : kaakbeen necrose

Ballonkyphoplastie

Myeloproliferatieve ziekten

• Polycythemia vera

(ziekte van Vaquez)

• Primaire trombocytose

• Primaire myelofibrose

Erythrocytose of polyglobulie

Hct > 0.48 (V) Hct > 0.52 (M)

ABSOLUTE POLYCYTHEMIE

RBC massa verhoogd

RELATIEVE OF VALSE POLYCYTHEMIE

RBC massa normaal

PRIMAIRE POLYCYTHEMIEziekte van VaquezLage EPO spiegel

SECUNDAIRE POLYCYTHEMIEHoge EPO spiegel

RokersSlaap apneeHartaandLongaandNieraandTumoren

Syndroom van GaisbockHypertensie, obesitas,

roken, ethyl

Leucocytose, trombocytose SplenomegalieTromboseErythromelalgieJeuk

RBC massa meting

Hct > 0.56 (V)Hct > 0.60 (M)

JAK2 mutatieIn 90 %

JAK2 mutatieafwezig

TrombocytoseBloedplaatjes > 450.000

PRIMAIRE TROMBOCYTOSE

SECUNDAIRE TROMBOCYTOSE

BloedverliesIjzergebrekInfectieInflammatieTumorTraumaChirurgieSplenectomie

Trombose, arterieel of veneusBloedingVasomotorische symptomen:- Hoofdpijn- Erytromelalgie- Angor- Amaurosis fugax

FerritineCRP

JAK2 mutatie aanwezig bij 50 %

JAK2 mutatie afwezig

Kliniek: PV en ET

Digitale ischemie

Erythromelalgie

* JAK2 V617F mutatieWild type JAK2

* *

JAK2 mutatie: implicaties voor diagnose en therapie

• JAK2 mutatie bekend sinds 2005• Aanwezigheid van JAK2 mutatie is diagnostisch

voor myeloproliferatieve ziekte en maakt bijkomende investigatie overbodig

• JAK2 positieve trombocytose en polycythemie worden beschouwd als één myeloproliferatieve aandoening

• JAK2 mutatie: target voor specifieke therapie ?

Polycythemia veraPrimaire trombocytose

Behandeling

• Waarom: wegens verhoogde tromboseneiging• Volgens CV risico, leeftijd, tromboseneiging

• Flebotomie Hct < 0.45 (M) < 0.40 (V)• Hydroxyurea BP < 600 x 109/l• Anagrelide• Aspirine lage dosis

Cortelazzo et al, N Eng J Med, 1995