¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? · ¿Hacia donde se dirige el tratamiento...
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¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante?¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante?
Jose M Mostaza
Unidad de Arteriosclerosis
Hospital Carlos III
Madrid
Hacer Hacer
predicciones predicciones
correctas es muy correctas es muy
difdifíícil, ... cil, ...
particularmente particularmente
sobre el futuro. sobre el futuro.
(Mark Twain)(Mark Twain)
Pravastatina Simvastatina Fluvastatina
Atorvastatina Pitavastatina
OH
HO CO2Na
HO
O
OO
O
HO O
O
N
OH
HO -CO2
HNO
F
Rosuvastatina
N
OH
HO
F
-CO2
N
OH
HO
F
CO2Na
OH
HO
F
N N
NSO2
-CO2
Estatinas
Fármacos disponibles para reducir el
colesterol-LDL 2013
•Estatinas
•Ezetimibe
• Resinas
Pacientes con necesidades de nuevas opciones hipolipemiantes
•Pacientes que no alcanzan objetivos terapéuticos:
-Pacientes de alto riesgo
-Hipercolesterolemia familiar
• Intolerancia a estatinas
Anti PCSK-9Anti PCSK-9
VLDL LDLLDL-RLDL
CETPInhibidores de la CETPInhibidores de la CETP
8
Mutaciones de la CETP, lípidos y riesgo vascular en 5 familias japonesas
*Inazu et al. N Engl J Med. 1990;323:1234–1238
No evidencia de arteriosclerosis prematura en ningu no de los homocigotos. Tendencia a mayor longevidad en las familias afecta s con 2 heterocigotos > 100 años
Grupo EdadC-HDL C-LDL CETP
(µµµµg/mL)
Homocigotos(10)
58(51–68)
170(↑↑↑↑ 209%)
80 0.0
Heterocigotos(20)
49(19–100)
68(↑↑↑↑ 25%)
115 1.4(0.3)
No afectados(10)
48(20–71)
55 76 2.3
Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
HDL
Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
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Macrófago
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SR-BI
ABCG1
LDL-R
HDL
CETP
VLDLLDL
Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
CETP
VLDLLDL
Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
CETP
VLDLLDL
↑↑↑↑ HDL
Efectos lipídicos de los inhibidores de la CETP% Cambio frente al basal
Inhibidor de la CETP
Dosis (mg/día)
HDL-C (%)LDL-C
(%)TG (%)
Torcetrapib 60 61 - 24 - 9
Anacetrapib 100 138 - 40 - 7
Evacetrapib 500 129 - 36 - 11
Dalcetrapib 600 31 - 2 - 3
Adapted from Cannon C et al. JAMA. 2011;306:2153-2155.
Nicholls SJ et al. JAMA. 2011;306:2099-2109.
Estudio Illuminate: Causas de muerteEstudio Illuminate: Causas de muerte↑↑72% c72% c--HDL y HDL y ↓↓ 25% c25% c--LDLLDL
Fatal strokeFatal stroke
4444Reason unknownReason unknown3344Trauma/suicide/homicideTrauma/suicide/homicide4422Other nonOther non --cardiovascularcardiovascular9900InfectionInfection24241414CancerCancer40402020Any nonAny non --cardiovascularcardiovascular3322Other vascular death/procedure related MIOther vascular death/procedure related MI2211Fatal heart failureFatal heart failure4411Other cardiac deathOther cardiac death6600
8866Fatal MI Fatal MI -- not procedure relatednot procedure related
26262525Sudden cardiac deathSudden cardiac death
49493535Any cardiovascular deathAny cardiovascular death
TorcetrapibTorcetrapib(n=93)(n=93)
PlaceboPlacebo(n=59 )(n=59 )
Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109--22.22.
Effect of Torcetrapib and Anacetrapib on Blood Pres sure in Rhesus Monkeys
Torcetrapib (500 mg/kg)
Time (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Sys
tolic
Blo
od P
ress
ure
(mm
Hg)
60
80
100
120
140
160
180
200Vehicle500 mg/kg
MK-0859Anacetrapib (50 mg/kg)
Time (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Sys
tolic
Blo
od P
ress
ure
(mm
Hg)
60
80
100
120
140
160
180
200
Forrest et al. British Journal of Pharmacology (2008) 154, 1465–1473
dal-OUTCOMES Results: No ↓↓↓↓CVD
Schwartz GG et al. N Engl J Med. 2012 Nov 5. [Epub ahead of print].
YearCum
ulat
ive
Inci
denc
e of
Prim
ary
Out
com
e
(% o
f pat
ient
s)
No. at risk
Placebo 7933 7386 6551 1743
Dalcetrapib 7938 7372 6495 1736
CETP Inhibitors: 2 Down, 2 Remain
CETP
Evacetrapib
Anti PCSK-9Anti PCSK-9
VLDL LDLLDL-RLDL
CETPInhibidores de la CETPInhibidores de la CETP
Jonathan C.Cohen, et al, N Engl J Med 2006;354:1264-72
Población negra Población blanca
Distribución de colesterol-LDL e incidencia de
enfermedad coronaria en función de la presencia o
ausencia de mutaciones en el gen PCSK9 142X o PCSK9
679X
↓↓↓↓ 89% ↓↓↓↓ 47%
↓↓↓↓ 28% ↓↓↓↓ 15%
Función y reciclado del receptor de LDL
Regulación del receptor de LDL por la PCSK9
Bloqueo del PCSK-9 y expresión del receptor de LDL
Stein EA et al. Lancet. 2012;380:29–36
26
Effects of AMG 145 on LDL -C Over 12 Weeks: LAPLACE Study
Q2W
Dos
ing
Mean observed values without imputation for missing dataBL = baseline
Guigliano RP, et al. Lancet. 2012. In press.
-100
-75
-50
-25
0
25
BL 2 4 6 8 10 12Weeks
Mean Percent
Change From
Baseline in
Calculated LDL-C
Placebo70 mg AMG 145105 mg AMG 145140 mg AMG 145
Q4W
Dos
ing
Placebo280 mg AMG 145350 mg AMG 145420 mg AMG 145
↓ C-LDL42%60%66%
↓ C-LDL42%60%66%
↓ C-LDL42%50%50%
↓ C-LDL42%50%50%
Changes in TC, non-HDL-C, Apo B and Lp(a) from Baseline to Week 12 by Treatment Group (mITT Population)
% C
hang
e fr
om B
asel
ine
to W
eek
12
1 21
*P<0.05; **P<0.01; †P<0.001; ‡P<0.00011LS mean (SE)2median (Q1-Q3)
1
*
* *
* *
**
†
†
‡
‡
‡
Stein EA et al. Lancet. 2012;380:29–36
√ Seguridad a largo plazo
√ Eficacia a largo plazo
√ Reducción de complicaciones
cardiovasculares
Siempre evito hacer Siempre evito hacer
profecprofecíías as
anticipadas, porque anticipadas, porque
es mucho mejor es mucho mejor
hacerlas despuhacerlas despuéés de s de
que todo haya que todo haya
ocurridoocurrido
(W Churchill)(W Churchill)