ジフルオロアルケンの

ドミノFriedel−Crafts型環化を利用する

高次多環式芳香族炭化水素の合成

氏　　　名　　高橋洸樹

指導教員　　市川淳士

多環式芳香族炭化水素 (PAH:Polycyclic Aromatic Hydrocarbon)

PAHとは

● 芳香環が、複数個縮環した化合物。

● 種々の連結形式を有する。

● π共役系に興味が持たれている。

[4]ヘリセン

(ヘリセンの一種)

クリセン

(フェナセンの一種)

ペンタセン

(アセンの一種)

PAHの合成例

○光環化反応

J. Martin et al. Tetrahedron Lett. 1967, 8, 743.

F. B. Mallory et al. J. Org. Chem. 1964, 29, 3373.

D. C. Harrowven et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7345.

○ラジカル環化反応 ○遷移金属触媒による反応

I2, O2

BenzeneHHhν

13%

77%

hν, I2, O2

I. G. Stará et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9175.

OMeOMe

nBunBu

cat. Ni(cod)2PPh3

61%nBu

nBu

OMe

OMe

nBu3SnHcat. AIBN

58%I

I

フッ素のα‐カルボカチオン安定化を利用したヘリセン合成法

Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4870.

フッ素によるα-カルボカチオン安定化

● 非共有電子対が2p軌道に存在 ● 炭素－フッ素結合長が短い 誘起効果共鳴効果

CF2

HFriedel－Crafts

(CF3)2CHOH

− HF

70% from 1

0 ℃ →　 rt, 2 h

Ph3CBF4

1,2-DCE reflux, 3 h

A

CF2

C

H

F+

1

− F

FSO3H･ SbF5

B

CF2

C F C F>C F

ジフルオロアルケン の合成法

● ジフルオロアルケンは、芳香環上のメチル基を起点に合成される

Yamazaki, T. et al. Chem. Lett. 1984, 13, 521.

CF3CO2Et1) TMSCH2MgCl (2 eq)

2) conc. H2SO4CF3

SiMe3

SN2'- Type

CH3Li

80%

BrCF3

SiMe3

CF2NBS

CF3

cat. BPO/ CCl4, reflux

n-BuLi

THF, rt

LiCF2F

CsF, DMF, 60 ℃

THF, −78 ℃

PAH合成のコンセプト

●　両末端に導入した芳香環の組み合わせに応じて、種々のPAHが合成可能

CH3

Ar

Ar1CF3

SN2'-Type

Ar

Ar2

Ar2CF2

Ar1

Br

Li

4

2

3

1

Ar2CF2

Ar1 Ph3CBF4

Ar2 Ar1 Ar2 Ar1

FSO3H･ SbF5

PAH合成のコンセプト

CH3

Ar

Ar1CF3

SN2'-Type

Ar

Ar2

Ar2CF2

Ar1

Br

Li

4

2

3

1

Ar2CF2

Ar1 Ph3CBF4

Ar2 Ar1 Ar2 Ar1

FSO3H･ SbF5

ベンジルブロミドおよびトリフルオロメチルアルケンの合成 (①,②)

NBS (1.05 eq)BPO (3 mol%)

CCl4, reflux

Br

78%CH3

BrCH3

56%

50%

BrCH3

Entry

1

3

4

63%

CF3 84%

46%

CF3SiMe3

CsF (2.1 eq)(2.1 eq)

DMF, 60 ℃ , MS 4A

Methylarene Benzyl bromide Trifluoromethylalkene

CH3

Ar Ar1CF3

Ar

Br

CH3 Br

81% 60%2

MeO

N CNN

OMe

NC

V-7084%(V-70)

CF3

CF3

CF3

80%(V-70)

PAH合成のコンセプト

CH3

Ar

Ar1CF3

SN2'-Type

Ar

Ar2

Ar2CF2

Ar1

Br

Li

4

2

3

1

Ar2CF2

Ar1 Ph3CBF4

Ar2 Ar1 Ar2 Ar1

FSO3H･ SbF5

ベンジルリチウム調製およびSN2’型反応によるジフルオロアルケン合成 (③,④)

SN2'- Type

CH3

Li

61%

CF2

CF3

n-BuLiTHF, rt, 30 min

1) Bromination2) Allylation

Li

CF2

F− BuH

CH3

Ar

TMEDA (1.5 eq)n-BuLi (1.5 eq)

(1.5 eq)

THF, rt, 30 min

Ar1CF3

CF2

Ar2

Entry

80%1

2

3 50%

70%

1,1-Difluoroalkene

Ar2

Li

Ar1−78 ℃ → rt1.5－ 2 h

Methylarene Trifluoromethylalkene

CF2

CF2

CF2

CF3

CF3

CF3

CH3

CH3

CH3

Detected by ESR

Ashby, E. C. et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 2429.

NLi

−78 ℃ → rt2 h

TMEDA (1.0 eq)n-BuLi (1.0 eq)

THF, rt, 30 min

CF2Li

12%

CF3

フェナントリル基を有するベンジルリチウムの調製(③)

Br Li

quant

+

n-BuLi

・リチウム−ハロゲン交換によるベンジルリチウムの調製

CH3

Ar

Ar1CF3

SN2'-Type

Ar

Ar2

Ar2CF2

Ar1

Br

Li

4

2

3

1

フェナントリル基を有するベンジルリチウムの調製(③)

・リチウム−スズ交換によるベンジルリチウムの調製

CH3

Ar

Ar1CF3

SN2'-Type

Ar

Ar2

Ar2CF2

Ar1

Br

Li

4

2

3

1

Br SnBu3 Li

ベンジルスズの合成とベンジルリチウム調製

THF, −78 ℃ , 10 min

SnBu3

35%

2

51%

+ +

5%1H NMR yield.

Br

LiSnBu3 (1.2 eq)

LiSnBu3

77 %

Br Pd(PhCN)2Cl2 (5 mol%)Sn2Bu6 (2.0 eq)

LiCl (5.2 eq) DMI, rt, 0.5 h

n-BuLi

SnBu3

54 %

Br Li

n-BuLiPd(PhCN)2Cl2 (5 mol%)

Sn2Bu6 (2.0 eq)

LiCl (5.2 eq) DMI, rt, 0.5 h

ベンジルリチウム調製およびSN2’型反応によるジフルオロアルケン合成 (③,④)

SnBu3CF2

58%

SnBu3

n-BuLi (1.2 eq)

CF2 81%

THF,−78 ℃ , 30 min

CF3

CF3CF2

88%

CF3

Entry

1

2

3

1,1-Difluoroalkene

Ar

Ar1CF3

CF2

Ar2Ar2

Li

Ar1

SnBu3

(1.2 eq)

−78 ℃ →　 rt1－　 1.5 h

Benzylstannane Trifluoromethylalkene

SnBu3

CH3

Ar

Ar1CF3

SN2'-Type

Ar

Ar2

Ar2CF2

Ar1

Br

Li

4

2

3

1

Ar2CF2

Ar1 Ph3CBF4

Ar2 Ar1 Ar2 Ar1

FSO3H･ SbF5

1,1-ジフルオロアルケンの環化・脱水素によるPAHの合成

CF2

0 ℃ → rt1.5－ 2 h

CF2 97%

75% 52%

CF2ca. 30% 67%

CF2

Ph3CBF4 (3.4 eq)

1,2-DCE reflux, 3 h

81% 95%

42%

Ar2

CF2

Ar1 Ar1

1,1-Difluoroalkene Cyclized Product PAH

(CF3)2CHOH

Entry

1

2a

3a

4a

a (CF3)2CHOH/CH2Cl2 = 5:1

FSO3H･ SbF5(2.5 eq)

Ar2 Ar1Ar2

ま　と　め

CH3

Ar

Ar

SnBu3 Ar2

Lin-BuLi

Ar1CF3

CF2

Ar2 Ar1

Ar2 Ar1

1) FSO3H･ SbF5

2) Ph3CBF4

Ar

Br

F3CSiMe3

C F C F

CHF2 CH2F CF3 CH3

CF2CH3 CHFCH3 CH2CH3

> > >

>～

相対安定性

6 kcal/mol 9 kcal/mol 13 kcal/molBeauchamp. J. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8934.

CF2(CF3)2CHOH0 ℃ →　 rt, 2 h

FSO3H･ SbF5

87%

CCl2(CF3)2CHOH0 ℃ →　 reflux

3 h

FSO3H･ SbF5

trace

or CF3SO3H

THF or Et2O

R2Li

CF3

R1

CF2

R1

R2

CF3

Ph

MeLi

nBuLi

PhLi

LDA

CF2

PhMe

CF2

PhnBu

CF2

PhPh

CF2

PhN

CF3

(CH2)3Ph CF2

(CH2)3PhnBu

CF2

(CH2)3PhPh

CF2

(CH2)3PhN

90%

93%

90%

90%

nBuLi

PhLi

LDA

1 2

1 2R2Li

87%

0%

0%

1 2R2Li

Rock, M. H. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996, 659.

Br

CF3

DMF, 60℃　, 1.5 h

2

+

F3C SiMe3

CsF (2.0 eq)

(2.0 eq)

[PdCl(allyl)]2(2.7 mol%)

MS4A

62% 9%

CsF (1.1) DMSO, 60 ℃ , 6.5 h 11%

-

F3CSiMe3

Br F (x eq)

(x eq)+ Conditions

MS4A

Additive (y eq) CF3

CsF (1.1) DMF, 60 ℃ , 5 h 56%-

Entry F (x eq) Additive (y eq) Conditions Yield

NaF (1.1) 0%DMF, 60 ℃ , 7 h

TAS F(1.1)-

-

DMF, 60 ℃　 , 4 h　DMF, 60 ℃　 , 4 h　

0%57%

5 (1.1)

DMF, 60 ℃ ,1 hTBAF (1.1) trace

-

-

DMAP (0.3) DMF, 60 ℃ , 6 h 7%AgBF4 (1.1) DMF, 60 ℃　 , 0.5 h 0%

DMF, 60 ℃ , 5.5 h 28%NaI (0.33 )DMF, 60 ℃ , 3.5 h 67%

CsF (1.1)CsF (1.1)

CsF (1.1)-

1

32

54

6789

10

F

F

TASF

SiMe3

CsF (2.1) F

F

SnPh3nBu4N

5

(Me2N)3S

61% 15%a

Entry

(x eq)

CF3

CF2 1

2

Li

Conditions

n-BuLi (1.2 eq)Conditions

－ 78℃ → rt 2 h

t-BuOK (1.2 eq)n-BuLi (1.2 eq) neat, rt, 30 min

then LiBr (1.4 eq)

2 1

47%

49% 12%a

1

3

2

46%aTMEDA (1.2 eq)

TMEDA (1.5 eq)n-BuLi (1.5 eq)

Reagents

Reagents

THF,rt, 30 min

THF,rt, 30 min

x

1.2

1.5

1.2

a 19 F NMR yield.

DMI,rt, 2 h　　　→ 85 ℃ ,15 min

DMI, 85 ℃ , 1.5 hDMI, 85 ℃ , 2 h

40% 4% 0%

27% 13% 14%39% 15% 7%

77% 6% 0%

Entry

8

910

45

Pd

PdCl2(PPh3)2

PdCl2(dppp)PEPPSI

Conditions 2 3 4

PdCl2Na2PdCl4

Pd(OAc)2bpy

DMI, rt, 1.5 h

DMI, rt, 0.5 hDMI, rt, 1.5 h

Pd(OAc)2

PdCl2(PhCN)2 DMI, rt, 0.5 h43% 4% 0%

58% 6%

45% 8% 0%

0%58% 6% 0%

64% 5% 0%

DMI, rt, 3.5 h

PdCl2(MeCN)2 DMI, rt, 0.5 h 54% 6%

PdCl2(PhCN)2 DMI, rt, 0.5 h

PdCl2(MeCN)2 DMI, rt, 1.5 h no reaction0%

67

23

11b

1a

aNo LiCl. bSn2Bu6 (2 eq.)1H NMR yield.

Pd

NN

ClCl

N

ClPEPPSI

ArAr

Ar =

BrPd (5 mol%)Sn2Bu6 (1.2 eq)LiCl (5 eq)

conditions

SnBu3

1 2

+ +

3 4

2

O/ benzene,　0℃ , 30 min

1) n-BuLi (1 eq)

/ rt, 3 h2) n-BuLi ( 3.0 eq)

3) CH3I (excess) / THF, － 78℃　　

then, 1.5 h

Br

CBr4 (1.2 eq)

/ CH2Cl2 , 0℃ , 30 min 77%

PPh3(1.5 eq)

1) LAH (2.0 eq)/ THF, 0℃ , 30 min

2)

(2 steps)63%1 H NMR yield

CF3CsF (2.1 eq)(2.1 eq)

DMF, 90℃ , 6 h　

70%

CF2

72%

(1.5 eq)−78 ℃ → rt

2 h 0 ℃ , 0.5 h/DCMHFIP

FSO3H・　SbF5 (2.5 eq)

c.m.

Li

Me2NCH2CH2NHMe (1.1 eq)O

F3C SiMe3

n-BuLiTMEDA

60 ℃ , 3 h

LiLi

D2O

D D

1) n-BuLi

2) SCl2S

25%

Arthur J. A, III et a. J. Org. Chem. 1990, 55, 5558.

O

PAA

HO2C

70%

O

Sangaiah, R. et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 1632.