Gynekologisk Cancer: ovarialcancer

Susanne Malander VO onkologi och strålningsfysik gyn-sektionen Christer Borgfeldt Kvinnokliniken Skånes Universitetssjukhus (SUS) Lund

Varför söker patienten ?

Blödning, blodig flytning Från cervixcancer screeningen

Diffusa bukobehag Diffusa smärtor Tarm/blåsbesvär Ökat bukomfång

En kvinna med diffusa bukbesvär ska gyn

undersökas !

Tänk: ovarialcancer !!

Ovarialtumör - symtom

Vaga GI-symtom: Uppkördhetskänsla,

nedsatt aptit, diffusa buksmärtor, gaser, förstoppning

Bäckensymtom: tyngdkänsla, prolaps, urinträngningar

Ökat bukomfång (ascites) Hosta (pleuravätska) Tromboser Cancersymtom (kakexi, oklar feber,

trötthet, anemi)

Differentialdiagnoser

Infektion

• UVI • Tuboovarialabscess?

Ovarialcystor • Funktionell cysta(follikel/corpus luteum), • Cystadenom • Endometrioscysta

Ovarialcancer Myom Divertikulit Coloncancer

Gynekologiskt ultraljud

Uterus • Endometriet • Myom • Tidig graviditet

Adnexresistenser • Ovarialcystor • Paraovarialcystor • Sactosalpinx • X • tuboovarialavscess

Benign? Malign?

Ovarial Cancer

Epiteliala tumörer 88%

Könscellstumörer 5% Könssträngstumörer 7%

Metastaser

Maligna tumörer i ovarierna kan vara metastaser!

Vanliga primärorgan • Bröst • Lunga • GI-kanalen – Krukenberg-tumör • Lymfom

Ovarialtumörer från ytepitelet

Vanligast, utgör ca 70% av alla ovarialtumörer och ca 90 % av alla maligna ovarialtumörer

typer: • Serösa - vanligast • Mucinösa • Endometrioida • Klarcelliga

Samtliga tre typer kan vara • benigna, borderline (låg malign potential) eller maligna • cystiska eller solida eller bådadera (benigna varianter ofta

cystiska = cystadenom)

Serös cancer heterogen grupp (förtjänar egen bild)

Mucinös cancer: abberrant RAS signaleringsväg

Endometrioid cancer: aberrant PTEN PI3K, AKT signalering

Klarcellig cancer: ARID1A mutationer vanliga

Vad skulle hända om man ligerade tuban?

Typ1 :indolent, låg grad, KRAS och BRAF- mutationer, förstadier i form av adenom och Borderline

Typ 2 aggressiv, hög grad , genetisk instabil, p53-mutationer, uppkommer de novo

-patogenes : BRCA –mutationer germline el somatiska

Histologi

Ascites

NAVELBRÅCK

Epitelial Ovarialcancer

Medianåldern vid

insjuknande är 65 år

Epitelial ovarialcancer drabbar framför allt äldre kvinnor

Ovarialcancer epitelial

Södra regionen: ca 130/år

Riskfaktorer

• Ärftlighet är den största riskfaktorn • Hormonell substitution?? • Infertilitet • Tidig menarche och sen menopaus • IVF är möjligen associerad med ökad

risk för utveckling av borderlinetumörer • Endometrios ger viss riskökning att

utveckla endometrioid- eller klarcellig cancer

Skyddande faktorer

Multiparitet Amning P-piller: sänker risken upp till 40-

50% ju längre behandlingsperiod ju större effekt

Salpingektomi och tubarligation

Sporadiska tumörer 85-90%

Ärftliga tumörer10-15%

BRCA160-70 %

BRCA210-20%

HNPCC10-15%

Andra gener 5%

Ärftlig Ovarialcancer

Syndrom Gener HBOC BRCA1/2 Lynch syndrom HNPCC MLH1, MSH2, MSH6 Ovarialcancer, “site specific” genes unknown

BRCA1 – 70-80% av mutationerna (förändringarna i arvsanlagen) vid Ärftlig

bröst och äggstockscancer (HBOC)

Bröstcancer 60% - 80% (ofta tidig debutålder)

Sekundär primär bröstcancer ca 30% Äggstockscancer ca 40%

BRCA2 – 10-20% av mutationerna (förändringarna i arvsanlagen) vid Ärftlig bröst och äggstockscancer (HBOC)

Något ökad risk (3-5 ggr) för prostata- och bukspottkörtelcancer

Bröstcancer 50% - 80% Äggstockscancer 10% - 20%

Manlig bröstcancer 6%

BRCA mutation: behandlingsprediktiv faktor –den enda vi har

Olaparib PARPi=poly ADP

ribospolymeras- hämmare

BRCA-pos tumörer är känsligare för cytostatika

Sannolikt också mer strälkänsliga

IV: fjärrmetastaser III: en eller båda

ovarierna histologiskt konfirmerade oeritoneala metastaser

II: en eller båda

ovarierna med spridning till bäckenet

I : sjukdomen

begränsad till ovarierna

Ovarialcancer- diagnostik

Upptäcks ofta sent stadium III-IV Palpation och ultraljud , S-Ca 125, HE-4 RMI(Risk of Malignancy Index):

menopausstatus, S-Ca 125 och uljtraljuds bild

Ovarialca stadium I har normalt S-Ca 125 i ca 50% av fallen

CT-thorax, buk/bäcken (dåligt avseende bäckendiagnostik)

RMI

RMI= M x U x CA125 M=1 om pre-menopausal, M=3 om post-

menopausal U=1 om 1 p, U=3 om 2-5 p

• 1 point multicystisk solida partier ascites bilateral tumörer intraabdominella metastaser

Ca 125

Stiger vid 80% av alla ovarialcancerfall Normalt vid ca 50% av ov ca stadium I Tumörbördan och Ca 125 stegringen

korrelerar väl Kan användas vid utvärdering av

behandling Stiger även vid ascites, endometrios,

myom, gallvägssjukdom, graviditet

Ovarialcancer kirurgi

Maximal tumörreduktion är målet Total Hysterectomi (HIT)

Salpingophorektomi bilateralis(SOEB)

Omentresektion Mjältextirpation, tarmresektion, kan

behövas ibland Lymfkörtelutrymning Diafragma (stripping av peritoneum)

Ovarialcancer- behandling

Kirurgi- maximal cytoreduktiv Kemoterapi- direkt efter kirurgi-

helst inom 4v Standardbehandling idag är en

kombinationsbehandlig av platinum kombinerat med paclitaxel, 6 behandlingar med 3 veckors mellanrum vid ej radikal kirurgi eller stadium IV tillägg av bevacizumab(angiogeneshämmare)

VENPORT

Cytostatikabiverkningar

Prognostiska faktorer

Tumörstadium Ålder vid insjuknande Kvarvarande tumör efter kirurgi Histologi (typ, differentieringsgrad, tumörmarkör) Överlevnad (5 år)

starkt relaterat till stadium IV 17% III 30-60% II 64-70% I 80-90%

Behandling ALKYLERARE CISPLATIN CISPLATIN-KOMBINATIONER CISPLATIN-TAXANER KARBOPLATIN-TAXANER KARBOPLATIN-

TAXANER +AK? ……………. Dosintensitet Kombinationer/singelbeh Underhållsbeh Intraperitonealbehandling

RECIDIV Nästan alla patienter

kommer att behöva second line behandling

ca 80% recidiverar

Dock ofta god response på första linjens behandling men kemoresistens kan utvecklas

Recidivbehandling är PALLIATIV

Lindra sjukdomsrelaterade symtom Förbättra livskvalitet Förlänga tid till progress Ibland förlänga överlevnaden

1975 2013 Initial kirurgi INITIAL KIRURGI Upfront/debulking Mephalan INITIAL KEMOTERAPI Paklitaxel/Karboplatin ±? Ja Second look KIRURGI Nej Nej > en linje cytostatika Ja Nej RECIDIV KIRURGI Ja (?) Nej PALLIATIV KIRURGI Ja, i vissa fall

5 –års Progressionsfri överlevnad ( PFS) har ökat från 37% till 48% Total överlevnad (OS)har inte ökat

Varför??

Hetrogen sjukdom och vi är fast i tidigare mönster nyare studier visar multipla genetiska förändringar som tom kan skilja ”intertumorellt” Hur skall vi kunna hitta en eller ett par typer av behandlingar som är verkamma hos alla typer av tumörer??

Vi behöver

Optimera val av drog utifrån tumörkarakteristika i den specifika tumören på molekylär nivå så som mutationer, genexpression, proteiner

Mer selektiva läkemedelsstudier till framselekterade undergrupper enligt ovan

DESSUTOM: Nya markörer som kan hitta tumörer tidigt och evaluera behandlingsrespons

Diagnos

Kirurgi

Post op Cyt Platinumkänslig tumör

Post op Cyt Platinumresistent/refraktär tumör

Recidiv

>6 mån platinumkänslig

< 6 mån platinumresistent

Kirurgi?? Cyt platinum

Cyt ej platinum

BOTAD

DÖD

80% 20%

Ingen postop cyt för låggradiga och mucinösa st IA och IB

SM131010

40-50%

Hur har man gått vidare?

Ultraradikal kirurgi HIPEC???????? Cytostatikakombinationer kombinerat med

olika typer av målinriktad behandling har hittills gett måttlig effekt

Man har hittills gjort mängder med studier mot olika mål i cellen men riktat sig mot hela sjukdomsgruppen

• Angiogenes: bevacizumab, pazupanib, nintendanib……

• P13Kinas/mTOR : tensirlimus • EGFR:erlotinib • PARPi: olaparib, niraparib Osv….

On a routine control at her gynecologist a rather big cyst with excrescences inside is found

She went through a laparoscopy and the left ovary is extirpated

PAD shows surprisingly mucinous adenocarcinoma inside the cyst stage IA

CT –scan and CA-125 normal

She is reoperated and a staging, omentectomy and lymphadnectomy is done. Since she has no children, so after discussion with her the other ovary and the uterus are spared, but will be removed after her pregnancies

Johanna 32 years old, single healthy ,work as a taxi driver

66 years old healty arctitect , 2 chldren

Seeks her general practioner for urine incontinence. She has also esophageal reflux and since a couple of month she has loosen weight although she is not on a diet

A very long investigation starts. Finally a CT-scan shows ascites and suspect carcinosis

Maria is subject to extensive up front surgery

TAH, SOEB, omental resection ,appendectomy peritoneal stripping, bowel resection ,extirpation of bulky lymph nodes The surgery is macroscopically radical PAD shows

High grade serous adenocarcinoma in the ovary, metastases in the omentum, diaphragmal peritoneum, on the liver capsule and on the intestines

Maria

After recovery, but in 4 weeks, Maria is referred, to the oncology departement, for postoperative chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. Here response to treatment is complete

Stage IIIC

The disease relapse after 18 month in the abdomen, surgery is not an option and she is retreated with a platinum combination. She is in complete remission again

Can we make this remssion to last longer…….

78 years old diabethes mellitus, hypertonia no children, teacher

Seeks the emergency ward beacause of abdominal pain. She is admitted for investigations. A CT-scan shows maybe carcinosis and pleural fluid and she has CA-125 of 149 and CEA that is normal

A very long investigation starts. Cytology from the pleural fluid shows adenocarcinoma gynaecological Examination normal, gastroscopy and colonoscopy normal

Multidisplinary round decidesi that laparascopy should be done

Laparascopy shows normal ovaries but an extensive carcinos everywere in the abdomen. Several biopsies Iare taken No upfront or interval surgery is possible

PAD shows : High grade serous adenocarcinoma probably gynecological origin Palliative upfront chemotherapy treatment starts:

Carboplatin AUC 5 and paclitaxel combined with bevacizumab (tyrokinase inhibitor)

After 4 month she comes to hospital with ileus. CT scan shows progrssion both in the abdomen and pleura She get sa sigmoideostomy and getting better

The disease is now platinum resistant and she starts her Second palliative treatment with plateled liposomal doxorubicin ……..

Sally

78 years, diabetes, hypertonia., 4 children, former dentist

On a routine control at her gynecologist a rather big cyst with excrescences inside is found

She went through a laparoscopy and the left ovary is extirpated

PAD shows surprisingly mucinous adenocarcinoma inside the cyst stage IA

CT –scan and CA-125 normal

She is reoperated and a staging, omentectomy and lymphadnectomy is done. Since she has no children, so after discussion with her the other ovary and the uterus are spared, but will be removed after her pregnancies

Johanna

32 years old, single healthy ,work as a taxi driver