1

Aus dem Pathologischen Institut

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. A. Hartmann

durchgeführt im

Akademischen Lehrkrankenhaus Klinikum Bayreuth GmbH

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Institut für Pathologie

Ehemaliger Leiter: Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Dr. h. c. M. Stolte

Gut differenzierte Barrett-Adenocarcinome werden häufig als „hochgradige

intraepitheliale Neoplasie“ unterdiagnostiziert

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen – Nürnberg

Vorgelegt von

Julia Young-Nan Benicke

aus

Nordenham

2

Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Dr. med. h. c. M. Stolte

Korreferent: Prof. Dr. med. A. Hartmann

Tag der mündlichen Prüfung: 06.07.2011

3

In Liebe für meine Eltern

4

Inhaltsverzeichnis Seite

1. Zusammenfassung 6

1.1. Zusammenfassung 6

1.1.1. Hintergrund und Ziele 6 1.1.2. Methoden und Patienten 6 1.1.3. Ergebnisse und Beobachtungen 6 1.1.4. Praktische Schlussfolgerungen 7

1.2. Summary 8

1.2.1. Background and aims 8 1.2.2. Methods and patients 8 1.2.3. Results and observation 8 1.2.4. Practical conclusions 9

2. Einleitung 10 3. Methoden und Patientengut 12

3.1. Alters- und Geschlechtsverteilung 12 3.2. Studiendesign und histologische Prozedur 14 3.3. Grading der Barrett-Adenocarcinome 19 3.4. Zeitabstand zwischen Konsiliardiagnose

und Follow-up-Diagnose 20 3.5. Therapiemaßnahmen 22

5

4. Ergebnisse 24

4.1. Follow-up der Patienten mit der Konsiliardiagnose „keine intraepitheliale Neoplasie“ 24

4.2. Follow-up des Patienten mit der Konsiliardiagnose

„geringgradige intraepitheliale Neoplasie“ 26 4.3. Follow-up der Patienten mit der Konsiliardiagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“ 27 4.4. Follow-up der Patienten mit der Konsiliardiagnose

„Barrett-Adenocarcinom“ 29 4.5. pTNM-Klassifikation der Barrett-Adenocarcinome

der Follow-up-Diagnose 31

5. Diskussion 32 6. Literaturverzeichnis 40 7. Abkürzungsverzeichnis 47 8. Anhang 48 9. Danksagung 50

6

1. Zusammenfassung

1.1. Zusammenfassung

1.1.1. Hintergrund und Ziele

In mehreren Leitlinien wird bei der histologischen Primärdiagnose der hochgradigen

intraepithelialen Neoplasie (HGIEN) der Barrettschleimhaut eine "zweite Meinung"

durch einen auf diesem Gebiet besonders erfahrenen unabhängigen Pathologen

gefordert. Eine Arbeit zur Überprüfung der Ergebnisse dieser konsiliarischen

Diagnostik mit anschließenden Follow-up-Untersuchungen bei primärer Diagnose

einer HGIEN existiert aber noch nicht.

Ziele dieser Studie sind deshalb:

1. Wie häufig muss die primäre Diagnose einer HGIEN konsiliarisch korrigiert

werden?

2. Wie häufig wird die Konsiliardiagnose aufgrund von Follow-up-Untersuchungen

bestätigt oder korrigiert?

1.1.2. Methoden und Patienten

Im Zeitraum von 2001 bis 2005 wurden die histologischen Präparate mit der

Primärdiagnose "HGIEN" von 275 Patienten konsiliarisch begutachtet. Dabei wurde

die Diagnose der HGIEN nur in 7,3% bestätigt, in 14,9% wurden nur

regeneratorische Veränderungen der Barrettschleimhaut, in 1,1% eine geringgradige

intraepitheliale Neoplasie (LGIEN) und in 76,7% ein Barrett-Adenocarcinom

diagnostiziert. Diese Konsiliardiagnosen wurden durch Follow-up-Untersuchungen

von 207 (75,3%) der 275 Patienten überprüft (Biopsate, endoskopische Resektate,

Operationspräparate). Die mittlere Follow-up-Zeit bei Patienten mit Konsiliardiagnose

„keine IEN“ betrug 6,5 Monate, mit „LGIEN“ 0,97 Monate, mit „HGIEN“ 3,1 Monate

und mit „Barrett-Ca“ 3,4 Monate.

1.1.3. Ergebnisse und Beobachtungen

Die Konsiliardiagnose "keine intraepitheliale Neoplasie“ (n=27) wurde durch die

Follow-up-Untersuchungen in 85,2% bestätigt, bei 7,4% fand sich eine geringgradige

intraepitheliale Neoplasie (LGIEN), bei je 3,7% (je 1 Patient) eine HGIEN bzw. ein

7

gut differenziertes Barrett-Adenocarcinom. Bei dem Patienten mit der

Konsiliardiagnose "LGIEN" ergab die Untersuchung des endoskopischen Resektates

ein gut differenziertes Barrett-Adenofrühcarcinom. Die Konsiliardiagnose der 12

Patienten mit HGIEN wurde im Follow-up bei 5 Patienten bestätigt, bei einem

Patienten war keine intraepitheliale Neoplasie nachweisbar und bei 6 Patienten fand

sich ein Barrett-Adenocarcinom.

Die Konsiliardiagnose eines Barrett-Adenocarcinoms (n=167) wurde bei 145

Patienten (86,8%) durch die Follow-up-Untersuchungen bestätigt, bei 12 Patienten

(7,2%) fand sich bei den Kontrollen nur eine HGIEN und bei wiederum 10 Patienten

(5,9%) wurde keine Neoplasie diagnostiziert.

1.1.4. Praktische Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass die in Leitlinien geforderte

konsiliarische Diagnostik durch einen auf diesem Gebiet besonders erfahrenen

Pathologen gerechtfertigt ist, denn die Primärdiagnose einer HGIEN konnte nur in

5,8% bestätigt werden, während in 80,7% ein Barrett-Adenocarcinom diagnostiziert

wurde. Damit ergibt sich, dass gut differenzierte Barrett-Adenocarcinome häufig als

HGIEN „unterdiagnostiziert" werden. Da aber die Follow-up-Untersuchungen in

13,2% keine Bestätigung der Konsiliardiagnose „Barrett-Ca“ ergaben, sind als

praktische Konsequenz auch nach konsiliarischen Diagnosen weitere endoskopisch-

bioptische Kontrolluntersuchungen vor der Entscheidung zur operativen oder

endoskopischen Therapie zu empfehlen.

8

1.2. Summary

1.2.1. Background and aims

Several guidelines require that, in the event of an initial histological diagnosis of high-

grade intraepithelial neoplasia (HGIEN) of Barrett’s mucosa, a second opinion must

be obtained from another independent pathologist with particular experience in this

field. To date, however, a review of the results of these second opinions (by the

consultant pathologist) based on a comparison with those of follow-up examinations

of patients originally diagnosed as having HGIEN, has not been published.

The objectives of this study are, therefore:

1. How often does the initial diagnosis of HGIEN have to be corrected by the second

opinion?

2. How often is the second opinion confirmed or corrected on the basis of follow-up-

examinations?

1.2.2. Methods and patients

In the period between 2001 and 2005 histological slides obtained from 275 patients

were interpreted as revealing HGIEN, and were reviewed by a “second-opinion”

pathologist. The original HGIEN diagnosis was confirmed in only 7.3% of these

cases, in 14.9% the revised diagnosis was merely regenerative changes in Barrett’s

mucosa, in 1.1% low-grade intraepithelial neoplasia (LGIEN) and in 76.7% Barrett’s

adenocarcinoma. These second-opinion diagnoses, in turn, were checked on the

basis of follow-up examinations of biopsy, endoscopically resected or surgical

material obtained from 207 (75.3%) of the 275 patients. The mean follow-up period of

patients with the second-opinion diagnosis "no intraepithelial neoplasia“ was 6,5

months, with LGIEN 0,9 months, with HGIEN 3,1 months and with Barrett`s

adenocarcinoma 3,4 months.

1.2.3. Results and observation

The second-opinion diagnosis "no intraepithelial neoplasia“ (n=27) was confirmed by

the follow-up examinations in 85.2% of the cases while in 7.4% LGIEN and in 3.7%

(1 patient each) HGIEN or a well-differentiated Barrett’s adenocarcinoma was

9

diagnosed. In the patient with the second opinion diagnosis LGIEN, examination of

the endoscopically resected specimen revealed a well-differentiated early Barrett’s

adenocarcinoma. The follow-up examinations of the 12 patients with the second-

opinion diagnosis “HGIEN” confirmed the consultant pathologist´s diagnosis in 5

patients, in 1 patient no intraepithelial neoplasia was to be found and in 6 patients a

Barrett’s adenocarcinoma was identified.

The second-opinion diagnosis of Barrett’s adenocarcinoma was confirmed by the

follow-up examination in 145 (86,8%) of the 167 patients, in 12 patients (7,2%)

HGIEN was diagnosed and in 10 patients (5,9%) no intraepithelial neoplasia was to

be found.

1.2.4. Practical conclusions

The findings of this study underscore the need expressed in the guidelines for a

second-opinion diagnosis from a pathologist with particular experience in this field,

since the initial diagnosis of HGIEN was confirmed in only 5.8% of the cases, while in

80.7% the diagnosis was Barrett’s adenocarcinoma. This shows that a well-

differentiated Barrett’s adenocarcinoma is often underdiagnosed as HGIEN. Since,

however, follow-up examinations failed to confirm the second-opinion diagnosis of

”Barrett’s adenocarcinoma” in 13,2% of the cases, additional endoscopic/bioptic

follow-up examinations should be carried out before the decision is taken to initiate

surgical or endoscopic therapy.

10

2. Einleitung

In den letzten 20 Jahren hat die Inzidenz der Adenocarcinome im Barrett-Ösophagus

in vielen westlichen Ländern sehr stark zugenommen ( 4, 5, 23, 24, 33 ). Der Anstieg

der Häufigkeit ist in diesen Ländern stärker als der aller anderen malignen Tumoren,

so dass man schon von einer „neuen Epidemie“ gesprochen hat ( 14 ).

Das Ziel der Gastroenterologen und Pathologen muss es deshalb sein, die

Neoplasien im Barrett-Ösophagus in einem möglichst frühen Stadium zu

diagnostizieren und zu therapieren. Diesem Ziel ist man in den letzten Jahren immer

näher gekommen. Viele Neoplasien werden heute durch die Fortschritte der

endoskopisch-bioptischen Diagnostik im Frühstadium entdeckt und endoskopisch

therapiert ( 9, 10, 16, 21, 34 ).

Noch vor 10 – 20 Jahren wurde der Barrett-Ösophagus in Deutschland überwiegend

nur endoskopisch und nicht bioptisch-histologisch untersucht. Dies hat sich in den

letzten 10 Jahren grundlegend verändert. Durch viele Fortbildungsveranstaltungen

haben die Gastroenterologen gelernt, dass auch aus einer scheinbar nicht tumorös

veränderten Barrettschleimhaut multiple Biopsate zum Nachweis oder Ausschluss

einer Neoplasie erforderlich sind. Diese „neue Welle“ der histologischen Diagnostik

erfordert von den Pathologen eine neue „Lernkurve“. Es ist deshalb nicht

verwunderlich, dass es in der Diagnostik der frühen Neoplasien im Barrett-

Ösophagus bei Pathologen noch eine Unsicherheit gibt. Dies gilt insbesondere für

die Diagnose der intraepithelialen Neoplasien.

Die histologische Diagnose einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie

( Dysplasie ) am Zangenbiopsiematerial aus dem Barrett-Ösophagus hat erhebliche

therapeutische Konsequenzen. In den Leitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für

Gastroenterologie aus dem Jahr 2002 ( 26 ) wurde als Therapie die Ösophagektomie

mit Entfernung des oberen Anteils des Magens empfohlen. In den updated Leitlinien

dieser Gesellschaft aus dem Jahr 2008 wurde dann auch die endoskopische

Therapie zugelassen ( 35 ), wie in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für

Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen ( 17 ). In allen Leitlinien wird allerdings

vor der Therapie eine „zweite Meinung“ durch einen auf diesem Gebiet besonders

erfahrenen unabhängigen Pathologen gefordert. Diese Forderung resultiert aus den

bisher in der Literatur vorgelegten Arbeiten über die Bewertung der Diagnose einer

11

„Dysplasie“ der Barrettschleimhaut. All diese Arbeiten haben gezeigt, dass man sich

auf den angeblichen „Goldstandard“ der histologischen Diagnose eines Pathologen

auf diesem Gebiet nicht verlassen kann ( 1, 2, 18, 25, 36 ).

Folgende Methoden zur Bewertung der Diagnose einer „Dysplasie“ der

Barrettschleimhaut sind bisher publiziert worden:

Interobserver-Variabilitätsstudien ( 1, 2, 18, 25, 36 ),

Vergleich des Ergebnisses am Biopsiematerial mit dem Ergebnis am

Operationspräparat ( 7, 15 ),

Vergleich des Ergebnisses am Biopsiematerial mit dem Ergebnis am

endoskopischen Resektat,

Vergleich des Ergebnisses am Biopsiematerial mit dem Ergebnis bioptischer

Follow-up-Untersuchungen ( 3, 6, 19, 27 ) und

Bewertung der primären Diagnose durch Follow-up-Studien ( 32 ).

Eine Arbeit über die Ergebnisse der Konsiliardiagnostik mit anschließender

Überprüfung der Konsiliardiagnose durch entsprechende Follow-up-Untersuchungen

bei primärer Diagnose einer hochgradigen Dysplasie existiert unseres Wissens nicht.

Ziel dieser Studie am Konsiliarmaterial, das Professor Dr. M. Stolte in der Zeit von

2001 bis 2005 begutachtet hat, ist deshalb:

1. Wie häufig muss die primäre Diagnose einer hochgradigen Dysplasie im

Konsiliargut korrigiert werden?

2. Wie häufig wird die Konsiliardiagnose aufgrund der Follow-up-

Untersuchungen mit Kontrollbiopsien, endoskopischen Resektaten und

Operationspräparaten bestätigt oder korrigiert?

12

3. Methoden und Patientengut

Im Zeitraum 2001 bis 2005 wurden histologische Präparate des Barrett-Ösophagus

von 275 Patienten ( 230 Männer, 45 Frauen, Durchschnittsalter= 66 Jahre ) mit der

Primärdiagnose „hochgradige intraepitheliale Neoplasie ( Dysplasie )“ ( HGIEN )

konsiliarisch begutachtet. Die histologischen Präparate und die dazugehörigen

Parraffinblöcke wurden von 128 Pathologen, die die Primärdiagnose stellten,

eingeschickt.

3.1. Alters- und Geschlechtsverteilung

Die Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten ist in Tabelle 1, die detaillierte

Altersverteilung in Abb.1 dargestellt.

Tabelle 1: Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten mit der Primärdiagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“

Geschlecht Personen

anzahl

Altersmittel

Wert

Standardab-

weichung

Standard-

fehler des

Mittelwertes

Alter männlich

weiblich

230

45

64,61

62,97

10,08

13,85

0,08

0,26

13

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Pers

onenanzahl

29 35 39 43 45 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86

Alter

Altersverteilung

Abb. 1: Detaillierte Altersverteilung der Patienten mit der Primärdiagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“

14

3.2. Studiendesign und histologische Prozedur

Für die konsiliarische Begutachtung standen die Originalpräparate der einsendenden

Pathologen und die dazugehörigen Paraffinblöcke mit dem histologischen Material,

von denen zusätzlich eigene Stufenschnitte angefertigt wurden, zur Verfügung.

In 259 Fällen ( 94,2% ) stützt sich die Konsiliardiagnose auf Biopsien und in

16 Fällen ( 5,8% ) auf endoskopische Resektate ( s. Tabelle 2 ). Die

Konsiliardiagnose wurde ausschließlich anhand von Hämatoxillin-Eosin-Färbungen

gestellt.

Die Begutachtung erfolgte ausschließlich von einem auf diesem Gebiet besonders

erfahrenen Pathologen ( Prof. Dr. M. Stolte ).

Tabelle 2: Histologische Konsiliardiagnosen an Biopsaten und endoskopischen Resektaten

(keine IEN= keine intraepitheliale Neoplasie, LGIEN= geringgradige intraepitheliale Neoplasie,

HGIEN= hochgradige intraepitheliale Neoplasie, Barrett-Ca= Barrett-Adenocarcinom)

Konsiliar-

diagnose

Prozedur

Keine IEN LGIEN HGIEN Barrett Ca

Biopsie n=259

40

3

18

198

endoskopisches

Resektat n=16

1

0

2

13

TOTAL n=275

41

3

20

211

15

Die Ergebnisse dieser konsiliarischen Begutachtungen sind in Abb. 2 dargestellt. Die

Diagnose einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie wurde nur in 7,3% bestätigt,

in 76,7% wurde ein Barrett-Adenocarcinom ( G1: 94,8%, G2: 4,7%, G3: 0,5% )

diagnostiziert. Bei drei Patienten ( 1,1% ) wurde konsiliarisch eine geringgradige

intraepitheliale Neoplasie diagnostiziert und in 14,9% der Patienten war der

Konsiliarpathologe der Meinung, dass es sich nur um regeneratorische

Veränderungen der Barrettschleimhaut und nicht um eine zweifelsfreie

intraepitheliale Neoplasie (Dysplasie) handelt.

Abb. 2: Konsiliardiagnosen der 275 Patienten mit auswärts gestellter Primärdiagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“

275 Patienten mit

Primärdiagnose

HGIEN

Von 2001 bis 2005

Konsiliardiagnose

Keine IEN

41 Patienten

14.9%

LGIEN

3 Patienten

1.1%

HGIEN

20 Patienten

7.3%

Barrett Ca

211 Patienten

76.7%

16

Zur Überprüfung der Konsiliardiagnosen wurden die darauf folgenden Ergebnisse der

Follow-up-Untersuchungen analysiert. Ein Teil der Follow-up-Untersuchungen

( n=103 ) erfolgte durch direkte Zusendung der Follow-up-Biopsate ( n=50 ) oder

endoskopischen Resektate ( n=53 ) direkt an das Institut für Pathologie im Klinikum

Bayreuth. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen waren somit der elektronischen

Patientendatei der Pathologie Bayreuth zu entnehmen. Zur Ermittlung der restlichen

Follow-up-Untersuchungen ( n=172 ) wurden Fragebögen ( s. Anlage 1 ) an die

einsendenden Pathologen verschickt. Bei 207 Patienten konnte die Follow-up-

Diagnose ermittelt werden. Die Diagnose dieser Follow-up-Untersuchungen stützt

sich in 96 Fällen ( 46,4% ) auf Biopsien, in 76 Fällen ( 36,7% ) auf endoskopische

Resektate und in 27 Fällen ( 13.0% ) auf Operationspräparate ( s. Tabelle 3 ). In 8

Fällen ( 3,9% ) von auswärts gestellten Diagnosen gibt es keine Auskunft über die

Prozedur.

Tabelle 3: Histologische Prozedur der Follow-up-Diagnose

Follow-up-

Diagnose

Prozedur

Keine IEN

LGIEN HGIEN Barrett Ca

Biopsie

n=96

32 2 9 53

endoskopische

Resektate n=76

2 1 6 67

Operationspräparate

n=27

0 0 3 24

keine Angaben

n=8

2 0 0 6

Total

n=207

36 3 18 150

17

Von 68 Patienten ( 24.7% ) erhielten wir keine Daten über weitere Follow-up-

Untersuchungen. 4 dieser Patienten waren ohne weitere Untersuchungen

verstorben. Ein Patient verstarb postoperativ bei Anastomoseninsuffizienz der

Ösophago-Jejunostomie ( Histologie: Adenocarcinom der Cardia und Ösophagus,

TNM- Klassifikation: pT3, pN1, pM0, G1, R0 ). Ein Patient verstarb aufgrund eines

pulmonal metastasierenden Nierenzell-Carcinoms. Bei den 2 weiteren verstorbenen

Patienten ist die Todesursache nicht bekannt.

Für die Auswertung standen somit die Daten von 207 Patienten mit der

Primärdiagnose „hochgradige intraepitheliale Neoplasie“ zur Verfügung ( s. Abb. 3 ).

Von diesen verstarben 3 Patienten. Ein Patient verstarb an einer Hirnblutung. Ein

Patient erlag einer Lungenembolie nach Ösophagusresektion mit Magenhochzug.

Ein weiterer Patient verstarb postoperativ nach Ösophagusresektion.

275 Patienten mit

Primärdiagnose HGIEN

68 Patienten (24.7%)

ohne Follow-up-Diagnose207 Patienten (75.3%)

mit Follow-up-Diagnose

(aus Patientendatei

oder Fragebögen)

4 Patienten

verstorben 64 Patienten

Verlauf unbekannt

(davon 20 ohne

Briefantwort)

3 Patienten

verstorben

Abb. 3: Anteil der Patienten mit Follow-up-Diagnose

18

Bei 167 dieser Patienten ( 80.7% ) wurde konsiliarisch ein Barrett-Adenocarcinom,

bei 12 Patienten ( 5.8% ) eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie, bei einem

Patienten ( 0.5% ) eine geringgradige intraepitheliale Neoplasie und bei 27 Patienten

( 13% ) nur regeneratorische Veränderungen und keine zweifelsfreie intraepitheliale

Neoplasie diagnostiziert ( s. Abb. 4 ).

207 Patienten

für die Auswertung

( mit Follow-up-Diagnose )

Konsiliardiagnose

Keine IEN

27 Patienten

13%

LGIEN

1 Patient

0.5%

HGIEN

12 Patienten

5.8%

Barrett Ca

167 Patienten

80.7%

Abb. 4: Konsiliardiagnosen der Patienten für die Auswertung

Die Konsiliardiagnosen dieser 207 Patienten wurden mit den Ergebnissen der

Follow-up-Untersuchungen überprüft.

19

3.3. Grading der Barrett - Adenocarcinome

Die Konsiliardiagnose zeigte bei 167 ( 80,7% ) von insgesamt 207 Patienten mit der

Primärdiagnose „hochgradige intraepitheliale Dysplasie“ ein Barrett- Carcinom.

Von 167 Barrett-Carcinomen waren 157 ( 94,0% ) gut differenziert ( G1 ), 9 ( 5,4% )

mäßig differenziert ( G2 ) und ein Carcinom ( 0,6% ) schlecht differenziert ( G3 ).

Tabelle 4: Grading der Barrett- Adenocarcinome

Grading der

Barrett-Carcinome

Barrett-Carcinome der

Konsiliardiagnose

n %

G1 (gut differenziert) 157 94,0

G2 (mäßig differenziert) 9 5,4

G3 (schlecht differenziert) 1 0,6

keine Angaben 0 0

TOTAL 167 100

20

3.4. Zeitabstand zwischen Konsiliardiagnose und Follow-up-Diagnose

Untersucht wurde der Zeitraum zwischen Stellung der Konsiliardiagnose und Follow-

up-Diagnose. Bei den Patienten mit der Konsiliardiagnose „keine intraepitheliale

Neoplasie“ konnte durchschnittlich ein Zeitraum von 6,5 Monaten bis zur Follow-up-

Diagnose ermittelt werden ( Streubreite = 39,2 Tage ). Bei dem einen Patienten mit

der Konsiliardiagnose „low grade intraepitheliale Neoplasie“ fand die Follow-up-

Untersuchung 29 Tage später statt. Bis zur Follow-up-Diagnose der Patienten mit

Konsiliardiagnose „high grade intraepitheliale Neoplasie“ dauerte es durchschnittlich

3,1 Monate ( Streubreite = 48 Tage ). Bei den Patienten mit der Konsiliardiagnose

„Barrett-Carcinom“ ließ sich ein Zeitraum von 3,4 Monaten bis zur Follow-up-

Diagnose feststellen ( Streubreite = 42,8 Tage ). S. Tabellen 5-8.

Tabelle 5: Follow-up-Zeit der Patienten mit der Konsiliardiagnose „Keine IEN“

Follow-up-

Diagnose

der Patienten mit

Konsiliardiagnose

„keine IEN“

Patienten Durchschnittliche

Follow-up-Zeit

n % Tage Monate

Keine IEN 23 85,2 200,3 6,7

LGIEN 2 7,4 205,5 6,9

HGIEN 1 3,7 123,0 4,1

Barrett-Ca 1 3,7 126,0 4,2

TOTAL 27 100,0 194,8 6,5

Tabelle 6: Follow-up-Zeit der Patienten mit der Konsiliardiagnose „LGIEN“

Follow-up-

Diagnose

der Patienten mit

Konsiliardiagnose

„LGIEN“

Patienten Durchschnittliche

Follow-up-Zeit

n % Tage Monate

Keine IEN 0 0 0 0

LGIEN 1 100 29 0,97

HGIEN 0 0 0 0

Barrett-Ca 0 0 0 0

TOTAL 1 100 29 0,97

21

Tabelle 7: Follow-up-Zeit der Patienten mit der Konsiliardiagnose „HGIEN“

Follow-up-

Diagnose

der Patienten mit

Konsiliardiagnose

„HGIEN“

Patienten Durchschnittliche

Follow-up-Zeit

n % Tage Monate

Keine IEN 1 8,3 16,0 0,5

LGIEN 0 0 0 0

HGIEN 5 41,7 117,0 3,9

Barrett-Ca 6 50,0 91,0 3,0

TOTAL 12 100,0 93,6 3,1

Tabelle 8: Follow-up-Zeit der Patienten mit der Konsiliardiagnose „Barrett-Ca“

Follow-up-

Diagnose

der Patienten mit

Konsiliardiagnose

„Barrett-Ca“

Patienten Durchschnittliche

Follow-up-Zeit

n % Tage Monate

Keine IEN 10 5,9 104,1 3,5

LGIEN 0 0 0 0

HGIEN 12 7,2 139,3 4,6

Barrett-Ca 145 86,8 99,0 3,3

TOTAL 167 100,0 102,2 3,4

22

3.5. Therapiemaßnahmen

Analysiert wurden die diagnostischen bzw. therapeutischen Maßnahmen, die den

Follow-up-Diagnosen folgten. Bei den Patienten mit der Follow-up-Diagnose „keine

intraepitheliale Neoplasie“ ( n=34 ) wurde bei 4 Patienten eine endoskopische

Resektion unternommen, bei einem Patienten eine photodynamische Therapie

( PDT ) und bei einem Patienten eine Argon-Plasma-Koagulation ( APC ). Bei 28

Patienten wurden nur Kontrollbiopsien durchgeführt. Bei den Patienten mit der

Follow-up-Diagnose „geringgradige intraepitheliale Neoplasie“ ( n=2 ) wurden bei

einem Patienten Kontrollbiopsien durchgeführt und bei einem Patienten sind weitere

Maßnahmen unbekannt. Bei den Patienten mit der Follow-up-Diagnose „hochgradige

intraepitheliale Neoplasie“ ( n=18 ) wurden 3 Patienten operiert und bei 9 Patienten

eine endoskopische Resektion durchgeführt. Ein Patient unterzog sich einer

photodynamischen Therapie. Bei 5 Patienten ist die Therapiemaßnahme unbekannt.

Bei den Patienten mit der Follow-up-Diagnose „Barrett-Adenocarcinom“ ( n=153 )

wurde bei 92 Patienten nachfolgend eine endoskopische Resektion und bei 32

Patienten eine Operation durchgeführt. Ein Patient unterzog sich einer

photodynamischen Therapie und ein Patient einer Strahlentherapie ( RTX ). Bei 27

Patienten ist die Therapiemaßnahme unbekannt ( s. Tabelle 9 ).

23

Tabelle 9: Therapiemaßnahmen der Follow-up-Diagnose

Follow-

up-

Diagnose

Nur

Kontroll-

biopsie

Endoskopische

Mukosaresektion

Operation Andere

endoskopische

Therapie

Therapie-

maßnahme

unbekannt

Keine IEN

(n=34)

27 4 0 1 APC 0

2 PDT

LGIEN

(n=2)

1 0 0 0 1

HGIEN

(n=18)

0 9 3 1 PDT 5

Barrett-Ca

(n=153)

0 92 32 1 PDT 27

1 RTX

Total

(n=207)

28 (13,5%)

105 (50,7%)

35 (16,9%)

6 (2,9%)

33 (15,9%)

24

4. Ergebnisse

4.1. Follow-up der Patienten mit der Konsiliardiagnose „keine intraepitheliale

Neoplasie“

Bei 23 Patienten ( 85,2% ) der 27 Patienten mit der Konsiliardiagnose „keine

intraepitheliale Neoplasie“ war auch in den endoskopisch-bioptischen Follow-up-

Untersuchungen keine intraepitheliale Neoplasie nachweisbar. Diese Follow-up-

Untersuchungen stützten sich alle auf bioptische Untersuchungen.

Bei 2 Patienten ( 7,4% ) fand sich eine geringgradige intraepitheliale Neoplasie, bei

einem Patienten ( 3,7% ) eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie und bei einem

Patienten ( 3,7% ) ein gut differenziertes Barrett-Adenocarcinom ( s. Abb. 5 ). Bei

dem Patienten mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie stützt sich die Follow-up-

Diagnose zunächst nur auf eine Biopsie. Als Therapiemaßnahme wurde eine

endoskopische Resektion vorgenommen, wobei die Diagnose der HGIEN erneut

bestätigt wurde. Bei dem Patienten mit Barrett-Carcinom stützt sich die Follow-up-

Diagnose auf bioptische histologische Untersuchungen. Über eine anschließende

Therapie ist nichts bekannt.

25

27 Patienten

Konsiliardiagnose keine IEN

Follow-up

Diagnose

23 Patienten

85,2%

keine IEN

2 Patienten

7,4%

LGIEN

1 Patient

3,7%

HGIEN

1 Patient

3,7%

Barrett Ca

Abb. 5: Follow-up-Diagnosen der Patienten mit der Konsiliardiagnose

„keine intraepitheliale Neoplasie“

26

4.2. Follow-up des Patienten mit der Konsiliardiagnose „geringgradige

intraepitheliale Neoplasie“

Bei dem einen Patienten mit der Konsiliardiagnose „geringgradige intraepitheliale

Neoplasie“ wurde im ersten Follow-up wiederum die Diagnose einer geringgradigen

intraepithelialen Neoplasie durch Kontrollbiopsien gestellt. Die bei diesem Patienten

anschließend durchgeführte endoskopische Resektion zeigte dann ein gut

differenziertes Barrett-Adeno-Frühcarcinom. Darauf hin folgten im Zeitraum

12.11.2003 – 15.11.2005 insgesamt 13 endoskopische Mukosaresektionen, die 11

Mal ein Barrett-Adenocarcinom ( UICC-Klassifikation: pT1, m 1, G 1,p L 0, p N X, p

V 0, R 0-1 ) zeigten, einmal eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie

( 09.12.2004 ) und einmal keine intraepitheliale Neoplasie ( 26.08.2004 ).

Siehe Abb. 6 .

1 Patient

Konsiliardiagnose LGIEN

1. Follow-up-

Diagnose

LGIEN

anschliessende Follow-up-Diagnosen

Barrett Ca

Abb. 6: Follow-up-Diagnose des Patienten mit der Konsiliardiagnose

„geringgradige intraepitheliale Neoplasie “

27

4.3. Follow-up der Patienten mit der Konsiliardiagnose „hochgradige

intraepitheliale Neoplasie“

Nur bei einem der 12 Patienten ( 8,3% ) mit der Konsiliardiagnose „hochgradige

intraepitheliale Neoplasie“ ergaben die Follow-up-Untersuchungen keine

intraepitheliale Neoplasie. Bei mehrfachen Kontrollbiopsien dieses Patienten wurde

keine intraepitheliale Dysplasie mehr diagnostiziert.

Bei 5 Patienten ( 41,7% ) fand sich auch in den Follow-up-Untersuchungen wiederum

eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie. Bei 3 Patienten stützt sich die Follow-up-

Diagnose auf eine Biopsie, bei 2 dieser Patienten auf ein endoskopisches Resektat.

Als Therapie wurde bei 2 dieser Patienten eine endoskopische Resektion

durchgeführt und bei einem eine photodynamische Therapie. Bei einem Patienten

wurden im Anschluss nur weitere Kontrollbiopsien durchgeführt, die nur

geringgradige intraepitheliale Neoplasien zeigten. Bei einem Patienten ist keine

Therapiemaßnahme bekannt.

Bei 6 der 12 Patienten ( 50% ) mit der Konsiliardiagnose „hochgradige intraepitheliale

Neoplasie“ wurde bei den endoskopisch-bioptischen Kontrolluntersuchungen ein

Barrett-Adenocarcinom nachgewiesen. Bei einem dieser Patienten stützt sich die

Follow-up-Diagnose auf Biopsien, bei 4 Patienten auf ein endoskopisches Resektat

und bei einem Patienten auf ein Operationspräparat. In 5 Fällen lässt sich durch das

Prozedere der Follow-up-Diagnose gleich auf die durchgeführte Therapie schließen,

nämlich viermal endoskopische Resektion und einmal Operation. Der Patient mit nur

durchgeführter Kontrollbiopsie verweigerte weitere Therapiemaßnahmen

( s. Abb. 7 ).

28

12 Patienten

Konsiliardiagnose HGIEN

Follow-up

Diagnose

1 Patient

8,3%

keine IEN

0 Patienten

LGIEN

5 Patienten

41,7%

HGIEN

6 Patienten

50%

Barrett Ca

Abb. 7: Follow-up-Diagnose der Patienten mit der Konsiliardiagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“

29

4.4. Follow-up der Patienten mit der Konsiliardiagnose „Barrett-

Adenocarcinom“

Bei 145 der 167 Patienten ( 86,8% ) mit der Konsiliardiagnose „Barrett-

Adenocarcinom“ wurde die Diagnose durch die Follow-up-Untersuchungen bestätigt.

In 51 Fällen ( 35,2% ) stützt sich die Follow-up-Diagnose auf Biopsien, in 65 Fällen

( 44,8% ) auf ein endoskopisches Resektat und in 24 Fällen ( 16,6% ) auf ein

Operationspräparat. In 5 Fällen ( 3,4% ) von auswärts gestellten histologischen

Diagnosen gibt es keine Auskunft über die Prozedur. Als Therapiemaßnahme wurde

bei 87 dieser Patienten ( 60,0% ) eine endoskopische Mukosaresektion durchgeführt,

bei 31 Patienten ( 21,4% ) eine Operation, bei einem Patienten ( 0,7% ) eine

photodynamische Therapie und bei einem Patienten ( 0,7% ) eine Strahlentherapie.

Bei 25 Patienten ( 17,2% ) sind die anschließenden Therapiemaßnahmen nicht

bekannt.

Bei 12 der 167 Patienten ( 7,2% ) zeigte sich im Follow-up nur eine hochgradige

intraepitheliale Neoplasie. In 5 Fällen ( 41,7% ) stützt sich die Follow-up-Diagnose

auf eine Biopsie, in 4 Fällen ( 33,3% ) auf ein endoskopisches Resektat und in 3

Fällen ( 25% ) auf ein Operationspräparat. Als Therapiemaßnahme wurde bei 6

dieser Patienten ( 50% ) eine endoskopische Resektion durchgeführt und bei 3

Patienten ( 25% ) eine Operation. Bei 3 Patienten ( 25% ) sind die anschließenden

Therapiemaßnahmen nicht bekannt. Eine geringgradige intraepitheliale Neoplasie

wurde bei diesen Follow-up-Untersuchungen nicht diagnostiziert, während bei 10

Patienten ( 5,9% ) im Follow-up kein Carcinom und keine intraepitheliale Neoplasie

nachweisbar war. In 7 Fällen ( 70% ) stützt sich die Follow-up-Diagnose auf

Biopsien, in 2 Fällen ( 20% ) auf ein endoskopisches Resektat, in einem Fall

( 10% ) ist das Prozedere unbekannt ( s. Abb. 8 ). Abb. 9 zeigt eine

zusammenfassende Auflistung von Primär-, Konsiliar- und Follow-up-Diagnose der

207 Patienten.

30

167 Patienten

Konsiliardiagnose Barrett Ca

Follow-up

Diagnose

10 Patienten

5,9%

keine IEN

0 Patienten

LGIEN

12 Patienten

7,2%

HGIEN

145 Patienten

86,8%

Barrett Ca

Abb. 8: Follow-up-Diagnose der Patienten mit der Konsiliardiagnose „Barrett-Adenocarcinom“

Keine IEN: 23

85,2 %

LGIEN: 2

7,4 %

HGIEN: 1

3,7 %

Barrett Ca: 1

3,7%

K O N S I L I A R D I A G N O S E

F O L L O W - U P - D I A G N O S E

207 Patienten mit Primärdiagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“

Keine IEN

27 Patienten

13 %

Keine IEN: 0

LGIEN: 0

HGIEN: 0

Barrett Ca: 1

100 %

Keine IEN: 1

8,3 %

LGIEN: 0

HGIEN: 5

41,7 %

Barrett Ca: 6

50 %

Keine IEN: 10

5,9 %

LGIEN: 0

HGIEN: 12

7,2 %

Barrett Ca: 145

86,8 %

LGIEN

1 Patient

0,5 %

HGIEN

12 Patienten

5,8 %

Barrett Ca

167 Patienten

80,7 %

Abb. 9: Zusammenfassende Graphik von Follow-up-Diagnose und Konsiliardiagnose der

Patienten mit der Primärdiagnose „hochgradige intraepitheliale Neoplasie“

31

4.5. pTNM-Klassifikation der Barrett-Adenocarcinome der Follow-up-Diagnose

Bei 153 diagnostizierten Barrett-Carcinomen fanden sich im Follow-up 117 ( 76,5% )

pT1- Carcinome und 3 ( 2% ) pT2-Carcinome. Bei 33 ( 21,6% ) Patienten fanden sich

keine Angaben ( s. Tabelle 10 ).

Tabelle 10: Tumor-Stadium der Barrett-Carcinome der Follow-up-Diagnose

Tumor-Stadium Patienten

N %

pT1 117 76,5

pT2 3 2,0

keine Angaben 33 21,6

TOTAL 153 100,0

32

5. Diskussion

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass die in Leitlinien geforderte „zweite

Meinung“ eines auf dem Gebiet der Barrett-Diagnostik besonders erfahrenen

unabhängigen Pathologen ( 17, 26, 35 ) berechtigt ist: Die klinische Diagnose einer

hochgradigen intraepithelialen Neoplasie bei den 207 Patienten mit Follow-up-

Untersuchungen wurde nur in 5,8% bestätigt, in 0,5% fand sich eine geringgradige

intraepitheliale Neoplasie und 13% war der Konsiliarpathologe der Meinung, dass nur

regeneratorische Veränderungen und keine zweifelsfreie intraepitheliale Neoplasie

vorliegt. In 80,7% der zur Konsiliardiagnostik eingereichten Fälle wurde schon ein

Barrett-Adenocarcinom diagnostiziert.

Diese Ergebnisse bestätigen zunächst die vielen publizierten Studien, aus denen

hervorgeht, dass viele Pathologen auf dem Gebiet der histologischen Diagnostik der

Neoplasien im Barrett-Ösophagus relativ unsicher sind.

Schon im Jahr 1988 berichteten Reid et al. über eine relativ hohe Interobserver-

Variabilität bei der histologischen Diagnostik der Barrett-Neoplasien ( 25 ). Aus einer

Studie von Alikhan et al ( 1 ) geht hervor, dass die Diagnose einer hochgradigen

Dysplasie nur von 30% der Pathologen bestätigt wurde. Weitere 30% der Pathologen

diagnostizierten nur eine geringgradige Dysplasie und 20% eine mittelgradige

Dysplasie, während 20% der Meinung waren, dass hier schon ein Adenocarcinom

vorliegt.

Zu einem ähnlichen Ergebnis bei gut differenziertem Barrettcarcinom führte ein

Schnittseminar der Internationalen Akademie für Pathologie, Deutsche Sektion, im

Februar 2001 ( Borchard und Stolte, nicht publiziert ). 126 Pathologen wurde ein

Präparat mit einem gut differenzierten Barrett-Adenocarcinom zur Begutachtung

vorgelegt. Nur 33,8% bestätigten diese Diagnose.

Die üblichen Diagnosen verteilten sich wie folgt:

geringgradige Dysplasie 24,2%

mittelgradige Dysplasie 13,7%

hochgradige Dysplasie 16,9%

„keine“ Neoplasie 7,2% und

andere benigne Diagnosen 12,2%

33

In einer Studie von Montgomery et al ( 18 ) wurden 12 spezialisierten

gastroenterologischen Pathologen 125 Präparate zur Begutachtung vorgelegt. Nach

dieser primären Begutachtung erfolgte ein Konsensus-Meeting mit Diskussion der

Interobserver-Variabilität und der Kriterien für die histologische Diagnostik.

Anschließend wurden weitere 125 Präparate an diese 12 Pathologen zur

Begutachtung verschickt. An diesen Präparaten ergab sich nach der

vorausgegangenen Diskussion für die Diagnose „hochgradige Dysplasie“ oder

„Carcinom“ jetzt ein relativ guter kappa-Wert von 0,65. Allerdings wurden die

Gruppen der hochgradigen Dysplasie und der Carcinome nicht gesondert

ausgewertet.

In einer Arbeit aus Holland ( 2 ) wurden die Diagnosen von „general pathologists“ von

zwei Experten auf dem Gebiet der gastrointestinalen Pathologie überprüft. Dabei

ergab sich bei 143 Fällen nur eine Übereinstimmung von 35%. Die primär

diagnostizierten hochgradigen Dysplasien wurden von den Experten in 48%

korrigiert.

In einer bisher nur als Abstrakt publizierten Studie von Yearsley et al. ( 36 )

überprüften drei spezialisierte gastroenterologische Pathologen die Diagnosen von

485 Fällen mit „hochgradiger Dysplasie“

Das Ergebnis:

- keine Dysplasie 40%,

- Bestätigung der hochgradigen Dysplasie 51%,

- Adenocarcinom 9%.

Zum Vergleich der bioptischen Primärdiagnose einer hochgradigen Dysplasie mit

dem Ergebnis der histologischen Untersuchung am Operationspräparat gibt es in der

Literatur Studien, aus denen hervorgeht, dass in 40 – 70% am Operationspräparat

ein Adenocarcinom vorliegt ( 6, 7, 15 ).

Eine Arbeit zum Vergleich der Primärdiagnose einer hochgradigen Dysplasie am

Biopsiematerial mit dem Ergebnis am endoskopischen Resektat liegt unseres

Wissens noch nicht vor. Im eigenen Material fand sich in 85 % ein Adenocarcinom

( nicht publiziert ). Die in der Literatur publizierten bioptischen Follow-up-Untersuchungen bei der

Primärdiagnose einer hochgradigen Dysplasie ohne anschließende endoskopische

34

oder chirurgische Therapie sind im Ergebnis sehr unterschiedlich und teilweise

verwirrend.

Montgomery et al. ( 19 ) fanden bei derartigen Fällen in einer mittleren Follow-up-Zeit

von 13 Monaten eine Carcinomentwicklung bei 61% dieser Patienten. Das Intervall

bis zur Entwicklung eines Carcinoms betrug acht Monate. Ergebnisse über die

Patienten, bei denen sich kein Barrett-Adenocarcinom entwickelt hat, wurden nicht

publiziert.

Im Gegensatz zu der Studie von Montgomery et al fanden Schnell et al ( 27 ) bei 79

Patienten mit hochgradiger Dysplasie in einem Follow-up-Zeitraum von im Mittel 7,3

Jahren nur in 16% dieser Patienten die Entwicklung eines Barrett-Adenocarcinoms.

In dieser Arbeit hat aber nur ein Pathologe die histologischen Diagnosen gestellt,

eine „zweite Meinung“ wurde nicht eingeholt, so dass die Möglichkeit besteht, dass

die primäre Diagnose einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie eine

„Überdiagnose“ war.

Buttar et al ( 3 ) haben geprüft, ob es einen Unterschied der Barrett-

Carcinomentwicklung bei fokaler und bei diffuser hochgradiger Dysplasie gibt.

Untersucht wurden 33 Patienten mit fokaler hochgradiger Dysplasie ( singulärer Herd

von max. 5 Krypten mit hochgradiger Dysplasie ) und 67 Fälle mit diffuser

hochgradiger Dysplasie ( mehr als 5 Krypten mit hochgradiger Dysplasie oder mehr

als eine Biopsie mit hochgradiger Dysplasie ).

Bei fokaler hochgradiger Dysplasie entwickelten nach einem Jahr 10% und nach drei

Jahren 14% der Patienten Barrett-Adenocarcinome. Bei der diffusen hochgradigen

Dysplasie wurde dagegen nach einem Jahr bereits bei 38% und nach drei Jahren bei

66% der Patienten ein Carcinom diagnostiziert.

Auch in dieser Arbeit wurden die Diagnosen nur von einem Pathologen gestellt, so

dass Zweifel an der Primärdiagnose berechtigt sind. Außerdem wurden primär 34 der

134 Patienten ausgeschlossen, weitere 22 Patienten wurden ausgeschlossen, da

schon innerhalb von drei Monaten eine Carcinomdiagnose gestellt wurde. In dieser

Studie wurden auch keine Magnifikationschromoendoskopie und keine

Endosonographie eingesetzt. Es fehlen in dieser Studie auch Angaben zum UICC-

Stadium der Carcinome und Angaben über die Letalität der operierten Patienten.

35

Die Arbeit von Buttar et al wurde in einer Studie aus Cleveland ( 6 ) überprüft.

Insgesamt wurde bei 57% der 42 Patienten mit bioptisch diagnostizierter

hochgradiger Dysplasie ein Barrett-Adenocarcinom diagnostiziert. Eine fokal

hochgradige Dysplasie wurde immer dann diagnostiziert, wenn in einem Level der

Stufenbiopsien hochgradige Dysplasien nachweisbar waren. Eine diffuse

hochgradige Dysplasie wurde diagnostiziert, wenn in multiplen Levels der

Stufenbiopsate hochgradige Dysplasien nachgewiesen wurden.

Bei Anwendung dieser Cleveland-Definition der fokalen und diffusen hochgradigen

Dysplasie fand sich bei der fokalen hochgradigen Dysplasie im Operationspräparat in

48% und bei der diffusen hochgradigen Dysplasie in 67% ein Barrett-

Adenocarcinom. Bei Anwendung der Kriterien von Buttar et al ergab sich bei der

fokalen hochgradigen Dysplasie im Operationspräparat in 72% und bei der diffusen

hochgradigen Dysplasie in 54% ein Nachweis von Carcinomen. Die Autoren

kommen deshalb zu dem Schluss, dass die Ausdehnung der hochgradigen

Dysplasie im Biopsiematerial kein Prädiktor für ein Adenocarcinom im

Ösophagektomiepräparat ist.

Für all diese vier zitierten Studien gilt, dass die primären Diagnosen nicht durch eine

„zweite Meinung“ eines auf diesem Gebiet besonders erfahrenen unabhängigen

Pathologen bestätigt worden sind. Es fehlt auch eine Aufstellung des

Differenzierungsgrads der Barrett-Adenocarcinome. Bei den in der Studie von Buttar

et al ( 3 ) ausgeschlossenen 22 Patienten mit Entwicklung eines Carcinoms innerhalb

von drei Monaten stellt sich die Frage, ob die primäre Diagnose einer hochgradigen

intraepithelialen Neoplasie eine „Unterdiagnose“ war. Die in diesen Studien teilweise

mitgeteilte relativ lange Zeit bis zur Entwicklung eines Adenocarcinoms könnte auch

für eine langsame Progression der Neoplasien, auch der primär gut differenzierten

Barrett-Adenocarcinome sprechen.

Drei Universitätskliniken aus Großbritannien haben das „outcome“ von 36 Patienten

mit der Primärdiagnose einer hochgradigen Dysplasie im Biopsiematerial in den

Jahren 1993 bis 2002 untersucht ( Follow-up-Zeit im median 21 Monate ). In dieser

Arbeit ( 32 ) starben zwei von sieben Patienten ohne weitere Intervention an einem

Barrett-Adenocarcinom. Bei 29 Patienten wurde bei den Kontrollendoskopien

neunmal ein Carcinom diagnostiziert. Sechs dieser neun Patienten wurden operiert.

36

Einer dieser Patienten verstarb postoperativ, einer im weiteren Verlauf an

Metastasen. Bei drei der neun Patienten wurde nur eine Argon-Plasma-Koagulation

eingesetzt. Bei zwei dieser Patienten fanden sich im weiteren Verlauf Metastasen,

einer der Patienten ist im Zeitraum des Follow-up verstorben.

Von den 20 Patienten mit persistierender hochgradiger Dysplasie wurden acht

operiert, in sechs dieser Fälle ergab sich ein Carcinom, zwei dieser Patienten

entwickelten Rezidive, ein Patient ist im Follow-up-Zeitraum verstorben.

Bei sieben Patienten erfolgten nur Kontrollen, einer dieser Patienten ist verstorben.

Bei den anderen fünf Patienten wurde nur eine Argon-Plasma-Koagulationstherapie

durchgeführt, zwei dieser Patienten sind mittlerweile verstorben.

Für das Gesamtkollektiv wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 55%, bei den

Fällen mit Carcinomdiagnose in den Kontrolluntersuchungen von 37% berechnet.

Was die Autoren in der Diskussion ihrer Arbeit als „natürlichen Verlauf“ der

hochgradigen Dysplasie der Barrettschleimhaut darstellen, muss aufgrund dieser

Ergebnisse als „katastrophales Management“ bewertet werden. Die Ergebnisse

zeigen vielmehr, dass bei zweifelsfreier Diagnose einer hochgradigen

intraepithelialen Neoplasie unbedingt kurzfristig eine – je nach Stadium –

endoskopische oder chirurgische Therapie durchgeführt werden sollte.

Aus vielen dieser zitierten Studien geht nicht hervor, ob – wie in den Leitlinien

gefordert – eine „zweite Meinung“ durch einen auf dem Gebiet der Barrett-Diagnostik

besonders erfahrenen unabhängigen Pathologen eingeholt worden ist.

Unsere Studie erfüllt die Empfehlungen der Leitlinien: Die Konsiliardiagnostik wurde

von einem auf diesem Gebiet besonders erfahrenen Pathologen

( Prof. Dr. M. Stolte ) mit einem großen gastroenterologischen Untersuchungsgut

( ca. 130.000 Untersuchungen/Jahr ) und großer Erfahrung in der Barrett-Diagnostik

mit mehr als 1.000 Neoplasien in den letzten 10 Jahren und mehreren Publikationen

auf diesem Gebiet ( 10, 11, 12, 16, 29, 30, 31, 34, 37 ) erstellt.

Dennoch muss aber kritisch gefragt werden, ob die Konsiliardiagnosen auch wirklich

korrekt sind. Eine Methode zur Überprüfung der Konsiliardiagnose wäre die

Einholung einer weiteren dritten oder vierten Meinung anderer, auf diesem Gebiet

besonders erfahrenen Pathologen.

37

Dies entspricht aber nicht der Realität der routinemäßigen Konsiliardiagnostik und

würde wiederum eine „Interobserver-Variabilität“ ergeben.

Eine bessere Methode ist deshalb die Überprüfung der Konsiliardiagnosen durch

entsprechende Follow-up-Untersuchungen. Dies gilt insbesondere für die Diagnose

„hochgradige intraepitheliale Neoplasie“ und „Barrett-Adenocarcinom“, bei denen

aufgrund der Leitlinien ( 17, 26, 35 ) eine Indikation zur operativen oder

endoskopischen Therapie besteht.

Eine derartige Studie zur Überprüfung der Konsiliardiagnosen eines auf dem Gebiet

der Barrett-Diagnostik besonders erfahrenen Pathologen durch Follow-up-

Untersuchungen existiert unseres Wissens noch nicht.

Die Ergebnisse unserer Studie zeigen zunächst, dass die Konsiliardiagnose eines

Barrett-Adenocarcinoms bei 167 Patienten mit primärer Diagnose einer

hochgradigen intraepithelialen Neoplasie durch die Follow-up-Untersuchungen in

86,8% bestätigt worden ist. Da auch bei den 12 Patienten mit Follow-up-Diagnose

einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie, die auch nur Ausläufer von

Barrettcarcinomen sein können, eine endoskopische oder chirurgische Therapie

erforderlich ist, erhöht sich der Anteil der Diagnosen mit Indikation zur Therapie auf

94,0%. Allerdings wurden bei den Follow-up-Untersuchungen von 10 Patienten

( 5,9% ) kein Carcinom gefunden. Dies könnte aber auch auf die Entfernung eines

initialen Adenocarcinoms durch multiple Zangenbiopsate oder auf einen sampling

error zurückzuführen sein, was weitere, über den hier ausgewerteten Zeitraum

hinausgehende Follow-up-Untersuchungen klären müssen.

Dass die Diagnose einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie oft nur ein

Ausläufer eines Carcinoms ist, zeigen die Ergebnisse der Follow-up-Untersuchungen

der 12 Patienten mit der Konsiliardiagnose hochgradige intraepitheliale Neoplasie:

Bei 50% dieser Patienten zeigten die anschließenden Kontrolluntersuchungen ein

Barrett-Adenocarcinom.

Aufgrund unserer Ergebnisse sind wir der Meinung, dass bei einer durch eine

zweite Meinung eines auf diesem Gebiet besonders erfahrenen Pathologen

gesicherten Diagnose einer HGIEN als Therapie immer eine endoskopische

Resektion durchgeführt werden sollte.

Der Ausschluss einer Neoplasie bei 27 Patienten mit der Primärdiagnose einer

hochgradigen intraepithelialen Neoplasie wurde bei 23 Patienten ( 85,2%) durch die

38

Follow-up-Untersuchungen bestätigt. Bei zwei Patienten ( 7,4% ) wurde jedoch ein

Carcinom bzw. eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie diagnostiziert.

Bei dem Patienten mit HGIEN wurde diese Follow-up-Diagnose 4 Monate nach der

Konsiliardiagnose durch Probebiopsien gestellt. Nach weiteren 3 Follow-up-

Untersuchungen, die alle eine HGIEN zeigten wurde bei dem Patienten eine

endoskopische Resektion durchgeführt. Bei dem Patienten mit Carcinom wurde

diese Follow-up-Diagnose 5 Monate nach der Konsiliardiagnose durch

Probebiopsien gestellt. Daraus ergibt sich die Konsequenz, dass auch bei primärem

Ausschluss einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie durch eine „zweite

Meinung“ die Indikation zu weiteren endoskopisch-bioptischen

Kontrolluntersuchungen besteht.

Ein Nachteil dieser Studie ist, dass wir trotz mehrfachen Anschreiben sowie

Telefonaten mit den einsendenden Pathologen von 24,7% der 275 primär

diagnostizierten Patienten keine Daten über die Ergebnisse von Follow-up-

Untersuchungen bekommen haben. Vier Patienten waren aus anderer Ursache

verstorben, über 20 Patienten fehlt uns jegliche Auskunft, da unsere Anschreiben nie

beantwortet wurden. Zur Qualitätssicherung der in den amerikanischen und

deutschen Leitlinien geforderten „zweiten Meinung“ wären deshalb prospektive

Studien mit Pflicht zu Follow-up-Untersuchungen wünschenswert.

Diese Empfehlung steht im Gegensatz zu einer kürzlich publizierten Studie, in der

eine Radiofrequenzablation der HGIEN im Barrett-Ösophagus empfohlen worden ist

( 28 ). In dieser Arbeit ist als Kontrollgruppe aber nur eine „Sham“-Prozedur, also die

Einführung des Geräts zur Radiofrequenzablation ohne Ablation und nicht die

endoskopische Resektion durchgeführt worden. Mit der Ablation wurde eine

Eradikation der HGIEN in 81 % der Patienten erzielt.

Eigenartigerweise führte aber auch die „sham“ Prozedur bei 19% der 63 Patienten

mit HGIEN zum Verschwinden der HGIEN, was wiederum berechtigte Zweifel an der

Richtigkeit der primären histologischen Diagnose zulässt. Bei den 64 Patienten mit

bioptisch-histologischer Diagnose einer LGIEN erbrachte die

Radiofrequenzablation in 90,5% eine Eradikation dieser geringgradigen Dysplasie. In

der „sham“-Gruppe wurde die zuvor diagnostizierte LGIEN in 22,7%

„geheilt„. Auch dieses Ergebnis könnte ein Indiz dafür sein, dass die primär bioptisch-

histologische Diagnose eine „Überdiagnose“ war.

39

Auch wenn die Radiofrequenzablation wie die photodynamische Therapie

( 8, 13, 20, 22 ) durchaus zur Eradikation einer HGIEN oder eines auf die Mukosa

begrenzten Frühcarcinoms führen kann, hat sie unserer Meinung nach mehrere

entscheidende Nachteile gegenüber einer endoskopischen Resektion:

1. Der mögliche Übergang in ein Carcinom kann nicht ausgeschlossen werden.

2. Wenn ein Carcinom an anderer Stelle vorliegt, ist keine Aussage über

folgende, für eine mögliche Operationsindikation und die Prognose des

Patienten, wichtige histologische Parameter möglich:

a) Tiefeninfiltration

b) Differenzierungsgrad

c) Invasion in Lymph- und/oder Blutgefässe

All diese Nachteile sind bei der endoskopischen Resektion weitgehend

auszuschließen. Man darf gespannt sein, was die weiteren Follow-up-

Untersuchungen in der Studie von Shaheen et al ( bisherige Follow-up-Zeit in dieser

Studie nur 12 Monate ) ergeben werden.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse unserer dieser erstmals durch Follow-up-

Untersuchungen kontrollierten Studie, dass die Überprüfung der Primärdiagnose

einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie der Barrettschleimhaut durch eine

„zweite Meinung“ in einem hohen Prozentsatz zu einer Korrektur dieser Diagnose

( 80,7% Carcinome, 5,8% hochgradige intraepitheliale Neoplasie,

0,5% geringgradige intraepitheliale Neoplasie und 13,0% keine intraepitheliale

Neoplasie ) führt, was sich in 83,6% durch die Ergebnisse der Follow-up-

Untersuchungen bestätigte. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen aber auch, dass

selbst bei Korrektur der Primärdiagnose als „regeneratorische Veränderung ohne

Neoplasie“ weitere endoskopisch-bioptische Kontrolluntersuchungen erforderlich

sind, denn auch ein auf diesem Gebiet sehr erfahrener Pathologe kann manchmal in

seiner Diagnose irren.

40

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47

7. Abkürzungsverzeichnis

Keine IEN: Keine intraepitheliale Neoplasie, nur regeneratorische Veränderungen

LGIEN: Geringgradige ( low grade ) intraepitheliale Neoplasie

HGIEN: Hochgradige ( high grade ) intraepitheliale Neoplasie

Barrett Ca: Barrett-Adenocarcinom

APC: Argon-Plasma-Koagulation

PDT: Photodynamische Therapie

RTX: Strahlentherapie

48

8. Anhang

49

Pat. ID:

Fragebogen zur Primärdiagnose „hochgradige intraepitheliale Neoplasie (Dysplasie)“ im Barrettösophagus Patient: Geb. Datum: Ihre E.-Nr: Ergebnis der endoskopisch-bioptischen Nachuntersuchungen (falls mehrere Untersuchungen, bitte einzeln aufführen) Wann:………..

□ - keine geringgradige intraepitheliale Neoplasie

□ - geringgradige intraepitheliale Neoplasie

□ - hochgradige intraepitheliale Neoplasie

□ – Barrett-Adenokarzinom Therapie bei intraepithelialen Neoplasien bzw. Karzinom

□ – endoskopische Resektion

□ – andere endoskopische Therapie (PDT, APC)

□ – Operation

Ergebnis am endoskopischen Resektat oder Operationspräparat

□ – geringgradige intraepitheliale Neoplasie

□ – hochgradige intraepitheliale Neoplasie

□ – Karzinom p T………, p N ………., p L…………., p V……….., p M………….

Bitte Kopien der histologischen Befunde und evtl. auch der endoskopischen Befunde und Arztbriefe beilegen

Falls bei dem Patienten in den 2 Jahren nach der Primäruntersuchung keine endoskopisch-bioptische Kontrolluntersuchung durchgeführt worden ist, möchten wir dringend empfehlen, Ihren Einsender auf die Notwendigkeit einer derartigen Kontrolluntersuchung aufmerksam zu machen.

50

9. Danksagung

Die vorliegende Arbeit wurde unter der Anleitung von Prof. Dr. M. Stolte, ehemaliger

Leiter des Pathologischen Instituts am Klinikum Bayreuth, geschrieben. Ich danke

ihm herzlich für die Überlassung des Themas und die umfassende fachliche

Unterstützung. Ganz besonders habe ich mich über seine Geduld und freundliche

Hilfsbereitschaft über viele Meilen und Ländergrenzen hinweg gefreut.

Bei Prof. Dr. A. Hartmann bedanke ich mich für die Übernahme des Korreferates.

Ich danke allen Mitarbeitern des Pathologischen Instituts am Klinikum Bayreuth für

ihre Beratung und Anleitung.

Herzlichen Dank an Frau Reckziegel für ihre freundliche Hilfe bei der Datenauslese.

Bei York Weyers und Edenwi Azi in Lomé/ Togo möchte ich mich für die Hilfe bei der

Datenauswertung bedanken.

Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Mann Daniel und meinen Kindern für ihre

Geduld und Ermutigung und meinen Eltern für ihre feste Unterstützung.