Guideline Para Anemia Fanconi

download Guideline Para Anemia Fanconi

of 440

Transcript of Guideline Para Anemia Fanconi

Anemia de FanconiLineamientos para diagnstico y manejoTercera edicin 2008

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo Tercera edicin 2008

Fanconi Anemia Research Fund, Inc.

Anemia de FanconiTercera edicin 2008

Lineamientos para diagnstico y manejo

Fanconi Anemia Research Fund, Inc.

a los donantes siguientes por su generosa aportacin, que hizo posible esta publicacin: The Autzen Foundation Pat y Stephanie Kilkenny Phil y Penny Knight

Estamos profundamente agradecidos

Descargo de responsabilidad La informacin que aparece en este manual sobre medicamentos, tratamientos o productos no debe interpretarse como instrucciones mdicas o un aval cientfico. Siempre consulte a su mdico antes de tomar alguna medida basada en esta informacin.copyright 1999; segunda edicin 2003; tercera edicin 2008

Anemia de FanconiLineamientos para diagnstico y manejoTercera edicin 2008 Editores: Mary Ellen Eiler, Dave Frohnmayer, JD, Lynn Frohnmayer, MSW, Kim Larsen y Joyce Owen, PhD Formato y diseo: Melanie FeeEstos lineamientos para los cuidados clnicos de la anemia de Fanconi (AF) se crearon durante una conferencia que se celebr en Chicago, Illinois, el 10 y 11 de abril de 2008. Le debemos una enorme deuda de gratitud a la Dra. Eva Guinan por sus servicios como moderadora de la conferencia, igual como lo hizo para las dos primeras ediciones, y por su habilidad para lograr el consenso de todos los participantes. Deseamos agradecer a todos los participantes que generosamente donaron su tiempo y competencia tcnica para la creacin de estos lineamientos. Los nombres de todos los participantes y su informacin de contacto aparecen en el Apndice. Estos lineamientos se han publicado en nuestro sitio Web y pueden obtenerse de:Fanconi Anemia Research Fund, Inc. 1801 Willamette Street, Suite 200 Eugene, Oregon 97401 Telfono: 541-687-4658 o 888-326-2664 (slo en EE.UU.) FAX: 541-687-0548 Correo electrnico: [email protected] Sitio Web: www.fanconi.org

El contenido de este libro puede reimprimirse solicitando el permiso del Fanconi Anemia Research Fund, Inc.

iv

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

The Fanconi Anemia Research Fund, Inc., fue fundado en 1989 con el fin de brindar apoyo a las familias en las que se padece AF y recolectar fondos para la investigacin cientfica. El Fondo publica un boletn dos veces al ao, patrocina una reunin familiar anual y ofrece identificacin de recursos y asesora a las familias. Para apoyar la investigacin sobre la AF, el Fondo ofrece subsidios a investigadores cientficos, adems de un simposio cientfico anual.

Consejo Directivo

Barry Rubenstein, JD, Presidente David Frohnmayer, JD, Vice presidente Ruby Brockett, Secretaria/tesorera Dra. Deane Marchbein Kevin S. McQueen Peg Padden Mark K. Pearl Kevin Rogers Robert D. Sacks Michael L. Vangel Peter H. von Hippel, PhD Joyce L. Owen, PhD, Directora Emrita

Asesor del Consejo Personal

Lynn Frohnmayer, MSW Jeanne Negley, Directora ejecutiva Teresa Kennedy, Coordinadora de apoyo familiar Melanie Fee, Coordinadora de publicaciones Kristi Keller, Asistente administrativo y tenedor de libros Kim Larsen, Autora de subsidios y Coordinadora de conferencias

Consejo de asesora cientfica

Dr. Grover C. Bagby, Jr., Presidente Manuel Buchwald, PhD, OC, Emrito Dr. Joseph Califano Dr. Marc Coltrera Richard Gelinas, PhD Dra. Eva Guinan Hans Joenje, PhD Christopher Mathew, PhD Dr. Stephen Meyn, PhD Dr. Raymond J. Monnat, Jr. Elaine Ostrander, PhD Dr. Bhuvanesh Singh, PhD Dr. Erich M. Sturgis, MPH Dr. Neal S. Young

ndice de contenidoIntroduccin .................................................................7 Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico ...14 Captulo 2: Evaluacin diagnstica de la AF Dra. Blanche P. Alter, MPH, FAAP ............................37 Captulo 3: Tratamiento de anormalidades hematolgicas en la anemia de Fanconi Dra. Akiko Shimamura, PhD ......................................55 Captulo 4: Problemas gastrointestinales, hepticos y nutricionales en la AF Dra. Sarah Jane Schwarzenberg y Dra. Nada Yagizi .........................................................87 Captulo 5: Diferencias de mano y brazo en la AF Dr. Scott H. Kozin..................................................... 112 Captulo 6: Problemas ginecolgicos y de fertilidad en pacientes femeninos con AF Dra. Pamela Stratton, Dra. Rahel Ghebre y Dra. Jill Huppert, MPH .............................................138 Captulo 7: Trastornos endocrinos en la anemia de Fanconi Dra. Susan R. Rose, Dra. Anna Petryk y Dr. Constantine A. Stratakis ......................................153 Captulo 8: Anormalidades auditivas y del odo en la anemia de Fanconi Dr. H. Jeffrey Kim, FACS, Christopher Zalewski, MA y Carmen C. Brewer, PhD ...........................................189 Captulo 9: Trasplante de clulas madre hematopoyticas entre hermanos donantes compatibles Dr. Farid Boulad........................................................204

vi

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

Captulo 10: Trasplante de clulas madre hematopoyticas de donantes sin parentesco Dr. John E. Wagner, Dr. Jakub Tolar, Dr. K. Scott Baker y Dra. Margaret L. MacMillan .......................226 Captulo 11: Efectos tardos en pacientes con anemia de Fanconi postrasplante Dra. Margaret L. MacMillan, Dr. K. Scott Baker y Dr. John E. Wagner ................................................253 Captulo 12: Opciones de tratamiento novedosas Dr. Jakub Tolar, PhD .................................................268 Captulo 13: Carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello en pacientes con anemia de Fanconi Dr. Bhuvanesh Singh, PhD .......................................284 Captulo 14: El paciente adulto de AF Dr. Alfred Gillio y Dra. Eva Guinan .........................299 Captulo 15: Asesora gentica Heather Zierhut, MS, CGC, y editado por Ann Carr, MS, CGC ..................................................312 Captulo 16: Temas psicosociales Nancy F. Cincotta, MSW, CCLS ..............................330 Captulo 17: El punto de vista de una madre: el proceso de afliccin y el papel del mdico Lynn Frohnmayer, MSW ..........................................348 Apndice: Participantes y donantes .......................360 Glosario .....................................................................374 ndice ........................................................................419

IntroduccinEsta edicin de los lineamientos para cuidado de los pacientes con anemia de Fanconi surge de una Conferencia de Consenso auspiciada por Fanconi Anemia Research Fund que se realiz en Chicago, Illinois, el 11 y 12 de abril de 2008. Tiene el propsito de reemplazar totalmente las versiones anteriores publicadas en 1999 y 2003. Nuestro pblico sern los mdicos que brindan cuidados primarios a los pacientes de AF, y pacientes y familias que desean asegurar un tratamiento ptimo a travs de comprensin, consultas y derivacin mdicas apropiadas. Estos lineamientos empiezan con una lista de verificacin detallada para mdicos y especialistas mdicos y criterios de diagnstico. En los captulos subsecuentes se examinan cuestiones ms particulares a los que se enfrenta el paciente con AF. Los lineamientos finalizan con consideraciones psicosociales significativas, que influyen en el bienestar del paciente y de su familia en el sentido ms amplio. En lo posible, los lineamientos se valen de la medicina evidencial. Donde no se dispone de informacin adecuada debido a limitaciones de nmeros, marcos temporales o conocimientos actuales, es el consenso de opiniones de expertos lo que subyace las recomendaciones. Todos los captulos han sido revisados por colegas y atestiguan el estado de las mejores prcticas actualizadas a la fecha de cada captulo. Para evitar las formas excesivamente normativa, se ha cambiado deliberadamente el ttulo de este libro, de Estndares a Lineamientos. Como

8

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

resultado de las discusiones durante la Conferencia de Consenso, los autores concluyeron que se debe desarrollar una base de datos clnica mucho ms robusta para recopilar evidencia adicional sobre la cual se pueden fundamentar las recomendaciones. La ciencia afn de la AF ha avanzado notablemente en los cinco aos desde 2003, fecha de la ltima publicacin: Se han identificado cuando menos 13 genes de AF. La comprensin de la interaccin entre las vas moleculares se ha convertido en algo cada vez ms complicado y sofisticado. La determinacin de los genotipos y el anlisis de mutaciones de cada paciente influyen directamente en la idoneidad de algunas de las opciones de tratamiento. Los ndices de prediccin de fenotipos y de genotipos de la historia natural y el resultado de la afeccin estn comenzando a aparecer. La identificacin del BRCA2 y de otros genes de AF vinculados con susceptibilidad al cncer de mama ha trado consigo una oleada de talento e inters cientfico nuevo al campo de la investigacin de AF. Se ha evaluado la relevancia de estos hallazgos paras los heterocigotos. La introduccin de fludarabina (Fludara) en los protocolos de trasplante de clulas madre hematopoyticas de AF ha seguido produciendo mejoras dramticas en los resultados de los pacientes. Como resultado de lo anterior, el trasplante de clulas madre entre donantes no relacionados o no compatibles es una opcin de tratamiento muy real para cada vez un mayor nmero de pacientes con AF.

Introduccin

9

Una cohorte creciente de supervivientes adultos con AF postrasplante presentan nuevas cuestiones de vigilancia y tratamiento mdico. La disponibilidad del diagnstico gentico previo al implante (DGP) para la determinacin de AF y de HLA ofrece una opcin posible a los padres para obtener un trasplante de clulas madre de cordn umbilical compatible. La evaluacin de pacientes adultos con AF revela una incidencia notable e inquietante de carcinomas de clulas escamosas (CCE), especialmente en la cabeza y cuello y en el tracto ginecolgico. Esto resalta la necesidad de un monitoreo continuo y opciones de tratamientos ms eficaces en el transcurso de la vida del paciente.

Consideraciones generalesLa Conferencia de Consenso se orient segn las consideraciones generales siguientes que determinan los fundamentos subyacentes para recomendaciones ms especficas. La AF es un trastorno gentico muy raro. La precisin del diagnstico es crucial y requiere de competencia tcnica muy sofisticada. El modo de la herencia es importante para ms exmenes genticos de hermanos, encontrar donantes compatibles, identificacin del genotipo con el fin de predecir la aparicin de sntomas y consecuencias, planificacin familiar (incluyendo DGP) y asesora gentica para toda la familia.

10

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

La competencia tcnica en el tratamiento de la AF es sumamente especializada, y a la fecha se ha concentrado solamente en varios centros que son crucialmente importantes. Muchos pacientes no tienen acceso a esa competencia tcnica, pero la utilizacin de redes de derivacin y cooperacin de los proveedores debera ayudar a obtener los cuidados adecuados.

La AF es un trastorno gentico crnico y muy complicado. Tpicamente, se requiere de cuidados multidisciplinarios bien orquestados a travs de varias especialidades mdicas y quirrgicas para proveer el tratamiento y monitoreo adecuados. Se necesita de ensayos clnicos, o al menos, la recoleccin de datos longitudinales para informarle a los pacientes con AF cules son sus opciones de tratamiento en el futuro.

La AF debe considerarse como una afeccin de sistemas mltiples. El nombre de la afeccin, anemia de Fanconi, podra perjudicar a los pacientes, ya que las manifestaciones hematolgicas de la AF no son el nico (o ni siquiera el ms importante) problema para muchos pacientes. El fenotipo AF es bastante variable y puede llevar a diagnsticos errneos y fallas en el diagnstico. El monitoreo del paciente debe incluir una evaluacin auditiva, valoracin de los asuntos del sistema endocrino y el tracto gastrointestinal, y supervisin de cncer a largo plazo.

Introduccin

11

Para la gran mayora de los pacientes, el trasplante de clulas madre hematopoyticas es la terapia final para disfunciones medulares. En consecuencia, lo mejor es involucrarse tempranamente con un centro de trasplantes experto en trasplantes de AF y con un equipo de consulta multidisciplinario. Un monitoreo muy estricto, en especial por la alta incidencia de CCE, es de especial consideracin por el transcurso de la vida del paciente, an en la etapa postrasplante. La inestabilidad gentica intrnseca del paciente con AF significa que la exposicin a radiacin ionizante, carcingenos ambientales y agentes quimioteraputicos podran conllevar riesgos especiales para el paciente. Por lo tanto, la exposicin a diagnstico con rayos X y algn otra prueba mdica podran conllevar en s mismos riesgos indeseados.

La AF es un trastorno propenso al cncer.

La AF es un trastorno con muchas exigencias psicosociolgicas. La presin sobre los pacientes, padres y hermanos por periodos prolongados podra resultar abrumadora, en especial cuando hay varios miembros de la familia afectados. Los pacientes, sus familias y proveedores debern ser muy sensibles a los asuntos como gastos, la sofisticacin y disponibilidad de asesora mdica y familiar y el trauma emocional resultante de este diagnstico.

12

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

El diagnstico subyacente y la gran cantidad de frmacos necesarios para el tratamiento podran exponer al paciente con AF a riesgos particulares debido a las reacciones cruzadas entre los frmacos. El mdico de familia y de cuidados primarios deber coordinar y monitorear constantemente los medicamentos libres o con receta que toma el paciente.

Los autores reconocen que una fraccin importante de las familias afectadas busca y utiliza medicina alternativa. Aceptamos este mtodo, pero a la vez, solicitamos que las familias sean cndidas al discutir lo que hacen. Pueden surgir terapias muy eficaces, mismas que debern ser compartidas. Sin embargo, debemos advertir que es necesario identificar las interacciones y toxicidad de los frmacos.

Nosotros recomendamos estos lineamientos con la profunda esperanza y anhelo que servirn para mejorar las vidas de los pacientes que se ven afectados con este trastorno tan grave y posiblemente mortal. Recibimos con beneplcito comentarios que podran informar sobre mejoramientos en los cuidados y el tratamiento.

Introduccin

13

Dave Frohnmayer Presidente y Profesor de Leyes Universidad de Oregon Cofundador, Fanconi Anemia Research Fund, Inc. Vicepresidente, Consejo Directivo Dra. Eva Guinan Moderadora, Conferencia de Consenso Directora Asociada, Centro de Investigacin Clnica y Traslacional Dana-Farber Cancer Institute Directora Mdica, Harvard Catalyst Laboratory for Innovative Translational Technologies Directora, Harvard Catalyst Linkages Program Profesora Asociada de Pediatra Harvard Medical School Dr. Jeffrey M. Lipton, PhD Jefe de Hematologa y Oncologa Peditrica y Trasplantes de Clulas Madre Schneider Childrens Hospital Profesor de Pediatra Albert Einstein College of Medicine Investigador y Profesor, Elmezzi Graduate School of Molecular Medicine The Feinstein Institute for Medical Research

Captulo 1Lista de verificacin de manejo clnicoLa anemia de Fanconi es una afeccin complicada que podra afectar muchos sistemas del cuerpo humano. Los pacientes afrontan el riesgo de insuficiencia medular, leucemia y carcinoma de clulas escamosas. Podran verse afectados por otras facetas de la afeccin, como anormalidades endocrinas, gastrointestinales o del eje radial. Esta lista de verificacin, que es un compendio de sugestiones de muchos de los autores de este manual, no abarca todos los temas y no intenta obviar la lectura de la extensa informacin que aparece en el libro. Muchos de los exmenes y procedimientos mencionados podran ser no apropiados para cada paciente individual ni se presentan en la lista de verificacin todos los exmenes posibles a las que cada paciente AF debera sujetarse. Ms bien, debera utilizarse bajo la discrecin del mdico del paciente y debera personalizarse a las necesidades especficas del paciente.

Exmenes de diagnstico Si se sospecha FA, deber remitirse al paciente a un hematlogo para un examen de fragilidad cromosmica en linfocitos utilizando diepoxibutano (DEB) o mitomicina C (MMC), en un laboratorio con certificacin clnica y competencia tcnica en exmenes de diagnstico de AF. El sitio Web del Fanconi Anemia Research Fund (www.fanconi.org) proporciona una lista de ese tipo de centros de exmenes.

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

15

Si los exmenes de diagnstico de la sangre no resultaran concluyentes, y hay una posibilidad muy significativa de AF, debern obtenerse fibroblastos de la piel para exmenes ms completos. Si an as los resultados siguen no concluyentes, en este libro se describen ms exmenes de diagnstico disponibles. Todos los nios de los cuales se sospecha anormalidades anatmicas congnitas, conocidas como VACTERL, deberan sujetarse a exmenes para anemia de Fanconi. Todos los hermanos completos del paciente con AF, ya sean que muestren o no seales o sntomas fsicos, deben examinarse para eliminar la posibilidad de AF.

Historia clnica y examen fsico completoLos pacientes diagnosticados con AF deberan sujetarse a un examen completo de laboratorio y a un examen fsico, que incluye lo siguiente: Historial mdico familiar, que incluye consanguinidad e historia de otros familiares con anemias, anormalidades fsicas o cncer. Antecedentes mdicos, que incluye una evaluacin de recuentos de hemoglobina previos, malformaciones congnitas y medicamentos administrados. Evaluacin hematolgica, que incluye un recuento de hemoglobina completo y diferencial, as como una aspiracin de mdula sea, biopsia y evaluacin citogentica. Evaluacin heptica, que incluye enzimas hepticas y bilirrubina total. Evaluacin renal, que incluye electrolitos y

16

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

creatinina srica, ultrasonido para desechar la displasia renal, hidronefrosis o anormalidades de la vejiga. Examen urolgico para evaluar la posibilidad de reflujo genitourinario (GU), infecciones del tracto urinario y malformaciones GU. Si en una mujer aparece una anormalidad renal, deber evaluarse al paciente en busca de malformaciones del tracto reproductivo. Evaluacin endocrinolgica, que incluye funcin tiroidal, evaluacin de lpidos y densidad mineral sea. Examen auditivo y del odo para evaluar la prdida de capacidad auditiva o anormalidades estructurales del odo. Si hay indicaciones clnicas al efecto, se deber hacer un examen oftalmolgico. Un examen por un otorrinolaringlogo (especialista en odos, nariz y garganta) en busca de cncer de cabeza y cuello, comenzando desde los diez aos de edad. Examen ginecolgico (ver pgina 22). Exmenes por otros especialistas, dependiendo de las necesidades individuales del paciente. La identificacin del grupo complementario puede orientar el manejo mdico del paciente con AF y le ayuda a la familia a determinar el riesgo de cncer en los pacientes y en los portadores. Igualmente puede dirigir los esfuerzos de planificacin familiar y podra resultar muy importante para los eventuales ensayos de terapia gentica. Los laboratorios

Asignacin de grupos complementarios

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

17

especializados en AF ofrecen la tipificacin de grupos complementarios. Entre los genes que no pueden identificarse actualmente por exmenes de grupos complementarios se encuentran FANCD1/ BRCA2, D2, I, M, y N. Se necesita un anlisis de mutacin para clasificar a los individuos dentro de uno de estos cinco grupos. El anlisis de mutacin determina o confirma el resultado del grupo complementario inicial y puede usarse tambin para llevar a cabo otros exmenes genticos, tales como examen de portadores o prenatales. El anlisis de mutacin est disponible en ciertos laboratorios especializados en el diagnstico de AF. Una vez determinado el diagnstico, el paciente con AF y su familia deberan ser remitidos a un asesor de gentica, que puede explicar el procedimiento de exmenes genticos, aclarar el modo de herencia de la AF y ofrecer asesora reproductiva.

Anlisis de mutacin

Asesora gentica

Manejo mdico despus del diagnsticoUn hematlogo experto en anemia de Fanconi deber coordinar el cuidado de la mayora de los pacientes, junto con el mdico de familia del paciente. Encontrar una revisin detallada de los cuidados hematolgicos en curso en el captulo 3.

18

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

Insuficiencia medularLa mayor parte de los pacientes con anemia de Fanconi desarrollan insuficiencia medular, pero la edad de aparicin es variable, an entre hermanos afectados. Los pacientes con o sin compromiso de la mdula deben ser supervisados por un hematlogo experto en el manejo de pacientes con AF. itopenias: Las citopenias en los pacientes C con AF justifican un examen de laboratorio completo para eliminar otras causas tratables distintas de la insuficiencia medular primaria. Sndromemielodisplstico(SMD)yleucemia mielgenaaguda(LMA): Los pacientes enfrentan un elevado riesgo de contraer SMD o LMA. Deben ser supervisados muy estrechamente para evaluar la posible aparicin de SMD o de leucemia franca y para identificar la presencia de anormalidades citogenticas que puedan justificar una intervencin inmediata. Anualmente deber realizarse una aspiracin de mdula sea con o sin biopsia para comparar la mdula con los especimenes anteriores del paciente. En el captulo 3 encontrar un programa personalizado para la supervisin clnica de la mdula sea y la determinacin de cuando remitir a un centro de trasplantes para su discusin. ipificacinALH: Se recomienda la T tipificacin ALH de alta resolucin temprana del paciente y de la familia cercana para evaluar la disponibilidad de donantes de mdula sea potenciales por si fuera necesario un trasplante. Para posibilitar el plan mdico ms adecuado, y

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

19

si es que no se identific a un hermano donante, se debera iniciar la bsqueda de un donante con anticipacin suficiente antes de que surja la necesidad de transfusiones o que aparezca el SMD o el LMA.

Transfusiones de sangre y sobrecarga de hierro Transfusiones: Una cantidad excesiva de transfusiones podra afectar el resultado de un trasplante. No se debe utilizar a los parientes como donantes de sangre del paciente. Se recomienda la consideracin de un trasplante si se necesitan transfusiones. Alospacientesquerecibentransfusiones: Los pacientes que reciben muchas transfusiones de glbulos rojos afrontan el riesgo de acumular niveles de hierro txicos. El hgado, el corazn y los rganos endocrinos son sitios primarios para la acumulacin de hierro, de la que podra resultar daos a los rganos receptores (es decir, cirrosis heptica, paro cardaco o disfuncin endocrina). Para una revisin ms extensa del manejo de la sobrecarga de hierro, consulte el captulo 3. Se debe indicar la derivacin a un gastroenterlogo peditrico o a un hematlogo experto en la toxicidad frrica para el manejo de una sobrecarga de hierro.

20

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

Alospacientespostrasplante: Si un paciente ha recibido una cantidad importante de transfusiones de glbulos rojos, deber realizarse una evaluacin de hierro total en el cuerpo a ms tardar un ao despus del trasplante. Segn el resultado, tal vez podra necesitarse una flebotoma o una quelacin de hierro crnica mensualmente.

PolifarmaciaLa participacin de varios sub-especialistas introduce el riesgo de que los frmacos recetados por uno de los mdicos interacten adversamente con aquellos recetado por otro de ellos o que la utilizacin de medicamentos de venta libre interacten adversamente con los frmacos recetados. Todos los sub-especialistas deben comunicarse con el mdico primario, normalmente el hematlogo, para coordinar los cuidados y el paciente deber identificar todos frmacos de receta o de venta libre que utiliza por cada uno de los proveedores.

Exposicin a las radiacionesComo los pacientes con AF presentan un aumento de la sensibilidad a las radiaciones, el mdico primario de AF y que participa en el manejo del paciente debe consultar con la familia y los otros mdicos del paciente para reducir lo ms posible la exposicin del paciente a los diagnsticos con radiacin.

Anormalidades en manos o brazosDurante el diagnstico, los pacientes con anormalidades en manos o brazos debern ser evaluados por

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

21

un cirujano ortopedista experto en diferencias congnitas en las extremidades o con un Certificado de especializacin en ciruga de mano (Certificate of Added Qualification in Hand Surgery). Se recomienda una derivacin temprana (durante los primeros meses de vida) a un cirujano ortopedista especialista en las extremidades superiores para conseguir los mejores resultados posibles en caso de necesitarse una intervencin quirrgica. El manejo sugerido por parte del cirujano ortopedista es como sigue: SielpacienteannohasidodiagnosticadoconAF: Considere evitar o descartar el procedimiento de diagnstico de anemia de Fanconi si el paciente se presenta con anormalidades del eje radial o del pulgar u otras seales caractersticas de la AF (ver los captulos 2 y 5). Consulte con el mdico de cabecera/hematlogo. Evale en busca de problemas msculoesquelticos. Evale en busca de anormalidades del pulgar. Evale en busca de anormalidades del antebrazo. El mdico debera prestar apoyo emocional al paciente y a su familia con discusiones francas sobre la adaptacin psicolgica del paciente a sus anormalidades de la mano o del brazo.

SielpacientetieneAF:

Anormalidades auditivas y del odoLos pacientes con AF deberan ser examinados por un otorrinolaringlogo (especialista en odos, nariz y garganta) que evale con un diagnstico la posibilidad

22

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

de prdida de capacidad auditiva o anormalidades estructurales del tmpano o de los huesos del odio medio. Si el paciente muestra prdida de capacidad auditiva o anormalidades estructurales, su seguimiento debera incluir: Duranteeldiagnstico: La evaluacin por un fonoaudilogo para determinar si un sistema de amplificacin resultara til (an para nios desde los cuatro meses de edad). La posibilidad de una intervencin quirrgica para mejorar la audicin. Contacto con el distrito escolar acerca de los servicios de intervencin temprana que ofrece la Ley de educacin de individuos discapacitados (Individuals with Disabilities Education Act) desde el nacimiento hasta los 21 aos de edad. Si es necesario, administrar terapia auditiva y del lenguaje. Manejomdicodespusdeldiagnstico: Si a un paciente con AF se le llegaran a administrar por va endovenosa frmacos ototxicos, como antibiticos, agentes ferroquelantes y frmacos de quimioterapia utilizados durante un trasplante de clulas madre hematopoyticas, debe supervisarse la funcin auditiva del paciente mediante audiogramas en serie.

Cuestiones gastrointestinales y hepticasLos pacientes con cuestiones gastrointestinales o hepticas deberan consultar a un gastroenterlogo peditrico.

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

23

Cuestionesgastrointestinales: Cerca del 7% de los pacientes con AF presentan anormalidades del tracto gastrointestinal y muchos muestran sntomas gastrointestinales como ingesta oral debilitada, nusea, dolor abdominal o diarrea, Estos problemas podran afectar la nutricin en pacientes con AF. Durante las visitas clnicas de rutina, el mdico debe consultar con el paciente y su familia sobre los sntomas gastrointestinales, ya que es muy comn que el paciente no desee divulgar estas cuestiones espontneamente. Complicacioneshepticasdelosandrgenos: Los esteroides andrgenos que se utilizan para tratar recuentos de hemoglobina bajos en AF se asocian con una multiplicidad de complicaciones hepticas. Cada seis meses deben supervisarse las enzimas hepticas de los pacientes a los que se les suministra andrgenos y se recomienda una ecografa del hgado anualmente.

Cuestiones endocrinolgicasMucho nios y adultos con anemia Fanconi presentan problemas endocrinos, como deficiencia de la hormona del crecimiento, hipotiroidismo, retraso de la pubertad, diabetes u osteopenia/osteoporosis. Para garantizar una atencin ptima, el paciente con AF debe consultar a un endocrinlogo peditrico (experto en crecimiento y pubertad), as como a otros sub-especialistas, si fuera el caso. Estudioinicialyevaluacincontinua: Durante el diagnstico, y anualmente, cada paciente con AF deber recibir una evaluacin endocrina de lnea base meticulosa. Crecimiento: Para lograr un tratamiento ptimo, las causas nutricionales y mdicas del

24

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

crecimiento deficiente debern ser identificadas tan pronto como sea posible. Es necesario que se de seguimiento clnico al crecimiento de los nios con AF. La variacin de la estatura deber seguirse en una grfica de crecimiento. Si la estatura de un nio es baja para su edad, se debe ordenar una radiografa de edad sea. Pubertad: Enseguida de un retraso en la aparicin de la pubertad, deber llevarse a cabo un examen fsico, al menos cada ao para evaluar la etapa de pubertad. Despus de los 12 aos de edad, debern obtenerse las concentraciones hormonales cada dos aos para evaluar el progreso puberal. Toleranciaalaglucosa: Cada dos aos, o anualmente si los resultados no son normales, deber llevarse a cabo un test de tolerancia oral a la glucosa de dos horas (TTOG) con niveles de insulina. ietayejercicios: Todas las personas D a las que se les haya diagnosticado AF, independientemente de los resultados de la TTOG, debern seguir un rgimen de ejercicio y una dieta saludable que garantice un consumo calrico adecuado y que cumpla los lineamientos de la American Diabetes Association.

Osteopenia y osteoporosisLos pacientes con AF afrontan el riesgo de osteopenia y osteoporosis. A los 14 aos, los pacientes que no

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

25

hayan recibido un trasplante debern realizar una prueba de absorciometra de rayos X de energa dual DXA, con el seguimiento que fuera necesario. Los factores tales como el trasplante (mdula sea, glbulos rojos o sangre del cordn umbilical) pueden aumentar el riesgo de osteopenia, por lo que deber realizarse una prueba de absorciometra DXA un ao despus del trasplante junto con supervisin continua segn sea necesario. Independientemente de los trasplantes, la menopausia prematura es un factor de alto riesgo. Los expertos gineclogos que tratan a mujeres adultas con AF recomiendan que se realice una prueba de absorciometra DXA cada dos aos o segn las indicaciones clnicas. Los estudios recientes indican que tanto los hombres como las mujeres con AF podran afrontar un riesgo.

Cuestiones ginecolgicasLas pacientes con AF pueden experimentar una variedad de cuestiones ginecolgicas, que incluyen anormalidades estructurales, retraso en la pubertad, reduccin de la fertilidad, menopausia temprana, y un riesgo elevado de carcinoma de clulas escamosas en el tracto genital bajo, lo que incluye cncer cervical, vaginal, vulvar y anal. Exmenesginecolgicos: Comenzando a los 13 aos de edad, debe recurrirse a un gineclogo para someterse a exmenes anuales con inspecciones visuales de los genitales externos. Los exmenes ginecolgicos anuales detallados con exmenes de citologa cervical (Papanicolau) deben iniciarse a los 18 aos de edad e incluiran

26

Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

conversaciones sobre las enfermedades de transmisin sexual (ETS) y la anticoncepcin. Se deben realizar colposcopias y biopsias si es que se observan lesiones durante una inspeccin o si los resultados del examen de citologa fueran anormales. acunacinVPH: Administre una serie de V vacunas contra el virus del papiloma humano VPH desde los nueve aos de edad para prevenir los cnceres asociados con el VPH. An no se ha determinado la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna VPH en hombres y mujeres con AF. normalidadesdeltractoreproductivo: A Realice una evaluacin del tracto reproductivo si se sabe que el paciente presenta anormalidades renales. Cncerdemama:La vigilancia del cncer de mama debe empezar a principios de los veinte aos de edad, e incluir un examen mamario anual. La prueba de mamografa preventiva deber iniciarse desde los 25 aos o antes si se detectan masas. Embarazo: Antes de un trasplante deberan discutirse las opciones de procreacin, ya que el trasplante podra afectar la fertilidad futura. No se debern administrar andrgenos al paciente durante el embarazo. A pesar de que el embarazo de mujeres con AF no pone el peligro la vida, el embarazo deber clasificarse como de

Captulo 1: Lista de verificacin de manejo clnico

27

alto riesgo y manejarse conjuntamente por un especialista en medicina maternal y fetal y un hematlogo. enopausia: Usualmente, las pacientes con M AF presentan una menopausia prematura. Por ese motivo, el mdico deber considerar los riesgos a la salud de la post-menopausia, como son osteoporosis, afecciones cardiovasculares, cncer de mama y el manejo de los bochornos.

Cncer de clulas escamosas en la cabeza y cuelloLos pacientes de anemia de Fanconi afrontan un grave riesgo de contraer carcinoma de clulas escamosas en la cabeza y el cuello (CCECC). La prevencin, vigilancia y tratamiento adecuado del CCECC son esenciales. SielpacienteconCCECCannohasido diagnosticadoconAF: Se debe pensar en un examen de AF para los pacientes con CCE ms jvenes ( 70-90 dB HL); prdidas de audicin profunda (> 90 dB HL). Si existe una prdida de audicin moderada, es difcil entender una conversacin normal del da, especialmente si existe ruido de fondo. Cuando existe una prdida de audicin entre moderada a severa, es necesario elevar el volumen de voz para que se entienda. Es muy difcil comunicarse con personas que sufren de una prdida de audicin profunda, an usando audfonos para sordera.

Apariencia de odos y audicin en anemia de FanconiActualmente se pueden encontrar muy pocos casos en la literatura mdica donde se describen las manifestaciones auditivas en anemia de Fanconi. Con el fin de estudiar y definir sistemticamente las manifestaciones auditivas en AF, se llev a cabo un estudio de veinte pacientes en el National Institutes of Health, en Bethesda, Maryland, como parte de un estudio prospectivo sobre el sndrome de insuficiencia medular heredada.2 Las edades de los pacientes variaron desde los 5 hasta los 41 aos. Se excluyeron cuatro pacientes, ya sea porque no haba disponibilidad de su audiograma o porque no se dispona de una tomografa computarizada de sus huesos temporales. De los 32 odos de los 16 pacientes, se excluyeron del anlisis de datos a cinco odos en cuatro de los pacientes debido a alteraciones quirrgicas del estado congnito del odo. En consecuencia, los resultados relejan la informacin obtenida de 27 odos (en 16 pacientes). Todos los

Captulo 8: Anormalidades auditivas y del odo en la AF

193

pacientes se sometieron evaluaciones audiolgicas y otorrinolaringolgicas exhaustivas, que incluyeron exmenes microscpicos de los odos. El examen microscpico de los 27 tmpanos revel malformaciones en 17 casos (63%), y un caso de canal auditivo no desarrollado y ausente (atresia aural). Los resultados de anomalas del tmpano incluyen tmpanos ms pequeos, el martillo ms corto y en una ubicacin anormal dentro del tmpano y la presencia de islas seas anormales bajo el tmpano (Figura 2). Se detectaron prdidas de la audicin en 14 de los 27 odos (53%) y se document audicin normal en los restantes 13 odos. La mayora de las prdidas de audicin fueron leves, y el tipo ms comn de prdida de audicin fue la conductiva (9 casos, 65%), seguido por la neurosensorial (3 casos, 21%) y combinada (2 casos, 14%). Estos resultados sugieren que ms de la mitad de los individuos con AF padecen de prdida de conduccin conductiva leve debida, probablemente a anomalas del desarrollo del tmpano o de los osculos en el odo medio. En sntesis, la prdida de audicin, conductiva en la mayora de los casos, se present en ms del 50% de nuestra cohorte de odos AF. Se encontraron anomalas congnitas en la membrana timpnica y los oscculos del odo medio en un 67%. Esta incidencia de prdida de audicin y malformaciones congnitas es mucho ms elevada que lo se haba reportado previamente. Este estudio sugiere que estos aspectos caractersticos de AF pueden presentarse an con una audicin normal o ligeramente reducida.

194 Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo Figura 2:

Tmpano normal

Tmpano anormal en paciente con AF.

Consecuencias de la prdida de audicinLos nios utilizan la audicin para desarrollar el habla, idioma, habilidades de comunicacin y para facilitar el aprendizaje. Los nios con una prdida de audicin leve (25-40 dB HL) tienen dificultades para escuchar y habla dbil y lejana. Las vocales pueden escucharse con claridad, pero puede ser difcil or las consonantes mudas (por ejemplo, (en ingls) s, f, y th). A los

Captulo 8: Anormalidades auditivas y del odo en la AF

195

estudiantes en edad escolar con prdida de la audicin leve se les hace difcil desenvolverse en clase, en presencia de ruido de fondo normal.3 Los nios con prdida de audicin moderada (41-55 dB HL) pierden mucho de una conversacin normal. Estos nios van a tener dificultades para aprender vocabulario, gramtica y otros aspectos de la comunicacin verbal. An los nios con prdida de audicin unilateral (un odo con audicin normal y el otro con un mnimo de prdida de audicin ligera) podran verse afectados. Si la escucha sucede en entornos constantemente ruidosos, se vera comprometido el potencial acadmico y la interaccin social.

Identificacin e intervencin temprana en nios con problemas auditivosLuego de identificar, o sospechar de prdidas de audicin, el nio debe someterse a una evaluacin mdica y audiolgica integral del odo. Mientras ms temprana sea la identificacin de la prdida de audicin, y el inicio de la intervencin, menos serios sern los efectos permanentes. A menudo, los nios con problemas auditivos necesitan una forma de educacin o servicios especiales que incluyen: 1) Una ubicacin favorable en el saln de clase; 2) Sistemas de amplificacin; 3) La posibilidad de una intervencin quirrgica para mejorar la audicin; 4) Cuidados de especialista en terapia de habla y lenguaje. The Individuals with Disabilities Education Act (Ley de educacin de individuos discapacitados, IDEA por sus siglas en ingls) ordena que los nios que sufren de prdida de audicin reciban programas de intervencin

196 Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

temprana adecuados, desde el nacimiento hasta los tres aos de edad y durante el transcurso de su paso por la escuela de 3 a 21 aos).4 IDEA define la deficiencia auditiva como una deficiencia auditiva, ya sea permanente o fluctuante, que afecta de manera adversa el desempeo educativo del nio. Frecuentemente, el servicio de intervencin temprana para nios est centrado en la familia e involucra servicios multidisciplinarios.

Amplificacin de la audicinAudfonos para sordera Un audilogo y un equipo de intervencin temprana deben evaluar las necesidades de amplificacin de la audicin de nios con deficiencias auditivas. Se puede colocar ayudas de amplificacin como audfonos para sordera y dispositivos de ayuda auditiva (ALD en ingls) a infantes tan pequeos como de cuatro semanas de nacidos. Los audfonos para sordera pueden brindar beneficios para todo tipo prdida de audicin (conductiva, neurosensorial o combinada). Existen varios tipos de audfonos para sordera. El diseo de los audfonos para sordera es variable (analgico o digital), tamao (pequeo, completamente dentro del canal auditivo o grande detrs de la oreja), y la disponibilidad de caractersticas especiales. Todos tienen componentes comunes que incluyen: 1) Un micrfono para captar el sonido; 2) Un procesador para amplificar el sonido; 3) Un receptor para entregar el sonido amplificado al interior del odo.

Captulo 8: Anormalidades auditivas y del odo en la AF

197

El audfono para sordera colocado detrs del pabelln o retroauricular (BTE en ingls) es el de uso ms comn en los nios. Puede atender una variedad muy amplia de prdidas de audicin y se puede ajustar a los diferentes grados de amplificacin. Puede ser ms fcil de manejar y puede ser controlado por el nio y los cuidadores. El molde del odo, una pieza de plstico que se ajusta al odo y afianza el audfono para sordera y puede corregirse fcilmente a medida que el nio va creciendo. El audfono para sordera usualmente viene equipado con la posibilidad de recibir una seal de audio directamente que puede utilizarse con otros dispositivos de audicin. Dispositivos de ayuda auditiva Un dispositivo de ayuda auditiva puede ayudar en gran forma a que los individuos con dificultades auditivas puedan funcionar mejor en las situaciones de comunicacin diarias. Los ALD pueden usarse por s solos o en combinacin con los audfonos para sordera. Estos dispositivos pueden proporcionar ayuda adicional en situaciones de aprendizaje especiales, tales como ruidos de fondo muy altos (por ejemplo, salones de clase, restaurantes, salas de teatro o cine, conferencias). Los dispositivos ALD ms utilizados estn basados en los sistemas de frecuencia modulada (FM), como si fuera un radio. El sistema de FM personal consiste de un transmisor micrfono usado por el orador y un receptor usado por el oyente. Por ejemplo, este dispositivo permite que la voz de un maestro, que porta un micrfono, pueda ser escuchado ms claramente sobre el ruido de fondo por un estudiante con un receptor de FM.

198 Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

Tratamiento quirrgico de la prdida de audicinCiruga del odo medio Si se presenta una malformacin de los huesos del odo medio, que les impide vibrar normalmente, la onda sonora no puede ser amplificada y transferida a la cclea. Esto lleva a una prdida de audicin conductiva. En los casos con AF, entre las causas posibles de la transmisin deficiente del sonido por los osculos se incluye la fusin del martillo a la isla sea debajo de un tmpano huesudo, cicatrices alrededor del estribo o la falta del canal auditivo. En ocasiones, una parte de los oscculos puede perder una fraccin de la transmisin del sonido al odo interno. Ocasionalmente, estas causas de prdida de audicin conductiva pueden ser corregidas con ciruga. La prdida de audicin neurosensorial del odo interno o daos al nervio auditivo no puede restaurarse con ciruga. Durante la ciruga de los huesos del odo para restaurar la transmisin normal del sonido (conocida como reconstruccin de la cadena osicular), se corrige el tejido seo y fibroso que restringa los movimientos osiculares, o los oscculos inmviles se reemplazan con una prtesis sea del odo medio. Usualmente las prtesis de fabrican de hueso artificial (hidroxiapatitia), titanio u otros materiales compuestos biocompatibles. La ciruga del odo medio puede llevarse a cabo bajo anestesia local o general, y normalmente toma de una a tres horas. Si se piensa sobre ciruga del odo medio, la familia y el paciente y un especialista en el odo (llamado tambin otlogo), deben tomar en cuenta muchos factores y otras opciones de tratamiento, tal como los audfonos para sordera. Probablemente los individuos que padecen condiciones mdicas serias, como problemas del corazn,

Captulo 8: Anormalidades auditivas y del odo en la AF

199

tendencias al sangrado o una susceptibilidad elevada a la infeccin por insuficiencia medular significativa, son mejores candidatos a pruebas con audfonos para sordera. Usualmente, la ciruga del odo medio se recomienda para despus de los siete aos de edad, cuando los pacientes son menos susceptibles a infecciones del odo. Generalmente, las cirugas del odo medio (no especficas a la AF) mejoran las prdidas de audicin conductivas en un 75% a 90% de las intervenciones.5 Las complicaciones potenciales asociadas la ciruga del odo medio son poco comunes, pero incluyen: 1) Ms prdida de audicin o ninguna mejora (en Grado 2 Crnica Supervivencia libre de enfermedad

Ninguna 5/43 Aguda 17%; Crnica 28% 40/43

Ninguna 0 Ninguna

Ninguna 0 Ninguna

5/5

1/2

3/3

9/11

Los regmenes citoreductivos usados en estos estudios publicados han incluido principalmente: Irradiacin linfoide, ciclofosfamida (CY) y ATG (Francia, Italia y Cincinnati); Fludarabina (Flu), Ciclofosfamida y ATG (Israel, Japn, Italia y Minnesota); Ciclofosfamida sola (Brasil).

208 Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

La combinacin de estos regmenes citoreductivos, seguido de injertos medulares no modificados que usan la mayor parte de los centros, se asoci con un riesgo primario o secundario de la falla de injertos entre 5 y 10%. La profilaxis contra la enfermedad injerto-contraanfitrin incluy, ms que otra cosa, ciclosporina, ya sea por s sola o con esteroides. Unos cuantos centros usaron otros agentes, incluido metotrexato (MTX), ATG, OKT3 o Campath. Con esos regmenes en las series ms extensas, el riesgo de GvHD vari de una baja de 8% (usando CSA/MTX) a un alto de 55% (usando CSA sola). Un centro, la Universidad de Minnesota, us el mtodo citoreductivo CY/Flu/ATG seguido de 3 injertos con agotamiento de clulas T, con el resultado de menos fallas de injertos o GvHD. Los mdicos que realizan trasplantes a pacientes con AF siguen probando protocolos de investigacin en busca de mtodos de trasplante ms eficaces. Alentamos al lector a ponerse en contacto con los especialistas enumerados en el Apndice a fin de obtener los protocolos ms recientes. El consenso de los mdicos que participaron en el desarrollo de estos lineamientos es que si un centro de trasplantes local ha realizado menos de cinco trasplantes para AF, deber pensarse muy seriamente el remitir al paciente a un centro de trasplantes con ms experiencia en los trasplantes de AF. Los pacientes con AF experimentan frecuentemente complicaciones no rutinarias en otros trasplantes, tal como un aumento del riesgo de toxicidad orgnica (mucositis, toxicidad GI, cistitis hemorrgica), infecciones, falla de los injertos, GvDH y el desarrollo de intolerancia a la glucosa que requiere de terapia insulnica.

Captulo 9: Donante emparentado compatible, TCMH

209

Camino al trasplanteDiagnstico definitivo Un paciente con AF considerado para un trasplante de mdula sea de un donante emparentado compatible debe tener un diagnstico de AF formal (ver Captulo 2). Los pacientes con un diagnostico comprobado y que disponen de un donante emparentado compatible son todos candidatos posibles para un trasplante. La indicacin y programacin del trasplante pueden ser controversiales ocasionalmente y dependen de varios factores como (1) las condiciones hematolgicas del paciente; (2) la edad y condiciones clnicas generales del paciente; (3) la experiencia del centro de trasplantes, as como la recomendacin del mdico del trasplante y (4) la decisin de los padres o del paciente adulto. El procedimiento de toma de decisiones para la programacin del trasplante es difcil e incluye muchos factores: La gran mayora de los pacientes progresarn a la anemia aplsica y/o a SMD o LMA si no reciben el trasplante. Los trasplantes para AF con donantes emparentados compatibles tienen excelentes oportunidades de xito, cerca del 85 a 90% en los centros de trasplante especializados en AF; No obstante, los trasplantes se asocian con un riesgo de mortalidad pre- trasplante de 10 a 15% y un riesgo de GvHD crnica en un mnimo de 12% (con trasplantes no modificados); En trminos generales, los resultados de los trasplantes son mejores para los pacientes con anemia aplsica que con SMD y LMA;

210 Anemia de Fanconi: Lineamientos para diagnstico y manejo

Los resultados de los trasplantes son mejores generalmente entre los pacientes ms jvenes, principalmente debido a un riesgo menor de GvHD; y Las condiciones generales de los rganos vitales del paciente, como su funcin heptica o renal, que afecta el desenlace clnico del paciente.

Adems de estos factores, los siguientes son indicaciones pertinentes y absolutas para un trasplante a pacientes con AF de donantes emparentados compatibles de acuerdo con la condicin hematolgica y edad del paciente: Indicaciones absolutas Anemia aplsica severa y dependencia de transfusiones. En este caso, no deber probarse con andrgenos antes de proseguir con trasplante de mdula sea. Sndrome mielodisplsico de alto riesgo, es decir, anemia refractaria con anormalidades cromosmicas de alto riesgo (involucrando a los cromosomas 3 o 7) o un conteo de blastos medulares >5%. Leucemia mielgena aguda.

Indicaciones pertinentes Citopenias moderadas aisladas o anemia aplsica moderada con evidencia de un avance a dependencia de transfusiones. Sndrome mielodisplsico de bajo riesgo, es decir, anemias refractarias sin anomalas cromosmicas o anomalas cromosmicas de bajo riesgo.

Captulo 9: Donante emparentado compatible, TCMH

211

Definiciones de las indicaciones del trasplanteCitopenia significativa Conteo de plaquetas 27%), y funcin heptica (bilirrubina