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Se consiguen ejemplares adicionales en:

Oficina de Capacitación y Comunicaciones

División de Gerencia de Comunicaciones

Sección de Información Sobre Fármacos, HFD-210

5600 Fishers Lane

Rockville, MD 20857

(Tel) 301-827-4573

(Internet) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos

Administración de Alimentos y Drogas

Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER)

Agosto de 2000

BP

ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN 1

II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICAS 1

A. Solubilidad 2

B. Permeabilidad 2

C. Disolución 3

III. METODOLOGÍA PARA CLASIFICAR LAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PARA DETERMINAR LASCARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN DE LOS PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS 3

A. Determinación de la clasificación de solubilidad de las sustancias medicamentosas 3

B. Determinación de la clasificación de permeabilidad de las sustancias medicamentosas 4

1. Estudios farmacocinéticos en el hombre 4

2. Métodos de permeabilidad intestinal 5

3. Inestabilidad en el sistema gastrointestinal 7

C. Determinación de las características de disolución y similitud de los perfiles de disolución de losproductos medicamentosos 8

IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN 9

A. Excipientes 9

B. Prodrogas 10

C. Excepciones 10

1. Fármacos con gamas terapéuticas angostas 10

2. Productos diseñados para absorción en la cavidad oral 10

V. APLICACIONES REGLAMENTARIAS DEL BCS 10

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A. IND/NDA 10

B. ANDA 11

C. Cambios posteriores a la aprobación 11

VI. DATOS PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN 12

A. Datos que respaldan la alta solubilidad 12

B. Datos que respaldan la alta permeabilidad 12

C. Datos que respaldan la disolución rápida y similar 13

D. Información adicional 14

ANEXO A 15

GUÍA PARA LA INDUSTRIA1

Exención de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas oralessólidas de liberación inmediata en base a un sistema de clasificación de biofarmacéuticas

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía proporciona recomendaciones a los patrocinadores de solicitudes de fármacos nuevosexperimentales (IND), solicitudes de fármacos nuevos (NDA), solicitudes de fármacos nuevos abreviadas(ANDA) y suplementos de estas solicitudes que procuran una exención de los estudios de biodisponibilidad(BA) y/o bioequivalencia (BE) in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata (IR). Seprevé la aplicación de estas exenciones a (1) estudios de BA o BE in vivo posteriores de formulacionesdespués del establecimiento inicial de la BA in vivo de las formas posológicas de IR durante el período deIND, y (2) estudios de BE in vivo de formas posológicas de IR en las ANDA. Los reglamentos en 21 CFR parte320 tratan los requisitos para los datos de biodisponibilidad (BA) y BE para la aprobación de solicitudes defármacos y solicitudes suplementarias. Se provee la exención de estudios de BA/BE in vivo (bioexenciones)bajo ciertas condiciones en 21 CFR 320.22. Esta guía explica cuándo se puede solicitar bioexenciones paraformas posológicas orales sólidas de IR en base a un método llamado Sistema de Clasificación deBioformacéuticas (BCS).

II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACEÚTICAS

El BCS es un marco científico para clasificar las sustancias medicamentosas en base a su solubilidad acuosay su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto medicamentoso, el BCStoma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorción delfármaco a partir de formas posológicas orales sólidas de IR: disolución, solubilidad y permeabilidadintestinal2. Según el BCS, las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera:

Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad

Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad

Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad

Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad

Además, se clasifican las formas posológicas orales sólidas de IR por su disolución rápida o lenta. Dentro deeste marco, cuando se cumplen ciertos criterios, se puede usar el BCS como herramienta de desarrollo delfármaco para ayudar a los patrocinadores a justificar sus solicitudes de bioexenciones.

Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la absorción de unfármaco en dos productos orales sólidos farmacéuticamente equivalentes se deban a diferencias en ladisolución del fármaco in vivo2. Sin embargo, cuando la disolución in vivo de una forma posológica oral sólidade IR es rápida en relación con el vaciamiento gástrico y el fármaco tiene alta permeabilidad, es pocoprobable que la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco dependan de la disolución y/o el tiempode tránsito gastrointestinal del fármaco. Bajo tales circunstancias, es posible que no haga falta lademostración de BA o BE in vivo para los productos medicamentosos que contienen sustanciasmedicamentosas de la Clase 1, siempre que los ingredientes activos usados en la forma posológica noafecten significativamente la absorción de los ingredientes activos. El método del BCS esbozado en estaguía puede usarse para justificar bioexenciones para sustancias medicamentosas altamente solubles yaltamente permeables (i.e., Clase 1) en formas posológicas orales sólidas de IR que exhiben una disoluciónin vitro rápida usando los métodos de prueba recomendados (21 CFR 320.22(e)). A continuación sepresentan los métodos recomendados para determinar solubilidad, permeabilidad y disolución in vitro.

A. Solubilidad

El límite de la clase de solubilidad se basa en la mayor concentración posológica del producto de IRobjeto de una solicitud de bioexención. Una sustancia medicamentosa se considera altamente

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soluble cuando la mayor concentración posológica es soluble en 250 ml o menos de medio acuosoen la gama de pH 1-7,5. El cálculo de volumen de 250 ml se deriva de protocolos de estudios de BEtípicos que prescriben la administración de un producto medicamentoso a voluntarios humanos enayunas con un vaso (aproximadamente 8 onzas) de agua.

B. Permeabilidad

El límite de la clase de permeabilidad se basa indirectamente en la medida de absorción (fracción dedosis absorbida, no BA sistémica) de una sustancia medicamentosa en el hombre y directamente enmediciones de la velocidad de transferencia de masa por la membrana intestinal humana. Comoalternativa, se puede usar sistemas no humanos capaces de predecir la medida de absorción delfármaco en el hombre (p. ej., métodos de cultivo de células epiteliales in vitro). Ante la ausencia deevidencia que sugiera inestabilidad en el sistema gastrointestinal, se considera que la sustanciamedicamentosa es altamente permeable cuando se determina que la medida de absorción en elhombre es del 90% o más de una dosis administrada en base a una determinación de balance demasa o en comparación con una dosis de referencia intravenosa.

C. Disolución

En esta guía, se considera que un producto medicamentoso de IR es de disolución rápida cuando nomenos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de 30minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a 100 rpm (o el Aparato II a50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N de HCl oFluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) tampón de pH 4,5; y (3) tampón de pH 6,8 o FluidoIntestinal Simulado USP sin enzimas.

III. METODOLOGÍA PARA CLASIFICAR LAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PARA DETERMINAR LASCARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN DE LOS PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS

Se recomiendan los siguientes métodos para clasificar las sustancias medicamentosas y determinar lascaracterísticas de disolución de los productos medicamentosos de IR según el BCS:

A. Determinación de la clasificación de solubilidad de las sustancias medicamentosas

Un objetivo del método del BCS es determinar la solubilidad de equilibrio de una sustanciamedicamentosa bajo condiciones de pH fisiológicas. El perfil de solubilidad y pH de la sustanciamedicamentosa probada deberá determinarse a 37 ± 1oC en un medio acuoso con un pH en la gamade 1-7,5. Se deberá evaluar un número suficiente de condiciones de pH para definir con precisión elperfil de solubilidad y pH. El número de condiciones de pH para una determinación de solubilidadpuede basarse en las características de ionización de la sustancia medicamentosa probada. Porejemplo, cuando el pKa de un fármaco está en la gama de 3-5, se deberá determinar la solubilidad apH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, y a pH = 1 y 7,5. Se recomienda un mínimo de tresdeterminaciones reiteradas de solubilidad en cada condición de pH. Según la variabilidad del estudio,es posible que haga falta reiteración adicional para proveer un cálculo de solubilidad confiable. Lassoluciones de tampones estándares descritas en la USP se consideran apropiadas para usar enestudios de solubilidad. Si estos tampones no son apropiados por razones físicas o químicas, sepuede utilizar otras soluciones tampones. Se deberá verificar el pH de la solución después deagregar la sustancia medicamentosa al tampón. También se puede usar métodos distintos al métodotradicional de agitar el matraz, como los métodos de análisis volumétrico ácidos o bases, conjustificación que apoye la habilidad de tales métodos para predecir la solubilidad de equilibrio de lasustancia medicamentosa probada. Se deberá determinar la concentración de la sustanciamedicamentosa en los tampones (o las condiciones de pH) seleccionados usando un ensayovalidado que indique la estabilidad y que pueda diferenciar la sustancia medicamentosa de susproductos de degradación3. Si se observa la degradación de la sustancia medicamentosa comofunción de la composición de tampón y/o el pH, se deberá comunicar lo mismo junto con los demásdatos de estabilidad recomendados en la sección III.B.3.

Se deberá determinar la clasificación de solubilidad calculando el volumen de un medio acuososuficiente para disolver la mayor concentración posológica en la gama de pH de 1-7,5. Se deberáclasificar una sustancia medicamentosa como altamente soluble cuando la mayor concentraciónposológica es soluble en < 250 ml de medio acuoso en toda la gama de pH de 1-7,5.

B. Determinación de la clasificación de permeabilidad de las sustancias medicamentosas

Se puede determinar la clasificación de permeabilidad de una sustancia medicamentosa en sujetoshumanos usando los métodos de balance de masa, BA absoluta o perfusión intestinal. Los métodosrecomendados que no involucran a sujetos humanos incluyen la perfusión intestinal in vivo o in situen un modelo animal apropiado (p.ej., ratas) y/o métodos de permeabilidad in vitro usando tejidosintestinales extirpados o capas simples de células epiteliales apropiadas. En muchos casos, esposible que un solo método sea suficiente (p.ej., cuando la BA absoluta es del 90% o más, o

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cuando se recupera el 90% o más del fármaco administrado en la orina). Cuando un solo método nodemuestra en forma concluyente la clasificación de permeabilidad, tal vez sea aconsejable usar dosmétodos distintos. La estructura química y/o ciertos atributos físicoquímicos de una sustanciamedicamentosa (p.ej., el coeficiente de partición en sistemas apropiados) pueden proveerinformación útil acerca de sus características de permeabilidad. Los patrocinadores tal vez quieranconsiderar el uso de tal información como justificación adicional de una clasificación.

1. Estudios farmacocinéticos en el hombre

a. Estudios de balance de masa

Se puede usar estudios de balance de masa farmacocinéticos que utilizan isótopos establesmarcados o una sustancia medicamentosa con marcas radioactivas para documentar lamedida de absorción de un fármaco. Según la variabilidad de los estudios, se deberá inscribirun número suficiente de sujetos para proveer un cálculo confiable de la medida deabsorción. Ya que este método puede proveer cálculos altamente variables de la absorciónpara muchos fármacos, tal vez sean preferibles otros métodos, descritos a continuación.

b. Estudios de biodisponibilidad absolutaSe puede utilizar la determinación de BA oral usando la administración intravenosa comoreferencia. Según la variabilidad de los estudios, se deberá inscribir un número suficiente desujetos en el estudio para proveer un cálculo confiable de la medida de absorción. Cuandose muestra que la BA absoluta de un fármaco es del 90% o más, no hacen falta datosadicionales para documentar la estabilidad del fármaco en el fluido gastrointestinal.

2. Métodos de permeabilidad intestinal

Se puede utilizar los siguientes métodos para determinar la permeabilidad de una sustanciamedicamentosa desde el sistema gastrointestinal: (1) estudios de perfusión intestinal in vivo enseres humanos; (2) estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ usando modelos animalesapropiados; (3) estudios de permeabilidad in vitro usando tejidos intestinales extirpadoshumanos o animales; o (4) estudios de permeabilidad in vitro a lo largo de una capa simple decélulas epiteliales cultivadas.

Se considera que los modelos animales in vivo o in situ y los métodos in vitro, como los queusan capas simples de células epiteliales animales o humanas cultivadas son apropiados parafármacos transportados pasivamente. La baja permeabilidad de algunas sustanciasmedicamentosas observada en el hombre podría ser resultado de la circulación de los fármacospor transportadores de membranas como la glicoproteína-P (P-gp). Cuando los transportadorescirculatorios están ausentes en estos modelos, o su grado de expresión es bajo en comparacióncon el del hombre, puede haber una mayor probabilidad de error en la clasificación depermeabilidad para un fármaco sujeto a circulación en comparación con un fármacotransportado en forma pasiva. Deberá caracterizarse la expresión de transportadores conocidosen sistemas de estudio seleccionados. Se puede mostrar la expresión funcional de los sistemasde circulación (p.ej., P-gp) con técnicas como estudios de transporte bidireccional, mostrandouna mayor velocidad de transporte en el sentido basolateral-ápice en comparación con elsentido ápice-basolateral usando fármacos modelos seleccionados o sustancias químicas aconcentraciones que no saturan el sistema circulatorio (p. ej., ciclosporina A, vinblastina,rodamina 123). En este momento no se puede establecer un criterio de aceptación para lacirculación intestinal que debería encontrarse en un sistema de prueba. En lugar de ello, estaguía recomienda limitar el uso de métodos de prueba de permeabilidad no humanos para lassustancias medicamentosas transportadas por mecanismos pasivos. Es posible que los estudiosfarmacocinéticos sobre la proporcionalidad o linealidad posológica proporcionen información útilpara evaluar la relevancia de la circulación in vitro observada de un fármaco. Por ejemplo, esposible que haya menos inquietudes asociadas con el uso de métodos in vitro para un fármacoque tiene una velocidad de transporte más alta en el sentido basolateral-ápice en bajasconcentraciones del fármaco pero que exhibe farmacocinética lineal en el hombre.

Para aplicar el BCS, se puede suponer un transporte pasivo aparente cuando se satisface unade las siguientes condiciones:

· Se demuestra una relación lineal (farmacocinética) entre la dosis (p.ej., gama posológicaclínica relevante) y mediciones de BA (área debajo de la curva de concentración y tiempo)en el hombre

· Se demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vivo o in situ en unmodelo animal en una concentración inicial del fármaco (p.ej., 0,01, 0,1 y 1 vez la mayorconcentración posológica disuelta en 250 ml) en el fluido de perfusión

· Se demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vitro en la

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concentración inicial del fármaco (p. ej. 0,01, 0,1 y 1 vez la mayor concentraciónposológica disuelta en 250 ml) en fluido donante y sentido de transporte (p. ej., no existeuna diferencia estadísticamente significativa en la velocidad de transporte entre el sentidoápice-basolateral y basolateral-ápice para las concentraciones del fármaco seleccionadas)utilizando un método de cultivo de células in vitro apropiado cuya expresión detransportadores de circulación es conocida (p. e. P-gp)

Para demostrar la aptitud de un método de permeabilidad previsto para la aplicación del BCS, sedeberá establecer una relación categoría-orden entre los valores de permeabilidad y el alcancede los datos de absorción del fármaco en sujetos humanos usando un número suficiente defármacos modelos. Para los estudios de perfusión intestinal in vivo en el hombre, serecomiendan seis fármacos modelos. Para estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ enanimales y para métodos de cultivo de células in vitro, se recomiendan veinte fármacosmodelos. Según la variabilidad del estudio, se deberá usar un número suficiente de sujetos,animales, muestras de tejidos extirpados o capas simples de células en el estudio paraproporcionar un cálculo confiable de la permeabilidad del fármaco. Esta relación debe permitir ladiferenciación entre las sustancias medicamentosas con atributos de permeabilidad intestinalbaja y alta.

Para demostrar la aptitud de un método, los fármacos modelos deberán representar una gamade absorción baja (p.ej. < 50%), moderada (p.ej., 50 - 89%) y alta (_ 90%). Lospatrocinadores podrán seleccionar compuestos de la lista de fármacos y/o sustancias químicasprovista en el Anexo A, o podrán optar por elegir otros fármacos para los cuales hayainformación disponible acerca del mecanismo de absorción, así como cálculos confiables delalcance de la absorción del fármaco en el hombre.

Después de mostrar la aptitud de un método y mantener el mismo protocolo de estudio, no hacefalta volver a probar todos los fármacos modelos seleccionados para los estudios posteriorescuyo fin sea clasificar una sustancia medicamentosa. En lugar de ello, se deberá usar unfármaco modelo de baja permeabilidad y un fármaco modelo de alta permeabilidad comopatrones internos (i.e., incluidos en el fluido de perfusión o el fluido donante junto con lasustancia medicamentosa probada). Estos dos patrones internos se suman al marcador devolumen de fluido (o un compuesto de permeabilidad cero como PEG 4000) que se incluye enciertos tipos de técnicas de perfusión (p. ej., técnicas de lazo cerrado). La selección depatrones internos deberá basarse en la compatibilidad con la sustancia medicamentosa probada(i.e., no deberán exhibir ninguna interacción física, química o permeable significativa). Cuandono sea factible seguir este protocolo, se deberá determinar la permeabilidad de los patronesinternos en los mismos sujetos, animales, tejidos o capas simples siguiendo la evaluación de lasustancia medicamentosa probada. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos nodeberán diferir significativamente en las distintas pruebas, incluyendo las que se realizan parademostrar la aptitud del método. Al final de una prueba in situ o in vitro, se deberá determinar lacantidad de fármaco en la membrana.

Para un método de prueba dado con condiciones fijas, es posible que la selección de un patróninterno de alta permeabilidad cercana al límite de la clase de permeabilidad baja/alta facilite laclasificación de la sustancia medicamentosa probada. Por ejemplo, se podrá determinar que lasustancia medicamentosa probada es altamente permeable cuando su valor de permeabilidad esigual o mayor que la del patrón interno de alta permeabilidad seleccionado.

3. Inestabilidad en el sistema gastrointestinal

La determinación del alcance de la absorción en el hombre en base a estudios de balance demasa que usan radioactividad total en la orina no toma en cuenta el alcance de la degradaciónde un fármaco en el fluido gastrointestinal antes de impregnar la membrana intestinal. Además,algunos métodos para determinar la permeabilidad podrían basarse en la pérdida o elaclaramiento del fármaco de los fluidos introducidos por perfusión en el sistema gastrointestinalhumano y/o animal ya sea in vivo o in situ. La documentación del hecho que la pérdida delfármaco del sistema gastrointestinal surge por la impregnación de la membrana intestinal, enlugar de un proceso de degradación, ayudará a establecer la permeabilidad. Se podrádocumentar la estabilidad en el sistema gastrointestinal usando fluidos gástricos e intestinalesobtenidos de sujetos humanos. Se deberá incubar las soluciones medicamentosas en estosfluidos a 37oC durante un período que sea representativo del contacto medicamentoso in vivocon estos fluidos; por ejemplo, 1 hora en fluido gástrico y 3 horas en fluido intestinal. Luego sedeberá determinar las concentraciones del fármaco usando un método de ensayo validado queindique la estabilidad. Una degradación significativa (>5%) del fármaco en este protocolo podríasugerir una posible inestabilidad. La obtención de fluidos gastrointestinales de sujetos humanosrequiere intubación y puede ser difícil en algunos casos. Se puede sustituir el uso de fluidos

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gastrointestinales de modelos animales apropiados y/o fluidos simulados como los FluidosGástrico e Intestinal USP cuando se justifique debidamente.

C. Determinación de las características de disolución y la similitud de los perfiles dedisolución del producto medicamentoso4

Las pruebas de disolución deberán realizarse en un Aparato USP I a 100 rpm o un Aparato II a 50rpm usando 900 ml de los siguientes medios de disolución: (1) 0,1 N de HCl o Fluido GástricoSimulado USP sin enzimas; (2) un tampón de pH 4,5 y (3) un tampón de pH 6,8 o Fluido IntestinalSimulado USP sin enzimas. Para cápsulas y comprimidos recubiertos de gelatina, se puede usarFluidos Gástrico o Intestinal Simulado USP (con enzimas).

Los aparatos para probar la disolución utilizados en esta evaluación deberán conformarse a losrequisitos de la USP (<711> Disolución). La selección del aparato para probar la disolución (AparatoUSP I o II) durante el desarrollo del fármaco deberá basarse en una comparación de la disolución invitro y los datos farmacocinéticos in vivo disponibles para el producto. El Aparato USP I (método decesta) se prefiere por lo general para cápsulas y productos que tienden a flotar y el Aparato USP II(método de paleta) se prefiere por lo general para los comprimidos. Para algunas formas posológicascomprimidas, la disolución in vitro (pero no in vivo) puede ser lenta debido a la manera en la cual elproducto desintegrado se asienta en el fondo de un matraz de disolución. En tales situaciones, sepodrá preferir el Aparato USP I antes que el Aparato II. Si hace falta modificar las condiciones deprueba para reflejar mejor la disolución rápida in vivo (p.ej., el uso de una velocidad giratoriadistinta), se puede justificar tales modificaciones comparando la disolución in vitro con los datos deabsorción in vivo (p.ej., un estudio de BA relativa usando una solución acuosa simple comoproducto de referencia).

Se deberá evaluar un mínimo de 12 unidades posológicas de un producto medicamentoso pararespaldar una solicitud de bioexención. Se deberá recolectar las muestras en un número suficientede intervalos para caracterizar el perfil de disolución del producto medicamentoso (p.ej., 10, 15, 20y 30 minutos).

Cuando se comparan los productos de prueba y referencia, se deberá comparar los perfiles dedisolución usando un factor de similitud (f2). El factor de similitud es una transformación logarítmicade la raíz cuadrada recíproca de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en elporcentaje (%) de disolución entre las dos curvas.

f2 = 50 _ log {[1+(1/n)©t=1n (Rt - Tt)2]-0,5 _ 100}

Los dos perfiles se consideran similares cuando el valor de f2 es _50. Para permitir el uso de datosmedios, el coeficiente de variación no deberá ser más del 20% en los puntos temporales mástempranos (p.ej., 10 minutos), y no deberá ser más del 10% en los otros puntos temporales. Nóteseque cuando los productos tanto de prueba como de referencia disuelven el 85% o más de lacantidad marcada del fármaco en _15 minutos usando los tres medios de disolución recomendados,no hace falta la comparación de perfiles con una prueba de f2.

IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN

Cuando solicitan una exención a base del BCS para estudios de BA/BE in vivo para formas posológicas oralessólidas de IR, los solicitantes deberán notar que los siguientes factores pueden afectar su solicitud o ladocumentación de su solicitud:

A. Excipientes

A veces los excipientes pueden afectar la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco. Por logeneral, el uso de excipientes que se encuentran actualmente en formas posológicas orales sólidasde IR aprobadas por la FDA no afectará la velocidad ni el alcance de una sustancia medicamentosaaltamente soluble y altamente permeable formulada en un producto de IR de disolución rápida. Pararespaldar una solicitud de bioexención, la cantidad de excipientes en el producto medicamentoso deIR deberá corresponder a la función prevista (p.ej., lubricante). Cuando se incluyen excipientesnuevos o cantidades atípicamente grandes de excipientes de uso común en una forma posológicasólida de IR, la Agencia podrá pedir información adicional que documente la ausencia de un impactoen la BA del fármaco. Tal información puede proveerse con un estudio de BA relativa usando unasolución acuosa simple como producto de referencia. Grandes cantidades de ciertos excipientes,como surfactantes (p.ej., polisorbato 80) y edulcorantes (p.ej., manitol o sorbitol) pueden serproblemáticas, y se les alienta a los patrocinadores a contactar la división de revisión en el caso deque esto sea un factor.

B. Prodrogas

La permeabilidad de las prodrogas dependerá del mecanismo y del sitio (anatómico) de conversiónen la sustancia medicamentosa. Cuando se muestra que la conversión de prodroga en fármaco

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ocurre predominantemente después de la impregnación de la membrana intestinal, se deberá medirla permeabilidad de la prodroga. Cuando esta conversión ocurre antes de la impregnación intestinal,se deberá determinar la permeabilidad del fármaco. Los datos sobre la disolución, así como pH ysolubilidad, tanto para la prodroga como el fármaco pueden ser relevantes. Los patrocinadores talvez deseen consultar al personal de revisión apropiado antes de solicitar el método del BCS paraproductos de IR que contienen prodrogas.

C. Excepciones

Las bioexcepciones a base del BCS no son aplicables para los siguientes productos:

1.Fármacos de gamas terapéuticas angostas5

Esta guía define a los productos medicamentosos de gamas terapéuticas angostas comoaquellos que contienen ciertas sustancias medicamentosas que están sujetas a concentraciónmedicamentosa terapéutica o monitoreo farmacodinámico, y/o donde la marcación del productoindica la designación de una gama terapéutica angosta. Los ejemplos incluyen digoxina, litio,fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos a concentraciónmedicamentosa terapéutica o monitoreo farmacodinámico son fármacos de gamas terapéuticasangostas, los patrocinadores deberán contactar la división de revisión apropiada paradeterminar si se debe considerar que un fármaco tiene una gama terapéutica angosta.

2. Productos diseñados para ser absorbidos en la cavidad oral

No es apropiada una solicitud de exención de estudios de BA/BE in vivo en base al BCS paraformas posológicas previstas para absorción en la cavidad oral (p.ej., comprimidos sublingualeso bucales).

V. APLICACIONES REGLAMENTARIAS DEL BCS

A. IND/NDA

Se deberá incluir evidencia que demuestre BA in vivo o información que permita que la FDA eximaesta evidencia en las NDA (21 CFR 320.21(a)). Un objetivo específico es establecer el desempeño invivo de la forma posológica utilizada en los estudios clínicos que proveyeron la evidencia primaria deeficacia y seguridad. El patrocinador tal vez desee determinar la BA relativa de una formaposológica oral sólida de IR por comparación con una solución oral, suspensión o inyecciónintravenosa (21 CFR 320.25 (d)(2) y 320.25 (d)(3)). Se deberá optimizar la BA de la formaposológica del ensayo clínico durante el período de IND.

Una vez establecida la BA in vivo de una formulación durante el período de IND, es posible que seconsigan exenciones de los estudios de BE in vivo posteriores usando el BCS, después de cambiosimportantes en componentes, composición y/o método de manufactura (p.ej., cambios similares alos de SUPAC-IR Nivel 36). Las bioexenciones a base del BCS son aplicables a la formulación a sercomercializada cuando ocurren cambios en componentes, composición y/o método de manufacturaen la formulación del ensayo clínico, siempre que las formas posológicas tengan perfiles dedisolución in vitro rápidos y similares (véanse las secciones II y III). Este método es útil sólo cuandola sustancia medicamentosa es altamente soluble y altamente permeable (BCS Clase 1), y lasformulaciones anteriores y posteriores a los cambios son equivalentes farmacéuticos (bajo ladefinición de 21 CFR 320.1 (c)). Las exenciones a base del BCS están previstas sólo para estudiosde BE. No se aplican a los estudios de BA de efectos alimentarios u otros estudios farmacocinéticos.

B. ANDA

Se puede solicitar bioexenciones a base del BCS para productos de prueba de IR de disoluciónrápida que contienen sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables,siempre que el producto medicamentoso que figura como referencia también sea de disoluciónrápida y que el producto de prueba exhiba perfiles de disolución similares a los del productomedicamentoso que figura como referencia (véanse las secciones II y III). Este método es útilcuando las formas posológicas de prueba y referencia son equivalentes farmacéuticos. El aparatode disolución elegido (aparato USP I o II) debería ser el mismo que el establecido para el productomedicamentoso que figura como referencia.

C. Cambios posteriores a la aprobación

Se puede solicitar bioexenciones para cambios significativos posteriores a la aprobación (p.ej.,cambios de Nivel 3 en componentes y composición) en un producto de IR de disolución rápida quecontiene una sustancia medicamentosa altamente soluble y altamente permeable, siempre que ladisolución siga siendo rápida para el producto posterior al cambio y que tanto el producto anterior alcambio como el producto posterior al cambio exhiban perfiles de disolución similares (véanse lassecciones II y III). Este método es útil sólo cuando el producto anterior al cambio y el producto

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posterior al cambio son equivalentes farmacéuticos.

VI. DATOS PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN

La sustancia medicamentosa para la cual se solicita una exención deberá ser altamente soluble y altamentepermeable. Los patrocinadores que soliciten bioexenciones a base del BCS deberán presentar la siguienteinformación a la Agencia para su examen por la Oficina de Farmacología y Biofarmacéutica Clínicas (paraNDA) o la Oficina de Fármacos Genéricos, División de Bioequivalencia (para ANDA):

A. Datos que respaldan la alta solubilidadSe deberá desarrollar datos que respalden la alta solubilidad de la sustancia medicamentosa probada(véase la sección III.A). Se deberá incluir la siguiente información en la solicitud:

· Una descripción de los métodos de prueba, incluyendo información acerca del métodoanalítico y la composición de las soluciones tampones

· Información acerca de la estructura química, el peso molecular, la naturaleza de lasustancia medicamentosa (ácida, base, anfótera o neutral) y las constantes de disociación(pKa)

· Resultados de prueba (medio, desviación estándar y coeficiente de variación) resumidosen una tabla bajo pH de la solución, solubilidad del fármaco (p. ej., mg/ml) y volumen delmedio requerido para disolver la mayor concentración posológica

· Una representación gráfica del perfil de solubilidad y pH medio

B. Datos que respaldan la alta permeabilidad

Se deberá desarrollar datos que respalden la alta permeabilidad de la sustancia medicamentosaprobada (véase la sección III.B). Se deberá incluir la siguiente información en la solicitud:

· Para estudios farmacocinéticos humanos, información acerca del diseño del estudio y losmétodos utilizados junto con los datos farmacocinéticos

· Para métodos de permeabilidad directos, información que respalde la aptitud de un métodoseleccionado que incluya una descripción del método de estudio, los criterios de selecciónde los sujetos humanos, animales o línea celular epitelial, las concentraciones del fármacoen el fluido donante, una descripción del método analítico, el método utilizado para calcularel alcance de la absorción o la permeabilidad y, donde sea apropiado, información acerca delpotencial de circulación (p.ej., datos del transporte bidireccional)

· Una lista de fármacos modelos seleccionados junto con los datos acerca del alcance deabsorción en el hombre (medio, desviación estándar, coeficiente de variación) utilizadospara establecer la aptitud de un método, los valores de permeabilidad para cada fármacomodelo (medio, desviación estándar, coeficiente de variación), la clase de permeabilidad decada fármaco modelo y un trazado del alcance de la absorción como función depermeabilidad (medio _ desviación estándar o un intervalo de confianza del 95%) conidentificación del límite de la clase de permeabilidad baja/alta y el patrón internoseleccionado. La información para respaldar la alta permeabilidad de una sustanciamedicamentosa probada deberá incluir datos de permeabilidad acerca de la sustanciamedicamentosa probada, los patrones internos (medio, desviación estándar, coeficiente devariación), información sobre la estabilidad, datos que respalden el mecanismo de transportepasivo donde sea apropiado, y los métodos utilizados para establecer la alta permeabilidadde la sustancia medicamentosa probada.

C. Datos que respaldan la disolución rápida y similar

Para presentar una solicitud de bioexención, el producto de IR deberá ser de disolución rápida. Sedeberá desarrollar datos que respalden los atributos de disolución rápida de los productos de pruebay referencia (véase la sección III.C). Se deberá incluir la siguiente información en la solicitud:

· Una breve descripción de los productos de IR utilizados para las pruebas de disolución,incluyendo información acerca del número de lote, fecha de vencimiento, dimensiones,concentración y peso

· Los datos de disolución obtenidos con 12 unidades individuales de los productos de pruebay referencia utilizando los métodos de prueba recomendados en la sección III.C. Se deberácomunicar el porcentaje de la marca reclamada en cada intervalo de prueba especificadopara cada unidad posológica individual. Se deberá tabular el porcentaje medio disuelto, lagama (mayor y menor) de disolución y el coeficiente de variación (desviación estándarrelativa). También se deberá incluir una representación gráfica de los perfiles de disoluciónmedios para los productos de prueba y referencia en los tres medios.

· Datos que respalden la similitud en perfiles de disolución entre los productos de prueba y

29/11/13 Guidances (Drugs) > Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediat…

www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm201453.htm 9/10

referencia en cada uno de los tres medios, usando el f2 métrico.

D. Información adicional

Se deberá describir brevemente el proceso de manufactura utilizado para fabricar el producto deprueba a fin de proveer información acerca del método de manufactura (p.ej., granulación húmedaversus compresión directa). Se deberá proveer una lista de los excipientes utilizados, la cantidadutilizada y sus funciones previstas. Los excipientes utilizados en el producto de prueba deberánhaber sido utilizados previamente en formas posológicas orales sólidas de IR aprobadas por la FDA.

ANEXO A

Este anexo incluye fármacos modelos cuyo uso está sugerido para establecer la aptitud de un método depermeabilidad según lo descrito en la sección III. Se determinó la permeabilidad de estos compuestos enbase a datos disponibles a la FDA. También se identifican los posibles patrones internos (IS) y sustratos debomba circulatoria (ES).

Fármaco Clase de permeabilidad

Antipirina Alta (Posible candidato de IS)

Cafeína Alta

Carbamazepina Alta

Fluvastatín Alta

Ketoprofeno Alta

Metoprolol Alta (Posible candidato de IS)

Naproxeno Alta

Propranolol Alta

Teofilina Alta

Verapamilo Alta (Posible candidato de ES)

Amoxicilina Baja

Atenolol Baja

Furosemida Baja

Hidroclorotiazida Baja

Manitol Baja (Posible candidato de IS)

_-Metildopa Baja

Polietilenglicol (400) Baja

Polietilenglicol (1000) Baja

Polietilenglicol (4000) Baja (Marcador de permeabilidadcero)

Ranitidina Baja

1 Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo del Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticas delCentro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) en la Administración de Alimentos y Drogas(FDA). Esta guía representa el parecer actual de la Agencia sobre el tema. No crea ni confiere ningúnderecho para ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA ni el público. Se puede utilizar un métodoalternativo si tal método satisface los requisitos de los estatutos o reglamentos aplicables, o ambos.

2Amidon, G. L., H. Lennernäs, V. P. Shah, and J. R. Crison, _A Theoretical Basis For a BiopharmaceuticsDrug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability [Una baseteórica para una clasificación de drogas biofarmacéuticas: la correlación de la disolución del producto invitro y la biodisponibilidad in vivo],_ Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995).

3 Véase la guía de la industria de la FDA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs andBiologics [Presentación de documentación sobre la estabilidad de la biología y los fármacos humanos](febrero de 1987), que se encuentra en http://www.fda.gov/guidance/index.htm.

4 Véase la guía para la industria de la FDA Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral DosageForms [Pruebas de disolución de formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata] (Agosto de1997).

5 Esta guía utiliza el término gama terapéutica angosta en lugar de índice terapéutico estrecho, aunqueéste es de uso más común.

6 Véase la guía para la industria de la FDA Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes [Formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata: aumentos en proporción y

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www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm201453.htm 10/10

cambios posteriores a la aprobación] (Noviembre de 1995).

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