Guía Familias Síndrome de Noonan1

7/23/2019 Gua Familias Sndrome de Noonan1

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COMIT CIENTFICO:

DR. JESS LINO LVAREZ GRANDA,Jefe de Servicio de Pediatra del Hospital

Universitario Marqus de Valdecilla.

DR. DOMINGO GONZLEZ-LAMUO LEGUINA, Nefrologa y Metabolismo -

Servicio de Pediatra Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.

DRA. MAITE VIADERO UBIERNA, Cardiologa - Servicio de Pediatra Hospital


DRA. PILAR GORTZAR ARIAS,Neonatologa Servicio de Pediatra Hospital


DRA. MARA LAURA BERTHOLT, Endocrinologa Servicio de Pediatra

Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.

DR. ERNESTO ROMERA REDONDO, Jefe Servicio de Oftalmologa. - Hospital

Sierrallana

D ADELAIDA ECHEVARRA SINZ,

Jefa de la Unidad de Atencin Tempranadel Servicio Cntabro de Salud.

DRA. BEGOA EZQUIETA ZUBICARAY, Asesora Gentica, Responsable deexamen diagnstico, Investigadora del Sndrome de Noonan. Laboratorio deDiagnstico Molecular, Servicio de Bioqumica, Hospital Materno Infantil,Hospital Universitario Gregorio Maran.

COORDINACIN CIENTFICA:

DR. DOMINGO GONZLEZ-LAMUO LEGUINA.

Profesor Titular de Pediatra-Mdico Adjunto. Universidad de Cantabria

Nefrologa y Metabolismo - Servicio de Pediatra Hospital Universitario Marqus de

Valdecilla. Santander. CANTABRIA.

DEPOSITO LEGAL SA 614-2014

FECHA Octubre 2014

N EJEMPLARES: 1.000

AUTORA: A.S.N.C, (Asociacin Sndrome de Noonan de Cantabria)

Coordinacin: Inmaculada Gonzlez Garca

Tratamiento artstico fotos: Luis Carlos Rodrguez Villar


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SNDROME DE NOONAN: GUA DE ORIENTACIN PARALAS FAMILIAS

Vicepresidenta del Gobierno de Cantabria

Consejera de Sanidad y Servicios Sociales Gobierno deCantabria.MARA JOS SENZ DE BURUAGA

Director General de Ordenacin y Atencin SanitariaGerente Servicio Cntabro de Salud.CARLOS LEN RODRGUEZ

Alcaldesa del Ayuntamiento de TorrelavegaLIDIA RUZ SALMN

Concejal de Medio Ambiente, Sanidad Pblica y Consumo

JOS LUIS URRACA CASAL Presidenta COCEMFE-CANTABRIA, (Federacin Cntabra de

Personas con Discapacidad Fsica y Orgnica)MAR ARRUTI BUSTILLO

Presidente FEDER, (Federacin Espaola de EnfermedadesRaras)JUAN CARRIN TUDELA

INDICE

Sndrome de Noonan: Gua de Orientacin para las Familias.Cmo usar esta gua.

1 Descripcin Sndrome de Noonan, Dra.Begoa Ezquieta Zubicaray.

Pg. 15

2 Diagnstico Precoz en el Sndromede Noonan,Dra. Pilar Gortzar Arias

Pg. 16

3 La gentica del Sndrome de Noonan,Dr.Domingo Gonzlez- Lamuo Leguina.

Pg. 22

4 Repercusiones cardiovasculares en elSndrome de Noonan, Dra. Maite Viadero

Ubierna.

Pg. 28

5 Aspectos endocrinolgicos en el Sndrome deNoonan, Dra, Mara Laura Bertholt.

Pg. 34

6 Alteraciones oftalmolgicas en el Sndrome deNoonan,Dr. Ernesto Romera Redondo

Pg. 37

7 La atencin temprana en el Sndrome deNoonan,D Adelaida Echevarra Sinz. Pg. 42


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8 Investigacin y lneas futuras deinvestigacin en el Sndrome de Noonan

Pg. 44

9 RESUMEN CONCEPTOS Pg. 48

Breve Historia sobre el Sndrome de Noonan.A Qu es el Sndrome de Noonan?. Pg. 49

B Qu es un sndrome? Pg. 49

C Qu es una Enfermedad Gentica? Pg. 50

D Qu son los genes? Pg. 50

E Qu es una Enfermedad Rara? Pg. 51

F Qu es una Rasopata? Pg. 51

G Qu es el Patrn de Herencia AutosmicaDominante?

Pg. 51

H Otras denominaciones del Sndrome deNoonan

Pg. 52

I Qu causa el Sndrome de Noonan? Pg.52

J Sntomas y caractersticas fsicas delSndrome de Noonan.

Pg. 53

K Cmo se diagnostica el Sndrome de

Noonan?.Diagnstico clnico, Diagnstico Gentico.

Pg. 54

L Tablas de crecimiento en el Sndrome deNoonan.

Pg. 55

M Desarrollo psicomotor en el Sndrome deNoonan.

Pg. 56

N Desarrollo intelectual en el Sndrome deNoonan.

Pg. 56

O Aproximacin a las necesidades de salud enel Sndrome de Noonan.

Pg. 57

P Aproximacin a las necesidadespsicoeducativas en el Sndrome de Noonan

Pg. 57

Q Futuro de las personas afectadas por elSndrome de Noonan

Pg. 60


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Las Enfermedades Raras (ER) son, por definicin, poco frecuentes, pero

consideradas en su conjunto agrupan a multitud de patologas que inciden en un

grupo importante de la poblacin, lo que nos debe hacer reflexionar sobre su

trascendencia.

Estar afectado por una Enfermedad Rara supone, por lo general, padecer ya

desde el nacimiento o desde muy corta edad una enfermedad crnica, severa y

progresiva que genera un grado variable de discapacidad sensorial, motrica o

intelectual y para la que no se suele disponer a corto plazo de ningn tratamiento

curativo. Adems, con demasiada frecuencia resulta difcil obtener informacin.

Esta situacin explica la creciente concienciacin de la sociedad, de las

administraciones y de los profesionales de la Sanidad con respecto a la

problemtica de las personas afectadas por estas enfermedades y sus familias,

pero sobre todo ilustra la razn de las numerosas lneas de actuacin, que se

estn desarrollando impulsando desde la Consejera de Sanidad y Servicios

Sociales y desarrollando en nuestro servicio pblico de salud para mejorar la

atencin y tratamiento de estos pacientes.

Este libro sobre una de estas patologas, el Sndrome de Noonan, es fruto del

esfuerzo de un equipo multidisciplinar y pone de manifiesto la voluntad de reforzar

el rea de informacin y formacin.

Las pginas de este libro han sido escritas con el objetivo de que sean tiles para

los actores principales en el escenario de esta compleja enfermedad, los

familiares, las asociaciones de pacientes y los profesionales del Sistema

Sanitario, brindndoles sobre todo informacin que sin duda resultar de interspara su quehacer cotidiano.


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Este libro debera ser considerado un manual operativo de consulta, dirigido tanto

a los profesionales de la salud como al colectivo de afectados por esta

enfermedad. Se ha concebido como un vehculo para facilitar informacin bsicade carcter sanitario, descrita en lenguaje accesible a la poblacin general.

Difundir la informacin es una tarea complicada, pero este equipo de

profesionales lo realiza de una manera clara y concisa, ofreciendo un texto con

gran aplicabilidad prctica que sin ninguna duda redundar en un mejor

conocimiento y manejo del Sndrome de Noonan.

Quisiera finalizar reconociendo la labor y el esfuerzo de todas las personas que

de una u otra manera han participado en la elaboracin de este documento. Estoy

segura de que servir para conseguir el objetivo que todos perseguimos: mejorar

la asistencia y, por extensin, la salud de todos los ciudadanos.

M Jos Senz de Buruaga

Vicepresidenta del Gobierno de Cantabria

y Consejera de Sanidad y Servicios Sociales


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El trmino enfermedades raras es un concepto relativamente nuevo que engloba

un grupo de enfermedades muy diversas, la mayora de ellas de base gentica y

de baja prevalencia, que se definen en el mbito de la UE como aquellas que,adems de ocasionar peligro de muerte o invalidez crnica, afectan a menos de

un paciente por cada 2.000 habitantes.

Cuando nos referimos a estos procesos, se habla de la paradoja de la rareza, en

alusin al hecho de que, con una baja prevalencia individual, consideradas en

conjunto, estas patologas suponen una fraccin muy importante de la carga de

enfermedad.

La complejidad etiolgica, diagnstica y evolutiva de estas enfermedades; la

importante morbimortalidad o los niveles de discapacidad y dependencia que

conllevan, dificulta seriamente el desarrollo de un proyecto vital normal, no solo a

quin la padece sino tambin a las familias, y eso hace preciso un abordaje

integral de las mismas.

En este sentido, desde el servicio de salud, y muy especialmente desde laatencin sociosanitaria, se estn impulsando actuaciones que coordinen el

aspecto social y sanitario, de manera que permita una progresiva continuidad en

la asistencia y atencin a estos pacientes.

D. Bernat Soria TRO DE

La elaboracin de guas, la aprobacin de protocolos de buenas prcticas, la

creacin de un registro de enfermedades raras, el establecimiento de mapas de

localizacin de enfermedades raras y la normativa que regula la designacin de

Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud, sonactuaciones que van a incidir de forma importante en la mejora de la atencin de


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estos pacientes. Es por ello que la Consejera de Sanidad y Servicios Sociales y

el Servicio Cntabro de Salud est actualmente trabajando en estas lneas, con

la firme conviccin de la necesidad de contar con la participacin de los pacientes

y familiares para mejorar los resultados en salud.

El Sndrome de Noonan es una de las denominadas enfermedades raras, aunque

su incidencia se estima entre 1/1000 y 1/2500 nacimientos vivos. Esto hace de

este sndrome uno de los de mayor presencia en la sociedad, a pesar de su

relativa rareza y nos debe llevar a dedicar los esfuerzos que redundarn en la

mejor atencin de las personas afectadas.

La gua que tengo el placer de prologar sobre el Sndrome de Noonan remarca lanecesidad de abordar los distintos aspectos del cuidado. Y lo hace en unos

trminos tan claros y accesibles que estoy convencido de que ser un magnfico

libro de consulta para todos. Por ello es preciso expresar agradecimiento a todas

las personas que han intervenido en su elaboracin, tanto profesionales sanitarios

como sociales y asociativos.

En ella esperamos y deseamos que encuentren respuesta los pacientes, los

familiares y todos aquellos que tienen proximidad y relacin con ellos.

Carlos Len RodrguezDirector General de Ordenaciny Atencin Sanitaria

Gerente Servicio Cntabro de Salud


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Examinando esta Gua, que aqu presentamos, podemos descubrir que las

patologas poco frecuentes, lo que denominamos enfermedades raras, en

realidad no lo son tanto. Estudios de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)

revelan que un 7% de la poblacin mundial, ms de 3 millones de personas en

Espaa, sufren alguna de estas casi 8.000 enfermedades poco frecuentes,

detectadas hasta la fecha.

Desconocimiento, falta de medios y descoordinacin son algunos de los

obstculos que impiden a nuestra sociedad dar una respuesta eficaz y adecuada

para las personas afectadas por alguna de estas enfermedades, y para sus

familiares que tantas veces se encuentran aislados y desamparados, sin los

apoyos necesarios para hacer frente a su situacin.

En Torrelavega estamos aprendiendo a familiarizarnos con las personas y familias

que sufren estas patologas, empezando por aceptarles como personas normalesque son, pero que han tenido la mala suerte de nacer con una serie de anomalas

que van a condicionar su vida y la de sus familias. Nombres, y sobre todo rostros,

miradas, como los de los pequeos Lucas, Pedro, Aitor y Arn, han servido no

slo para mover la solidaridad, sino que adems estn dando visibilidad a una

serie de carencias que slo podrn resolverse con la implicacin activa de toda la

sociedad.

El sndrome de Noonan, objeto principal de esta gua, es una de estas

enfermedades infrecuentes, con una larga serie de anomalas asociadas, y

carencia hasta la fecha de tratamiento especfico. Por eso es tan importante que

se promuevan y financien centros de diagnstico, investigacin, coordinacin,

apoyo y polticas sanitarias especficas para este tipo de enfermedades.

Mi reconocimiento a la Asociacin Sndrome de Noonan Cantabria, por el ingente

esfuerzo que supone la realizacin y publicacin de esta Gua, y mi deseo de que,

con la colaboracin de las administraciones y de la sociedad en su conjunto,

logremos avanzar de una forma ms eficaz en la prevencin, diagnstico y

tratamiento de estas patologas.

Lidia Ruz Salmn

Alcaldesa de Torrelavega


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Aunque en el campo de las enfermedades raras es cierto que se han producidoavances en cuanto a informacin se refiere durante las ltimas dcadas, el nivelde desconocimiento dentro de nuestra sociedad sigue siendo considerable,conformando una realidad silenciosa e invisible.

Al mismo tiempo, todava hoy, cuando alguien es diagnosticado de padecer unaenfermedad rara, como puede ser el Sndrome de Noonan, tanto al paciente comoa sus familiares y allegados se les abren las puertas de un mundo nuevo queafecta a sus vidas en medio de la incertidumbre. La experiencia nos dice que lasmejores armas con las que podemos enfrentar ese nuevo mundo son elconocimiento y la informacin.

Muchos son los obstculos cotidianos, los detalles y las incgnitas que debenafrontar cada da las familias y los afectados, y que, a menudo, quedan fuera delas fundamentales explicaciones mdicas y de las consultas. En ese esfuerzodiario es donde el trabajo colaborativo de las familias resulta decisivo en la mejorade la calidad de vida de estas personas. Un ejemplo es el trabajo de la AsociacinSndrome de Noonan de Cantabria, reuniendo y compartiendo, desde laexperiencia de pacientes y cuidadores, toda la informacin y los medios quefacilitan la lucha contra esta enfermedad.

Desde el Ayuntamiento de Torrelavega nos satisface poder colaborar gracias a la

publicacin de esta gua que tienes en tus manos, para que los pasos de los 300enfermos de Noonan en Cantabria y sus familiares, encuentren un camino mshumano en el que puedan sentirse acompaados, orientados, apoyados, siendodueos de su propia vida.

Jose Lus Urraca CasalConcejalde Medio Ambiente y Salud Pblica


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Esta gua es un paso ms en el camino que viene recorriendo la AsociacinSndrome de Noonan de Cantabria para mejorar la calidad de vida de laspersonas con este sndrome y sus familias.

Desde COCEMFE-Cantabria, Federacin Cntabra de personas con discapacidadfsica y orgnica, de la que forma parte esta asociacin, nos gustara resaltar deesta gua, adems de la calidad humana y profesional de los especialistas quecolaboran en ella, el valor que le da al diagnstico precoz, algo que tambin serecoge en la Convencin Internacional sobre los Derechos de las Personas conDiscapacidad, en la que compromete a los Estados a proporcionar los servicios desalud que necesiten las personas, incluidas la pronta deteccin e intervencin,cuando proceda, y servicios destinados a prevenir y reducir al mximo la aparicinde nuevas discapacidades.

En el caso del sndrome de Noonan, el diagnstico precoz permite planificar unseguimiento multidisciplinar; anticipar la aparicin de problemas mdicos y

patologas; iniciar de forma precoz posibles tratamientos y especialmente lainclusin en programas de atencin temprana, as como la evaluacin de lascapacidades individuales que permitan una adecuada orientacin psicoeducativa,lo cual va a ser muy decisivo en la calidad de vida de la persona, al igual que lamultidisciplinariedad del equipo que participe en su seguimiento.

Otro aspecto importante es que el sndrome de noonan no es la caracterstica quedefine a una persona cuando lo tiene, al igual que el resto de las enfermedades nodefinen a las personas que las padecen y es en esa lnea en la que vamosavanzando las entidades de discapacidad. El eje central es la persona y son sus

necesidades las que debemos apoyar: su desarrollo, tanto fsico comopsicolgico, con unos recursos aadidos que le garanticen la igualdad deoportunidades para su plena participacin plena y una inclusin familiar, social,escolar, en definitiva, Calidad de Vida.

Esperamos que esta gua sea de utilidad a personas con este sndrome, familias,profesionales, amigos y de un paso ms en su conocimiento, tambin por partede la sociedad.

Animamos a la Asociacin Sndrome de Noonan de Cantabria a seguirtrabajando con la misma ilusin, esfuerzo e implicacin.

Mar Arruti Bustillo

Presidenta de COCEMFE CANTABRIA


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Estimados amigos:

Es para m un orgullo el poder saludaros a todos y cada uno de vosotros a travs

de esta Gua de Orientacin para las Familias, que ayudar a miles de personas aconocer ms sobre el Sndrome de Noonan.

La falta de orientacin y desinformacin son, entre otras, algunas de las barreras

que se encuentran las personas con enfermedades poco frecuentes y sus familias

a la hora de recibir un diagnstico.

Pero esta gua no slo servir a personas y a familias que da a da conviven con

este sndrome. Tambin ayudar a mdicos, especialistas, gente del sector

sanitario y a la sociedad en general para conocer ms a fondo sobre esta

patologa poco frecuente.

Desde la Federacin Espaola de Enfermedades Raras (FEDER) apostamos por

la informacin, y por ello contamos con un Servicio de Informacin y Orientacin

(SIO) que atiende y orienta a personas con una patologa poco frecuente o en

espera de conocer un diagnstico.

En este 2014 FEDER cumple 15 aos y en todo este tiempo hemos luchado, y

seguimos hacindolo, por mejorar la vida de las personas con enfermedades poco

frecuentes, defendiendo sus derechos y concienciando a la sociedad sobre larealidad de las mismas.

Trabajando juntos en una misma direccin conseguiremos normalizar la imagen

de las enfermedades poco frecuentes, dando a conocer a la sociedad la

verdadera realidad que sufren los ms de tres millones de personas con

enfermedades poco frecuentes y sus familias.

Quiero agradecer en nombre de FEDER a la Asociacin Sndrome de Noonan de

Cantabria el haber llevado a cabo esta Gua que estamos seguros ayudar a

miles de personas.

Juan Carrin Tudela

Presidente de FEDER


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Esta gua ha sido diseada para las familias que estn afectadas por el Sndromede Noonan, y contiene centralizada aquella informacin que consideramos derelevancia para orientarnos, cuando recibimos el diagnstico de Sndrome deNoonan o existe sospecha de l.Gran parte de la informacin que hemos recogido, ser aplicable a la mayor partede l@s ni@s con Sndrome de Noonan, y otra solamente para algn@s ni@s,

ya que el Sndrome de Noonan es una condicin altamente variable. Cada ni@y joven con Sndrome de Noonan es nic@ y no hay ninguna generalizacinque sea aplicable para tod@s l@s ni@s con Sndrome de Noonan, aunque stase corresponda con el grupo en general.La mayor parte de l@s ni@s y jvenes con Sndrome de Noonan son saludablesy bien adaptad@s; aunque algn@s se encuentren con dificultades especialesfsicas, emocionales, sociales o de aprendizaje. Tod@s se beneficiarn denuestro sistema sanitario-educativo-social con buena atencin mdica, apoyoemocional, educativo y evaluacin de sus condiciones.

La Gua se articula en dos partes bien diferenciadas, por una parte aportacionesde diversos profesionales, reputados especialistas mdicos, especialistas enatencin temprana e investigadores/as, y por otra parte un compendio resumidode aquella informacin general sobre el Sndrome de Noonan que puede ser deinters para las familias.

En el 2011, se fund la primera Asociacin sobre el Sndrome de Noonan, paraayudar y acompaar a otras Familias, con sospecha o diagnstico de Sndromede Noonan. A lo largo de nuestra, corta pero intensa vida, realizamos actividades

conducentes a la visibilizacin del Sndrome de Noonan, y, atencin a las familiasafectadas, como los Talleres de Autonoma y Autocuidados para personasafectadas por el Sndrome de Noonan y sus Familias, en su tercera edicin,con el apoyo del Gobierno de Cantabria, la celebracin de nuestro I CongresoEstatal sobre el Sndrome de Noonan, el 02 de Noviembre de 2013, gracias alapoyo de la Fundacin Once, Gobierno de Cantabria y Ayuntamiento deTorrelavega,en el 50 aniversario de la descripcin del Sndrome de Noonan porJaqueline Noonan, y Ao Espaol de las Enfermedades Raras.Y, en este ao 2014, continuamos con el apoyo y acompaamiento a las familias

con el I Encuentro Estatal de Familias afectadas por el Sndrome de Noonan,7, 8 y 9 de Noviembre, en el CREER,(Centro de Referencia Estatal de Atencina Personas con Enfermedades Raras y sus Familias), con el apoyo de la


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Fundacin Once, IMSERSO, y el Ayuntamiento de Burgos, y la publicacin deSndrome de Noonan: Gua de Orientacin para las Familias, que aqu ospresentamos, apoyada por el Gobierno de Cantabria, Todos somos Raros

Todos somos nicos, y,Ayuntamiento de Torrelavega

Sabemos que las palabras transmiten actitudes, por lo tanto hemos decididoponer primero a la persona a travs de toda la gua. Hablamos de ni@s yjvenes con Sndrome de Noonan y no de ni@s y jvenes Sndrome deNoonan, para poner nfasis en que las personas no se definen por una condicin mdica.Os proponemos que leis esta Gua, y despus hagis una lista con vuestraspreguntas y puntos de inters para hablar con l@s profesionales sanitarios,educativos, sociales, que atienden a vuestr@s hij@s...

Tambin os invitamos a compartir esta Gua con otr@s miembros de la familia,amig@s, profesorado, otr@s profesionales. Junt@s apoyarn el crecimientosaludable de nuestr@s hij@s.


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El sndrome de Noonan es una enfermedad gentica no infrecuente (1:2.500

personas afectadas), que se debe a una pequea alteracin de uno de los genes

responsables del correcto funcionamiento de una va reguladora de la divisin y

diferenciacin celular, la va RAS/MAPK.

L@s pacientes generalmente presentan unas caractersticas faciales tpicas,

cardiopata congnita y talla baja. En la etapa de recin nacid@s pueden

presentar dificultades para la alimentacin e hipotona, y algn@s pacientes

muestran alteraciones hematolgicas y de la coagulacin.

La alteracin gentica puede ser heredada de un@ de l@s progenitores (formas

familiares) producirse en la fecundacin (formas de novo). El gen alterado esPTPN11 en el 50% de los casos, otros genes relacionados son SOS1, RAF1,

BRAF, SHOC2, KRAS, MAP2K1, NRAS, SPRED, RIT1. Es un sndrome que fue

descrito por la cardiloga peditrica Jacqueline Noonan en 1963 pero el

conocimiento de su base gentica pertenece ya a este siglo. Ha sido a partir de

2001 cuando se ha definido la base molecular de este sndrome, y de otros ms

infrecuentes aunque relacionados clnica y genticamente, como el

cardiofaciocutneo, LEOPARD, Costello, otros

El anlisis gentico no permite descartar la enfermedad porque no se conoce

la alteracin gentica en la totalidad de pacientes, el estudio de los genes

mencionados caracteriza a un 70-75% de los pacientes. El diagnstico sigue por

tanto basndose en aspectos clnicos, apoyados en unos criterios en los que la

dismorfia facial y la cardiopata son muy importantes.

El diagnstico gentico permite la confirmacin de la enfermedad y puede ayudar

a plantear mejor el seguimiento de l@s pacientes. Si el resultado es positivo

facilita el descartar la enfermedad en l@s descendientes y progenitores y el

diagnstico prenatal.

Todava no existe un tratamiento especfico y se deben ir atendiendo las

anomalas que se detecten en el transcurso de la vida, aunque se espera que el

conocimiento de la base molecular de la enfermedad ayude a desarrollar

abordajes teraputicos fundamentados en la misma. El seguimiento de las

pacientes debe ser multidisciplinar (cardilog@, endocrinopediatra, neurolg@,

hematlog@, nutricionista, oculista, oftlmlog@, ) y en el diagnstico de su

enfermedad es importante contar con dismorflog@s y genetistas expert@s.

Descripcin del Sndrome de Noonan, expuesta en el I Congreso Estatal sobre el

Sndrome de Noonan en Cantabria, 2 de Noviembre de 2013.


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INTRODUCCINEl Sndrome de Noonherencia autosmica dsistemas, ocasionandcaractersticos, talla bauditivas, hematolgicasLa proporcin de casosen un 30 -75 % y tiene iSe estima una incidenciHISTORIA DE LA ENFE1883. Kobylinski. Realiconcordantes.1930. Ullrich. Describe l1963. Noonan y Ehmkcasos de nios con facie1994. Jamieson. Defincromosoma 12 (12q22-q2001. Targaglia. Identi

relacionadas.Este hallazgo sita en econtrol del crecimiento,Hoy sabemos que aprNoonan son debidos a(80 % se describen en e

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an (OMIM#163950) es una enfermeminante y expresividad variable que

diversos problemas mdicosja, cardiopata y alteraciones esque, cutneas, etc)e novo es desconocida. Se han descritual prevalencia entre hombres y mujere1 por cada 1000 a 2500 recin nacidosRMEDADa la primera descripcin en pacientes c

os primeros casos de pacientes.e. Establecen la primera descripcin ds caracterstica, talla baja y estenosis pu un locus diana en la regin distal d

ter), pero no logra identificar el gen.ica mutaciones en el gen PTN11 en

l centro de la diana a la va RAS/MAPiferenciacin, migracin, apoptosis celul

oximadamente el 50% de los casosmutaciones en el Gen PTN11 constituixones 3 y 8) del Cromosoma 12q24.1

ad gentica defecta a mltiplesrasgos facialeslticas, oculares,

casos familiares.

.

n rasgos faciales

l sndrome en 9lmonar.l brazo largo del

dos familias no

, implicada en elar.de Sndrome deo por 15 exones

2006-2008. Se describe la implicacin de otros genes de esta va Gen RAF1 (3-17%); Gen SOS1 (10%); Gen KRAS (< 2%); Gen NRAS (< 1%); Gen BRAF,SHOC2,CBL.


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Genes de la va RAS/MAPK y sndromes asociados

DIAGNSTICO CLNICOEl diagnstico del Sndrome de Noonan es clnico y dada la expresividad tanvariable, clsicamente se han descrito criterios diagnsticos como los publicadosen 2007 por Van der Burgt. Noonan Syndrome. Orpahnet J Rare Disease. 2007 2-4.

CRITERIOS DE DIAGNSTICO CLNICO DE SNDROME DE DE NOONAN(Van der Burgt 2007)

Criterios Mayores Criterios menores

1. Cara tpica* Cara sugestiva2. EPV, MHO y/o alt ECG** Otras alteraciones cardacas3. Talla menor Percentil 3 Talla menor Percentil 104. Pectus carinatum/excavatum Trax ancho5. Pariente de primer grado afecto Pariente de 1er grado sugestivo6. Tener todos los siguientes: Uno de ellos Dficit cognitivo Criptorquidia

Displasia linftica


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DIAGNSTICO DEFINITIVO si cumple:2 criterios mayores

1 criterio mayor + 2 criterios menores 3 criterios menores*Cara tpica: hipertelorismo, desviacin antimongoloide de fisuras palpebrales,epicantus, orejas de implantacin baja y rotadas.**EPV: estenosis pulmonar valvular; MHO: miocardiopata hipertrficaobstructiva;alt ECG:DIAGNSTICO PRECOZDIAGNSTICO PRENATAL. Los hallazgos prenatales son muy inespecficos yno siempre estn presentes: translucencia nucal; hidrops, acmulo de lquido en

el feto incluyendo derrame pleural, edemas en el dorso de los pies; aumento delquido amnitico; hidronefrosis; defectos cardacos.El CARIOTIPO (estudio gentico estndar) suele ser normal.SIGNOS INICIALESCules suelen ser los motivos iniciales de consulta?:Las caractersticas faciales estn presentes desde el nacimiento.

La dificultad en la alimentacin, el rechazo de tomas, las regurgitaciones frecuentes tambin se presentan desde el primer momento.

La dificultad para ganar peso y crecer desde etapas muy precoces.

La auscultacin de un soplo cardaco en los primeros das meses de vida. La Talla baja empieza a ser ms evidente a partir de la primera segundainfanciaSIGNOS GUAPor tanto, cules seran los signos gua para la sospecha diagnstica deun paciente con Sndrome de Noonan?:1) Rasgos faciales tpicos o sugestivos presentes en el 100% de los casos2) Soplo cardaco en el 80% de los casos3) Dificultad con la alimentacin y dificultad para ganar pesoTener en cuenta que estas caractersticas por separado son inespecficas, por loque no nos aportarn la misma informacin si se presentan asociadas aisladas.1) Caractersticas faciales.Los rasgos faciales sugestivos est presentes desde los primeros das de vida,etapa en la que se aprecia tambin un llanto dbil monotonal como entrecortadocon mueca facial al llorar y protusin lingual en ocasiones. Al diagnstico sedescriben en la mayora: Frente amplia, hipertelorismo, desviacin ocularantimongoloide, ptosis cada de prpados, epicantus, nariz ancha y con puntahacia arriba, orejas bajas rotadas y con helix grueso, cuello corto, ancho con pielexcesiva, implantacin baja del cabello, aumento de distancia intermamilar. Estos

rasgos van cambiando con la edad, se suavizan y se hacen menos evidentes.Con el crecimiento la cara se alarga y se hace ms triangular.


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DIAGNSTICO PRECOZ2) Soplo cardaco (60 a 80 % de los casos).La cardiopata ms frecuente es la Estenosis Valvular Pulmonar (60%) seguida dela Miocardiopata Hipertrfica (20%) y defectos septales (10 %). Las alteraciones

electrocardiogrficas tambin son frecuentes. La presencia de la cardiopata tpica siempre debe hacernos sospechar unSndrome de Noonan.3) Dificultad con la alimentacin y crecimientoLa dificultad con la alimentacin y para ganar peso est presente desde etapasmuy precoces. En ocasiones los lactantes llegan a precisar sondas dealimentacin y/o la realizacin de una gastrostoma para recibir la cantidad dealimentos que necesitan.A sto se aade en muchas ocasiones la dificultad para la succin, succin dbil

y/ incoordinacin succin-deglucin, as como el rechazo a las diferentestexturas de los alimentos.El estreimiento, reflujo gastro-esofgico, vmitos de repeticin tambin sonfrecuentes. TALLA(Utilizar Tablas de Crecimiento especficas tanto para la Talla como para elPeso)- Al Nacimiento: el peso y la talla suele ser normal /bajo.- En la infancia: la talla suele estar en percentiles bajos de normalidad.- Adolescencia:falta el pico puberal de crecimiento.

- Adultos: la talla suele estar en percentil inferior de normalidad.(En la edad adulta la Talla media alcanzada: hombres 170 cm y mujeres 153 cm)

IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO PRECOZComo hemos sealado anteriormente, existen Tablas que ayudan al diagnsticoclnico, pero contina siendo difcil el diagnstico del Sndrome de Noonan enmenores nios de 1 ao de edad, y se debera ser el objetivo.


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Diagnstico Precoz en lactantes menores de 3 meses. Debera tenerse encuenta como posibilidad diagnstica el Sndrome de Noonan en aquellos nioscon rasgos faciales peculiares que adems presenten dificultad para laalimentacin, discreta hipotona muscular generalizada y especialmente si tienen

un soplo cardaco diagnosticado de cardiopata tpica.Diagnstico Precoz entre los 3 y 18 meses. Pensar en ello sobre todo en niosque adems de todo lo anterior (rasgos faciales, problemas alimentarios ycardiopata) asocian dificultad para el crecimiento como consecuencia de ladificultad para la alimentacin y discreto retraso evolutivo en la adquisicin de loshitos del desarrollo (sedestacin, bipedestacin, inicio de la marcha, adquisicindel lenguaje..).Diagnstico Precoz en nios mayores de 18 meses. Debera establecerse eldiagnstico si adems de las caractersticas faciales, son nios que asocian

cardiopata tpica y presentan una talla en percentiles bajos en las tablas decrecimiento. Dificultades en el aprendizaje y en el lenguaje expresivo.CARDIOPATA TPICArasgos faciales+Talla BajaDIAGNSTICO PRECOZTabla Resumen de los Signos de Debut y Signos Gua para intentarestablecer un diagnstico precoz en pacientes con Sndrome de Noonan.


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21

IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO PRECOZ: PLANIFICAR EL SEGUIMIENTOEl diagnstico precoz del Sndrome de Noonan, va a permitir una valoracinintegral del nio, planificar el seguimiento, anticipar problemas mdicos, coordinarpruebas y planificar con tiempo programas de intervencin.

En el seguimiento debera participar un equipo multidisciplinar: Pediatra deAtencin Primaria, Neonatlogo, Neuropediatra, Cardilogo Infantil, EndocrinlogoInfantil, Digestivo Infantil, Ciruga Infantil, Nefrologa Infantil, Oftalmologa, ORL,Ortopedia, Hematlogo, Atencin Temprana, etc.SEGUIMIENTOTras establecer el Diagnstico Clnico de Sndrome de Noonan se recomiendallevar a cabo:Examen fsico y neurolgico (No olvidar Columna Vertebral y Trax)

Percentiles de crecimiento segn tablas especficas

Estudio gentico (cariotipo y estudio molecular del gen PTPN11 consecuenciacin directa de al menos exones 3, 7, 8, 9 y 13)

Evaluacin Cardiolgica (Ecocardiograma y ECG)

Evaluacin Oftalmolgica

Evaluacin Auditiva

Estudio de Coagulacin

Ecografa renal

Evaluacin desarrollo psicomotor

Valoracin de conducta alimentaria

CONCLUSIONES

El diagnstico precoz del Sndrome de Noonan, va a permitir:1) Planificar un seguimiento multidisciplinar2) Anticipar la aparicin de problemas mdicos y patologas3) Iniciar de forma precoz posibles tratamientos4) Inclusin en programas de atencin temprana que posibiliten unaintervencin lo antes posible.

5) Evaluar las capacidades individuales que permitan implementarintervenciones concretas (orientacin psicoeducativa).


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El Sndrome de Noonanalteracin en los genessistemas del cuerpo, ppuede ser hereditaria.

El trmino sndrome

caractersticas que ideNoonan es el apellidcaractersticas de este s

El patrn de herencia oque el defecto en una denfermedad es suficientes necesario que uno dtenga el sndrome, aunheredados, sino que se

trastornos genticos, lacon ciertas caracterstic

Por qu se produce e

El sndrome de Noonanpara ciertas protenas iestas protenas se vuelvgenticos puede produci

22

es una enfermedad gentica,es d, que causa un desarrollo anormal endiendo adems transmitirse de padres

hace referencia al grupo de sig

tifican o se asocian con esta enferm de uno de los mdicos que inicialmndrome en 1963 (Jacqueline A. Noonan

transmisin es autosmica dominante las copias de alguno de los genes repara causar el trastorno. En caso de s

e los padres aporte el gen defectuosoue es posible que muchos casos (laresentan por primera vez en una famili

nfermedad est presente en el momens fsicas ms o menos manifiestas.

l sndrome de Noonan?

se produce por defectos en varios genevolucradas en el crecimiento y desarrollen hiperactivas como resultado de deterrse un sndrome de Noonan

cir debida a unamuchas partes oa hijos, es decir

os, sntomas o

dad o patologa;nte describi las).

e, lo cual implicalacionados con lar hereditario slo

para que el bebayora) no sean

. Como todos los

o del nacimiento,

s con informacino celular. Cuandominados cambios


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23

En el sndrome de Noonan se han identificado hasta la fecha al menos 7 genesdiferentes que pueden estar defectuosos o mutados: PTPN11, SOS1, RAF1,KRAS, BRAF, MAP2K1 Y NRAS. Estos genes tienen una importante funcin en laformacin de protenas fundamentales en el crecimiento y desarrollo de las

clulas del cuerpo, es por esto que el sndrome de Noonan afecta diferentespartes del cuerpo.

Es siempre el sndrome de Noonan una condicin hereditaria?

Se ha determinado que el sndrome de Noonan est causado por la mutacin(alteracin o cambio en la informacin) en al menos 7 diferentes genes. En cercade un 50% de los casos de sndrome de Noonan se encuentran mutaciones en elgen PTPN11, en el 20% de los casos en SOS1, de un 10 al 15% en RAF1, en un5% en KRAS y del 10 al 15% en alguno de los otros genes o no se encuentranmutaciones.

El sndrome de Noonan se puede heredar una forma autosmica dominante, esdecir que el afectado slo necesita recibir un gen anormal de uno de los padrespara heredar la enfermedad. Para formar un nuevo ser se requieren 2 clulas, unaproveniente del padre (espermatozoide) y otra proveniente de la madre (vulo);cuando estas 2 clulas se unen (concepcin), la nueva clula organiza y une losgenes que vienen del padre y la madre formando pares de genes que tienen lamisma funcin. Ahora, cada uno de los genes en el par tiene la misma funcin,pero cada gen tiene diferente forma de expresarse o dominar.

Tambin se han encontrado casos en los cuales ninguno de los 2 padres tiene elgen defectuoso, pero el nuevo ser presenta el sndrome. A este tipo de mutacinse le denomina de novo (nueva) y se considera que ocurre despus de laconcepcin.

Cmo se diagnostica el sndrome de Noonan?

El diagnostico del sndrome de Noonan se realiza basndose en lascaractersticas fsicas presentes al nacimiento, pero sobre todo tras un estrechoseguimiento de un bebe con un trastorno del desarrollo. Los estudios dedeterminados defectos que se presentan de forma caracterstica en el sndrome

de Noonan, en especial los relacionados con el corazn, la talla baja y lacoagulacin, pueden ser la pista que permite iniciar una investigacin genticadirigida.

Si no se hace un estudio molecular dirigido o especfico no es posible hacer undiagnstico gentico del Sndrome de Noonan. En esta enfermedad, aunquegentica, el nmero de cromosomas (46) y su estructura son normales, as quepara identificar el defecto gentico es necesario realizar un examen de genticamolecular, es decir identificar de forma especfica el gen defectuoso. Cuando enuna amniocentesis prenatal se realiza un estudio de cariotipo, o a nivel post-natal

se hace un estudio gentico no dirigido al diagnstico de esta enfermedad(cariotipo, CGHarray, etc) no es posible llegar a un diagnstico de Sndrome de


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Noonan. Un estudio pormenorizado de cada uno de los genes (secuenciacindirecta, MLPA, NGS u otros estudios moleculares) permite identificar de formaespecfica las mutaciones en el afectado y en su caso en sus padres o hijos.

Estn disponibles los exmenes genticos para el sndrome de Noonan?

Los exmenes moleculares para identificar el gen causante del sndrome deNoonan estn disponibles en diferentes laboratorios especializados. Esrecomendable tener la asesora de un profesional en gentica para determinar elplan y orden en que se solicitaran los anlisis. Debe recordarse que hay al menos7 genes diferentes causantes de este sndrome y cada gen requiere un anlisisdiferente. En ocasiones se hace un estudio slo para PTPN11, en otras ocasionesun estudio secuencial basado en el fenotipo o caractersticas clnicas, y otrasveces se hace simultneamente un estudio de los 7 genes conocidos (panelgentico a partir de sistemas de secuenciacin masiva, NGS).

Son muchos los laboratorios especializados que realizan un anlisis molecular delos genes implicados. Cada hospital o profesional recurre a un laboratorio u otro,habitualmente fuera del centro en el que se atiende al nio y se requierenpermisos especiales de la gerencia que aprueba el gasto, y de los padres otutores del paciente menor de edad (consentimiento informado para estudiosgenticos).

Debe hacerse un estudio en los padres de un afectado?

Aunque depende tanto de las caractersticas clnicas, como del gen afectado y del

tipo de mutacin, parece razonable realizar un estudio gentico dirigido en losprogenitores o hijos del afectado si lo desean. En los familiares de un afectado seestudia nicamente la mutacin encontrada en el caso ndice. Con este estudio esposible establecer con certeza si se trata de una mutacin heredada o de novopara esa familia, y es sencillo realizar una adecuada asesora gentica familiar.

Cmo se identificaron los genes defectuosos causantes del Sndrome?

En el ao 1994, tras estudiarse tres generaciones de una misma familiaholandesa diagnosticados clnicamente de Sndrome de Noonan, se localiz elcromosoma y el lugar (locus) en el que se encuentra la alteracin de las personascon en esta enfermedad. El locus afectado con mayor frecuencia se encuentra enlos humanos en el brazo corto (q) del cromosoma 12, ocupando en esta zona 12qla banda 2, y la sub banda 2. El defecto gentico no es visible al microscopio, esdecir que los cromosomas son normales en el cariotipo, pero en todos los casosse encuentra en la regin 12q22. En el ao 2001 se lograron identificarmutaciones en el gen de la protena tirosina fosfatasa, tipo no receptor, 11(PTPN11) que se encuentra en el locus 12q22.

Qu les pasa a las clulas de las personas con este gen mutado?

Una vez se identificaron las mutaciones, la atencin se centr rpidamente enestablecer la correlacin entre el aspecto (fenotipo) y las mutaciones (genotipo).


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Los casos positivos para la mutacin tienen una frecuencia de estenosis pulmonarmucho ms elevada que los negativos, mientras que se han encontrado pocasmutaciones en los pacientes con cardiomiopata. Sin embargo, las caractersticasfaciales son similares, tanto en si la mutacin est presente como si no. Las

mutaciones en PTPN11 suponen alrededor de la mitad de todos los casos desndrome de Noonan. Recientemente se han encontrado mutaciones en el genKRAS y despus en otros genes relacionados con MAP2K1 y SOS1 en unapequea proporcin de casos con datos clnicos propios de este sndrome ynegativos en los estudios moleculares para PTPN11. Todos estos genes codificanpara protenas que pertenecen a la misma va denominada va RAS-MAPK. Laprotena producida por PTPN11es la SHP-2, y junto con la SOS1 emite sealespositivas para Ras-GTP, un efecto contracorriente. Las mutaciones en KRASexistentes en el sndrome de Noonan parecen producir protenas K-ras con una

respuesta defectuosa a las protenas activadoras de la GTPasa (GAP). Estasprotenas GTPasa son protenas de membrana intracelular que se unen altrinucletido GTP (guanosina trifosfato) para activarse, generando GDP queinactiva a la protena. Son factores intracelulares importantes para la transduccinde seal y juegan un papel importante en diferenciacin, desarrollo y proliferacincelular, etc..

Hace ya muchos aos que los clnicos especialistas en dismorfologa sepercataron que las caractersticas del sndrome de Noonan se superponen a la detrastornos ms raros, como el sndrome cardio-fascio-cutaneo (CFC) y el

sndrome de Costello. Hoy se sabe gracias a la gentica que esas condicionesforman parte de un espectro de trastornos explicados por la existencia demutaciones en diferentes componentes de la va RAS-MAPK, y cada sndromeexhibe una considerable heterogeneidad gentica. Muchas de las mutacionesson mutaciones denominadas sin sentido, que anulan la produccin de protenay condicionan una ganancia de funcin para la clula que la tiene. Esto puedeexplicar el incremento de tumores slidos en el sndrome de Costello, as como laproliferacin celular en algunos tejidos que se verifica en el sndrome CFC (p.ej. lahiperqueratosis). El efecto es que la RAS se liga a GTP, lo que produce laactivacin de la va (ganancia de funcin).

Cul es el tratamiento del sndrome de Noonan?

Aun no existe un tratamiento especfico para el sndrome de Noonan. Eltratamiento se realiza de forma personalizada y acuerdo a la severidad de lasanomalas que se presentan en cada paciente. No hay ninguna diferencia entratamientos que otro tipo de pacientes puedan recibir, por ejemplo en el manejomdico y quirrgico de defectos cardiacos, defectos de los huesos, defectos delos ojos o problemas de la sangre. Recientes estudios han mostrado buenosresultados con el uso de la hormona del crecimiento para incrementar la estatura.

La decisin de qu tipo de tratamiento es el ms adecuado a cada caso y se deberealizar entre usted y su mdico o grupo de mdicos, analizando los beneficios y


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desventajas de cada unopcin y el derecho de o

BIBLIOGRAFA- Carcavilla A, Santom

Fras M, Lapunzinasndrome de NoonRevista Espaola de

http://www.raredisea%20Syndrome.

http://www.ncbi.nlm.- Van der Burgt I. No

PMID: 17222357

A

Figura 1.- Cromosoma 12. A.

!d%&a# ' C(a)de *+onard, -ean

26

a de las opciones. Recuerde que ustebtener opiniones de ms de un especiali

En un futuro podrn hacerse ensayos de terapia gnica

del gen afectado o el tipo de mutacin que presente cada paciente.

JL, Pinto I, Snchez-Pozo J, Guilln- P, Ezquieta B. Sndrome LEOPARD:

n con fuerte asociacin a miocardioCardiologa, Volume 66, Issue 5, Pages

es.org/search/rdbdetail_abstract.html?di

- OnlineMendelianInheritanceinMan - OMIM.ih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=163950.nan syndrome. Orphanet J Rare Dis.

B

diagramas y diferentes bandeos.; B: Bandeo !i

'*o) /)ret

siempre tiene lasta.

en funcin

avarro E, Martn- una variante del

pata hipertrfica350-356.

- GeneReviewsweb sitehttp://www.ncbi.nlm.nniih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&paarrtt=noonan.

- NationalOrganizationforRareDiseaseswebsite.

sname=Noonan

2007 Jan 14;2:4.

da# y Bandeo $


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Figura. 2.-Cas%ada de sea(e

A#. *a )nin de )n fa%tor

intra%e()(ares %omo /2, )

rom)een e( inter%ambio

$A'$. efe%tos

en e( ndrome de oonan. !

Figura 3.- >st)dio mo(e%)(ar

meltinseg)ido de se%)en%ia

27

s intra%e()(ares im(i%adas en e( ndrome de o

de %re%imiento a )n re%etor de tirosin%inasa a

e a s) e" re%()tan inter%ambiadores de g)anina


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INTRODUCCIN:

El sndrome de Noongentico que aparece eautosmico dominante,50% si bien la expresivila actualidad se conoc

condicionan algunas dif

AFECTACI N CARDIO

La afectacin cardiovashecho, se trata del segcardiopata congnita.seguida de la miocardiinterauricular CIA- (10descritas son: comun

pulmonares, anomalestenosis artica EAo-,

Es importante subrayadiagnstico de la enferm

Ante un paciente concardiopatas puede ser

EVALUACI N CARDI

NOONAN:

28

n (SN) es una enfermedad multisistn 1/1000-2500 recin nacidos vivos. Si

s pues, el riesgo de tener un descendiad clnica de la enfermedad no siemprn varios genes responsables de la e

rencias en el fenotipo.

VASCULAR. GENERALIDADES:

cular en el SN es frecuente (50-80%ndo sndrome gentico que ms frecua ms frecuente es la estenosis pulmopata hipertrfica MCH- (20%) y de%). Otras patologas menos frecuenticacin interventricular CIV-, este

s de la vlvula mitral, coartacin danomalas coronarias, tetraloga de Fall

r que la ausencia de cardiopata aledad no excluye que sta pueda aparec

talla baja y rasgos peculiares, la prl signo gua que nos haga sospechar un

L GICA EN EL PACIENTE CON

mica, de origenue una herenciante afecto es deles la misma. Enfermedad y que

e los casos). Deentemente causanar EP- (60%),

la comunicacins, pero tambinosis de ramas

e aorta CoAo-,t, canal AV

nacimiento o alr con el tiempo.

sencia de estasposible SN.

SNDROME DE

Cundo debemoos s realizar estudio cardiolgico a estos paacientes?


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29

-Valoracin Inicial: siempre que tengamos la sospecha o el diagnsticoconfirmado de SN debemos remitir a estos pacientes a cardiologa para suestudio detallado

-Seguimiento: la periodicidad de los controles vendr determinada por el tipo decardiopata que tenga el paciente. El grado de afectacin puede ser variable yevolutivo. A pesar de que el estudio inicial sea normal, es necesario realizarcontroles evolutivos cada 5 aos (incluso ms frecuente en nios pequeos)

Qu estudios debemos realizar?

-Exploracin fsica: haremos siempre una exploracin fsica completa anotando:somatometra (peso, talla), frecuencia cardiaca, tensin arterial (medida enbrazos y piernas) y saturacin de oxgeno. Pondremos especial atencin a laexploracin cardiovascular: auscultacin cardiaca (si es rtmica o arrtmica, si

hubiera soplos, etc), palpacin de los pulsos perifricos (presencia y simetra delos mismos) o posibles signos de insuficiencia cardiaca.

-Exploraciones complementarias: en cada revisin realizaremos:

1-Electrocardiograma ECG-: prueba que representa la actividad elctrica delcorazn. Detecta trastornos del ritmo cardiaco (arritmias) y nos puede ayudar enel diagnstico de cardiopatas congnitas. Por otra parte, hasta el 60% de lospacientes con SN (ms frecuente en adultos que en nios) presentan unasanomalas electrocardiogrficas que son independientes de que tengan o no

cardiopata estructural. Estas son: desviacin izquierda del eje cardiaco,ensanchamiento del QRS, predominio de ondas S en precordiales izquierdas yondas Q anchas y profundas

2-Ecocardiograma ECOCG-: prueba no invasiva que, mediante el uso deultrasonidos, nos describe con precisin la morfologa y funcin cardiacas.

3-Otras: en la mayora de los casos con las dos pruebas anteriores, de fcilacceso e incruentas, ser suficiente para establecer un diagnstico preciso. Sloen contadas ocasiones, bien sea para completar el diagnstico y/o para valorar

mejor la severidad de una patologa, podremos necesitar otras pruebas:resonancia nuclear magntica, tomografa axial computerizada, cateterismocardiaco, monitorizacin domiciliaria (Holter), prueba de esfuerzo etc.

CARDIOPATAS MS FRECUENTES EN EL SNDROME DE NOONAN:

ESTENOSIS PULMONAR EP-:

Generalidades:

La EP consiste en el estrechamiento de la arteria pulmonar. ste puedeproducirse a distintos niveles: valvular, supravalvular y subvalvular (ms rara). La

EP valvular es la cardiopata ms frecuente en el SN y aparece principalmente enpacientes con mutaciones en el gen PTPN11. Suele ser debida a anomalas en el


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desarrollo de la vlvumixomatoso (imagen 1).el tronco de la arteriapequeos de lo normal

La clnica ser variableEP es leve no producesoplo cardiaco caracterazulada de piel y mucsangre), insuficiencia ca

Im

Diagnstico:

La ECOCG suele ser dias como la repercusi(sobrecarga del ventrcu

Tratamiento:

-Cundo? el tratamientgrado de severidad

-Cmo? en la EP(cateterismo), dilatando lla vlvula, menos eficalocalizaciones o cuandorecurrir a la ciruga. Lasin embargo los resultad

MIOCARDIOPATA HIP

Generalidades:

La MCH es una enferengrosamiento excesivo

30

la, que es displsica, con valvas gEn la EP supravalvular la afectacin su pulmonar, una o las dos ramas pul

Manifestaciones clclnicas:

en funcin del grado de severidad de l sntomas, pudiendo sospecharse por l

tico. Si es severa puede cursar con cisas por descenso de la saturacindiaca, dolor torcico y fatiga.

agen 1: Vlvula pulmonar displsica

gnstica, definiendo el lugar y severidan que sta pueda estar generandolo derecho)

o slo se realizar en caso de que la es

alvular se podr valorar un tratami a vlvula mediante un baln. Cuantoz ser esta modalidad de tratamientola valvulotoma percutnea no sea eficorbimortalidad a corto plazo es menor cos a largo plazo son similares en ambas

ERTR FICAMCH-:

edad del msculo cardiaco (miocardio)de ste (imagen 2). Puede afectar a un

uesas de tejidole deberse a queonares son ms

a estenosis. Si lapresencia de unnosis (coloracine oxgeno en la

d de la estrechezobre el corazn

enosis alcance el

ento percutneos displsica sea. En el resto dez, ser necesarioon el cateterismo,tcnicas

que produce un(izquierdo) y/o a


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los dos ventrculos. Aparece con mayor frecuencia en pacientes con mutacionesen el gen RAF1. Cuando analizamos al microscopio clulas de msculo cardiacocon MCH de pacientes con/sin MCH sndrome de Noonan, no encontramosdiferencias. En el SN suelen tener afectacin septal asimtrica o concntrica pero

no presentan hipertrofia de localizacin apical exclusiva. 1/3 de los casos tendrnobstruccin en la salida del VI MCHO-. La edad de aparicin de la enfermedades variable, en ocasiones detectndose intratero. La evolucin de la enfermedadsuele ser peor cuanto ms precozmente se presente.

Imagen 2: Miocardio Normal vs MCH

Manifestaciones clnicas:

Algunos pacientes estn asintomticos. Cuando hay manifestaciones clnicas,stas pueden ser:

-Disnea: causada por la mala relajacin del VI y el aumento de la presinpulmonar

-Dolor torcico: suele producirse durante el ejercicio y es consecuencia del mayorconsumo de oxgeno que tiene el miocardio hipertrfico y/o a la deficienterelajacin del VI

-Palpitaciones/arritmias: debidas a arritmias supraventriculares o ventriculares(mas graves)

-Sncopes: episodios de prdida de conocimiento. Pueden ser debidos a bajogasto cardiaco o a arritmias. Siempre son un signo de alarma y deben serestudiados con detenimiento ya que pueden preceder a la muerte sbita

-Muerte sbita MS-: se trata de la complicacin mas temida y es casi siempre

consecuencia de arritmias graves (fibrilacin ventricular)


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Diagnstico:

-ECG: suele presentar(voltajes altos, ondasrepolarizacin).

-ECOCG: es la pruebmsculo cardiaco, as cla presencia o no de obs

-Holter: la monitorizacidiagnosticada la MCH, b

-Ergometra: la pruebatensional, factor pronsti

Tratamiento:

-Desfibrilador automticoco implantable (DAI): dispositivo similar a un marcapasoscuyo objetivo es detectar y tratar arritmias graves (fibrilacin ventricular) paraprevenir la muerte sbita. Se implantar en pacientes con factores de riesgo deMS o que hayan tenidoo u un episodio de taquicardia ventricular o paradacardiaca reanimada

tratamiento mdico no s

COMUNICACI N INTE

Generalidades:

La CIA consiste en la elas dos aurculas; habitu(imagen 3). AparecePTPN11 y menos en pa

Imagen 3: CIA

32

anomalas a consecuencia de la hipe Q anmalas, trastornos de la

diagnstica. Podremos medir el emo alteraciones de la contractilidad/relatruccin subartica, de insuficiencia mitr

n domiciliaria se realizar peridicuscando posibles arritmias

e esfuerzo es til en la MCH para valco de riesgo de muerte sbita

-Mdico: Se limitar la prctica deportiva de competicin as como los esfuerzosmoderados-severos. En caso de MCHO se pueden usar frmacosbetabloqueantes o antagonistas del calcio

a capaz de controlar los sntomas

AURICULAR CIA-:

istencia anmala de un orificio en el taalmente en la zona central del tabique (on ms frecuencia en pacientes coientes con mutaciones en SOS1

Imagen 4: Cierre de CI

rtrofia miocrdicaconduccin y/o

grosamiento deljacin del mismo,

l etc

mente una vez

orar la respuesta

-Miectoma: la reseccinn de parte del miocardio hipertrfico slo est indicadaen casos de MCHO severa, sintomtica y que no responde al tratamiento mdico

-Trasplante cardiaco: reservado a las fases finales de la enfermedad, cuando el

bique que separastium secundum)mutaciones en

por cateterismo


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33

Manifestaciones clnicas:

La clnica depender del tamao del orificio y de la cantidad de sangre que pasede uno al otro lado del corazn (cortocircuito). Si el defecto es pequeo noproducir sntomas. Orificios medianos o grandes tambin suelen dar escasa

sintomatologa en la edad infantil, en todo caso pueden ocasionar una escasaganancia pondoestatural y/o infecciones respiratorias de repeticin. Esconveniente que el diagnstico y el tratamiento de la CIA se hagan en la infancia,evitando as que en la edad adulta aparezcan complicaciones mas graves:insuficiencia cardiaca, arritmias, embolismos, hipertensin pulmonar

Diagnstico:

La ECOCG suele ser diagnstica, definiendo la localizacin y tamao del orificio,as como la sobrecarga del lado derecho del corazn y de los pulmones que estprovocando.

Tratamiento:

Cundo? como ya hemos adelantado, ser necesario cerrar la comunicacinsiempre que el defecto provoque un cortocircuito significativo. En estos casos elcierre se indicar en la infancia (entre los 3-6 aos de edad) una vez que hemoscomprobado que el defecto no tiende a cerrarse de forma espontnea

-Cmo? si la localizacin del defecto (central), la presencia de unos buenosbordes adyacentes al mismo (amplios y consistentes) y la edad/peso del nio lopermiten, suele elegirse el tratamiento percutneo (cateterismo), implantando un

dispositivo que cierre el orificio. Si no se dan todas estas circunstancias se debeoptar por el tratamiento quirrgico. Los resultados en cuanto al cierre del defecto ymortalidad son similares en ambas tcnicas (prximas a cero), mientras que lascomplicaciones, duracin del procedimiento y estancia hospitalaria son mayoresen el cierre quirrgico

CONCLUSIONES:

La existencia de una cardiopata caracterstica asociada a un fenotipo peculiardebe ponernos en alerta para el diagnstico precoz de SN. Ante un diagnstico deSN la evaluacin cardiolgica es obligada ya que muchos de ellos presentancardiopata. La ausencia de cardiopata al diagnstico no excluye que sta puedaaparecer en la evolucin, por lo que se realizarn controles peridicos. Laecocardiografa es la tcnica diagnstica de eleccin.


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CRECIMIENTO

Es quizs el probly un 70% de los nios crecordar que aunque epresentarn problemasespecficas para SN.iii,

aproximadamente 153cAl nacer, peso y

alterado en etapas postde alimentacin (succihaciendo que hasta utratamiento correcto dede los nios, resulta fun18 meses.v Es indispentodo en los primeros a

crece. Posteriormente yla normalidad, presentasea. Por lo mismo, es imuchos aos, y algunoshasta los 19-20 aos.vidonde el estirn puberal

Todo lo descritoevaluado cuidadosamenal ao durante los pri

existencia de problemas3), y en ausencia de ot

34

ema endocrinolgico ms significativo, yn SN presentarn talla baja.i,iiSin embaun criterio mayor de diagnstico, no t

de crecimiento. Se han publicado curv, iv En Europa, la talla adulta en

y en hombres 162,5 a 169,8 cm.iii

longitud suelen ser normales, pero elriores. Durante los primeros meses de vn-deglucin) influyen negativamente e 40% presenten fallo de medro. Esichos problemas, presentes en aproximamental. Esta situacin usualmente sesable realizar un correcto manejo de los de vida, debemos recordar que q

hasta la pubertad, suelen crecer en pedo a partir de los 4 aos, un retraso

mportante tener en cuenta que siguen, en especial varones, podran no alcana alteracin en la talla suele acentuars

generalmente es escaso. iii

anteriormente justifica que el crecite. Se recomienda valorar peso y tallaeros 3 aos, y anualmente con post

de crecimiento (por ejemplo talla por dra enfermedad que lo justifique, se de

a que entre un 50rgo es importanteodos estos nioss de crecimientomujeres es de

recimiento se veida los problemasn el crecimiento,por ello que unadamente el 77%esuelve hacia los

nutricin, sobreien no come, no

rcentiles bajos den la maduracinreciendo durantezar la talla adultae en la pubertad,

iento debe serl menos 3 vecesrioridad. Ante la

bajo del percentile valorar peso y


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35

talla ms frecuentemente, optimizar la nutricin y evaluar la necesidad de remitiral endocrinlogo pediatra.vii

En los ltimos aos, varios estudios han descrito buenos resultados en el

tratamiento con hormona de crecimiento, sin efectos adversos importantes.

viii,ix,x

Es por ello que la Food and Drug Administrationha aceptado el tratamiento depacientes con SN en Estados Unidos. En Europa sin embargo, el SN no es unaindicacin aprobada y la Agencia Europea del Medicamento continua a la esperade ms datos de seguridad y eficacia. En Espaa podra valorarse iniciartratamiento en el caso de diagnosticarse un dficit de hormona de crecimiento, yanalizando coste / beneficio.

PUBERTAD

El inicio de la pubertad se encuentra tpicamenteretrasado. Sin embargoesta caracterstica tampoco es universal. La pubertad suele comenzar sobre los13 a 14 aos en nias y 13,5 a 14,5 aos en varones. Aunque su inicio sea tardopuede progresar rpidamente (menos de dos aos). Ocasionalmente estos niospueden requerir su induccin mediante medicamentos (estrgenos en mujeres ytestosterona en varones). Es por ello que los varones que a los 14 aos no hayaniniciado el crecimiento testicular y las nias que a los 13 aos no hayan iniciado eldesarrollo mamario deben ser remitidos al endocrinlogo pediatra.vii

CRIPTORQUIDIA Y FERTILIDAD

Hasta un 80% de los varones presenta criptorquidia. La misma consiste enque el testculo correctamente formado, no desciende a la bolsa escrotal,perjudicando as su correcto funcionamiento. Puede afectar a un testculo o aambos. Actualmente, las guas de prctica clnica recomiendan la resolucinquirrgica del problema (Orquidopexia) al ao de vida en caso de que lostestculos no han descendido espontneamente.vii

Los varones con SN presentan una disfuncin testicular que puedeperjudicar la fertilidad en los mismos. Aunque histricamente se haba pensado

que la causa de este problema era exclusivamente la presencia de criptorquidia,estudios recientes han sugerido una alteracin funcional diferente.

La fertilidad en mujeres con SN es normal.

En este punto no debemos olvidar la necesidad de realizar un correctoconsejo gentico. Es importante que los padres conozcan la posibilidad o no deheredar la enfermedad a futuros hijos. Llegada la pubertad tarda debemosexplicar tambin las posibilidades de herencia a los propios pacientes.


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FUNCION TIROIDEA

Los pacientes con SN pueden presentar frecuentemente anticuerpos contrael tiroides. Sin embargo no parece existir mayor incidencia de hipotiroidismo en el

SN comparado con la poblacin general.

xi

,

xii

No obstante, es importante vigilar la aparicin de sntomas de

hipotiroidismo (fatiga, estreimiento, aumento del tamao de la glndula tiroidea(bocio)). Ante los mismos, se debe realizar una analtica que incluya hormonastiroideas y anticuerpos.

1 Sharland M, Burch M, McKenna WM, Patton MA. A clinical study of Noonan syndrome.Arch Dis Child.1992;67(2):178 183

1 Mendez HMM, Opitz JM. Noonan syndrome: a review.Am J Med Genet. 1985;21(3):493506

1 Ranke MB, Heidemann P, Kunpfer C, EndersH, Schmaltz AA, Bierich JR. Noonan syndrome: growth and clinicalmanifestations in 144 cases.Eur J Pediatr. 1988; 148(3):220 227

1 Witt DR, Kenna BA, Hall JG, Allanson JE. Growth curves for height in Noonan syndrome.Clin Genet.1986;30(3):150 153

1 Shah N, Rodriguez M, Lovis DS, Lindley K, Milla PJ. Feeding difficulties and foregut dismotility in Noonanssyndrome. Arch Dis Child 1999; 81:28-31.

1 Carcavilla Urqu A, Lpez Siguero JP, Ezquieta Zubicaray B. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 5(1): 12-28.

1 Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: clinical features,

diagnosis, and management guidelines. Pediatrics 2010;126(4):746-59.

1 Ogawa M, Moriya N, Ikeda H, et al. Clinical evaluation of recombinant human growth hormone in Noonansyndrome.Endocr J. 2004;51(1):61 68

1 Noordam C, van der Burgt I, Sweep CG, Delemarre-van de Waal HA, Sengers RC, Otten BJ. Growth hormone (GH)secretion in children with Noonan syndrome: frequently abnormal without consequences for growth or response to GH

treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(1):5359

1 Kirk JMW, Betts PR, Butler GE, et al; UK KIGS Executive Group on Behalf of the Participating Centres. Shortstature in Noonan syndrome: response to growth hormone therapy.Arch Dis Child. 2001;84(5): 440443

1 Sharland M, Burch M, McKenna WM, Patton MA. A clinical study of Noonan syndrome.Arch Dis Child.1992;67(2):178 183

1 Allanson JE. Noonan syndrome.Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007;145C(3): 274 279


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Las alteraciones oftalmolgicas en el Sndrome de Noonan, ms definitorias y quepermiten el diagnstico son:

1. Del macizo facial:hipertelorismo, hendiduras palpebrales, epicanto, ptosis,..

2. Oftalmolgicas:estrabismo, queratocono,...

3. Defectos refractivos: Miopa, Hipermetropa, Astigmatismo,

1. Macizo Facial:

Hipertelorismo: es la separacin de las rbitas, se mide mediante ladistancia interpupilar y los valores normales son hasta los 2 aos 5cm, de2 a 14 aos 6,3 cm, hay muchsimos grados, en el caso de que afectase lafuncin visual se puede recurrir a la ciruga facial para su correccin.


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externo del ojo que normalmente seria horizontal, hay dos tipos depresentacin la mongoloide el ojo tiene lnea horizontal desviada haciaarriba y la anti mongoloide el ojo tiene lnea horizontal desviada haciaabajo. En el sndrome de Noonan la Hendidura palpebral es una hendiduraanti mongoloide.

Epicanto:es un pliegue en la piel que en principio no molesta ni interfierecon la visin para nada y va disminuyendo con el crecimiento, puedesimular un pseudoestrabismo. En casos muy extremos se puede corregircon una plastia ocular palpebral.

Hendidura palpebral:es una lnea que une el canto interno con el canto


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Ptosis:es una malformacin normalmente causada por la debilidad en elmsculo elevador del prpado, que no permite elevar el prpado superior ypuede causar problemas. En el caso de que la cada del prpado cubra el

rea pupilar podra causar problemas de visin, y alteraciones en losmsculos del cuello, al tener que elevar el mentn para dejar su reapupilar libre, por lo que en estos casos es recomendable la intervencinquirrgica para elevar el prpado y evitar una posible prdida de visin yproblemas musculoesquelticos.

2. Oftalmolgicas:

Estrabismo: Hay que descartar los PSEUDOESTRABISMOSPseudoesotropa.- En los casos de epicanto

Pseudoexotropa.- En los casos de hipertelorismo

No requieren tratamiento

Cuando el estrabismo es verdadero el tratamiento se debe iniciartempranamente para intentar conseguir la mejor funcin visual posible.

Queratocono:El queratocono es una distrofia corneal caracterizada porun abombamiento de la cornea con adelgazamiento de la misma,condiciona un astigmatismo irregular y en casos extremos opacidades y

edema en la cornea tiene forma cnica por eso se llama queratocono de lacornea, y dificulta mucho la visin, hay varias formas para tratarlo, engeneral habra que esperar mientras la visin sea razonable habra queesperar a que terminase de crecer para proceder a un tratamiento, eltratamiento ltimo de estos sera un trasplante de cornea pero intermediasse pueden realizar otro tipo de tratamientos menos radicales que si nofuncionan pues llevan al trasplante de cornea y luego tenemos los

3. Defectos refractivos:

Miopa: Un ojo es miope cuando el largo del ojo es desproporcionado conrespecto a la curvatura de la crnea, o viceversa. Los rayos que entran al ojo,forman su imagen delante de la retina y por lo tanto, la imagen se presentaborrosa. A los miopes se los conoce vulgarmente como cortos de vista, y estoquiere decir que ven mal los objetos lejanos y bien los cercanos, pues su punto deenfoque es mucho ms "corto" o cercano que el de una persona de visin normal.Existen diferentes grados de miopa. Cuanto ms miope es un paciente, msborrosa ser la imagen de los objetos distantes y ms gruesos sern tambin loslentes (es decir ms dioptras negativas tendr su receta). Sin embargo, lamayora de los miopes (alrededor del 80%) tienen menos de 6 dioptras demiopa. La tabla siguiente muestra una categorizacin simple de los grados de

miopa:


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Miopa leve:menos de 3 dioptrasMiopa moderada:entre 3 y 6 dioptrasMiopa extrema:ms de 9, puede llegar hasta 30 o ms dioptras

Hipermetropa:Un ojo es hipermtrope cuando resulta demasiado corto para lacurvatura de la crnea, o cuando la crnea es demasiado plana o "chata" para undeterminado largo del globo ocular. En estos pacientes los rayos de luz seenfocan detrs de la retina, pues el ojo no tiene el poder suficiente de modificar ladireccin de los mismos y, como consecuencia, la imagen es borrosa.Es importante recalcar que una persona hipermtrope puede, sin embargo,enfocar la imagen sobre la retina gracias a un msculo intraocular, el msculociliar. Este msculo permite modificar la curvatura del cristalino, compensando asla incapacidad del ojo hipermtrope para modificar correctamente el trayecto delos rayos de luz y enfocarlos sobre la retina.Con el paso del tiempo, la posibilidad de enfoque merced a este msculo se va

perdiendo paulatinamente. Los jvenes con severa hipermetropa van perdiendola visin clara de cerca, aunque mantienen buen enfoque de los objetos lejanos,gracias al poder de acomodacin que tiene el msculo ciliar.

Astigmatismo: Gran parte de los pacientes con miopa o hipermetropa tienenalgn grado de astigmatismo. Imaginemos la crnea como la mitad de un globoterrqueo. Si los "meridianos" de ese globo terrqueo no son iguales a los"paralelos", la esfera se deforma. Precisamente, el astigmatismo es un vicio derefraccin, en el cual los "meridianos" (eje vertical) y los "paralelos" (ejehorizontal) de la crnea, no son iguales. Es decir, la crnea es ms curva enun

sentido que en el otro. Como consecuencia de la alteracin de uno o ambos ejesde la cornea, se producen imgenes borrosas debido al enfoque de laimagendelante, o detrs de la retina (segn el tipo de deformacin).Los pacientes con astigmatismo experimentan distorsin de las imgenes y visinborrosa. Ms an, los pacientes con alto grado de astigmatismo tienen visinborrosa no solamente a la distancia, como en la miopa, sino tambin en la visincercana.Aproximadamente 80-85% de los miopes o hipermtropes tienen astigmatismo,pero la mayora presentan astigmatismos leves. La tabla siguiente muestra cmose distinguen los astigmatismos en la poblacin:

Astigmatismo leve:menos de 1 dioptra.Astigmatismo moderado:entre 1 y 2 dioptras.Astigmatismo severo:entre 2 y 3 dioptras.Astigmatismo extremo:ms de 3 dioptras.


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Los defectos refractivos se tratan con gafas o lentillas en un principio, y en

la edad adulta se puede recurrir a la ciruga.

Revisiones oftalmolgicas recomendadas en nios:

Al nacimientoDescartar anomalas congnitas: Glaucoma congnito, catarata congnita,malformaciones, tumores, estrabismo congnito, ptosis congnita.

A los 3-4 aos

Primera exploracin ocular completa Agudeza visual (ojo vago) Motilidad ocular (estrabismo) Graduacin con gotas Fondo de ojo

De los 3 a los 10 aosRevisin anual.

De los 10 a los 16 aosCada dos aos.


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La Atencin Temprana es el conjunto de actuaciones, dirigidas a la poblacininfantil de 0-6 aos, con la finalidad de prevenir y detectar de forma precoz laaparicin de cualquier alteracin en el desarrollo, realizando en aquellos casosque lo precisen una intervencin integral

Esta intervencin integral est dirigidas al nio/a, a su familia y a su entorno,desarrolladas desde la accin coordinada de un equipointerdisciplinar/transdisciplinar formado por profesionales de diferentes disciplinas:Psiclogo/a, Tcnicos en estimulacin, Logopedas y Fisioterapeutas, con lafinalidad de dar una respuesta a las necesidades transitorias o permanentes del

nio/a.

Pero as como existe consenso sobre el marco conceptual sobre la praxis yobjetivos de la Atencin Temprana, existe una gran diferencia de unascomunidades a otras desde el punto de vista organizativo.

En la actualidad se presentan gran variedad de situaciones respecto de laAtencin Temprana en todo el territorio del Estado.

Mientras unas comunidades tienen una red de centros consolidada, otras todava

poseen una infraestructura mnima.Mientras en unas comunidades tienen un modelo pblico, otras cuentan con unmodelo mixto (pblico y conciertos/convenios/subvenciones con asociaciones deprofesionales y afectados)

En definitiva cada comunidad autnoma afronta de manera diferente y cmopuede el abordaje de las necesidades de esta poblacin.

En Cantabria, se considera la AT como un derecho bsico, afianzado ygeneralizado a toda la Comunidad, considerando a la poblacin infantil con


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alteraciones en su desarrollo o riesgo de presentarlo, como usuario derecursos socio sanitarios pblicos, dentro de los servicios sanitarios deAtencin Primaria de Salud.

La posibilidad de realizar una intervencin integral, est determinada por unadeteccin y diagnstico precoz desde los profesionales de la AtencinEspecializada de Salud.

Detectar para actuar y planificar los tratamientos oportunos para fomentar ypotenciar el desarrollo psicomotor del nio/a.

Una intervencin precoz ptima e individualizada conduce a una mejora en elfuncionamiento en todas las reas de desarrollo del nio/a con Sd. Nonann,aspectos resaltados por los estudios de Neuroplasticidad y basados en el Modelotransaccional de Sameroff y el Modelo Ecolgico Sistmico de Bronfenbrenner .

Todas las intervenciones estn centradas en la familia, la familia como el entornode desarrollo por definicin.

Los objetivos prioritarios de los programas de Atencin Temprana para losnios/as con Sd. de Noonan son:

Prevencin: ayudando a comprender la conducta del nio/a, para proporcionarun estilo interactivo que consolide un funcionamiento ms adaptativo y evite lafijacin de otras conductas que distorsionen este funcionamiento.

Potenciar el desarrollo del nio/a: para que alcance la mxima funcionalidadposible en todas las reas y aspectos del desarrollo.

Dando especial importancia tanto a los puntos dbiles de su desarrollo como asus puntos fuertes.

Especial atencin a las habilidades motoras y tambin a las estructurasorofaciales relacionadas con la alimentacin, una cuestin tan importante y tanfrecuentemente asociada al Sd. de Noonan, poniendo en marcha desde el

principio del diagnstico la Terapia orofacial Miofuncional:

Desensibilizacin oro-facial especialmente en zona intra-oral

Favorecer el equilibrio y control de estructuras oro-faciales : movilidad/tono

Favorecer la coordinacin de las funciones oro-faciales: succin -

masticacin- respiracin-deglucin


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Adaptacin al entorno:desarrollo tanto familiaconductas de adaptaci

Preparar para la escolarnio/a es la escuela, pola maleta con la que a

Quiero resaltar la impornio/a con Sd. de Nmdicas/psicolgicas, pcomo un nio/a en el qutanto fsico como psicoligualdad de oportunida

inclusin familiar, social,

Los nios afectados pofacial, presentan, entrecardiovasculares, fenotAdems, podra existir upodra encontrarse el dde los pacientes es mu

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proporcionar las pautas adecuadas, social y educativo que favorezca ly participacin en sus diferentes entorn

idad porque el siguiente entorno naturalrque todos los aprendizajes conseguidoudir a este nuevo entorno.

ancia de que el Sd de Noonan no donan puede presentar un conjunto

ero nunca es la caracterstica que loe debemos poner una atencin especialgico, y por ello unos recursos aadido

des, que le proporcione una particip

escolar, en definitiva Calidad de Vida.

r los sndromes de Noonan, Costellootros aspectos, retraso de crecimie

ipo facial caracterstico, y dficit cn mayor riesgo de padecer otras patologsarrollo de tumores. Sin embargo, el grvariado, incluso en pacientes portador

n el entorno deadquisicin de

os.

de desarrollo delen esta etapa es

efine al nio/a, elde necesidades

define, se defineen su desarrollo,

s garantizndolecin plena ,una

cardio-cutaneo-nto, alteracionesgnitivo variable.as, entre las quedo de afectacins de las mismas


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alteraciones genticas. Las lneas de investigacin clnica se dirigenprincipalmente a investigar los efectos de la hormona de crecimiento y susanlogos en nios con estos sndromes, aunque otras lneas o estrategias deinvestigacin pueden abrirse en los prximos aos, especialmente aquellas que

estn relacionadas con los mecanismos moleculares de estos trastornos.

En los ltimos aos, han sido descritas mutaciones activacionales de H-Ras, K-Ras, B-Raf y MEK 1 y 2, en lnea germinal en pacientes con Sndrome de Noonany otros trastornos relacionados, agrupados dentro de las denominadasRASopatas (LEOPARD, Noonan, Costello, sndrome Cardio-facio-cutneo oNeurofibromatosis 1). Mutaciones en genes de esta ruta, especialmente PTPN11,SOS condicionan las alteraciones de esta ruta de sealizacin mediada por lasMAP kinasas, ERK1 y 2, que desempea un papel esencial en el control de laproliferacin, diferenciacin y supervivencia celular en condiciones fisiolgicas.

Los fallos acaecidos en la regulacin de dicha ruta, contribuyen significativamentea la transformacin celular y estn involucrados en una serie de desordenes deldesarrollo, que comprenden estos sndromes, as como en la progresin tumoral.El hecho de que estos sndromes, se asocien con una mayor incidencia detumores de distinto tipo, evidencian el potencial teraputico que el bloqueo de lasealizacin a travs de la ruta Ras-ERK puede suponer tanto en el tratamientodel cncer como en el de estos desordenes del desarrollo.

Debido a su implicacin en los mecanismos de proliferacin celular determinantesdel cncer, durante las ltimas dcadas esta ruta relacionada con Ras y MAPkinasas ha sido el sujeto de intensas investigaciones, con el propsito deidentificar componentes susceptibles de ser utilizados como dianas teraputicasen el tratamiento del cncer. Aunque en muchos casos los resultados no han sidolos esperados, algunas de estas iniciativas han producido compuestos que hanlogrado progresar a travs de las distintas fases preclnicas y clnicas, paraincorporarse al arsenal del que actualmente disponemos para combatir el cncer.Algunas de estas estrategias ha sido aplicada en al tratamiento de las RASopatiascon la idea de que puede intervenirse sobre la va de sealizacin disregulada,mejorando aspectos crticos del desarrollo en al nio con diagnstico de alguno

de estos sndromes. Adems, los nios con sndromes de Noonan, LEOPARD yCostello pueden presentar discapacidad intelectual cuya causa no est clara,aunque se postula que el Ras y sus cascadas influyen en la actividad sinpticacon los neurotransmisores GABA y Glutamato.

Modelos Animales

Muchos de los estudios que se estn desarrollando en la actualidad se centran enentender el efecto de diferentes alteraciones genticas en el desarrollo de estossndromes. Para ello se han generado modelos de ratn genticamente

modificados, que desarrollan las mismas alteraciones descritas en los pacientescon estos sndromes. Estos ratones, aparte de ayudar a entender la biologa de


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estos sndromes, ayudarn a estudiar el riesgo a desarrollar tumores en estospacientes, as como a ensayar diferentes estrategias teraputicas o preventivas.En este sentido, se ha descubierto que es posible impedir el desarrollo de granparte de las alteraciones del sndrome Noonan mediante inhibicin farmacolgica

de la va de sealizacin durante el desarrollo embrionario.

Inactivacin de Ras-MAPK

Como hemos adelantado, una de las expectativas futuras en lo referente altratamiento del Sndrome de Noonan y, en general de las patologas derivadas dela hiperactivacin de las va Ras-MAPK, es la posibilidad de mejorar, al menos,algunas de las manifestaciones clnicas, mediante el empleo de tratamientoscapaces de inhibir o modular dicha va.

Despus de la traduccin, Ras pasa por cuatro etapas de modificacin:isoprenilacin, protelisis, metilacin y palmitoylation. Isoprenilacin implica laenzima farnesiltransferasa la transferencia de un grupo farnesilo desde pirofosfatode farnesilo a la protena pre-Ras. Tambin, una enzima relacionada con geranilque tiene la capacidad de transferir un grupo geranilo a K y N-Ras. Farnesil, esnecesario para adjuntar Ras en la membrana celular. Sin unin a la membranacelular, Ras no es capaz de transferir seales desde receptores de membrana. Lainhibicin del primer paso, la farnesilacin, es suficiente para impedir todos losprocesos subsiguientes, por lo cual los inhibidores de la farnesiltransferasa, unaclase de frmacos experimentales de cncer, pueden prevenir el sobre-

funcionamiento de la Ras. Esta es la base para los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTIs) como el Tipifarnib (Zanestra) y Lonafarnib (Sarasar) quefuncionaron en modelos preclnicos, y fracasaron en los ensayos clnicos. Otrassubstancias antioncognicas como sorafenib y lorafenib han sido utilizadas enensayos clnicos controlados en sujetos con Sndrome de Noonan, pero susefectos secundarios las hacen inaceptables a largo plazo.

Otras terapias dirigidas al Ras se basan en inhibir sus efectores, incluyendoademd de los inhibidores de la Farnesil transferasa, oligonucletidos antisentidoHRAS mRNA y c-RAF1 mRNA, inhibidores de kinasa anti MEK, RAF, EGFR yanticuerpos anti EGFR.

Hoy en da, la cantidad de datos que resaltan el papel capital que la ruta Ras-ERKdesempea en la carcinognesis es, simplemente, abrumadora. Todas estasevidencias ponen de manifiesto, y avalan a la vez, la importancia que losinhibidores de esta ruta van, lenta pero inexorablemente, adquiriendo dentro delarsenal de antitumorales de los que disponemos para hacer frente a los distintostipos de cnceres. Estas terapias podrn ser ensayadas en pacientes conSndrome de Noonan para minimizar los efectos post-natales de la

sobreactivacin de Ras, esos s siendo conscientes de que no podrn modificarselos aspectos alterados durante las primeras etapas del desarrollo.


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Estatinas

Otro tipo de sustancias con efecto inhibidor de la activacin de Ras son lasestatinas, unas drogas con las que se dispone de amplia experiencia, merced a

su utilizacin habitual en el tratamiento de las hipercolesterolemias (inhibicin deHMG-CoA reductasa).

La Hidroxi-Metil-Glutaril-Coenzima-A (HMG-CoA) se forma a partir de 3 molculasde acetil-CoA del citoplasma celular, y se reduce a Mevalonato gracias a laenzima HMG-CoA reductasa. El mevalonato es el precursor clave de la vametablica cuyos productos finales son el colesterol, dolicol, ubiquinona eisoprenoides. La HMG-CoA reductasa es una de las enzimas ms regulables ydeterminantes de la velocidad de la biosntesis de la va del mevalonato, ubicadaen el reticulo endoplsmico. Las estatinas son inhibidores de la enzima HMG-CoA

reductasa que bloquean o disminucin la velocidad de la va del mevalonato y susproductos finales. Existen evidencias experimentales que sugieren que losproductos finales de la va del mevalonato estn involucrados en la regulacin dela proliferacin celular, apoptosis celular y la diferenciacin de la eritropoyesis.

Las estatinas al inhibir la enzima HMG-CoA reductasa bloquean la va delmevalonato y de este modo evitan la isoprenilacin de las protenas Rho y Ras.La protena Rho se isoprenila con el geranilgeranilo y la protena Ras con elfarnesilo.

Algunos estudios en modelos animales de NF1 han demostrado efectosbeneficiosos de una de estas estatinas, en concreto la lovastatina, sobre lacapacidad de aprendizaje. Aunque prometedora la posible utilizacin de estosfrmacos en el tratamiento de estas enfermedades continua siendo unaexpectativa lejana.

Ensayos clnicos

1.- Seguridad, Tolerancia, Farmacocintica y Farmacodinmica de la molculaMEK162 en la pacientes con Sndrome de Noonan y Miocardiopata Hipertrfica.

Iniciado en enero de 2012, no finalizado. El estudio promovido desde el ReinoUnido se encuentra activo en fase reclutamiento

El objetivo de esta estudio es determinar si la molcula MEK162 antagoniza laactivacin de la ruta MEK en pacientes portadores de mutaciones en protenas dela ruta Ras-Raf-Mek-Erk que condicionan una activacin de MEK. Se investiga siel tratamiento durante 6 meses se asocia a una regresin de la miocardiopatahipertrfica en pacientes con sndrome de Noonan. Este tratamiento pudieraresultar en un beneficio a largo plazo, al menos desde el punto de vista

cardiovascular.


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Este estudio puede objetivar si el tratamiento es seguro, permitir conoceraspectos de la farmacoceintica y farmacodinmica del frmaco MEK162 enpersonas con sndrome de Noonan y si tiene efectos beneficiosos objetivables, eneste caso sobre el grado de miocardiopata hipertrfica presente en estos

pacientes.

2.- En todo el mundo estn aprobados estudios observacionales prospectivosrelacionados con la administracin de hormona de crecimiento (Nosrditropin R,Maxomat R), IGF-1 (insulin-like growth factor) e IGFB3 (insulin-like growth factorbinding protein-3). Estos estudios observacionales se han iniciado en el ao 2005y se mantienen abiertos de forma continua.

El sndrome de Noonan fue descrito en 1963 por Noonan y Ehmke en pacientescon estenosis valvular pulmonar, asociada a baja estatura, hipertelorismo yretraso mental moderado, entre otras alteraciones. La virtud de JacquelineNoonan, cardiloga peditrica, fue que adems de indicar los signos clnicosmayores, observ que la cardiopata ms frecuente era la estenosis pulmonar, loque diferenciaba esta enfermedad del Sndrome de Turner. En 2013, hemos

celebrado el 50 aniversario de su descripcin y el Ao Espaol de lasEnfermedades Raras.A lo largo de la Historia del Arte son numerosas las muestras en retablos,(NioJess,Retablo de Aquisgrn), frescos, cuadros, y otr@s, de ni@s que pudieranestar afectad@s por el Sndrome de Noonan. Francisco de Goya y Lucientespint, Los pobres en la fuente entre 1786 y 1788 para la Real Fbrica deTapices, Museo del Prado. El nio de la derecha, que pudiera guardar sus manospara calentarlas entre el pecho y la chaqueta, tiene unos rasgos especiales en lacara: las hendiduras palpebrales son llamativamente "antimongoloides", el

prpado superior cubre el ojo ms de lo normal, la conformacin del macizocrneo-facial es triangular, parece tener hipoplasia malar, la punta de la nariz esancha, el cuello pudiera ser corto -aunque cabe que estuviera encogido por el froo enfadado-, y los hombros se ven redondeados. Tambin parece de bajaestatura pues el cenit de su cabeza llega a la altura del ombligo de la mujeradulta, que para aquellos aos poda medir unos 160 cm., y as, su talla sera deunos 100 cm (que poda ser la de un nio espaol de entonces de unos 5 aos),pero al desconocer su edad real, no podemos ms que elucubrar que acaso er

Guía Familias Síndrome de Noonan1

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