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Guía de desarrollos preclínicos

Guía de desarrollos preclínicos

© Fundación para el Desarrollo de la Investigación

en Genómica y Proteómica (Genoma España)

Coordinación y redacción:

Emilia Gómez (Genoma España)

Eduardo Cunchillos (Innoqua)

Autores:

Mercedes de Miguel (Genoma España)

Cristina Gracia (Genoma España)

Luis Martín (Genoma España)

Mercedes Escribano (Genoma España)

Colaboradores:

Cristina González (Genoma España)

Edición:

Cheo Machín

Fecha:

Febrero de 2012

Guía de desarrollos preclínicos 3

Índice

1. JUSTIFICACIÓN DE LA GUÍA....................................................................................................5

2. EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS: INTRODUCCIÓN .....................................................6

A. FASE DE DESCUBRIMIENTO ............................................................................................... 7

B. FASE PRECLÍNICA.............................................................................................................. 10

C. FASE CLÍNICA.................................................................................................................... 13

D. FASE DE APROBACIÓN Y REGISTRO................................................................................ 14

E. FASE DE DESARROLLO QUÍMICO FARMACÉUTICO......................................................... 16

3. ¿QUÉ ES LA FASE PRE‐CLÍNICA? ...........................................................................................19

A. ENTORNO REGULATORIO................................................................................................ 21

A.1 ORGANISMOS REGULADORES .................................................................................. 21

ICH: INTERNATIONAL CONFERENCE OF HARMONISATION .......................................... 21

EMA: EUROPEAN MEDICINES AGENCY......................................................................... 23

AEMPS: AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO Y PRODUCTOS SANITARIOS........ 24

OCDE: ORGANIZACIÓN PARA LA COOPERACIÓN Y EL DESARROLLO ECONÓMICO .... 25

FDA: FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ................................................................... 26

A.2. BASE LEGISLATIVA: COMUNITARIA Y ESPAÑOLA.................................................. 26

A.3. ASESORÍAS CIENTÍFICAS.......................................................................................... 29

A.4. REDUCCIONES DE TASAS.......................................................................................... 33

B. CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ............................................................................. 33

B.1. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU COMPOSICIÓN ....................... 34

MEDICAMENTOS QUÍMICOS (SMALL MOLECULES) ........................................................ 34

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ........................................................................................ 35

ASOCIACIONES DE PRINCIPIOS ACTIVOS ........................................................................ 40


B.2. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU INDICACIÓN TERAPÉUTICA .. 41

ANTITUMORALES ............................................................................................................ 41

MEDICAMENTOS HUÉRFANOS........................................................................................ 42

C. EFICACIA VERSUS SEGURIDAD ....................................................................................... 43

C.1. EFICACIA .................................................................................................................... 43

¿POR QUÉ SON NECESARIOS LOS ESTUDIOS?................................................................. 43

¿QUÉ ENSAYOS ES NECESARIO CONSIDERAR?............................................................... 44

C.2. SEGURIDAD................................................................................................................ 45

¿POR QUÉ SON NECESARIOS LOS ESTUDIOS?................................................................. 45

¿QUE ENSAYOS ES NECESARIO CONSIDERAR?............................................................... 45

D. ¿QUÉ TIPO DE MODELOS DEBO INCLUIR EN MIS ENSAYOS? ¿“IN VITRO”, “IN VIVO”,

“IN SILICO”?........................................................................................................................... 52

E. ¿CUÁNDO USAR GLP, GCP, GMP?................................................................................ 58

F. PREFORMULACIÓN Y PREPARACIÓN DE LOTES. ¿QUÉ DEBO TENER EN CUENTA?...... 60

4. CASOS PRÁCTICOS ................................................................................................................61

A. QUÍMICO (SMALL MOLECULE) ....................................................................................... 61

B. BIOTECNOLÓGICO: PROTEÍNA RECOMBINANTE ........................................................... 66

C. ANTITUMORAL ................................................................................................................. 71

D. DESARROLLO BIOLÓGICO ............................................................................................... 74

5. PROVEEDORES .......................................................................................................................77

A. ¿POR QUÉ CONTRATAR UN PROVEEDOR ESPECIALIZADO DE SERVICIOS?................. 77

B. ¿POR QUÉ LA NECESIDAD DE ELABORAR UN PLAN DE DESARROLLO PRECLINICO? .. 78

6. GLOSARIO ..............................................................................................................................80


1. JUSTIFICACIÓN DE LA GUÍA

La Fundación Genoma España pretende, con esta iniciativa, facilitar

una guía de referencia para todos aquellos que, disponiendo de un

potencial agente terapéutico, quieran abordar su desarrollo como

medicamento. Dentro del desarrollo global de un nuevo producto

definimos el ámbito y la necesidad del desarrollo preclínico, así como

su ubicación en todo su recorrido desde el laboratorio al paciente.

Los estudios preclínicos constituyen una etapa crucial en el

desarrollo de nuevas moléculas y terapias, y actualmente constituyen

un cuello de botella en el desarrollo farmacéutico, concretamente para el paso de moléculas a

fase clínicas.

En el entorno académico, fundamentalmente debido al elevado coste, y muchas veces al

desconocimiento de los requisitos mínimos para llevar a cabo este tipo de ensayos, se

produce un retraso importante en el desarrollo de terapias susceptibles de pasar a fase

clínicas. Se hace necesario por tanto el fomento de este tipo de estudios, dirigidos a

profesionalizar estas actividades e impulsar el paso de moléculas y terapias a fases clínicas.

El objetivo principal de esta iniciativa es añadir valor a los resultados de investigación

científica fomentado la realización de actividades de investigación preclínica con moléculas o

terapias de alto potencial farmacológico. Se pretende con ello favorecer la transferencia de

resultados de investigación al mercado, reforzando la competitividad y capacidad de la

I+D+i de la Biotecnología en España y de las empresas relacionadas con el sector.

Así pues los dos objetivos de la guía son:

Proporcionar una hoja de ruta para emprender un desarrollo preclínico regulatorio,

es decir un documento guía que no sólo describa las diferentes etapas a seguir, sino

que también sirva de ayuda en la toma de decisiones en entornos públicos

(promoción de programas y políticas de fomento de estudios preclínicos) y privados

(diseño de estrategias de desarrollo de productos y servicios).


Identificar a los actores implicados en desarrollos pre-clínicos, proporcionando un

directorio en el que encontrar los principales centros que ofrecen servicios

relacionados con estudios preclínicos, como por ejemplo CROs (Contract Research

Organizations), CMOs (Contract Manufacturing Organizations), consultoras, empresas

biotecnológicas, laboratorios y centros de investigación, etc..

2. EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS: INTRODUCCIÓN

El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y costoso cuyo objeto es

demostrar en distintas fases, descubrimiento, preclínica y clínica, que el nuevo fármaco

reúne los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercialización y

administración al ser humano.

Las fases de este proceso son:

A. Fase de descubrimiento

B. Fase preclínica

C. Fase clínica (humanos)

D. Fase de aprobación y registro

E. Fase de desarrollo químico farmacéutico


Confluyen en este proceso numerosas actividades y disciplinas, todas ellas dirigidas a

demostrar seguridad, eficacia, y una relación coste-eficacia óptima lo que se traduce en un

considerable esfuerzo intelectual y en un enorme costo económico.

A. FASE DE DESCUBRIMIENTO

A lo largo de la historia muchos medicamentos fueron descubiertos por mediación del azar.

Así, sin conocer el origen de las dolencias o el efecto sobre el organismo de los remedios

tradicionales ya se disponía de tratamientos eficaces para diversas patologías. Muchos de

estos remedios tradicionales se basaban en productos naturales que, por el método del

ensayo y error, habían logrado remediar un mal o enfermedad.

Hoy en día sin embargo poco se deja al azar, y el descubrimiento de fármacos, así como su

posterior desarrollo, se ha convertido en un proceso largo y complejo, muy estructurado y

que además requiere un concienzudo diseño previo.

El primer paso siempre es definir el objetivo; así basándose en intereses científicos y

estratégicos se decide en qué patología trabajar. Una vez definido esto se buscarán moléculas

que presenten actividad biológica relacionada con esta patología.

Aunque habitualmente, y para simplificar, nos referiremos a estas sustancias como fármacos

conviene, al menos inicialmente, definir unas diferencias que ilustren además la sucesión de

etapas que implica el desarrollo de fármacos.

Figura 1. Sustancias con actividad biológica

Fuente: elaboración propia


Esta búsqueda de posibles fármacos para una determinada enfermedad puede hacerse a

través de un abordaje biológico o a través de un abordaje químico:

Abordaje biológico: consiste en definir el objetivo terapéutico, es decir, el

componente del organismo implicado en el desarrollo de la patología sobre el cual se

desea actuar, y buscar posibles fármacos que alteren su función.

Abordaje químico: consiste en probar una batería de compuestos previamente

disponibles en un sistema modelo de la enfermedad hasta observar cuáles de ellos

tienen un efecto sobre el desarrollo de la misma.

Figura 2. Abordajes biológico y químico en el descubrimiento de fármacos.

Fuente: Predictive ADME and Toxicology Strategies. Dr. Nelesh Patel. 2006. Business Insights Ltd

Estos ensayos de cribado de compuestos o posibles fármacos resultan complejos debido al

elevado número de moléculas disponibles y/o generadas que se prueban así como a la

reducida calidad y disponibilidad (cantidad) de las mismas.

Por eso se utilizan técnicas asociadas al High Throughput Screening (HTS), o cribado de alta

capacidad, que permiten seleccionar rápidamente las nuevas moléculas capaces de reconocer

una determinada diana. Estas moléculas son conocidas en el sector como Hits.


Estos hits son de gran interés porque informan sobre los requerimientos estructurales

necesarios para interacciones con el receptor, sin embargo a menudo su actividad es débil, su

estructura químicamente inestable, y resultan tóxicos o poco selectivos.

Para mejorar sus propiedades se emprende un proceso de optimización de los hits que

incluye ensayos para confirmar su afinidad por la diana, modificaciones para aumentar su

afinidad y finalmente la selección de aquellos que, por tener mejores propiedades que los

demás, serán los potenciales candidatos al desarrollo. Estos candidatos a fármacos se

conocen como Leads.

Tal y como se ilustra en la siguiente imagen el proceso comúnmente conocido como “From

hit to lead” no es lineal. En cada ensayo realizado, así como en la documentación consultada,

se va obteniendo nueva información que ayuda a definir las relaciones estructura-actividad

que permite identificar los grupos funcionales, los fragmentos, o las propiedades

moleculares que favorecen el que algunos compuestos resulten más o menos activos en los

tests. La continua incorporación de este conocimiento hace que este proceso de optimización

sea cíclico.

Figura 3. Etapas de la fase del descubrimiento de fármacos

Fuente: El fármaco y su desarrollo: diez preguntas y una consideración. An. Quim. 2006, 102 (3), 13‐22 (www.rseq.org)


B. FASE PRECLÍNICA

Una vez seleccionados los “leads” se diseñará el programa de la fase preclínica para

caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar

en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clínico.

Tal y como se indica en la figura el paso de la fase de “Drug Discovery” a la preclínica lo

determina la identificación de “leads” definidos, según criterios seleccionados

individualmente, por el promotor del desarrollo (empresa, grupo de investigación, etc.). Sin

embargo, el paso de la fase preclínica a la clínica está sujeto a la obtención de la aprobación

por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - Food and Drug Administration,

EMA - European Medicines Agency, etc.).

Para enmarcar mejor el desarrollo de fármacos en la siguiente figura se pueden apreciar los

tres pasos básicos: descubrimiento, preclínica y clínica

*ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción Figura 4. Etapas del desarrollo de un fármaco Fuente: elaboración propia


En términos generales se puede decir que la preclínica regulatoria, realizada exclusivamente

en laboratorio (ya sea en animales o en cultivos de células), sirve sobre todo para demostrar

la falta de efectos adversos, mientras que es en la fase clínica (que ya se realiza en humanos)

cuando se enfatiza en probar la eficacia terapéutica. Esto se debe a que una de las causas más

importantes de la interrupción del desarrollo de un lead es la aparición de efectos tóxicos,

mientras que la falta de eficacia terapéutica contribuye en una proporción más reducida.

Figura 5. Principales factores que provocan la interrupción del desarrollo de un fármaco.

Fuente: Predictive ADME and Toxicology Strategies. Dr. Nelesh Patel. 2006. Business Insights Ltd.

A lo largo de la historia ha habido casos catastróficos de toxicidad para humanos (ejemplo,

caso de la talidomida) y por eso las autoridades sanitarias incrementaron sus medidas de

seguridad, exigiendo un gran número de pruebas toxicológicas antes de dar su aprobación a

la administración a humanos de los posibles fármacos. Todas estas exigencias están

recogidas en numerosas guías publicadas por las agencias responsables de la aprobación de

fármacos.

Aunque es acertado afirmar que dicha regulación exige que un número importante de

pruebas de toxicología se realicen antes del primer ensayo en humanos, algunas pruebas no

se exigen hasta avanzada la fase clínica o incluso el registro. Por eso, tal y como se indica en

la figura 4, se engloba bajo el concepto de “regulatorio preclínico” todas las pruebas de

toxicología realizadas en laboratorio (“in vitro” y/o en animales “in vivo”, pero no en

humanos) exigidas por las autoridades regulatorias, ya deban realizarse antes del primer

ensayo en humanos o antes de las restantes fases clínicas del desarrollo del fármaco.


El tipo de pruebas requeridas para aprobar el desarrollo de un fármaco dependerá de

diferentes factores:

Tipo de medicamento: hay regulaciones diferentes para medicamentos de origen

químico, biológico, biotecnológico o terapia avanzada.

Tipo de pacientes: hay grupos poblacionales para los cuales se exigen requisitos

especiales, por ejemplo mujeres embarazadas, niños, ancianos…

Tipo de patologías: existen patologías, como por ejemplo las oncológicas para las

cuales se exigen requisitos especiales.

Distribución geográfica: existen diferentes agencias regulatorias para diferentes

territorios.

Hasta el momento de iniciar el primer ensayo en humanos, se habrían evaluado parámetros

de toxicidad y eficacia tan sólo en cultivos “in vitro” y en animales “in vivo”. Estas opciones,

aunque apropiadas, representan una variabilidad biológica limitada en comparación con la

inmensa variabilidad que supone la población humana mundial. Por otro lado, no sería

adecuado pensar que las reacciones al tratamiento en los animales se pueden extrapolar

directamente a los humanos en todos los casos, ya que existen diferencias de respuesta entre

especies. Además existen ciertas reacciones de difícil determinación en animales como, por

ejemplo, las cefaleas o las depresiones. De ahí que el salto a humanos siempre constituye un

riesgo y para poder optar a la solicitud de un ensayo clínico tiene que existir un balance

beneficio-riesgo adecuado.

Una vez realizadas las pruebas exigidas en la preclínica, se integran los resultados en un

único informe que se presenta a la autoridad regulatoria para que se autorice el comienzo de

la fase clínica, es decir, la realización de pruebas en humanos.

A medida que avanza el desarrollo clínico, debe exponerse a un mayor número de pacientes

al medicamento, con una duración de tratamiento más prolongada y grupos de población

más extensos, pudiéndose incluir mujeres en edad fértil con posibilidad de quedar

embarazadas durante el tratamiento, ancianos, niños, etc. Cada una de estas circunstancias


debe haberse evaluado previamente en estudios de seguridad en modelos animales

adecuados para que puedan ser, a su vez, autorizadas.

C. FASE CLÍNICA

Es necesario que antes de comercializar un fármaco éste sea probado en humanos. Esto se

hace, con la finalidad de asegurar la bondad del nuevo fármaco, en tres fases consecutivas en

diferentes grupos poblacionales.

Para comenzar cada una de estas fases se debe solicitar la autorización a las Autoridades

Regulatorias correspondientes presentando los resultados de la fase anterior.

Figura 6. Del descubrimiento a la comercialización. Fuente: Pharmaceutical Research and Manufactures of America

Fase I: es aquella en la que se administra por primera vez el fármaco a humanos y se

hace a un grupo reducido (menos de 100) de voluntarios sanos, generalmente adultos

jóvenes de género masculino. El principal objetivo es detectar signos de toxicidad.

Esta fase puede durar aproximadamente entre 6 meses y un año.


Fase II: es aquella en la que, por primera vez, se administra el fármaco a pacientes. Se

administra a un grupo relativamente homogéneo de entre 100 y 200 individuos que

se dividen en dos grupos cuyos resultados posteriormente serán comparados. A un

grupo se le suministra el fármaco y al otro (grupo control) se le administra o bien el

mejor medicamento del mercado contra la patología o un placebo

El principal objetivo es verificar la eficacia del fármaco. Esta fase es más larga que la

anterior, suele durar aproximadamente entre 2 y 3 años.

Fase III: los ensayos de esta fase se caracterizan por ser multicéntricos y en

numerosos pacientes (cientos o miles) con características heterogéneas, así se

consigue una gran diversidad biológica que ayuda a concretar los perfiles de

seguridad y eficacia del fármaco. En esta fase además se pueden detectar

manifestaciones de toxicidad que no se habían sospechado previamente. La duración

de estos ensayos suele ser de entre 3 y 5 años, lo cual permite evaluar efectos de

seguridad y toxicidad a largo plazo.

Fase IV: tiene lugar una vez ya ha sido autorizado el fármaco y consiste en realizar

un seguimiento del mismo después de su comercialización por eso también se

conocen como estudios de farmacovigilancia. Básicamente se buscan efectos adversos

raros (frecuencia menor a 1/1000) o a muy largo plazo derivados, por ejemplo, de una

exposición continuada al fármaco. Así mismo, también puede servir para identificar

posibles efectos terapéuticos no detectados anteriormente.

El desarrollo de un nuevo medicamento es, por tanto, un proceso largo, complejo y costoso

cuyo objeto es demostrar en distintas fases que el nuevo fármaco reúne los requisitos de

eficacia y seguridad (relación beneficio-riesgo aceptable), y de calidad exigidos para su

comercialización y administración al ser humano.

D. FASE DE APROBACIÓN Y REGISTRO

El resultado de los estudios de la Fase Clínica III proporciona la base para la aprobación.


Una vez que el registro ha sido presentado en la Administración correspondiente, la revisión

y aprobación, en su caso, supone unos dos o tres años.

En la Unión Europea existen varias modalidades para la aprobación (o autorización de

comercialización) de un medicamento. Ya que cada procedimiento es complejo en sí mismo,

aquí nos limitaremos a indicar que los tipos de registro pueden ser por procedimiento

centralizado, por reconocimiento mutuo y por procedimiento descentralizado. Estos

mecanismos permiten autorizar de forma más breve y eficiente el medicamento, en todos o

muchos de los países de la Unión Europea, sin necesidad de realizar solicitudes

independientes en cada país. Para más detalle se recomienda consultar la web de la EMA

(http://www.ema.europa.eu) y la legislación correspondiente (Reglamento Nº 726/2004 del

Parlamento Europeo y del Consejo). Dependiendo del procedimiento elegido los plazos para

la aprobación varían desde 9 meses a dos o tres años. Hay que destacar que algunos tipos de

medicamentos, entre los que se encuentran los medicamentos de origen biotecnológico,

necesitan ser autorizados mediante procedimiento centralizado.

La agencia reguladora evalúa los estudios presentados por el promotor, y sus resultados

relativos a la seguridad y eficacia del medicamento para el uso propuesto. Ningún

medicamento es completamente seguro ya que todos los medicamentos tienen efectos

secundarios. “Seguro” hace referencia a que los beneficios del medicamento aparentan ser

mayores que los riesgos. Es por ello que si los beneficios de un medicamento compensan sus

riesgos, el medicamento recibe la aprobación.

El producto aprobado, se convierte en medicamento innovador, y el promotor realiza el

lanzamiento de los medicamentos derivados. Pero la responsabilidad con el producto

generado continúa, ya que, con el lanzamiento al mercado comienza la Fase Clínica IV, que

implica el seguimiento de los efectos del producto o farmacovigilancia. La razón de este

seguimiento está en el hecho de que, aunque el producto se haya estudiado en sus fases

clínicas previas sobre grupos de pacientes relativamente grandes, cuando sale al mercado su

uso se expande a muchos miles de pacientes en todo el mundo, con una diversidad genética


y una variedad de condiciones y de posibles interacciones como no se ha dado en ninguno

de los grupos utilizados en su fase de desarrollo, por muy compleja que esta haya sido.

Por ello, el promotor realiza un seguimiento detallado de las incidencias que el uso del

producto pudiese generar, bien para modificar la información técnica relativa al producto,

bien para modificar las recomendaciones de uso, o bien para retirar el producto del mercado,

en caso de que apareciesen efectos secundarios adversos.

E. FASE DE DESARROLLO QUÍMICO FARMACÉUTICO

Durante el desarrollo de un medicamento se deben desarrollar y validar una serie de

procesos relacionados con la correcta fabricación del principio activo y del medicamento

como producto acabado, así como realizar numerosos estudios que tienen en conjunto como

finalidad caracterizar el medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar la

calidad de éste. Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del

medicamento se le llama desarrollo químico-farmacéutico. También se utilizan a menudo las

siglas en inglés CMC que significan “Chemistry, Manufacturing and Controls”.

Muy brevemente, podemos definir los procesos involucrados en la caracterización del

principio activo y del medicamento.

Caracterización del principio activo

El principio activo (o “drug substance”, en inglés) debe estar muy bien definido químicamente

desde los inicios del desarrollo de un medicamento. La composición exacta, tanto si es una

sustancia activa como si es una combinación, la estructura química y la pureza deben estar

definidas. Debemos pensar que cualquier pequeña modificación en la composición de un

principio activo o de sus propiedades físico-químicas (cristalización, tamaño de partícula,

estructura tridimensional, estereiosomería, etc.) podría dar lugar a diferencias importantes

en actividad farmacológica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder garantizar la

homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los diferentes lotes.


En el caso de los principios activos de origen biológico o biotecnológico es a veces muy difícil

definir una composición o una estructura química exacta o incluso una estructura

tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con

este tipo de productos para definir la estructura específica responsable de la actividad

farmacológica, es quizá mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden

definir bien únicamente desde un punto de vista químico y se debe recurrir también a

ensayos biológicos para medir su potencia o actividad biológica.

Síntesis química: Es necesario establecer los pasos de la ruta de síntesis del principio activo,

a fin de que el proceso sea lo más corto posible en el tiempo, más rentable, utilice reactivos lo

menos contaminantes posible y dé lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la

sustancia final. La ruta de síntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del

medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para la obtención de

lotes de cada vez mayor tamaño. A este último proceso se le llama escalado, para referirse a

la evolución gradual de la síntesis desde escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial.

Desarrollo de métodos analíticos: tan pronto como sea posible, se deberán desarrollar

métodos analíticos que permitan garantizar la identidad del principio activo, así como

establecer la pureza del lote acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en

proporción al principio activo. Una vez los métodos analíticos están desarrollados y

optimizados, se deberán validar.

Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deberá averiguar la estabilidad del

principio activo en diferentes condiciones estándar de temperatura y humedad. Con ello se

podrá, no solo conocer la vida útil de la sustancia, sino estudiar los productos de

degradación y la evolución de éstos, así como programar las necesidades de nuevas síntesis y

su periodicidad.

Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del

comportamiento físico-químico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo

clínico, deberán definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen

los márgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un punto de vista


de calidad. Principalmente definen los límites aceptables en cuanto a pureza, contenido de

humedad, de impurezas individuales y totales, etc. Además, se deben establecer las

especificaciones tanto para la liberación del lote como para el final de la vida útil de la

sustancia o fecha de caducidad.

Caracterización del medicamento

El medicamento (o “drug product” en inglés) es la forma farmacéutica acabada, tal como

deberá ser administrada a los pacientes. Contiene el/los principio/s activo/s y una serie de

sustancias no activas que ayudan de diferentes maneras a que el producto final sea

adecuado, ya sea ayudando en su conservación, como contribuyendo a su presentación

farmacéutica final (cápsulas, comprimidos, soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad,

dispersión, liberación modificada, etc. Las sustancias no activas se llaman excipientes.

Selección de la formulación clínica: Los excipientes se seleccionan por su función

determinada, pero deben ser ingredientes que estén previamente aprobados para su uso en

medicamentos, so pena de tener que realizar numerosos estudios para garantizar la

seguridad de cada nuevo excipiente. Además se deben estudiar las posibles interacciones o

incompatibilidades entre excipientes, a fin de evitar la aparición o el aumento de productos

de degradación en el medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados,

no debiendo añadirse más excipientes de los necesarios ni en cantidad mayor.

Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclínicos por vía oral en

animales no necesitan ser realizados con la formulación propuesta para clínica, pero si la vía

propuesta en humanos es distinta a la oral (inyectable, dérmica, ocular, inhalatoria, etc.) es

muy importante evaluar la fórmula clínica, ya que algunos aspectos como la tolerancia local,

la capacidad de penetración o la solubilidad, dependerán en buena parte de los excipientes

que acompañan al principio activo. Cambios en la formulación final a lo largo del desarrollo

pueden suponer tener que repetir algunos estudios preclínicos.

Desarrollo analítico: También en el caso del medicamento se deben desarrollar métodos

analíticos que permitan analizar correctamente el contenido del principio activo y que


aseguren que la presencia de otras sustancias como los excipientes no interfiere en su

cuantificación. De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los métodos analíticos

deben garantizar la correcta cuantificación de éstas en el producto acabado.

Fabricación: Al igual que para el principio activo, se deben definir y validar los pasos para la

fabricación del producto acabado, desde la escala piloto a la escala industrial. El estándar de

cumplimiento GMP en la fabricación del lote de producto se exige para ensayos clínicos,

pero no para ensayos preclínicos.

Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensará el medicamento tan pronto como

sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los materiales

con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo o

determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a interacciones químicas en el

sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe de realizar dentro del envase

final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradación dependen

de los materiales en contacto con el medicamento.

Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del

producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder

establecer la vida útil del producto y la fecha de caducidad.

Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se deben fijar especificaciones para el

medicamento, que establecerán los límites de aceptación de los diferentes parámetros que

componen la calidad final del producto. Estas especificaciones deberán establecerse antes del

primer ensayo clínico y deberán cumplirse en cualquier lote que se vaya a administrar a

humanos, pero no necesariamente en los lotes destinados a estudios preclínicos.

3. ¿QUÉ ES LA FASE PRE‐CLÍNICA?

El desarrollo preclínico de un medicamento hace referencia al conjunto de

estudios de eficacia y seguridad del principio activo que se deben realizar

en sistemas biológicos diferentes al ser humano. Debido a que un


determinado grupo de estudios debe de realizarse antes de comenzar las primeras pruebas

en humanos (ensayo clínico) y otros antes de comenzar las restantes fases clínicas, es por lo

que a esta parte del desarrollo se le llama “preclínico”. El objeto de la fase preclínica es

caracterizar la eficacia y seguridad del medicamento en animales o sistemas “in vitro”. Es

requisito indispensable para obtener la autorización por parte de las entidades reguladoras a

proceder al ensayo en humanos, presentar en un dossier toda la información preclínica

obtenida.

El desarrollo preclínico comprende una fase inicial de selección de las nuevas moléculas

candidatas, seguida de la investigación de su potencial acción farmacológica, y finalmente de

la evaluación de su seguridad. La clave del éxito es que las moléculas candidatas posean

ciertas propiedades favorables: actividad biológica y solubilidad adecuada, capacidad para

atravesar barreras críticas, razonable estabilidad metabólica y seguridad en su

administración al hombre.

En la fase preclínica hay que considerar que la investigación ha de ir unida a una simultánea

toma de decisiones, decisiones que abarcan qué hacer, cuándo hacerlo y cómo y con quién

hacerlo.

Cada fármaco particular necesita su propio desarrollo preclínico debiendo tenerse en cuenta

diversos factores: tipo de compuesto, mecanismo de acción e indicaciones clínicas. Es

especialmente importante conocer el ámbito regulatorio y las guías que aplican. En este

sentido es fundamental contemplar dónde se va a realizar el desarrollo clínico, ya que en

ocasiones los requisitos regulatorios de EEUU (“Food and Drug Administration”, FDA) y

Europa (“European Medicines Agency”, EMA) pueden diferir, etc. Igualmente importante para

definir el desarrollo preclínico más adecuado es tener en cuenta el diseño del ensayo clínico,

así como duración del tratamiento, vía y pauta de administración, tipo de población sujeta a

estudio, etc.


A. ENTORNO REGULATORIO

Los ensayos preclínicos están ampliamente regulados ya que suponen la llave de entrada

para un ensayo clínico en humanos.

Son varios los organismos reguladores, directrices, legislaciones y guías de diferente

aplicación según el país.

La FDA tiene el control exclusivo sobre las decisiones ejecutivas en relación con la

aprobación de fármacos en los Estados Unidos. Sin embargo, en Europa, es posible tener un

fármaco aprobado por vías diferentes. Esto se debe a que en la Unión Europea (UE) se puede

solicitar la aprobación europea a través de la EMA (“European Medicines Agency”) o a través

de las agencias nacionales (en el caso de España, la AEMPS - Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios). No obstante, desde noviembre de 2005, todos los

nuevos fármacos destinados al tratamiento de determinadas enfermedades (SIDA, cáncer,

diabetes, enfermedades neurodegenerativas) así como los fármacos desarrollados por medio

de procesos biotecnológicos y los que constituyen terapias avanzadas (génica y celular),

deben ser aprobados por la EMA.

Con la globalización de la industria farmacéutica, la Conferencia Internacional sobre

Armonización (ICH) implantó una normalización en el contenido de las solicitudes de

autorización de fármacos. Japón, Estados Unidos y la UE deben cumplir con los requisitos de

calidad, seguridad y eficacia de nuevos fármacos.

A.1 ORGANISMOS REGULADORES

ICH: International Conference of Harmonisation

http://www.ich.org/ La Conferencia Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de

Productos Farmacéuticos para Uso Humano es el organismo, por excelencia a nivel mundial, que

reúne a las autoridades reguladoras y a la industria farmacéutica de Europa, Japón y Estados

Unidos.


Su misión es lograr una armonización en las directrices técnicas y los requisitos para el

registro de productos farmacéuticos, para asegurar la inocuidad y eficacia de los

medicamentos.

La armonización se logra con el consenso entre científicos, expertos reguladores y la

industria de las tres regiones de la ICH. Fruto de ello se elaboran guías aceptadas por las

autoridades reguladoras de estas regiones:

EMA (European Medicines Agency): en Europa

FDA (Food and Drug Administration): en Estados Unidos

MHLW (Ministry of Health, Labour and Welfare): en Japón

La armonización en la reglamentación ofrece muchos beneficios directos a los organismos

reguladores de cada región. Entre estos beneficios cabe destacar:

Evitar la duplicación de los ensayos clínicos en seres humanos y reducir al mínimo

los ensayos con animales sin comprometer la seguridad y la eficacia.

Racionalizar el proceso de evaluación legal de las solicitudes de nuevos

medicamentos.

Reducir los tiempos de desarrollo y recursos para el desarrollo de medicamentos.

La ICH emite guías de interés estructuradas en cuatro ámbitos:

Guías en el área de calidad (Nomenclatura: código Q- seguido de un número): relativas

a la realización de estudios de estabilidad, la definición de límites relevantes para

pruebas de impurezas y un enfoque a la calidad de productos farmacéuticos basados

en GMP (Good Manufacturing Practices).

Guías en el área de seguridad (Nomenclatura: código S- seguido de un número):

directrices para riesgos potenciales como la carcinogenicidad, genotoxicidad y

toxicidad para la reproducción.


Guías en el área de eficacia (Nomenclatura: código E- seguido de un número): para el

diseño, desarrollo, seguridad y comunicación de ensayos clínicos. También hay

directrices para medicamentos derivados de procesos biotecnológicos, uso de

farmacogenética y técnicas genómicas para producción de medicamentos más

específicas.

Guías en áreas multidisciplinarias (Nomenclatura: código M- seguido de un número):

para temas transversales que no se ajustan únicamente a una de las categorías

anteriores (calidad, seguridad y eficacia).

EMA: European Medicines Agency

http://www.ema.europa.eu Es un organismo descentralizado de la Unión Europea responsable de la evaluación

científica de los medicamentos desarrollados por las compañías farmacéuticas para su uso en

la Unión Europea. La EMA se responsabiliza de:

Evaluación científica de solicitudes de autorización para comercialización en Europa

de medicamentos humanos y veterinarios mediante un procedimiento centralizado.

Aprobación de todos los medicamentos para usos humanos y animales, generados

biotecnológicamente o mediante otros procesos, por el procedimiento centralizado.

Así mismo para los medicamentos de terapia avanzada de uso humano, para el

tratamiento del VIH / SIDA, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas,

trastornos autoinmunes, enfermedades virales, así como todos los medicamentos

huérfanos para tratamiento de enfermedades raras.

Supervisión constante de la seguridad de los medicamentos a través de una red de

farmacovigilancia.

Estimulación de la innovación y la investigación en el sector farmacéutico. La

Agencia ofrece asesoramiento científico y ayuda a las empresas para el desarrollo de

nuevos medicamentos. Emite directrices de calidad, seguridad y eficacia.


La EMA está estructurada en seis Comités Científicos:

Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)

Comité de Medicamentos de Uso Veterinario (CVMP)

Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP)

Comité de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC)

Comité Pediátrico (PDCO)

Comité de Terapias Avanzadas (CAT)

Dentro de cada uno de estos comités científicos (Scientific Committees) la Agencia tiene una

serie de grupos de trabajo (Working Parties) que están formados por expertos. Realizan

evaluación científica de las solicitudes de autorización de comercialización así como

redacción y revisión de las guías que emite la EMA.

En el contexto del desarrollo preclínico, la EMA emite guías en el ámbito de farmacología,

farmacocinética, toxicología, plantas medicinales, además de otra serie de guías generales.

AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios

http://www.aemps.gob.es/

Es una Agencia estatal por la que España participa, a través de la Red de Agencias Europeas

de Medicamentos, en un modelo en el que las evaluaciones, inspecciones y demás

actuaciones técnicas o científicas se realizan por los equipos de las agencias nacionales, en un

marco de cooperación gestionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA),

organismo de la UE que aúna los recursos de todas las agencias nacionales europeas.

La AEMPS actúa con arreglo a la normativa y directrices técnicas de la Unión Europea. Su

objeto es garantizar que tanto los medicamentos de uso humano como los de uso veterinario

y los productos sanitarios, cosméticos y productos de higiene personal cumplan con estrictos

criterios de calidad, seguridad, eficacia y correcta información con arreglo a la normativa

vigente sobre dichas materias en el ámbito estatal y de la Unión Europea.


La AEMPS tiene asignadas muchas competencias entre las que destacan evaluar, autorizar,

modificar, renovar, restringir, suspender o revocar la autorización de comercialización de los

medicamentos de uso humano y veterinario elaborados industrialmente. También es de su

competencia realizar la inscripción de autorizaciones y mantenimiento en el Registro de

Medicamentos, etc.

Como órganos de asesoramiento y coordinación, la Agencia y su Consejo rector, cuentan con

una serie de Comités Técnicos adscritos a la misma. Entre estos, destaca el Comité de

Medicamentos de Uso Humano (CMH) que representa los intereses de la sociedad y vela por

la transparencia, objetividad y rigor científico de las decisiones de la Agencia, en materia de

comercialización de medicamentos.

OCDE: Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico

http://www.oecd.org/

Su misión es la de promover políticas que mejoren el bienestar económico y social de las

personas alrededor del mundo.

La OCDE emite guías muy específicas acerca de cómo llevar a cabo los estudios preclínicos

de seguridad. Estas guías están enfocadas a la evaluación de sustancias químicas en general

para muy diferentes aplicaciones, sin embargo en la mayoría de casos, las recomendaciones

que establecen son aplicables también a medicamentos, por lo que habitualmente a la hora

de diseñar un estudio preclínico siempre se tiene en cuenta o se hace referencia a estas guías

de la OCDE.

Estas directrices de la OCDE para la evaluación de productos químicos son una compilación

de los ensayos más relevantes acordados internacionalmente y utilizados, tanto por los

laboratorios del gobierno como por la industria, para evaluar la seguridad de los productos

químicos.

http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicals-

section-4-health-effects_20745788


Asimismo la OCDE es el organismo que ha emitido una serie de guías o directrices acerca de

las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPLs-GLPs). Estas guías se consideran de referencia

para la implementación de las GLPs en los laboratorios preclínicos, así como el seguimiento

y la ejecución de los ensayos preclínicos de seguridad.

http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratory-

practice-and-compliance-monitoring_2077785x

FDA: Food and Drug Administration

http://www.fda.gov/

La FDA estadounidense también emite directrices para la realización de ensayos preclínicos

dirigidos a soportar ensayos clínicos y para la autorización de comercialización de

medicamentos en Estados Unidos.

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm065014.htm

A.2. BASE LEGISLATIVA: COMUNITARIA Y ESPAÑOLA

Legislación comunitaria (publicada en el Diario Oficial de la Unión Europea)

Las principales directivas que aplican son:

La Directiva sobre medicamentos (Directiva 2001/83/EC) en la que se establecen los

requisitos que deben cumplir todos los medicamentos de uso humano fabricados

industrialmente que pretenden ser comercializados en un Estado Miembro europeo.

En ella se especifican las normas y protocolos analíticos, fármaco-toxicológicos y

clínicos relativos a la realización de pruebas con medicamentos, así como los

requisitos en cuanto al contenido del expediente de solicitud de autorización de

comercialización.

Reglamento Nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, en el que se

establecen los procedimientos comunitarios para la autorización de comercialización


de los medicamentos de uso humano y veterinario y su supervisión, una vez éstos ya

han sido autorizados (farmacovigilancia). Asimismo, se definen las tareas,

responsabilidades y funcionamiento de la EMA.

En lo que concierne a la solicitud y realización de ensayos clínicos aplican las siguientes

directivas:

La Directiva sobre ensayos clínicos (Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y

del Consejo) entró en vigor en abril de 2001, armonizando las disposiciones legales,

reglamentarias y administrativas de los Estados miembros, en relación a la aplicación

de las buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos

para uso humano.

La Directiva 2010/C 82/01 especifica unas Directrices detalladas sobre la presentación

a las autoridades competentes de la solicitud de autorización de un ensayo clínico de

un medicamento para uso humano, la notificación de modificaciones relevantes y la

comunicación de finalización del ensayo. Explicita en qué consiste el IMPD

(“Investigational Medicinal Product Dossier”), Dossier de un Medicamento en

Investigación, y la base para la aprobación de los ensayos clínicos por las autoridades

competentes en la UE y como deben de presentarse, entre otros, los datos

farmacológicos y toxicológicos no clínicos siguiendo la estructura del Documento

Técnico Común (CTD – Common Technical Document) establecido por la ICH y que es

obligatorio.

ICH M4 CTD The Common Technical Document. ICH M8 eCTD Electronic Common Technical Document.


Figura: El triángulo CTD. El documento técnico común (CTD) se compone de cinco módulos. El módulo 1 es específico de cada país y los restantes módulos (2, 3, 4 y 5) son comunes para todos los países.

Legislación española (publicada en el Boletín Oficial del Estado).

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y

productos sanitarios.

Medicamentos de uso humano:

‐ Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la

farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

‐ Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento

de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de

uso humano fabricados industrialmente.

Investigación clínica. Ensayos clínicos con medicamentos de uso humano:

‐ Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos

con medicamentos.


A.3. ASESORÍAS CIENTÍFICAS

La complejidad del proceso de desarrollo de un medicamento ha llevado a la necesidad de

regular el mecanismo de solicitud de asesoramiento a las agencias implicadas, tanto a nivel

Nacional como Comunitario. Es importante llevarlas a cabo porque permiten consensuar con

las agencias las estrategias a seguir en el desarrollo del producto. El asesoramiento científico

no debe considerarse como una pre-evaluación de un producto. El objetivo es solicitar la

opinión de la Agencia sobre cuestiones específicas acerca de lo que podría hacerse con

respecto a una situación o problema en particular, en relación con tres áreas principales de

desarrollo de productos:

Clínica

Preclínica - Toxicología

Calidad

Farmacovigilancia

Cuestiones regulatorias

Concretamente, y a nivel Nacional, la AEMPS ha emitido una Circular (12/2002) con

“Instrucciones para la solicitud de asesoramiento científico sobre la calidad, seguridad y

eficacia de un medicamento de uso humano o de uso veterinario, durante las etapas de

investigación y desarrollo del mismo, para iniciar un procedimiento de reconocimiento

mutuo y otro tipo de asesoramientos”.

Hay tres tipos diferentes de procedimientos de asesoramiento:

Asesoramiento científico inicial

Seguimiento de asesoramiento científico

Asesoramiento previo a la presentación de reuniones de solicitud de autorización


Dependiendo del tipo de asesoramiento solicitado (según las preguntas planteadas), la

AEMPS decide sobre la conveniencia de un informe escrito con su opinión o una reunión de

asesoramiento científico, siendo esta última la opción más frecuente.

Las solicitudes se presentarán en el impreso de solicitud de asesoramiento científico

facilitado por la AEMPS, donde se explicita la documentación que será presentada en papel

y soporte electrónico, siempre que éste último sea posible.

A nivel comunitario y previo al asesoramiento de la EMA, los promotores pueden solicitar

reuniones con el “Innovation Task Force” (ITF, un grupo multidisciplinar con competencias

científicas, regulatorias y legales) que proporciona un foro para el diálogo inicial con los

solicitantes. Está pensado para dar un asesoramiento inicial antes de iniciar otros

procedimientos en la EMA. El ITF puede orientar en etapas tempranas del desarrollo con el

máximo de efectividad.

El asesoramiento científico de la EMA es de carácter prospectivo. No es una pre-evaluación

de los datos para respaldar una solicitud de autorización de comercialización, sino que se

centra en las estrategias de desarrollo. Por tanto, el asesoramiento científico recibido por

parte de la Agencia no es jurídicamente vinculante con respecto a cualquier futura

autorización de comercialización.

La EMA presta dos tipos de asesoramiento en el desarrollo de medicamentos:

Asesoramiento científico (“Scientific Advice”): asesoramiento sobre los ensayos y

estudios adecuados para el desarrollo de un medicamento para facilitar el desarrollo

y la disponibilidad de medicamentos de elevada calidad, eficacia y seguridad.

Protocolos de asistencia (“Protocol Assistance”): forma específica de asesoramiento

científico para desarrollos de medicamentos huérfanos para tratamiento de

enfermedades raras.

Para solicitar asesoramiento la EMA tiene establecido un procedimiento, detallado en su

Web, y para ello dispone de modelos específicos de documentos a presentar.


Las empresas pueden solicitar asesoramiento científico de la Agencia Europea de

Medicamentos en cualquier etapa del desarrollo de un medicamento.

El Grupo de Trabajo (“Scientific Advice Working Party” - SAWP) y el Comité de

Medicamentos de Uso Humano (“Committee for Medicinal Products for Human Use” - CHMP)

proporcionan asesoramiento científico al responder a las preguntas planteadas por las

empresas.

Se pueden realizar solicitudes de asesoramiento científico en relación a:

Calidad

No clínica (toxicología y farmacología)

Clínica (seguridad y eficacia)

También existe la posibilidad de realizar consultas científicas y regulatorias a la “Food and

Drug Administration” (FDA) de EE.UU. En lugar de llamarse “asesoramiento científico”

(“Scientific Advice”) las consultas a la FDA se llaman “meetings”. El procedimiento de

solicitud está establecido por guías propias de la FDA, pero en definitiva, al margen de los

aspectos administrativos que difieren bastante de los establecidos por la EMA, la estructura

del procedimiento es similar. Se debe de enviar una carta de solicitud de reunión, preparar

un documento sumarial de las actividades realizadas, del momento del desarrollo en el que

se encuentra el medicamento y de los planes futuros de desarrollo tanto en el área de

calidad, preclínica como clínica, y presentar las preguntas con las que se desea compartir la

opinión de la FDA.

Las reuniones pueden tener lugar en cualquier momento del desarrollo. Sin embargo, hay

unas ocasiones específicas en las que las reuniones son más convenientes y frecuentes. Por

ejemplo, las reuniones antes de solicitar un estudio clínico de Fase I o II (pre-IND—

Investigational New Drug—meetings), la correspondiente al final de Fase II, con vistas a

consensuar con la FDA como se va a plantear la Fase III (“end‐of‐phase” II meeting, EOP2) y

otra antes de enviar el dossier para la aprobación y registro (pre-NDA—New Drug

Application—meeting).


Es importante tener en cuenta que no es imprescindible realizar un estudio clínico en EEUU

para poder tener una reunión con la FDA. Por otro lado, actualmente es más frecuente que

las reuniones se realicen vía telefónica. Las reuniones presenciales son posibles, aunque

suelen estar más restringidas a casos que requieren discusión científica o regulatoria más

intensa.

A diferencia de lo que ocurre con la EMA o las agencias nacionales europeas, la FDA envía

las respuestas a las preguntas antes de que tenga lugar la reunión. Esto permite que la

reunión, que es de tiempo limitado, pueda centrarse en los aspectos que no quedan claros o

bien aquellos en los que se necesita recabar más detalles sobre los puntos de vista de la FDA,

consiguiéndose que la reunión sea más productiva. Transcurridos unos días después de la

reunión, la FDA envía un acta de la reunión. La posición de la FDA se suele considerar

bastante vinculante, en especial en las reuniones que tiene lugar en fases avanzadas del

desarrollo como la end‐of‐phase II meeting. Ello es porque los mismos evaluadores que se

implican en la reunión normalmente estarán también implicados en la evaluación del dossier

para su aprobación, y por tanto aplicarán criterios uniformes.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la FDA de EE.UU. tienen un programa para

proporcionar asesoramiento científico en paralelo. El objetivo del programa es proporcionar

un mecanismo para que los evaluadores de la EMA y la FDA y los sponsors intercambien sus

puntos de vista sobre temas científicos durante la fase de desarrollo de nuevos

medicamentos. Estas interacciones permiten un mayor diálogo entre los dos organismos y

los sponsors desde el inicio del ciclo de vida de un nuevo producto y la oportunidad de

optimizar el desarrollo de productos y evitar la duplicidad innecesaria de pruebas.

El procedimiento paralelo de asesoramiento científico se centra principalmente en

medicamentos innovadores o problemas de seguridad importantes en las siguientes áreas

que han sido identificadas como grupos de intereses entre las agencias: oncología, vacunas,

medicamentos huérfanos, fármacos para la población pediátrica, nanotecnologías, terapias

avanzadas, farmacogenómica y productos sanguíneos.


Como en todos los casos de Scientific Advice el procedimiento de asesoramiento científico en

paralelo no es garantía para que se autorice la solicitud del sponsor.

A.4. REDUCCIONES DE TASAS

Concepto Pequeñas y medianas

empresas (SMEs)

Medicamentos

huérfanos

Medicamentos para

terapias avanzadas

Asesoramiento científico 90% reducción 100% reducción 65% reducción

90% para SMEs

Certificación 90% reducción - -

Nueva solicitud dossier

completo

Aplazamiento o exención

condicional

50% reducción

100% para SMEs 50% reducción

Dosis o forma farmacéutica

adicional

Aplazamiento o exención

condicional

50% reducción


Formato adicional Aplazamiento o exención

condicional

50% reducción


Inspección 90% reducción - -

Según reglamento (CE) Nº 2049/2005

Hasta que se notifique la decisión final sobre la autorización de comercialización o hasta que se retire la solicitud.

Exención condicional: sólo deberá abonarse si se concede la autorización de comercialización

Figura 7.

Fuente: Industria Farmacéutica, Vol. 156 Pág. 48‐56.

B. CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS

Antes de iniciar la clasificación de medicamentos, sería conveniente aclarar las diferencias

existentes entre principio activo, medicamento y producto terapéutico, ya que su uso puede

inducir a errores y en algunos casos se utilizan como sinónimos cuando en realidad no lo

son.

Principio activo; cuando se habla de principio activo se está haciendo referencia a la

sustancia que produce un efecto clínico determinado, ya esté relacionado con la

prevención, el diagnóstico, tratamiento o cura de una patología concreta.

Medicamento; en este caso se trata de un conjunto de sustancias compuesto por uno

o más principios activos y los excipientes correspondientes, formulado de tal manera


que quede listo para su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que

reconstituir con algún tipo de solución acuosa).

Producto terapéutico; en esta categoría se englobarían los medicamentos y

complementos médicos como suplementos de dieta, además de productos sanitarios,

ayudas a la audición, a la visión y otros.

Para simplificar la terminología de esta guía, en el contexto de la misma vamos a referirnos a

medicamentos para hablar no sólo de los más clásicos sino también a los de origen biológico,

aunque en algunos casos se considera que éstos se encuentran en la categoría más amplia de

producto terapéutico.

A la hora de realizar una clasificación de medicamentos se pueden utilizar infinidad de

criterios: composición química, origen, forma de administración, indicación terapéutica, tipo

de efecto… En esta guía vamos a abordar la clasificación desde dos perspectivas que son las

que tienen más implicaciones desde el punto de vista regulatorio y, por tanto, mayor

relevancia en el ámbito de la preclínica y los ensayos clínicos. En concreto, nos centraremos

en una clasificación de medicamentos por composición y por indicación terapéutica, que

lejos de ser exhaustiva, pone énfasis en las principales circunstancias especiales que hacen

que el desarrollo preclínico deba seguir un camino u otro.

B.1. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU COMPOSICIÓN

Desde este punto de vista, los medicamentos se pueden clasificar en dos grandes grupos que

a su vez pueden estar divididos en subgrupos de mayor o menor complejidad. Estos grupos

son el de las Moléculas Químicas de bajo peso molecular o “small molecules” y el de

medicamentos Biológicos. También se podría considerar como un grupo el de los

medicamentos formados por una combinación de principios activos.

Medicamentos químicos (small molecules)

En lo que se refiere a desarrollo de medicamentos, una “small molecule” se considera una

molécula que generalmente tiene un peso molecular inferior a 1000 Da y no es polimérica,


aunque algunos oligómeros se pueden considerar como tales. Pueden ser de origen natural o

resultado de un proceso de selección química de una familia de compuestos a partir de una

sustancia natural, pero en general, una vez que se localiza un compuesto químico con una

actividad biológica deseable para la clínica se desarrolla el proceso para poder obtenerlo por

síntesis química; de esta manera se evita depender de su fuente natural, que puede acarrear

complicaciones logísticas y se puede contar con una sustancia de gran pureza y calidad

homogénea entre distintos lotes.

El mecanismo de acción suele estar bien caracterizado y fundamentado en principios de

farmacología clásica, siendo el más frecuente la unión a moléculas biológicas como

receptores específicos, enzimas, etc., lo que produce un efecto determinado, normalmente de

inhibición o activación, en dicha molécula.

Debido a su pequeño tamaño, este tipo de moléculas difunde con gran facilidad a través de

sus tejidos diana. Esta característica les confiere claras ventajas desde el punto de vista

funcional, ya que llegan a sus sitios de actuación prácticamente sin sufrir alteraciones en su

estructura. No obstante, sí que pueden sufrir alteraciones debido a la acción del metabolismo

en su proceso de excreción, lo que tiene importantes implicaciones desde el punto de vista

regulatorio, ya que se debe estudiar la seguridad del principio activo y de todos los

compuestos intermedios resultantes del metabolismo que tiene lugar antes de su excreción,

como veremos en otros capítulos de esta guía.

La mayoría de los medicamentos clásicos que se han desarrollado hasta la fecha son small

molecules, como son los analgésicos, antihistamínicos, antibióticos, inhibidores de canales de

iones, agonistas o antagonistas de receptores de membrana, etc.

Medicamentos biológicos

En este tipo de medicamentos, el principio activo es de origen biológico.

Una sustancia biológica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica

y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de

ensayos físico-químicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control.


Debido a la variabilidad y heterogeneidad en el origen de los materiales de partida y los

procesos de producción, los medicamentos biológicos se consideran medicamentos

especiales y requieren un tratamiento particular a efectos de demostrar su calidad, seguridad

y eficacia. En el caso concreto de la seguridad, las ventajas de los biológicos frente a los

medicamentos basados en moléculas pequeñas están bastante claras. La toxicidad de los

primeros es prácticamente inexistente ya que el material de partida es muy compatible con

los organismos receptores. No obstante, sí que puede haber reacciones adversas, a veces muy

remarcables, debidas a farmacología exagerada o de tipo inmunológico si la(s) molécula(s)

que se utiliza(n) tiene un alto comportamiento inmunogénico.

En principio, se consideraban medicamentos biológicos sólo los medicamentos

inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos

(hemoderivados). Con los avances tecnológicos que se han producido a partir del último

cuarto del siglo XX, han surgido nuevas categorías de medicamentos biológicos con

características especiales como son los biotecnológicos y aquellos empleados para las

denominadas terapias avanzadas. Estas dos categorías presentan condiciones tan

particulares que algunos autores las consideran aparte de los biológicos. No obstante, debido

a que en ambos casos los productos son claramente de origen biológico, consideramos más

adecuado tratar estos medicamentos como casos especiales entre los de este tipo.

Medicamentos inmunológicos

Son todos aquellos medicamentos cuya acción está directamente ligada a la activación del

sistema inmunitario del paciente, como son las vacunas, toxinas, sueros y alérgenos.

Las Vacunas son preparaciones que contienen antígenos de microorganismos patógenos

como principio activo. Los antígenos son sustancias capaces de inducir inmunidad activa

específica frente a agentes infecciosos completos o partes de éstos, así como frente a

moléculas que producen estos microorganismos.

Las vacunas pueden contener:

Organismos que han sido inactivados por medios químicos o físicos pero mantienen

sus propiedades inmunogénicas.


Organismos vivos que de forma natural carecen de potencial virulento o que han sido

tratados para atenuar su virulencia conservando propiedades inmunogénicas.

Antígenos extraídos de organismos, secretados por éstos o bien producidos mediante

tecnología recombinante de ADN.

Las vacunas representan una clase de agentes muy heterogénea, por lo que el programa de

desarrollo preclínico de una vacuna se deberá adaptar al producto en cuestión y estar

adecuadamente justificado en un informe de experto fármaco-toxicológico.

Los anticuerpos monoclonales son también agentes inmunógenos, así como las vacunas a

base de proteínas recombinantes. Pero debe de tenerse en cuenta que, debido a su modo de

producción, deben ser considerados asimismo como productos biotecnológicos.

Las Toxinas y sueros, en general, son agentes utilizados para diagnosticar el estado de

inmunidad (por ejemplo, tuberculina) y agentes utilizados para provocar una inmunidad

pasiva, como la antitoxina diftérica o antitetánica.

Los Alérgenos son cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteración

adquirida y específica en la respuesta inmunológica a un agente alergizante. Su finalidad es

el diagnóstico “in vivo” o el tratamiento de enfermedades alérgicas. Los productos pueden

contener uno solo o una mezcla definida de alérgenos.

Medicamentos hemoderivados

Son medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados industrialmente por

establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular,

albúmina, factores de coagulación e inmunoglobulinas de origen humano.

Medicamentos biotecnológicos

Un medicamento biotecnológico es aquél cuyo(s) principio(s) activo(s) se ha(n) obtenido por

técnicas de biotecnología (expresión en sistemas celulares, tecnología del ADN

recombinante...).


A diferencia de las small molecules suelen ser moléculas biológicas de alto peso molecular, con

un tamaño de hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química.

La mayoría de las moléculas activas obtenidas por estos métodos son proteínas, péptidos o

sus derivados, aunque podrían ser de otra naturaleza química siempre que sean obtenidas

mediante biotecnología. En el caso concreto de las proteínas, su actividad se verá

condicionada principalmente por su estructura tridimensional y su patrón de modificaciones

post-traduccionales el cual es muy dependiente de la especie en la que se genera la proteína,

lo que tiene importantes implicaciones a la hora de determinar el sistema de producción de

la misma.

Los fármacos biotecnológicos se obtienen a partir de procesos de producción que pueden

durar meses y que comprenden varias etapas complejas. La complejidad de este proceso

convierte a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las

etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios en el mismo podrían

comportar alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia del

producto final. De hecho, existe la afirmación de que, en el caso de productos

biotecnológicos, “el proceso es el producto” para recalcar la importancia de éste en la

producción de este tipo de medicamentos.

Una de las características diferenciales fundamentales entre las moléculas de síntesis química

y aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad inherente a estas

últimas, esto es, la capacidad para activar en el organismo respuesta inmune frente a la

propia sustancia, por tratarse de moléculas biológicamente activas derivadas de células

vivas.

En el caso de medicamentos biotecnológicos, se habla de actividad biológica, que sería el

equivalente a farmacodinamia en small molecules. Este concepto es importante tanto para el

desarrollo clínico como preclínico ya que la actividad biológica es muy específica de especie.

De modo que un anticuerpo monoclonal, que puede tener actividad biológica en humanos,

puede que no tenga ninguna en rata.


Otro concepto interesante es el de compuesto biosimilar frente a bioequivalente. En el caso

de los medicamentos de tipo small molecule se dice que los genéricos deben ser

bioequivalentes, es decir deben tener los mismos principios activos y en la misma

concentración que los medicamentos originales; se supone que en estas condiciones deben

tener la misma actividad pero en realidad se permite un margen de tolerancia de hasta el

20% con respecto al original. En el caso de biotecnológicos se habla de biosimilares, ya que el

principio activo nunca puede ser el mismo al original debido a la fuerte dependencia del

proceso de producción al que están sujetos, como hemos explicado antes. Esto tiene

consecuencias regulatorias, ya que para demostrar la seguridad y eficacia, a un biosimilar se

le exigen nuevos ensayos que cubran estos aspectos, mientras que al bioequivalente no.

La importancia de los medicamentos biotecnológicos es cada vez mayor, de hecho se calcula

que alrededor del 50% de los medicamentos en fase clínica es de este tipo.

Ejemplos de medicamentos biotecnológicos son citoquinas, activadores del plasminógeno,

factores de crecimiento, proteínas de fusión, enzimas, receptores, hormonas y anticuerpos

monoclonales.

Terapias avanzadas

Por medicamento de terapia avanzada se entiende cualquiera de los siguientes

medicamentos para uso humano:

Un medicamento de terapia génica: producto obtenido mediante un conjunto de

procesos de fabricación destinados a transferir, “in vivo” o “ex vivo”, un gen

profiláctico, de diagnóstico o terapéutico, tal como un fragmento de ácido nucleico, a

células humanas/animales y su posterior expresión “in vivo”.

Un medicamento de terapia celular somática: se entiende la utilización en seres

humanos de células somáticas vivas tanto autólogas (procedentes del mismo

paciente) como alogénicas (procedentes de otro ser humano) cuyas características

biológicas han sido modificadas sustancialmente como resultado de su manipulación

para obtener un efecto terapéutico o preventivo basado en su actividad metabólica,

farmacológica e inmunológica.


Un medicamento de ingeniería tisular: se entiende como tal aquél que contiene o

está formado por células o tejidos manipulados por ingeniería, y del que se alega que

tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar

o reemplazar un tejido humano.

Un producto de ingeniería tisular podrá contener células o tejidos de origen humano,

animal, o ambos. Las células o tejidos podrán ser viables o no. Podrá también

contener otras sustancias, como productos celulares, biomoléculas, biomateriales,

sustancias químicas, soportes o matrices.

La evaluación de los medicamentos de terapia avanzada suele requerir conocimientos y

experiencia muy específicos, que van más allá del ámbito farmacéutico tradicional y abarcan

zonas limítrofes de otros sectores, como los de la biotecnología y los productos sanitarios.

Los medicamentos de terapia avanzada están sometidos a los mismos principios reguladores

que otros tipos de medicamentos obtenidos por biotecnología. Sin embargo, los requisitos

técnicos, en particular el tipo y la cantidad de datos sobre calidad, así como de datos

preclínicos y clínicos necesarios para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del producto,

pueden ser muy específicos.

Asociaciones de principios activos

Son medicamentos que asocian dos o más principios activos, ya sean químicos o biológicos,

en proporciones fijas. Los principales objetivos buscados con las asociaciones terapéuticas y

medicamentos de combinación fija a menudo consisten en que las interacciones

farmacológicas o farmacocinéticas den como resultado una mejor eficacia o perfil de

seguridad. También se combinan sustancias con el único propósito de facilitar la dosificación

o la comodidad del paciente.

Desde un punto de vista regulatorio y en especial, teniendo en cuenta las implicaciones en el

desarrollo preclínico, las combinaciones pueden plantear las siguientes situaciones:

Combinación fija de compuestos ya aprobados anteriormente para ser utilizados en

asociación libre.


Combinación fija de compuestos aprobados anteriormente pero que no han sido

aprobados para ser utilizados en asociación.

Combinación fija en la que una o más sustancias son Nueva Entidad Química o

biológica. A su vez, este grupo puede consistir en la combinación de una nueva

entidad química o biológica con una o más sustancias previamente aprobadas y bien

conocidas, o bien, una combinación de dos o más nuevas entidades químicas o

biológicas.

Cada una de estas situaciones requerirá desarrollos preclínicos diferentes.

B.2. CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU INDICACIÓN

TERAPÉUTICA

La clasificación de medicamentos por indicación terapéutica es muy extensa, ya que hay una

categoría por cada sistema orgánico y a su vez por cada tipo de patología. De hecho, los

medicamentos se pueden clasificar como destinados a sistema gastrointestinal,

cardiovasculares, sistema nervioso, contra infecciones, anti-alérgicos, etc. En general, desde

el punto de vista regulatorio todos tienen que seguir un esquema parecido, teniendo en

cuenta que el desarrollo preclínico puede necesitar aproximaciones a la medida en casos

particulares.

En el marco de esta guía no vamos a hablar de todos las posibles categorías de medicamentos

por indicación terapéutica, sino que nos centraremos en aquellas que presentan diferencias

más claras a la hora de establecer su camino regulatorio. Estos casos son el de los

medicamentos para uso compasivo, en concreto antitumorales, y medicamentos para

enfermedades de baja prevalencia, denominadas raras, que se conocen habitualmente como

medicamentos huérfanos.

Antitumorales

A efectos de considerar requerimientos propios al grupo terapéutico en los programas de

desarrollo preclínico, antitumorales son medicamentos tanto de origen químico como


biotecnológico, citotóxicos o no, dirigidos a tratar el cáncer en estado avanzado que amenaza

la vida del paciente.

Se benefician de este estatus regulatorio los medicamentos en etapas tempranas de desarrollo

clínico (fase I y II) cuyos ensayos clínicos se van a llevar a cabo en pacientes terminales o con

una esperanza de vida corta y con alternativas terapéuticas limitadas.

Quedan excluidos de esta categoría regulatoria los medicamentos que se van a probar en

población sana o con esperanza de vida prolongada, así como aquellos cuya indicación sea la

prevención del cáncer o el tratamiento de los síntomas o efectos adversos de los agentes

quimioterápicos.

Medicamentos huérfanos

Medicamentos huérfanos son aquellos dirigidos a prevenir, diagnosticar o tratar

enfermedades huérfanas. Enfermedades huérfanas son aquellas cuya prevalencia es muy

baja y no existen alternativas terapéuticas adecuadas para cubrir las necesidades.

Los requerimientos en cuanto a prevalencia son diferentes entre regiones y en función de la

gravedad de las patologías, pero en general por ejemplo en Europa, la prevalencia debe de

ser menor a 5 o 10 pacientes por cada 10.000 habitantes, para que un medicamento pueda

obtener la designación de medicamento huérfano.

Esta categoría de medicamentos goza de una serie de beneficios en cuanto a costes

administrativos en los procedimientos regulatorios y derechos de exclusividad en las ventas

que tiene por objetivo incentivar el desarrollo de este tipo de medicamentos, ya que de otro

modo podría no quedar compensada la inversión realizada en el desarrollo con los beneficios

esperados en su comercialización. Asimismo, el hecho de que la prevalencia de la

enfermedad sea muy baja lleva a que el número de pacientes y número de estudios clínicos

necesarios para someter a registro dichos medicamentos sea más reducido. Todo ello en

conjunto comporta que el desarrollo de un medicamento huérfano implique costes globales

más reducidos y ayudas gratuitas por parte de la EMA (European Medicines Agency) o FDA

(Food and Drug Administration) en el asesoramiento científico y en la elaboración de los


protocolos clínicos. Así pues, se trata de medicamentos que se benefician de ventajas

estratégicas, económicas y regulatorias.

Sin embargo se debe de tener muy en cuenta que, al contrario que en el desarrollo clínico, el

desarrollo preclínico no se ve reducido ni simplificado por el hecho de que un medicamento

tenga la designación de huérfano. Por lo tanto ésta es una condición que no se traduce en

programas de desarrollo preclínico especiales.

Es importante hacer hincapié en que hay compuestos que pueden estar englobados en dos o más categorías diferentes y por tanto a la hora de elaborar el plan de desarrollo preclínico se tendrá en cuenta los requisitos regulatorios que aplicarían a ambas categorías. Ejemplos: - Un compuesto puede estar clasificado como biotecnológico, y que su indicación

sea oncológica con lo cual también sería un compuesto antitumoral. - Otro ejemplo sería una vacuna de DNA para la que aplicarían tanto los

principios y requisitos regulatorios de biotecnológicos, como los de biológicos

por ser vacuna.

C. EFICACIA VERSUS SEGURIDAD

C.1. EFICACIA

¿Por qué son necesarios los estudios?

En las fases iniciales del desarrollo de un medicamento las

agencias regulatorias enfocan su interés en los estudios de

seguridad, por lo que suelen ser comparativamente menos

exigentes en cuanto a la caracterización de la eficacia del

compuesto, permitiendo aportar todavía información

reducida acerca del mecanismo de acción del mismo con

objeto de justificar la exposición de los pacientes a esa

nueva terapia.


En consecuencia, existe muy poca regulación -apenas hay guías y documentos regulatorios-

en torno a los estudios necesarios para probar la eficacia de los compuestos en esta fase

temprana del desarrollo de un medicamento.

Por otro lado, el promotor del compuesto es el primer interesado en conocer su eficacia, y en

que esta sea máxima, antes de llegar al desarrollo clínico, donde el incremento de los costes

es muy significativo.

Los estudios de eficacia tienen como objetivo:

Evaluar el mecanismo de acción.

Verificar la actuación frente a la diana terapéutica seleccionada.

Establecer la dosis mínima eficaz y la curva dosis-respuesta que posteriormente, en

futuros ensayos clínicos, ayudarán a estimar una dosis terapéutica.

Establecer la pauta y vía de administración más adecuadas en función de la

farmacodinamia del compuesto y su perfil farmacocinético.

¿Qué ensayos es necesario considerar?

Estudios preclínicos relativos a eficacia. La Farmacodinamia (PD) examina más

específicamente como el compuesto ejerce su acción farmacológica, como interactúa y el tipo

de reacciones que tienen lugar a nivel celular, tisular y de órgano, así como la curva de dosis-

respuesta. La PD es crucial para el diseño de los estudios de toxicología así como para la

evaluación y extrapolación de los datos toxicológicos a humanos.

Los estudios de eficacia se realizan tanto “in vitro” como “in vivo”. Los aspectos que hay que

considerar a la hora de su diseño son la relación entre la estructura y la actividad, la correcta

elección de los sistemas experimentales tanto “in vitro”, líneas y cultivos celulares, como la

elección de los modelos animales con respecto a la patología humana a tratar, modelos

regulatoriamente aceptados, modelos con disfunción inducida (farmacológica, patología,

etc.).


C.2. SEGURIDAD

¿Por qué son necesarios los estudios?

El objetivo de estos estudios del desarrollo preclínico es salvaguardar, ya en esta fase tan

temprana del desarrollo de un medicamento, la seguridad del paciente, es decir, detectar y

evitar todo riesgo o posible daño para el ser humano.

Estos estudios deben dar respuesta a las siguientes cuestiones:

Caracterización de los efectos tóxicos y reversibilidad de los mismos.

Identificación de los órganos diana.

Determinación de la relación dosis-respuesta: qué dosis ejercen qué efectos.

Establecimiento del NOAEL (“Non‐observed Adverse Effects Level”).

Así mismo, se deben correlacionar los efectos tóxicos con la exposición sistémica al

compuesto mediante la toxicocinética e identificar biomarcadores para la estimación de una

dosis inicial segura y un diseño adecuado en los futuros ensayos clínicos en humanos.

Así pues, estos estudios están sujetos a estrictas regulaciones internacionales existiendo una

gran cantidad de guías de las diferentes agencias acerca de cómo han de llevarse a cabo.

Es por todo esto que los estudios preclínicos de seguridad se consideran estudios

regulatorios y se han de llevar a cabo siguiendo unos requisitos determinados de acuerdo

con las guías en vigor y las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPLs-GLPs).

¿Que ensayos es necesario considerar?

Farmacocinética/toxicocinética y metabolismo (ADME-Tox)

La farmacocinética (PK) describe lo que le sucede al fármaco por acción del organismo. La

farmacocinética depende de la dosis administrada, de la vía de administración y del estado

fisiológico del organismo así como de las propiedades físico-químicas del compuesto

(solubilidad, estabilidad,…). Un estudio PK típico supone la administración de una cantidad


fija del compuesto (dosis) al sujeto y la recogida de muestras de sangre a diferentes tiempos

después de la administración para la determinación de las concentraciones del compuesto y

de sus metabolitos. Esto implica la necesidad de disponer de métodos analíticos validados,

sensibles y reproducibles que permitan la detección del fármaco y de sus metabolitos así

como, en determinados tipos de ensayos, la necesidad de marcar los compuestos

radiactivamente. En esta fase se estudia la Absorción (biodisponibilidad dependiente de la

forma de administración y de las propiedades físico-químicas), la Distribución del

compuesto (unión a proteínas plasmáticas y tisulares, distribución en tejidos, distribución en

hembras gestantes, etc.), su Metabolismo (estabilidad metabólica en microsomas y

hepatocitos, citocromos empleados, comparación ínter-especies, identificación de

metabolitos, etc.) y la Excreción (incorporación y excreción en suspensión de hepatocitos,

balance de masas, etc.)

El estudio permite identificar, si los hubiera, efectos tóxicos del compuesto así como la forma

de administración más apropiada y la dosis a utilizar. Tradicionalmente los estudios de

ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) se realizan en dos especies de

mamíferos, una de ellas de roedor, utilizando diferentes dosis y aplicadas a hembras y

machos.

Pruebas ADME

Parámetro Experimento

Absorción

‐ Células Caco-2

‐ Células MDCK

‐ Transporte PGP

‐ Perfil farmacocinético "in vivo"

Distribución ‐ Unión a proteínas plasmáticas "in vitro"

‐ Distribución en tejidos "in vivo"

Metabolismo

‐ Estabilidad metabólica (microsomas, fracciones subcelulares, hepatocitos)

‐ Estudios de inhibición de P450 (microsomas)

‐ Estudios de inducción de P450 (chips de ADN, dosis múltiple)

Eliminación ‐ Cuantificación del compuesto y sus metabolitos en fluidos biológicos

Figura 8. Experimentos tipo para evaluar las propiedades ADME de los candidatos a medicamentos.


Mientras que los modelos animales se siguen utilizando para los estudios tóxico-cinéticos, en

la última década se ha desarrollado una importante variedad de ensayos “in vitro” que

ayudan a predecir las propiedades ADME-Tox. Entre estos destacan los cultivos celulares

(Caco-2; HT 29, T-84, etc.) y modelos fisiológicos (Tecnomouse, Log P, etc.).

Un solo ensayo no puede sustituir la complejidad del sistema experimental “in vivo”, por lo

que sigue la estrategia de intentar validar métodos que puedan sustituir algunos aspectos o

etapas de los estudios principales en el animal. Así pues, toda la aproximación “in vitro” a la

predicción de la toxicidad, debe de considerar una batería de ensayos diferentes tendientes a

cubrir el mayor número de respuestas posibles y permitir la confirmación de los resultados.

El uso de estos ensayos permite obviar en parte las limitaciones de los “in vivo”, alto costo,

variaciones ínter-especies y problemas éticos. La combinación de estudios “in vitro” junto

con los datos toxicocinéticos “in vivo” obtenidos en los estudios de toxicología han permitido

relegar otros análisis “in vivo” más costosos para fases posteriores del desarrollo (antes de

fase III) y/o siempre que este justificada su realización. La incorporación de otros modelos

animales alternativos a los mencionados, tales como invertebrados o pequeños vertebrados

(Zebrafish) a la preclínica temprana, refuerza la tendencia a posponer los ensayos “in vivo” de

validez regulatoria con mamíferos a la fase clínica. Si bien estos últimos ensayos, hoy por

hoy, no tienen validez regulatoria, se consideran una herramienta muy útil de “screening”

para discriminar productos con distintos niveles de seguridad, permitiendo descartar

aquellos no seguros.

ICH S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies

ICH S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies.

Farmacología de seguridad

Los estudios de farmacología de seguridad están concebidos para caracterizar las acciones

farmacológicas no deseadas del medicamento sobre los diferentes sistemas funcionales del

organismo. En primera instancia, se evaluarán los efectos del fármaco sobre órganos o


funciones vitales, lo que incluye el sistema nervioso central (SNC) (actividad motora

espontánea, Irwin, etc.), sistema cardiovascular (SCV) (hERG – human Ether‐à‐go‐go‐Related

Gene-, evaluación de la prolongación del intervalo QT, función cardiaca en animal

anestesiado, etc.) y sistema respiratorio (SR) (Pletismografía de todo el cuerpo, presión

arterial pulmonar, etc.). Puede requerirse también la evaluación de los efectos sobre otros

sistemas como renal, gastrointestinal o nervioso autónomo si existen indicios o alertas

específicas para el compuesto o para la clase farmacológica a la que pertenece.

ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. ICH S7B Nonclinical evaluation of QT Interval prolongation.

Toxicidad

Con estos estudios se pretende identificar la potencial toxicidad del candidato tan temprano

como sea posible. Con el fin de armonizar los requerimientos, en cuanto al tipo y duración de

estudios necesarios para cada fase del desarrollo de un medicamento, se han establecido

numerosas guías. Las dos siguientes son las de jerarquía superior.

ICH M 3(R2) Non clinical safety studies for the conduct of human Clinical trials and marketing authorization for Pharmaceuticals.

ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.

La definición de los ensayos toxicológicos a realizar es altamente dependiente del producto y

de su aplicación así como de la fase clínica a la que tienen que dar cobertura.

Es decir, hay baterías de ensayos que son de estricto cumplimiento para la solicitud del

ensayo clínico y conforme se va avanzando en la fase clínica se van incorporando nuevos

datos al expediente. Es por esto que es muy importante definir exactamente que tenemos que

hacer y que no, caso a caso, así como el momento y las condiciones que aplican para no

desperdiciar recursos y tiempo. (Figura 9)

Para una completa caracterización del perfil de toxicidad de un compuesto se deben realizar

estudios de toxicidad sistémica general, tolerancia local, genotoxicidad, efectos


inmunológicos adversos como la sensibilización, y, en algunos casos, estudios sobre la

función reproductora y sobre la descendencia. Las pruebas preclínicas de toxicidad a dosis

única y en dosis repetidas brindan una valiosa información sobre la seguridad del producto,

al incluir el estudio macroscópico e histopatológico de todos los órganos, así como

evaluaciones de las vías de administración y el establecimiento de la dosis segura.

Los estudios toxicológicos se clasifican en:

Toxicología general: su objetivo es demostrar cualquier tipo de efecto tóxico que

afecte morfológica o funcionalmente a los distintos órganos o sistemas del individuo.

ICH S4 Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non rodent toxicity testing).

EMA Guidance on repeated dose toxicity.

- Toxicidad a dosis única. Evaluación de los efectos adversos resultado de una sola

exposición a una sustancia. Este tipo de estudios fueron un requerimiento

importante en el pasado. Sin embargo en la actualidad solamente se recomiendan

en casos muy particulares.

- Toxicidad por dosis repetida. Se pretende evaluar el efecto tóxico de la

administración reiterada durante un periodo de tiempo más largo (desde dos

semanas hasta varios meses). Puede revelar efectos acumulativos e identificar los

órganos diana. Para que sea lo más predictiva posible de los efectos para el ser

humano, se replica en la medida de lo posible la pauta de administración

propuesta en humanos, maximizando la exposición mediante períodos más

prolongados y/o múltiplos elevados de la dosis.

Genotoxicidad. El objetivo es evaluar los efectos del medicamento sobre el material

genético (genes y cromosomas). No existe un ensayo único que permita determinar el

potencial genotóxico de los fármacos en desarrollo. Se determina mediante una

batería de estudios acotada y que incluye ensayos “in vitro” e “in vivo”. Como la Fase

clínica I se limita a un número pequeño de voluntarios solamente se requieren

resultados de los test “in vitro” de mutagénesis bacteriana y estudios en líneas


celulares de mamífero en cultivo. Para fases mas avanzadas se requieren datos más

exhaustivos “in vivo”.

ICH S2(R1) Guidance on genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use.

Toxicología de la reproducción y desarrollo. Sin embargo, hay circunstancias

especiales en las que es necesario acometer ensayos “in vivo” para la autorización de

la fase clínica. Tales son el caso de ensayos en los que hay que reclutar mujeres

embarazadas, en edad fértil, o en niños. Consiste en el estudio de los efectos del

medicamento sobre la capacidad reproductiva de los progenitores y sobre la

descendencia a lo largo de los tres segmentos de la reproducción: fertilidad y

desarrollo embrionario temprano, desarrollo embriofetal (o período de

organogénesis) y desarrollo peri y posnatal.

ICH S5(R2) Detection of toxicity to reproduction for medicinal products & toxicity to male fertility.

Potencial carcinogénico. Consiste en evaluar la capacidad de un medicamento en

inducir o aumentar la probabilidad de que aparezcan tumores cuando es

administrado a lo largo de toda la vida del animal. Son estudios de dos años de

duración que se realizan en roedores. Deben realizarse para dar soporte a la fase final

de registro en la mayoría de casos en los que el medicamento vaya a administrarse de

forma crónica en el ser humano.

ICH S1A Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals

ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals. ICH S1C(R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals

Tolerancia local. El objetivo es evaluar el efecto tóxico en el sitio de administración y

la regresión de las lesiones en caso de producirse. La prueba de tolerancia local tiene

como objetivo evaluar el daño local provocado por la administración de un

medicamento, diferenciando entre el daño tisular causado por efectos puramente


físicos (temperatura, volumen de muestra, método de administración) o químicos

(pH, corrosividad) y el originado por los efectos fármaco-toxicológicos. Asimismo,

existen ensayos específicos para poner de manifiesto el potencial de sensibilización

(alergia de contacto) y la fototoxicidad.

Toxicología especial: son aquellos estudios que se clasifican en función del efecto que

se quiere investigar ya sea por el órgano (Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej.

neurotoxicidad) o para entender mecanismos de toxicidad.

- Inmunotoxicología. Consiste en la evaluación de la capacidad del medicamento

para inducir efectos tóxicos sobre el sistema inmunitario. No existe un tipo de

ensayo único, ya que dependiendo de si se observan o no determinados efectos

sobre el sistema inmunitario en los estudios de dosis repetida, se deberán hacer

estudios adicionales que van a variar según el tipo de efecto encontrado. Un caso

particular que a menudo se debe investigar en medicamentos de origen

biotecnológico es la inducción de inmunogenicidad, es decir, la capacidad del

compuesto para inducir la formación de anticuerpos anti-fármaco.

ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals.

Tipo de estudio En soporte a

Farmacodinamia Fase I

Farmacología de seguridad (“core battery”)

- SNC

- SCV

- S. Respiratorio

Fase I

Toxicocinética Fase I

Toxicidad repetida (duración ajustada a ensayo clínico) Fase I

Genotoxicidad “in vitro” Fase I

Tolerancia local Fase I

Metabolismo “in vitro” Fase I o Fase II

Toxicidad repetida (duración ajustada a ensayo clínico) Fase II

Genotoxicidad “in vivo” Fase II

ADME in vivo Fase III

Toxicidad a dosis repetida crónica (excepciones) Fase III



Fertilidad desarrollo embrionario Fase III

Desarrollo peri-postnatal Fase III

Caso especiales


Cancerogénesis Registro

Desarrollo embrio-fetal Según reclutamiento de mujeres embarazadas

Toxicidad aguda No se requiere (salvo en casos particulares)

Figura 9. Fases de la Clínica en las que son necesarias las distintas pruebas toxicológicas.

Fuente: Innoqua Toxicology Consultants, S.L.

D. ¿QUÉ TIPO DE MODELOS DEBO INCLUIR EN MIS ENSAYOS? ¿“IN

VITRO”, “IN VIVO”, “IN SILICO”?

La sociedad demanda medicamentos cada vez más eficaces y seguros a la vez que demanda

una utilización racional de animales de ensayo.

Directiva 86/609/EEC. Siempre que haya una alternativa “in vitro” viable y validada que

sustituya a un ensayo con animales, no se deberán utilizar animales

El valor predictivo de los ensayos, “in vivo” e “in vitro”, en la evaluación del riesgo de

toxicidad para el hombre de nuevas moléculas depende de un diseño y elaboración correcto

de la batería de ensayos así como de un análisis muy cuidadoso de la información obtenida

primeramente “in vitro” y secundariamente “in vivo” y de su, también, correcta

interpretación.

Esta tendencia ha propiciado de forma extraordinaria el desarrollo de modelos “in vitro”

alternativos a la experimentación animal para estudios de actividad farmacológica y

toxicológica en las fases iniciales de desarrollo, lo que permite de manera eficaz reducir el

numero de posibles candidatos a fármacos.

Por su propia naturaleza los modelos “in vitro” son una simplificación de una realidad

mucho mas compleja, el ser vivo, por eso en muchas ocasiones la información que son


capaces de proporcionar es limitada y, a menudo, tienen una mala correlación con los

resultados obtenidos “in vivo”. Aun así, no cabe ninguna duda de que ofrecen ventajas

intrínsecas muy destacables para evaluar características esenciales de los futuros

medicamentos, dada su simplicidad, disponibilidad, bajo coste, fácil control de las variables

experimentales, necesidad de cantidades muy pequeñas de la molécula en estudio y la

posibilidad de realizar estudios en etapas muy tempranas de desarrollo.

Ensayos de genotoxicidad “in vitro” más empleados

Objetivo de la

demostración Ensayos

Mutaciones génicas o

puntuales

- Ensayo de mutaciones reversas en Salmonella typhimurium

- Ensayo de mutaciones reversas en Escherichia coli

- Ensayo de mutaciones génicas en Saccharomyces cerevisiae

- Ensayo de mutaciones génicas en células de mamífero en cultivo: CHO,

L5178Y TK+/- (este último es actualmente uno de los más recomendados)

- Ensayos de transformación en células de mamífero

- Ensayo de mutaciones génicas en Aspergillus nidulans

- Ensayo de mutaciones génicas en Neurospora crassa

Aberraciones

cromosómicas - Ensayo citogenético en células de mamífero: CHO, CHL o linfocitos

Otros tipos de efectos sobre

los cromosomas

- Ensayo de intercambio de cromátidas hermanas.

- Ensayo de recombinación mitótica en Saccharomyces cerevisiae.

- Lesión y reparación de ADN en células de mamífero.

Figura 10. Ensayos de genotoxicidad “in vitro” más empleados, según el objetivo de la demostración.

La disponibilidad de cultivos de células humanas de diferentes órganos y tejidos así como de

diferentes patologías, permite una mayor aproximación al ser humano. Constituyen un

alternativa capaz de reemplazar a los animales para determinados estudios del desarrollo

preclínico, o de complementarlos. Sin embargo, los tejidos, sólo proporcionan una condición

“ex vivo” aislada, que no es del todo representativa de la respuesta “in vivo” debido a que la

acción del fármaco a menudo implica al metabolismo y la interacción entre diferentes tejidos.

Por ejemplo, los efectos de un fármaco sobre el músculo pueden involucrar al intestino en su

absorción y al hígado para metabolizarlo. En este contexto, los modelos celulares hepáticos

de origen humano, constituyen una herramienta idónea para abordar estudios encaminados

a predecir en humanos la toxicidad y el metabolismo hepático de nuevas moléculas. En


cualquier caso son de gran ayuda para la toma de decisiones hasta el punto de poder detener

el desarrollo del medicamento, a la vista de los resultados con el consiguiente ahorro

económico y de tiempo.

Sin embargo el uso de animales en las pruebas preclínicas es obligado, ya que datos

procedentes de los distintos modelos animales validados forman parte de la información

contenida en el Dossier remitido a las autoridades regulatorias para la autorización del

ensayo clínico. Una parte de los estudios encaminados a evaluar el riesgo de toxicidad del

compuesto se debe de llevar a cabo en animales de experimentación, que aun siendo de gran

valor para la evaluación del riego tóxico, proporcionan resultados que no siempre han

podido ser extrapolados al hombre. De hecho, hay compuestos que fallan en etapas tardías

del desarrollo lo que demuestra que los animales modelo no son suficientemente predictivos

de la situación real en humanos.

Conocer de antemano cual es el modelo animal idóneo es la manera mas eficaz de reducir el

uso innecesario de animales, y una de las maneras de contribuir a una investigación mas

racional y sólida desde el punto de vista científico y más humana desde el punto de vista

ético.

En la Figura 11 se indica el porcentaje de utilización de los distintos modelos en los estudios

de ADME/toxicocinética.

Figura 11. Porcentaje de utilización de los distintos modelos en los estudios de ADME‐Tox.


Además de los modelos tradicionalmente usados, roedores, cerdos, perros y primates no

humanos, algunos de los cuales deben de ser necesariamente incluidos en las pruebas

toxicológicas de validez regulatoria, existen otros modelos, vertebrados e invertebrados,

cuya inclusión en el desarrollo no clínico debe de ser considerada.

Los modelos de organismos invertebrados más típicos son Drosophila melanogaster y

Caenorhabditis elegans. El uso de estos modelos se basa en la existencia de rutas moleculares

muy conservadas entre estos invertebrados y los humanos que combinándolo con la

genética, la biología celular y las herramientas disponibles en biología molecular, hacen que

estos sistemas modelo sean adecuados para investigación.

Drosophila melanogaster: Se han desarrollado modelos para muchas patologías

como por ejemplo, metástasis, Alzheimer, enfermedad de Huntington.

Caenorhabditis elegans: Su estructura es sencilla y es transparente lo que permite la

observación de fenotipos celulares. El amplio estudio de la apoptosis en C. elegans ha

demostrado una regulación muy similar a la de mamíferos. Por lo tanto, este

nematodo resulta ser un buen modelo para el estudio de genes implicados en

apoptosis y para la detección de compuestos que modulan este proceso, lo cual tiene

importantes aplicaciones en el desarrollo de tratamientos contra el cáncer. Además, el

sistema nervioso de C. elegans es muy simple lo que lo convierte en un buen modelo

para el estudio de enfermedades neurodegenerativas.

Danio rerio (pez cebra): es uno de los nuevos modelos de vertebrados más utilizados

en los últimos años. Su genoma está casi finalizado y la disponibilidad de las

secuencias génicas ha facilitado el aislamiento y la manipulación de su genoma.

Los embriones de pez cebra son transparentes lo que permite la evaluación directa e “in

vivo” del efecto del fármaco sobre los órganos y tejidos. El pez cebra es fácil de criar y

mantener, y su fecundidad es alta (cada hembra puede producir 100 a 200 huevos por

apareamiento, ofreciendo un gran número de animales para ensayos).


Dado que el pez cebra tiene órganos similares a los de mamíferos, resulta ser un

modelo mucho más útil que D. melanogaster y C. elegans para el estudio de la función

de los genes y el efecto de los fármacos en seres humanos.

Como conclusiones más importantes cabe destacar que:

Los modelos “in vivo” de invertebrados son éticamente más aceptables y pueden

complementar los ensayos con vertebrados.

Aportan considerables ventajas: amplia disponibilidad, genomas secuenciados, pocos

requerimientos para su cría y mantenimiento, alta fecundidad, capacidad de genética

de modificación y trazabilidad experimental

Los nuevos modelos de Danio rerio (pez cebra) permiten realizar pruebas preclínicas

“in vivo” más rápidas, precisas y rentables.

Los modelos de invertebrados de Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, y

nuevos insectos como Locusta migratoria, son fáciles de reproducir y baratos.

En relación a nuevos modelos con mayor valor predictivo o alternativas en las tecnologías

“in silico”, existe actualmente una gran demanda. Se han hecho avances significativos en el

desarrollo de estos modelos para predecir las propiedades ADME-Tox en fármacos

candidatos. Por ejemplo, la convergencia de aspectos estructurales de compuestos

potenciales, con datos de investigación “in vivo” e “in vitro”, permite el modelado

computacional y matemático del comportamiento de los compuestos, lo que puede a su vez

ser utilizado para predecir las respuestas humanas “in vivo”. Además, las tecnologías “in

silico” están avanzando en su capacidad para trazar respuestas en relación con una

enfermedad.

El modelado molecular y las simulaciones fisiológicas son aspectos importantes del

descubrimiento de fármacos porque se pueden predecir las principales propiedades

fisicoquímicas de los compuestos y su comportamiento biológico.


Las aproximaciones del modelado molecular están basadas en evaluaciones computacionales

de las relaciones cuantitativas estructura-actividad (Structure Activity Relationships ‐ SAR) o

sistemas basados en conocimiento, como la quimioinformática.

Los modelos “in silico” son programas de software de gran alcance que integran datos de, por

ejemplo, transcripción, regulación, traducción, redes intracelulares de la señal transducción,

activación transcripcional, genómica, proteómica, división celular, por nombrar sólo algunos.

En general, los modelos de predicción “in silico” se han desarrollado para hacer frente al

cuello de botella asociado al descubrimiento y desarrollo de fármacos “in vitro” e “in vivo”

que resulta ser muy costoso.

La base metodológica de modelos “in silico” implica la manipulación de datos de estudios

empíricos. Los modelos establecidos se están complementando con aproximaciones de

inteligencia artificial (AI) entre las que se incluyen las redes neuronales artificiales y la

programación genética.

Conclusiones más importantes de los ensayos “in silico”:

Las plataformas “in silico” proporcionan información predictiva de ADME-Tox,

rápida y rentable, reduciendo los amplios requisitos que son necesarios en estudios

“in vivo”.

Se están desarrollando potentes modelos “in silico” para integrar, analizar, visualizar,

interpretar y manipular datos de diferente naturaleza.

Las tendencias actuales en los modelos computacionales incluyen aplicaciones

virtuales de estructuras moleculares en 3D, relaciones estructura-actividad, perfiles

metabólicos, creación de pacientes virtuales, desarrollo de programas traslacionales

basados en genómica y desarrollo de software de nueva generación para

secuenciación genómica.

Las capacidades de las plataformas “in silico” acelerarán y apoyarán la toma de

decisiones en las pruebas ADME-Tox en preclínica.


E. ¿CUÁNDO USAR GLP, GCP, GMP?

Existe cierta confusión entre los promotores de ensayos clínicos acerca de cuando usar

condiciones GLP (Good Laboratory Practice) y/o GMP (Good Manufacturing Practice). En

términos generales condiciones GLP no son necesarias hasta que no se hagan los estudios de

seguridad preclínicos que den soporte a la aprobación de los ensayos clínicos.

Así pues se requieren condiciones GLP solo para los estudios de seguridad, incluyendo

toxicidad general, genotoxicidad, toxicocinética y farmacología de seguridad y para aquellos

que dan soporte a los estudios de seguridad, como por ejemplo las validaciones de métodos

analíticos y bioanalíticos. No se requiere para los estudios de eficacia, tanto los “in vitro”

como los “in vivo”. No se requiere para la batería de ensayos ADME (Absorción,

Distribución, Metabolismo y Excreción) “in vitro” o “in vivo”.

Las Buenas Prácticas de Laboratorio, BPL o GLP, es un sistema de calidad relacionado con el

proceso de organización y las condiciones en las que los estudios preclínicos de seguridad

(relacionados tanto con la salud como con el medio ambiente) son planificados, realizados,

controlados, registrados, archivados e informados.

Los principios de las GLP se desarrollaron en su momento para promover la calidad y

validez de los datos de los ensayos que se llevaban a cabo para determinar la seguridad de

sustancias y productos químicos. Dichos principios deben ser seguidos por las instalaciones

que realizan este tipo de estudios de seguridad.

La calidad de los datos obtenidos en estos estudios preclínicos tiene una importante

dimensión internacional, ya que si las autoridades reguladoras en los diferentes países

pueden confiar en los datos de ensayos de seguridad que se llevan a cabo en el exterior, la

duplicación de ensayos se pueden evitar y se ahorran costes tanto para el gobierno como la

industria. Por otra parte, estos principios comunes de BPL facilitan el intercambio de

información al tiempo que contribuye a la protección de la salud y el medio ambiente.


Es importante destacar que en Europa existe un sistema de acreditación y verificación del

cumplimiento de GLPs. Sin dicha certificación, una instalación no puede declarar que realiza

estudios bajo GLPs.

Los principios de las buenas prácticas de laboratorio los establece la OECD (Organización

para la Cooperación y el Desarrollo Económico), la cual ha emitido una serie de guías en la

que se desarrollan las diferentes facetas de las BPL:

http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratory-

practice-and-compliance-monitoring_2077785x

Las Buenas Prácticas Clínicas (“Good Clinical Practices” - GCP) requeridas en la fase clínica

son equivalentes a las GLP esto es, conjunto de requisitos éticos y científicos de calidad

reconocidos a escala internacional, que deben cumplirse en la planificación, la realización, el

registro y la comunicación de los ensayos clínicos en que participen seres humanos. Su

cumplimiento garantiza la protección de los derechos humanos, le seguridad y el bienestar

de los sujetos del ensayo, así como la fiabilidad de los resultados del ensayo clínico.

Las Buenas Prácticas de Fabricación (“Good Manufacturing Practice“ - GMP) es un sistema de

autorización de fabricación que asegura que todos los productos autorizados en la unión

europea se fabrican / o son importados por fabricantes autorizados y siguiendo unas normas

de calidad y cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por las autoridades

competentes.

Las GMPs son obligatorias para todos los laboratorios farmacéuticos fabricantes de la Unión

Europea tanto si los productos se venden dentro o fuera de la Unión.

La comisión europea aprobó dos directivas que establecen principios y directrices de buenas

prácticas de fabricación (GMP), la Directiva 2003/94/CE se aplica a medicamentos de uso

humano y la Directiva 91/412/CEE a los de uso veterinario.

Asimismo la comisión ha emitido guías más detalladas en las que se abordan los principios

de las GMPs en el ámbito de la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación.


Es importante añadir que así como para los ensayos clínicos se considera obligatorio utilizar

lotes fabricados bajo GMPs, para los estudios preclínicos esto no es un requisito, en éste

último caso es aconsejable utilizar lotes bien caracterizados y lo más similares posibles a los

que se usarán en clínica pero no han de estar fabricados necesariamente bajo GMPs.

El desarrollo químico y la producción de los fármacos no químicos, tal y como figura en el

siguiente esquema precisa de condiciones GMP:

F. PREFORMULACIÓN Y PREPARACIÓN DE LOTES. ¿QUÉ DEBO TENER EN

CUENTA?

En el momento de comenzar los estudios preclínicos con finalidad regulatoria, es decir, los

estudios orientados a dar soporte para la autorización de ensayos clínicos, el compuesto debe

de estar bien caracterizado químicamente, se debe conocer su pureza, contenido de

impurezas, demostrar que es estable a lo largo del estudio y haber desarrollado un método

analítico que permita emitir un certificado de análisis BPL (Buenas Prácticas de Laboratorio)

asociado al lote que se va a utilizar. Además, los lotes a utilizar en el desarrollo preclínico

deben ser representativos de los que después se utilizarán en los ensayos clínicos. Sin

embargo, a diferencia de los lotes para ensayos clínicos, no es necesario que cumplan con

requisitos de producción de Buenas Prácticas de Fabricación (o GMP, -Good Manufacturing

Practices- por sus siglas en inglés).


Conforme avanza el desarrollo de un medicamento la escala de producción de los lotes pasa

de ser de escala piloto (muy reducida) a escala industrial, de tamaño cada vez mayor. Es

recomendable que los estudios preclínicos principales para el soporte de un ensayo clínico

utilicen lotes de compuesto producidos a escala similar a la que se va a utilizar en el lote

clínico. De esta manera se garantiza mejor la representatividad entre lotes preclínicos y

clínicos.

4. CASOS PRÁCTICOS

A continuación se facilitan una serie de ejemplos de programas de desarrollo preclínico de

diferentes tipos de compuestos para dar cobertura al primer ensayo en humanos, de acuerdo

con el marco regulatorio que aplica en cada caso. El objetivo de esta sección no es suministrar

la estrategia a seguir para cada tipo de medicamento, ya que es imposible y excede el alcance

de esta Guía, sino orientar al usuario en los elementos a tener en cuenta e ilustrar la

complejidad y variabilidad que puede existir en el desarrollo, dependiendo de cada caso

particular. La elección adecuada de los estudios necesarios y sus diseños tiene amplias

repercusiones en calendarios, presupuestos y probabilidades de éxito regulatorio, por lo que

la responsabilidad última en la selección de un programa es del promotor ayudado de su

equipo asesor.

A. QUÍMICO (SMALL MOLECULE)

A la hora de diseñar un programa de desarrollo preclínico es importante

contar con la información suficiente acerca del diseño clínico, indicación,

pauta y duración del ensayo clínico.

El presente ejemplo de programa preclínico corresponde a una small

molecule que además es nueva entidad química (NCE). Se puede considerar programa

estándar para soportar el primer ensayo clínico o una prueba de concepto en humanos.

Marco regulatorio

ICH Topic M3 (R2): Non‐Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals


ICH Topic S2 (R1): Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use

ICH Topic S7A: Safety Pharmacology studies for human pharmaceuticals

ICH Topic S7B: Nonclinical Evaluation of QT Interval Prolongation

ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies

ICH S8: Immunotoxicity studies for human Pharmaceuticals

FDA: Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation

EMA: Guideline on Bioanalytical Method Validation

EMA: Note for Guidance on Repeated Dose Toxicity

EMA: Guideline on the evaluation of control samples in nonclinical safety studies: checking for contamination with the test substance

Propuesta de programa preclínico

Farmacodinamia

La información de estos estudios debe estar disponible antes de la administración en humanos.

Las agencias requieren datos de eficacia del producto en modelos animales o “in vitro” así

como una idea del mecanismo de acción del compuesto para justificar la exposición de

pacientes a dicho compuesto en desarrollo.

Unión a receptores

Es un estudio en el que se somete el compuesto y sus metabolitos principales a una batería

conocida de receptores celulares, para identificar sobre cuál de ellos presenta actividad

farmacológica, ya sea desde un punto de vista agonista o antagonista.


Estudios farmacodinámicos en animales

Son estudios en los que se pretende valorar la actividad farmacológica del producto sobre

modelos animales. Dependiendo de la indicación terapéutica, los modelos experimentales

pueden ser muy diversos.

Farmacocinética y metabolismo

Farmacocinética

Son estudios complementarios pero recomendables en una etapa inicial del desarrollo que

permiten definir el perfil farmacocinético del producto en las especies que se usarán en

toxicología.

Metabolismo “in vitro”

Estudio “in vitro” comparativo utilizando microsomas o hepatocitos con la finalidad de

establecer el perfil metabólico del producto desde un punto de vista cualitativo, así como

poder identificar posibles metabolitos y posibles diferencias entre especies. Este estudio es

predictivo del metabolismo “in vivo”.

Toxicología

En general, los estudios de toxicología deberán diseñarse de forma que se pueda caracterizar

la naturaleza de los efectos tóxicos del compuesto, órganos diana y capacidad para la

reversibilidad de los efectos. Además, es necesario que los estudios permitan establecer la

NOAEL (dosis máxima sin efectos adversos), la cual permitirá establecer márgenes de

seguridad y estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios deberán

ser realizados bajo BPL (Buenas Prácticas de Laboratorio).

Rango de dosis en roedor

Este estudio de corta duración se realizará con la finalidad de obtener una información

preliminar sobre la toxicidad del producto, establecer la MDT (Máxima Dosis Tolerada) y la

MDL (Mínima Dosis Letal). Esta información permitirá escalar las dosis en el estudio

principal en roedor. Las especies de roedor preferentes para toxicología son rata y ratón.


Rango de dosis en no‐roedor

Se realizará un estudio de dosis ascendentes, con la finalidad de obtener un perfil

toxicológico preliminar en una segunda especie y obtener información para escalar las dosis

del estudio principal en dicha especie. Las especies de no-roedor preferentes para toxicología

son perro, mono y minipig.

Estudio de administración repetida en roedor

Se realizará un estudio por una duración igual o superior a la exposición en humanos en el

ensayo clínico. Se evaluarán signos clínicos, peso corporal y consumo de comida. Se

realizarán análisis bioquímico-hematológicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles

del compuesto en plasma para su valoración toxicocinética, observación macroscópica de

órganos e histopatología de los principales tejidos. Se evaluará asimismo la reversibilidad de

los posibles signos toxicológicos que se hayan presentado durante el periodo de exposición.

Estudio de administración repetida en no‐roedor

Se realizará un estudio por una duración igual o superior a la exposición en humanos en el

ensayo clínico. Se evaluarán prácticamente los mismos parámetros descritos para roedor y

además, se obtendrán electrocardiogramas de los animales, con la finalidad de identificar

posibles efectos del fármaco sobre el sistema cardiaco.

Estudios de Genotoxicidad

Test de Ames: Es un test de referencia en el que se establece el posible potencial mutagénico

de un compuesto utilizando como modelo diferentes cepas de Salmonella typhimurium y E.

coli, expuestas al compuesto, con y sin activación metabólica (S9).

Estudio de genotoxicidad “in vitro” en células de mamífero: En esta fase del desarrollo

preclínico, las guías establecen la necesidad de evaluar la posible genotoxicidad del fármaco

cómo mínimo en un estudio que no utilice un modelo microbiológico. Se realizará in test “in

vitro” en células de mamífero para identificar efectos genotóxicos sobre los cromosomas.


Estudios de Inmunotoxicidad

Si durante la valoración de los estudios estándares de toxicología, se observan alteraciones

que puedan ser asociadas a efectos sobre el sistema inmunitario, será necesaria la realización

de estudios específicos para tipificar los efectos sobre el sistema inmune.

Estudios de toxicología de la reproducción y el desarrollo

Aunque a menudo estos estudios no son necesarios, habrá que valorar en cada caso

particular la necesidad de realizarlos, adecuando siempre el programa preclínico a las

necesidades del ensayo clínico que se desea soportar.

Toxicocinética

Validación de métodos analíticos: Los métodos bioanalíticos utilizados en la determinación

de un fármaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parámetros

determinados que se establecen en las guías correspondientes de la EMA (European Medicines

Agency) y FDA (Food and Drug Administration), con la finalidad de demostrar su idoneidad en

el análisis de las muestras biológicas obtenidas en los estudios.

Evaluación toxicocinética: En los estudios toxicológicos “in vivo” definidos anteriormente, se

realizará la determinación bioanalítica del fármaco en las muestras de plasma obtenidas a

diferentes tiempos después de la administración con el fin de verificar la exposición

sistémica al compuesto en cuestión durante los estudios. Se debe valorar caso por caso la

necesidad de evaluar también la exposición a metabolitos principales del fármaco.


Antes de que un fármaco sea probado en un estudio clínico con humanos, se deben realizar

estudios con la finalidad de evaluar efectos farmacológicos sobre órganos o funciones vitales:

Estudios sobre el sistema nervioso central

Estudios sobre el sistema cardiovascular

Estudios sobre el sistema respiratorio


Dependiendo de los resultados de los estudios de farmacología de seguridad estándar o de la

clase farmacológica a la que pertenezca el compuesto, es posible que se deban realizar

estudios complementarios para evaluar efectos sobre los sistemas indicados o sobre otros

sistemas.

Cronograma

Se presenta a continuación una simulación de la duración y secuencia de los estudios

mencionados, asumiendo una progresión estándar. Plazos más cortos son posibles si se

solapan más algunas actividades, a la vez que se asumen más riesgos. La duración

representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde el inicio hasta la

finalización del informe.

Cronograma

Estudio 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M

Estudio farmacodinamia en animales e “in vitro”

Unión a receptores Metabolismo “in vitro” Validación del método bioanalítico Rango de dosis en roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor

Rango de dosis en no-roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor

Test de Ames Genotoxicidad en células de mamífero

Farmacología de seguridad Inmunotoxicidad (si se requiere) Farmacocinética complementaria en 2 especies

B. BIOTECNOLÓGICO: PROTEÍNA RECOMBINANTE

En el presente ejemplo se propone el plan preclínico necesario para

soportar un ensayo clínico de fase I en el que se llevará a cabo una

administración única con un medicamento biotecnológico, una

proteína recombinante.


El siguiente plan de desarrollo se ha diseñado siguiendo principalmente los criterios de la

guía ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology‐Derived Pharmaceuticals.

Marco regulatorio

ICH Topic M3 (R2): Non‐Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials

and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

ICH Topic S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology‐Derived Pharmaceuticals

Addendum to ICH S6: Preclinical safety evaluation of biotechnology‐derived

pharmaceuticals S6 (R1)

ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in

Toxicity Studies


ICH topic S7 A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals



EMA: Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first‐in‐human clinical trials

with investigational medicinal products


Farmacodinamia

La principal peculiaridad de los medicamentos biotecnológicos es que la actividad biológica,

o lo que sería equivalente a la farmacodinamia, es muy específica de especie. De modo que

una proteína recombinante que puede tener actividad biológica en humanos puede que no

tenga ninguna actividad en rata, por lo que no sería una especie relevante para llevar a cabo

los estudios necesarios para evaluar la seguridad del medicamento biotecnológico.


Selección de la especie relevante

Las primeras fases de un programa de desarrollo preclínico de un medicamento

biotecnológico se centrarán en la selección de la especie relevante para los estudios tanto de

eficacia “in vivo” como los estudios regulatorios de seguridad.

Dado que cada medicamento biotecnológico tiene su propia actividad biológica y un

mecanismo de acción muy especifico, los estudios que se llevarán a cabo encaminados a

seleccionar la especie relevante podrán ser muy diversos y adaptados a las particularidades

de cada compuesto.

La selección del abordaje más adecuado y de los ensayos “in vitro” e “in vivo” necesarios para

seleccionar la especie relevante requiere en muchos casos de la evaluación por parte de

expertos en inmunología y biología molecular.

Estudios en las potenciales especies relevantes

Tras hacer una preselección de las potenciales especies relevantes, se llevarán a cabo los

siguientes estudios para realizar una selección definitiva.

Estudios farmacodinámicos “in vivo”: el objetivo de estos estudios será demostrar el perfil

farmacodinámico o actividad biológica similar entre las especies seleccionadas usando

biomarcadores de la actividad biológica.

Reactividad cruzada en tejidos: antes de la exposición a humanos ha de llevarse a cabo un

estudio de reactividad cruzada de la proteína recombinante con una batería completa de los

diferentes tejidos de humanos.

Toxicología

De acuerdo con guía ICH S6, los estudios regulatorios de toxicidad han de llevarse a cabo en

2 especies (una de roedor y otra de no roedor).

En función de los resultados de los estudios de selección de la especie relevante se decidirá

en qué especies se llevarán a cabo los estudios de seguridad. En el caso de que no se pueda


encontrar más de una especie relevante o incluso ninguna, mediante la adecuada

justificación se realizarán los estudios de seguridad en sólo una especie.


la naturaleza de los efectos biológicos adversos y/o tóxicos del compuesto, órganos diana y

capacidad para la reversibilidad de los efectos. Además, es necesario que los estudios

permitan establecer la NOAEL (dosis máxima sin efectos adversos) o en los casos de

medicamentos que den lugar a efectos en cascada y multiorgánicos, la MABEL (dosis

mínima con efecto biológico). Estos índices permitirán establecer márgenes de seguridad y

estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios deberán ser

realizados bajo BPL (Buenas Prácticas de Laboratorio).

Rango de dosis en roedor y no roedor

Este estudio de hasta 1 semana de duración se realizará en cada una de las especies

seleccionadas con la finalidad de obtener una información preliminar sobre la toxicidad del

producto, anticipando la MTD (Maximum Tolerated Dose) para permitir el escalado de

estudios de mayor duración.

Estudios de dosis repetida

Dado que en este ejemplo se pretende dar una sola administración del medicamento en

humanos en un ensayo clínico, los estudios principales de toxicología serán de 2 semanas de

duración (duración mínima aceptada) en las 2 especies seleccionadas como relevantes. Las

dosis se seleccionarán en los estudios de rango de dosis. El compuesto se administrará

diariamente, o a intervalos pertinentes, durante 14 días.

Se evaluarán signos clínicos, peso corporal y consumo de comida. Se realizarán análisis

bioquímico-hematológicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles del compuesto en

plasma para su valoración toxicocinética, observación macroscópica de órganos e

histopatología de los principales tejidos. En los estudios en especie no-roedor además se

obtendrán electrocardiogramas de los animales. Se evaluará asimismo la reversibilidad de

los posibles signos toxicológicos que se hayan presentado durante el periodo de exposición.


Estudios de Genotoxicidad

Por regla general, no será necesario realizar estudios específicos de genotoxicidad con

compuestos de origen biotecnológico, pero se debe valorar caso por caso.

Toxicocinética

Validación de métodos analíticos: Los métodos bioanalíticos utilizados en la determinación

de un fármaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parámetros

determinados que se establecen en las guías correspondientes de la EMA (European Medicines

Agency) y FDA (Food and Drug Administration), con la finalidad de demostrar su idoneidad en

el análisis de las muestras biológicas obtenidas en los estudios.




sistémica al compuesto en cuestión durante los estudios.


Dado que los medicamentos biotecnológicos suelen ejercer una acción muy específica como

resultado de su unión a un receptor o epítopo, de acuerdo con la guía en vigor, no se

requerirán estudios específicos de farmacología de seguridad, sino que se incluirán los

parámetros como parte de los estudios de dosis repetidas. Sin embrago, en caso de que

hubiera algún efecto de clase, sí que habría que llevar a cabo estudios específicos de

farmacología de seguridad.

Metabolismo

En el ejemplo propuesto, no será necesario llevar a cabo estudios clásicos de metabolismo, ya

que al tratarse de una proteína recombinante, ésta se hidrolizará en péptidos y aminoácidos

que no se espera posean actividad biológica.

Cronograma





representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta

finalización de informe.

Cronograma


Selección de la especie relevante

Estudio farmacodinamia en animales

Reactividad cruzada en tejidos

Validación del método bioanalítico


Toxicidad a dosis repetidas en roedor

Rango de dosis en no-roedor


C. ANTITUMORAL

En el caso de aquellos compuestos antitumorales cuyo ensayo clínico

de fase I o IIa se va a llevar a cabo en pacientes terminales o con una

esperanza de vida corta, los requerimientos preclínicos son algo

menores que para un desarrollo estándar, según la guía en vigor (ICH

S9). En ella se definen los estudios de seguridad necesarios para soportar el inicio del

desarrollo clínico de un fármaco antitumoral cuando la población diana son pacientes

terminales.

Marco regulatorio

ICH Topic S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals

ICH Topic M3 (R2): Non‐Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials

and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in

Toxicity Studies





EMA: Guideline on the evaluation of control samples in nonclinical safety studies: checking

for contamination with the test substance

Programa de desarrollo preclínico

Farmacodinamia

Al inicio del desarrollo de un fármaco antitumoral es necesario demostrar eficacia ante uno o

varios tumores, realizándose inicialmente un estudio “in vitro” en líneas celulares y

posteriormente uno o más estudios “in vivo” con ratones, también con varias líneas celulares

tumorales.

Eficacia “in vitro”

Son estudios en los que se expone el fármaco a una batería establecida de líneas celulares

tumorales humanas, identificándose aquellas en las que presenta una mayor incidencia sobre

la inhibición del crecimiento celular.

Estudios de Xenograft

Se realizan en ratones inmunodeprimidos a los que se les induce la expresión de uno o varios

tumores. Después de una fase de crecimiento tumoral se administran los animales a

diferentes dosis del compuesto y se evalúa la reducción del tamaño de los nódulos y/o el

aumento de la supervivencia de los animales.

Estos estudios ayudarán a establecer la dosis mínima eficaz o dosis terapéutica en la cual nos

basaremos a su vez para definir las dosis a administrar en los estudios de toxicología que se

mencionan a continuación.

Toxicología


la naturaleza de los efectos tóxicos del compuesto, órganos diana y capacidad para la

reversibilidad de los efectos. Además, es necesario que los estudios permitan establecer la

máxima dosis no severamente tóxica, la cual permitirá establecer márgenes de seguridad y


estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios deberán ser

realizados bajo BPL (Buenas Prácticas de Laboratorio).


Este estudio de corta duración se realizará con la finalidad de obtener una información

preliminar sobre la toxicidad del producto, establecer la MDT (Máxima Dosis Tolerada) y la

MDL (Mínima Dosis Letal). Esta información permitirá escalar las dosis en el estudio

principal en roedor. Las especies de roedor preferentes para toxicología son rata y ratón.

Rango de dosis en no‐roedor

Se realizará un estudio de dosis ascendentes, con la finalidad de obtener un perfil

toxicológico preliminar en una segunda especie y obtener información para escalar las dosis

del estudio principal en dicha especie. Las especies de no-roedor preferentes para toxicología

son perro, mono y minipig.

Estudio de 4 semanas en roedor

En el caso de los antitumorales, la duración del estudio no necesita igualar o exceder la

duración del tratamiento en los pacientes. Por lo general, estudios de toxicidad de duración

hasta 28 días permiten administrar el compuesto en pacientes con cáncer durante períodos

más prolongados. Se evaluarán signos clínicos, peso corporal y consumo de comida. Se

realizarán análisis bioquímico-hematológicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles

del compuesto en plasma para su valoración toxicocinética, observación macroscópica de

órganos e histopatología de los principales tejidos. Además, se podrán incluir parámetros de

farmacología de seguridad y en determinados casos, también de inmunotoxicidad. Se

evaluará asimismo la reversibilidad de los posibles signos toxicológicos que se hayan

presentado durante el periodo de exposición.

Estudio de 4 semanas en no‐roedor

Este estudio tendrá asimismo una duración de 28 días, y se evaluarán prácticamente los mismos

parámetros descritos arriba para roedor y además, se obtendrán electrocardiogramas de los

animales, con la finalidad de identificar posibles efectos del fármaco sobre el sistema cardiaco.


Toxicocinética

Validación de métodos analíticos: Los métodos bioanalíticos utilizados en la determinación de un

fármaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parámetros determinados

que se establecen en las guías correspondientes de la EMA y FDA, con la finalidad de demostrar su

idoneidad en el análisis de las muestras biológicas obtenidas en los estudios.




sistémica al compuesto en cuestión durante los estudios.

Cronograma


mencionados, asumiendo una progresión estándar. Plazos más cortos son posibles si se solapan

más algunas actividades, a la vez que se asumen más riesgos. La duración representada en cada

estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta finalización de informe.

Cronograma Estudio 1M 2M 3M 4M 5M 6M 7M 8M 9M 10M 11M 12M Estudio eficacia “in vitro” Estudios de xenograft Validación del método bioanalítico

Rango de dosis en roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor

Rango de dosis en no-roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor

D. DESARROLLO BIOLÓGICO

A continuación se citan muy brevemente a modo de ejemplo para un

desarrollo de producto biológico, los ensayos preclínicos que se

deberán realizar con una vacuna en desarrollo sin adyuvante o que

contenga un adyuvante autorizado, para poder soportar el primer

ensayo de Fase I en humanos.


Los estudios a que se hace referencia se deberán hacer por la vía de administración por la

que se administrará la vacuna en humanos.

Marco regulatorio

Note for Guidance on preclinical pharmacological and toxicological testing of vaccines

(CPMP/SWP/465/95)

Guideline on adjuvants in vaccines for human use (EMEA/CHMP/VEG/134716/2004)


Farmacodinamia

Caracterización de la respuesta inmune

Son estudios dirigidos a determinar la producción de anticuerpos, caracterización de la clase

de anticuerpos, respuesta humoral y celular, y duración de la respuesta inmune. Estos

estudios, además de tener la aplicación directa de demostrar eficacia en modelos animales,

servirían para justificar con criterios objetivos la selección de la especie adecuada para

realizar los estudios de toxicología.

Estudio confirmatorio de la idoneidad de la formulación

Es un estudio en el que se debe verificar y justificar que los componentes de la vacuna son

los idóneos y se encuentran en las proporciones óptimas para producir la máxima respuesta

inmune y los mínimos efectos adversos. Este es un estudio que está a caballo entre eficacia y

seguridad y del que depende la selección de fórmula final, por lo tanto, tiene también

implicaciones galénicas.

Toxicología

Es muy importante realizar los estudios con la combinación de antígeno y adyuvante

idéntica a la que se vayan a exponer los humanos.


Toxicidad aguda en una especie de roedor

El estudio tiene como objetivo evaluar los efectos adversos de una administración única a

dosis superiores a las que se van a dar en humanos. Los efectos locales y sistémicos se

registrarán durante un periodo de observación de 14 días.

Toxicidad a dosis repetida en una especie de roedor

La administración deberá realizarse con un intervalo entre dosis suficientemente largo para

que se produzca reacción inmune y con una duración total del tratamiento dependiente del

que se va a hacer en humanos. Como pauta general, se administra en animales el mismo

número de dosis +1 (n+1) que el que se va a administrar en humanos, seguida de un período

de recuperación. Los ensayos se realizan en 1 especie en la que se haya demostrado

capacidad para generar respuesta inmune.

Se evaluarán signos clínicos, pirogenicidad, peso corporal y consumo de comida. Se

realizarán análisis bioquímico-hematológicos, oftalmoscopia, observación macroscópica de

órganos e histopatología de los principales tejidos. Se evaluarán asimismo los efectos

producidos a largo plazo o la recuperación de los mismos.

Tolerancia local en una especie

En este estudio se evalúa el efecto local de la vacuna por la misma vía de administración que

se va a utilizar en humanos. Este estudio podría formar parte del estudio de dosis repetida,

como parámetro adicional a evaluar.


Los estudios de farmacología de seguridad deben incluir la evaluación de los efectos sobre

sistema nervioso central y autónomo, cardiovascular y respiratorio. Al igual que se ha

comentado para otros tipos de medicamentos, esta evaluación también podría formar parte

del estudio de dosis repetida incluyendo determinaciones adicionales.


Cronograma




representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta

finalización de informe.

Cronograma


Caracterización de la respuesta inmune

Idoneidad de componentes de la formulación

Validación del método de marcadores de respuesta

Toxicidad aguda en roedor



5. PROVEEDORES

A. ¿POR QUÉ CONTRATAR UN PROVEEDOR ESPECIALIZADO DE

SERVICIOS?

Tanto si se trata de estudios de seguridad como

de eficacia o ADME (Absorción, Distribución,

Metabolismo y Excreción), estos estudios por lo

general son de gran complejidad, requieren

equipos sofisticados y especializados, y personal

con gran experiencia y conocimiento de los

sistemas y técnicas experimentales. En el caso de


los estudios de seguridad, además es necesario que el laboratorio disponga de la certificación

de BPLs (Buenas Prácticas de Laboratorio). Por ello, aunque las compañías que desarrollen

un medicamento pueden realizar directamente algunos estudios en el caso de que dispongan

de personal, instalaciones y equipos cualificados, la tendencia habitual es que los estudios

preclínicos se subcontraten a empresas especializadas denominadas CROs preclínicas las

cuales, tal y como requieren las agencias reguladoras, tienen certificación BPL.

A la hora de seleccionar el laboratorio (propio o subcontratado), en donde se realizarán los

estudios preclínicos, hay que tener en cuenta la experiencia del mismo en estudios similares.

Al tratarse de estudios tan complejos, no todos los laboratorios tienen la experiencia

necesaria o pueden hacer cualquier tipo de ensayo. En el caso de las CROs, algunas optan

por adquirir experiencia y elevado grado de especialización en determinados tipos de

estudios, vía de administración e incluso en ensayos con determinadas especies.

La subcontratación necesita de un seguimiento intenso y una continua toma decisiones de

tipo técnico por parte del promotor del desarrollo del medicamento. El responsable de esta

misión deberá además conocer la globalidad del proyecto, el entorno regulatorio que aplica,

las necesidades estratégicas de la empresa y además poder interactuar con las áreas

regulatoria, de desarrollo farmacéutico y clínico (ya sean parte del mismo laboratorio o estén

a su vez subcontratadas). Solo la alta profesionalización de cada uno de los implicados en el

desarrollo de un medicamento podrá asegurar el éxito con plazos de tiempo y costes

óptimos.

B. ¿POR QUÉ LA NECESIDAD DE ELABORAR UN PLAN DE DESARROLLO

PRECLINICO?

El objetivo de la elaboración de una Hoja de ruta o Plan de desarrollo preclínico es identificar de

forma prospectiva los estudios preclínicos a realizar necesarios para soportar la autorización

de un ensayo clínico o el registro de un medicamento, así como su duración y secuencia

temporal, con el fin de anticipar y designar recursos humanos, materiales y económicos de

forma racional y ajustados a las necesidades.


En el plan de desarrollo se especifican los estudios necesarios para llevar a cabo la evaluación

de la eficacia y toxicidad del fármaco en cuestión.

La hoja de ruta es específica para cada medicamento en investigación y no puede ser

adaptada a otros desarrollos. Los desarrollos similares sólo pueden servir como orientación,

de lo que sería necesario hacer en nuestro caso particular, pero no hay una única estrategia

efectiva aplicable a cada tipo de fármaco.

El plan incluye una serie de pasos no siempre secuenciales. Una vez diseñada la primera hoja

de ruta con la batería de ensayos propuestos, se deben realizar a posteriori, y a la vista de

resultados, revisiones sistemáticas acerca de los distintos estudios que se van realizando.

Esto justifica las sucesivas reuniones de trabajo que deberán realizarse, es decir, el

seguimiento de los resultados de los ensayos no puede considerarse como una simple

subcontratación, ya que el éxito es fruto de un trabajo en equipo.

La hoja de ruta debe ser diseñada con el objetivo de asegurar que los resultados obtenidos

sean, además de científicamente válidos, relevantes en la toma de decisiones.

La combinación de los ensayos no clínicos a desarrollar, depende de las características del

fármaco, sus indicaciones y la población humana que será tratada entre otras variables. El

Plan ayudará a establecer la ruta general y los pasos posteriores deben estar justificados

sobre la base de resultados previos y ofrecer información útil para evaluar el fármaco.

La batería de estudios consta de estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y

toxicológicos. La ausencia de ciertos estudios también debe ser justificada fundamentando

que los estudios previos son suficientes para permitir la valoración del fármaco.

El plan de desarrollo preclínico debe tener en cuenta la normativa a aplicar en cada caso, ya

que los estudios deben ajustarse a las normativas aceptadas que se encuentran debidamente

establecidas en las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Conferencia

Internacional para la Armonización (ICH), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la


Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) y la Food and Drug

Administration de Estados Unidos (FDA).

Se especificarán los ensayos en los que es obligatoria su realización siguiendo las Buenas

Prácticas de Laboratorio (BPL) según las Agencias Reguladoras de Referencia.

La hoja de ruta justifica los estudios que deben realizarse “in vivo” y aquellos que deben

llevarse a cabo “in vitro”. También puede orientar en la selección de las especies animales en

las que realizar los ensayos.

La importancia de un buen diseño de un plan de desarrollo preclínico, es vital para el éxito

del proyecto en su conjunto, y justificará la correcta documentación a presentar a las

autoridades competentes (el Documento Técnico Común o CTD).

Por todo lo indicado anteriormente, el diseño del plan de desarrollo preclínico debe estar a

cargo de un equipo de profesionales, ya que requiere personal con gran experiencia y

conocimientos muy amplios y específicos tanto técnicos como regulatorios. Existen servicios

de asesoría y consultoría altamente cualificados que pueden desempeñar este cometido

aportando valor al proyecto

6. GLOSARIO

Asesoramiento Científico (Scientific Advice): asesoramiento prestado por la EMA,

FDA o agencias sanitarias nacionales sobre los ensayos y estudios adecuados para el

desarrollo de un medicamento para facilitar el desarrollo y la disponibilidad de

medicamentos de alta calidad, eficaces y seguros.

Buenas Prácticas Clínicas (Good Clinical Practice - GCP): conjunto de requisitos éticos

y científicos de calidad reconocidos a escala internacional, que deben cumplirse en la

planificación, la realización, el registro y la comunicación de los ensayos clínicos en

que participen seres humanos. Su cumplimiento garantiza la protección de los

derechos humanos, le seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, así como la

fiabilidad de los resultados del ensayo clínico.


Buenas Prácticas de Fabricación (Good Manufacturing Practice – GMP): Se encuentran

incluidas dentro del concepto de Garantía de Calidad, constituyen el factor que

asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo

con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y

conforme a las condiciones exigidas para su comercialización. Las reglamentaciones

que rigen las buenas prácticas de fabricación tienen por objeto principal disminuir los

riesgos inherentes a toda producción farmacéutica. Las GMPs son aplicables a las

operaciones de fabricación de medicamentos, cosméticos, productos sanitarios,

alimentos y medicamentos, en sus formas definitivas de venta al público incluyendo

los procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para el uso de

ensayos clínicos para el caso de medicamentos.

Buenas Prácticas de Laboratorio –BLP– (Good Laboratory Practice – GLP): conjunto de

reglas, procedimientos operacionales y prácticas establecidas y promulgadas por

determinados organismos como la Organization for Economic Cooperation and

Development (OCDE) o la Food and Drug Administration (FDA), etc., que se consideran

de obligado cumplimiento para asegurar la calidad e integridad de los datos

producidos en determinados tipos de investigaciones o estudios.

Common Technical Document (CTD): es el formato obligatorio para presentar todas

las solicitudes de autorización de medicamentos en el que se recoge toda la

información de calidad, seguridad y eficacia.

Contract Manufacturing Organization (CMO): es una organización que presta

servicios a la industria farmacéutica y proporciona a sus clientes servicios integrales

de fabricación en el desarrollo de fármacos. Entre los servicios que ofrecen las CMOs

se puede incluir, aunque no de forma limitativa: pre-formulación, formulación,

estudios de estabilidad, el desarrollo de métodos, escalado, registro de lotes y

producción comercial.

Contract Research Organization o Clinical Research Organization (CRO): es una

organización (comercial, académica o de otro tipo) que presta servicios contratados

por un promotor (industria farmacéutica, biotecnológica…), en forma de servicios


externalizados, tanto para medicamentos como para dispositivos médicos. Los

servicios que ofrecen las CROs son: investigación en fases de tempranas (discovery o

screening), ensayos preclínicos, ensayos clínicos y asuntos regulatorios. Muchas CROs

están especializadas en cada una de estas áreas, mientras que algunas son globales

cubriendo todos los aspectos de la I+D de un medicamento.

Contract Service Organization (CSO): es una organización que presta servicios a la

industria. Las CSOs pueden estar especializadas en uno de los muchos aspectos de la

empresa, incluidos servicios de fabricación, legales, o de otro tipo.

La subcontratación de tareas por parte de la industria cada vez es más frecuente ya

que permite a las empresas centrarse en sus competencias básicas, mejorando la

rentabilidad.

Dossier de Medicamento en Investigación (IMPD): es la base para la aprobación de

los ensayos clínicos por las autoridades competentes en la UE. Contiene la

información relacionada con calidad, fabricación, control de medicamentos en

investigación, datos de los estudios preclínicos y su uso clínico.

Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de

determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás efectos

farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación, y/o de detectar las

reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigación, y/o de estudiar la

absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios

medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

Fármaco: sustancia (principio activo) que produce un efecto clínico determinado, ya

esté relacionado con la prevención, el diagnóstico, tratamiento o cura de una

patología concreta.

Farmacocinética (PK): rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un

fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué

sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total

eliminación del cuerpo. El estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el


fármaco en el organismo, se agrupan en el ADME (Absorción, Distribución,

Metabolismo, Eliminación).

Farmacodinamia (PD): es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los

fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del

fármaco y el efecto de éste sobre un organismo.

Innovation Task Force (ITF): grupo multidisciplinar (con competencias científicas,

regulatorias y legales) que proporciona un asesoramiento inicial, antes de iniciar otros

procedimientos en la EMA, orientando en etapas tempranas del desarrollo.

Investigational New Drug (IND): documento que se presenta en la FDA para

conseguir el status de medicamento en desarrollo y conseguir la autorización de un

ensayo clínico.

Medicamento: conjunto de sustancias compuesto por uno o más principios activos y

los excipientes correspondientes, formulado de tal manera que quede listo para su

uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que reconstituir con algún tipo de

solvente).

Medicamento en Investigación (MI): forma farmacéutica de un principio activo o

placebo que se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos

con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen de una forma

diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no

autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado.

Medicamento huérfano: es aquel dirigido a prevenir, diagnosticar o tratar una

enfermedad huérfana, que es aquella cuya prevalencia es baja y no existe alternativa

terapéutica adecuada.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define enfermedad huérfana, rara o de

baja prevalencia como “toda condición patológica que afecte de 650 a 1.000 personas por

millón de habitantes”. Sin embargo, la legislación de cada país establece ese límite de

una forma variable.


Medicamentos para Terapias Avanzadas (ATMP): medicamento de terapia génica,

de terapia celular somática o de ingeniería tisular.

Pletismografía: Es un examen utilizado para medir cambios en volumen en

diferentes partes del cuerpo. Estos cambios en el volumen ayudan a verificar la

circulación en muchas partes del cuerpo. Este examen se puede hacer para

inspeccionar si hay coágulos sanguíneos en los brazos y las piernas o para medir

cuánto aire puede usted contener en sus pulmones.

Producto terapéutico: incluye medicamentos y complementos médicos como

suplementos de dieta, productos sanitarios, ayudas a la audición y visión y otros.

Promotor o Sponsor: individuo, empresa, institución u organización responsable del

inicio, gestión y/o financiación de un ensayo preclínico, clínico y de calidad.

El Promotor sólo podrá iniciar el ensayo clínico una vez que el Comité Ético haya

emitido un dictamen favorable, y siempre y cuando las autoridades competentes del

estado miembro de la UE interesado no le hayan comunicado objeciones motivadas.

"Sponsor" se refiere a:

(a) el sponsor de un Investigational New Drug (IND) o Medicamento en

Investigación (MI) en los EE.UU.

(b) el solicitante, que presenta una solicitud de nuevo fármaco (New Drug

Application ‐ NDA) o Biologics License Application (BLA) en los EE.UU.

(c) un posible solicitante en proceso de autorización de comercialización en la

Unión Europea.

Protocolos de asistencia (Protocol Assistance): forma específica de asesoramiento

científico prestado por la EMA para el desarrollo de medicamentos huérfanos.

Solicitud de Autorización de Ensayo (Clinical Trial Application - CTA):

procedimiento, en la Unión Europea, por el que una compañía farmacéutica u otro

grupo de investigación solicita el permiso para llevar a cabo ensayos clínicos en


humanos. La normativa europea exige la obtención de una autorización de ensayo

clínico expedida por las autoridades sanitarias competentes.

Working Parties: grupos de trabajo del ICH que emiten guías especializados en cada

una de las áreas de interés.

GLOSARIO DE ACRÓNIMOS

AARR: Autoridades Reguladoras

ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción

ADME‐Tox: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción y toxicología

ADN: Ácido Desoxirribonucleico

AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

AI: Artificial Intelligence - Inteligencia Artificial

BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

CAT: Comité de Terapias Avanzadas (EMA)

CHMP: Comité de Medicamentos de Uso Humano (EMA)

CMH: Comité de Medicamentos de Uso Humano (AEMPS)

CMOs: Contract Manufacturing Organizations

COMP: Comité de Medicamentos Huérfanos (EMA)

CROs: Contract (o Clinical) Research Organizations

CTD: Common Technical Document - Documento Técnico Común

CVMP: Comité de Medicamentos de Uso Veterinario (EMA)

EMA: European Medicines Agency

FDA: Food and Drug Administration

GCP: Good Clinical Practice

GLP: Good Laboratory Practice



GMP: Good Manufacturing Practice

hERG: Human Ether‐à‐go‐go‐Related Rene

HMPC: Comité de Medicamentos a Base de Plantas (EMA)

HTS: High‐throughput Screening

ICH: International Conference of Harmonisation

IMPD: Investigational Medicinal Product Dossier - Dossier de Medicamento en Investigación

IND: Investigational New Drug - nuevo medicamento en investigación

ITF: Innovation Task Force – grupo de trabajo en innovación

MABEL: Dosis Mínima con Efecto Biológico

MDL: Mínima Dosis Letal

MDT: Máxima Dosis Tolerada

MHLW: Ministry of Health, Labour and Welfare

MTD: Maximum Tolerated Dose

NCE: New Chemical Entity - Nueva Entidad Química

NDA: New Drug Application – solicitud de nuevo medicamento

NOAEL: Non‐observed Adverse Effects Level – Dosis Máxima sin Efectos Adversos

OCDE: Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico

OMS: Organización Mundial de la Salud

PD: Pharmacodynamics – Farmacodinamia

PDCO: Comité Pediátrico (EMA)

PK: Pharmacokinetics – Farmacocinética

SAR: Structure Activity Relationships – Relación entre Estructura y Función



SAWP: Scientific Advice Working Party (EMA)

SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

UE: Unión Europea

VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana

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