Guadalajara 16 de junio de 2011

Alfredo Rguez. Antolín Unidad de Próstata H.U. 12 de Octubre. Madrid

Novedades en screening y quimioprevención en cáncer

de próstata

Si no toma un inhibidor 5-alfa-reductasa, ¿estaría dispuesto a iniciar tratamiento con finasterida o dutasterida para prevenir un posible cáncer de próstata si tuviera 54 años y un PSA p.ej de 2.4 ng/ml?

• SI• NO• INDECISO

Cáncer de próstataQuimioprevención – 2 estudios

QuimioprofilaxisGrandes ensayos clínicos de

prevención (fase III)PCPT REDUCE

Agente Finasteride Dutasteride

Duración 7 años 4 años

Número 18.882 8000

Localización USA Internacional

Biopsia previa NO SI (negativa)

Biopsias al final

y (“for cause”)

A 7 años

si PSA>4y/o TR+ (“for cause”)

A 2 y 4 años

si PSA>4y/o TR+ (“for cause”)

PSA < 3 ng/ml 2.5-10.0 ng/ml

PSA libre No < 25%

Edad ≥ 55 ≥ 50- Exclusión > 25 de I-PSS- Exclusión si > 80 cc

Quimioprofilaxis

PCPT: Hallazgos más importantes

1. Reducción riesgo relativo de CP: 24.8% (HR= 0.75, 95%CI 18.6-30.6)

2. Gleason 7-10 del 37% con finasterida y 22% con placebo (280/237)

3. 98% tumores fueron T1-2

4. Solamente 5 muertes por cáncer de próstata en cada grupo pero no hay datos de mortalidad

5. Aumento efectos adversos en mama y sexuales

6. Disminución complicaciones derivadas de HBP

7. Mayor rendimiento diagnóstico del TR y del PSA

PCPT: Incremento de tumores de alto grado

Quimioprofilaxis

Estudio REDUCE

• Disminución 23% RR de cáncer a 4 años (p<0.0001)• Disminución absoluta del 5.2%

• Disminución del RR confinada a tumores de bajo grado

• No aumento significativo en tumores Gleason 7-10

• A 4 años diferencia en Gleason 8-10 (12 vs 1 con placebo)

• Disminución riesgo de ASAP y PINAG

• Mejoría sensibilidad del PSA

• Beneficios derivados del tratamiento de HBP

¿Se produce realmente un incremento de tumores de alto grado?

Posibles explicaciones del aumento de tumores de alto grado

• Inducción del crecimiento de tumores de alto grado a pesar de la disminución en los tumores de bajo grado

• Interferencia para el patólogo que puede confundir tumores de de bajo grado como de alto grado

• La reducción de volumen y la mejora del rendimiento diagnóstico del PSA y del tacto puede incrementar la detección de tumores de alto grado ya persistentes

Revisión Cochrane de 5ARIS-2010

• Revisión de 8 estudios, incluido REDUCE y PCPT

• Reducción relativa del 25% y absoluta del 1.4% (3.5% vs 4.9%) en bx “for cause” salvo en REDUCE que no mostró diferencias

• Disminución todos los grupos de riesgo

• No datos de mortalidad cáncer-específica

• Mayor frecuencia de D.E, libido, ginecomastia y transt. eyaculatorios

Wilt TJ 2010 BJU Int

¿Qué grupo de pacientes se beneficiarían de una quimioprofilaxis con finasteride?

GRUPOS DE RIESGO

• anteced. familiares• raza• tacto positivo• PSA elevado (>2.5?)• VPSA incrementada• biopsia previa negativa• PINAG

?

1. Disminuyen pero no eliminan el riesgo CP2. No información de si disminuye mortalidad por cáncer3. No información más allá de 7 años4. Ventajas en síntomas de HBP con efectos 2º

FDA Summary: NNT. Si se trataran 200 varones habría una reducción de 3

tumores Gleason ≤6 y un aumento de 1 paciente con Gleason 8-10

9 junio 2011

• Posible incremento tumores alto grado

• Descartar CP antes de iniciar tratamiento

• Atentos a cualquier elevación de PSA durante el tto

• Reportar efectos adversos

• No aprobación

Metaanálisis de antioxidantes

• 9 ECR con 165.000 pacientes

• Vitamina C, E, Selenio y Betacarotenos testados

• NO HAY EVIDENCIA de que los suplementos

antioxidantes prevengan el cáncer de próstata

Nutrition and Cancer 2010, 62:719-727

Cáncer de próstata y PSA entre los consumidores de estatinas en la Finish Prostate Screening Trial

• 23.230 pacientes sometidos a screening

• 38% menor incidencia de cáncer entre los consumidores de estatinas

• Dosis dependiente, mayor reducción de tumores de bajo grado y estadios iniciales de la enfermedad

AUA 2011

Nuevas aportaciones en screening en cáncer de próstata

¿Screen or not to screen?

PLCO

• 1993-2001, 10 centros de USA

• 76.693 varones (55-74 años)

• 7 años de seguimiento (10 a. 67%)

• PSA anual / 6 años. Tacto rectal anual 4 años vs cuidado habitual

• Punto corte biopsia: 4 ng/ml

• End-point principal: mortalidad cáncer-específica

Screening

Screening

PLCO

• Compliance PSA: 85%

• 3452 cánceres en screening vs 2974 en grupo control (10 a.)• RR = 1.17 (IC 95%: 1.11-1.22)

• A 10 años: 50 muertes por cáncer en screening vs 44 en grupo control• RR = 1.13 (IC 95%, 0.83-1.50)

• No diferencia de muertes por otras causas

Screening

PLCO

• demasiada contaminación (52% control y 86% cribado)

• resultados negativos en reducción de muertes por cáncer

• poco seguimiento

ScreeningERSPC

• 182.160 varones (50-74 años); 162.387 (55-69 años)

• Seguimiento mediana: 9 años

• 8 países

• Corte de PSA: 3 ng/ml (4 en Italia y Finlandia)

• Intervalo de PSA cada 4 años (media de 2.1 por sujeto)

• Cumplimentación brazo de cribado: 82%

• Cumplimentación de biopsia: 85%

Screening

ERSPC

• 5990 cánceres en cribado vs 4307 en grupo control • 8.2% vs 4.8%

• 214 muertes por cáncer en cribado vs 326 en (55-69 a.)• RR : 0.80 (IC 95% 0.65-0.98); p = 0.04

• Diferencia absoluta de 0.6 (3.5 vs 4.1/10000)

ScreeningERSPC

Si bien se reduce la mortalidad un 20%, se requiere

el cribado de 1410 varones y el tratamiento de 48

para evitar una muerte por cáncer de próstata

ScreeningERSPC

Perjudicial?

Screening

Puntos débiles del ERSPC

1. Gran heterogeneidad de la serie

2. Cribado cada 4 años con PSA ( 6 a. para tacto)

3. Disminución mortalidad marginalmente signific. (0.04) con gran IC

4. En algún país la contaminación grupo control alcanzó el 30%

5. El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo

6. Fueron biopsias sextantes

Un análisis posterior del ERSPC ajustado por adherencia

al screening (no acudir) y por contaminación en el brazo

placebo demostró que la reducción de la mortalidad

por cáncer pudiera ser del 31% y no del 20% (HR: 0.69)

Qué hay de nuevo en Screening (1)

Robol M, 2010 Eur Urol

Qué hay de nuevo en Screening (2)

Un análisis de Kerkhof en 2010 demuestra una

REDUCCIÓN DEL 25% EN EL PORCENTAJEDE TUMORES METASTÁSICOS (RR 0.75, 0.02)

que alcanza el 32% (RR 0.68, 0.02) ajustando por nocomplianza y contaminación

Qué hay de nuevo en Screening (3)

Qué hay de nuevo en Screening (3)

Un intervalo de 4 años para el screening es demasiado largo: no hay diferencia e.s en mortalidad global ni en mortalidad

cáncer-específica entre los tumores diagnosticados en el espacio entre intervalos (intervals cancers) y los correspondientes

del grupo control (HR: 1.12)

Qué hay de nuevo en Screening (4)

• 9565 muertes a 10 años (de 76.693 varones del PLCO)• 164 muertes por cáncer de próstata• En varones sin comorbilidad, o mínima, se observa disminución RR de muerte CE del 44% (HR: 0.56, es)• NNT para prevenir una muerte a 10 años es de 5

• En varones con al menos una comorbilidad no hay diferencia (HR: 1.43, ns)

PLCO

Qué hay de nuevo en Screening (5)

Qué hay de nuevo en Screening (6): Estudio Göteborg

Qué hay de nuevo en Screening: estudio Göteborg

Qué hay de nuevo en Screening: estudio Göteborg

• Número necesario para diagnóstico (no necesariamente

tratar) para salvar una vida es de 12 a 14 años (en mama es de 10 a 10 años)

• Difiere del ERSPC en edad (4 años más jóvenes), seguimiento (14 años), menor corte de PSA (2.5-3.4), menor intervalo de screening (2 vs 4 años), mayor compliance con la biopsia (93%), y menor contaminación al principio (3%)

• Importancia del seguimiento más estrecho en varones jóvenes con más años de seguimiento

Qué hay de nuevo en Screening: estudio Göteborg

¿Es esta posible reducción de la mortalidad de un 35-40% suficiente?

• Mortalidad anual por CP en el mundo 221.000 varones

• Posible prevención mediante screening de 77.350 muertes

• Cifras similares a otros tumores como la mama

• En USA supondría pasar de la segunda a la 5ª causa mortalidad

No olvidar………

• La reducción de la mortalidad es modesta

- Se duplica la probabilidad de cáncer (7% al 17%) con discreta reducción de la mortalidad (3% al 2,4%)

• Sobrediagnóstico (50%) es el principal problema

- 70% tumores diagnosticados son de bajo riesgo- Diagnóstico implica tratamiento (90%)- Tratamiento en el 80% en >75 años en USA

• Existe pérdida de QoL en tratados en relación a los controles

• Se desconocen datos de SVCE ajustada a QoL

• USA: 12.9 billones USD gasto anual (11% de todos tumores)

Recomendaciones de la American Urological Association

Recomendaciones NCCN Guidelines

1. PSA anual a partir de 40 años en población de riesgo

2. Población NO de riesgo

1. PSA a los 40 años y si es bajo repetir cada 5 años hasta los 50 años

2. PSA anual entre 50-65 años3. A partir de los 65 disminuir en frecuencia 4. Stop a los 75 años

Biopsia si• PSA >2.5 ng/ml• % PSA libre <10%• VPSA >0.35 ng/ml/año

• Ser cautelosos

• El tiempo será fundamental para resultados

• No claro el corte de PSA pero la gente joven debe beneficiarse

• Probablemente no por encima de 75 años

• Diagnóstico no debe implicar siempre tratamiento ( ver resultados del PIVOT)

Muchasgracias…..