Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра онкологии

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ШЕЙКИ

МАТКИ

Методическое пособие

для студентов старших курсов медицинских вузов, врачей-интернов, акушеров-

гинекологов, онкологов

Гомель

ГомГМУ

2017

УДК 618.146-006.6-036.22-084(072)ББК 55.154+55.6я73Э71

АвторыВ.Н. Беляковский, Е.В. Воропаев, А.Н. Волченко, И.В. Михайлов

Рецензенты:

кандидат биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики Республиканского научно-практического центра радиационной медицины и экологии

человека

А.Е Силин

кандидат медицинских наук, заведующий радиологическим отделением Гомельского областного клинического онкологического диспансера

Д.В. Окунцев

Эпидемиологические аспекты профилактики рака шейки матки: Э 71 учеб.-метод. пособие для студентов старших курсов медицинских вузов, врачей-интернов, акушеров-гинекологов, онкологов /В.Н. Беляковский [и др.]. – Гомель: ГомГМУ, 2017. – 36 с.

ISBN978-985-506-945-5

В методическом пособии изложены современные представления об эпидемиологии папилломавирусной инфекции и рака шейки матки, предложен алгоритм диагностики и лечения вирусассоциированной патологии шейки матки, предложена модель оптимального скрининга рака шейки матки, адекватного эпидемиологической ситуации в Гомельской области.

Пособие предназначено для студентов старших курсов медицинских университетов, врачей-интернов, акушеров-гинекологов, онкологов.

Утверждено и рекомендовано к изданию научно-методическим советом учреждения образования «Гомельский государственный медицинский университет» 13 июня 2017 г., протокол № 5.

УДК 618.146-006.6-036.22-084(072) ББК 55.154+55.6я73

ISBN978-985-506-945-5

Учреждение образования

«Гомельский государственный

медицинский университет», 2017

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ

РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

(Диагностика, лечение, профилактика)

В.Н. Беляковский, Е.В. Воропаев, А.Н. Волченко.

Эпидемиология ВПЧ ВКР и рака шейки матки, скрининг РШМ

Рак шейки матки является наиболее изученным представителем

вирусного канцерогенеза. История этиопатогенеза данного заболевания

подобна айсбергу и складывается из периода 30-40 лет вероятного

предположения и 20 лет достоверного утверждения папилломавирусов, как

основной причины болезни. В 1996 году ВПЧ ВКР 16 и 18 генотипов были

признаны экспертами ВОЗ основными факторами в канцерогенезе рака

шейки матки. На данном этапе уже 18 генотипов ВПЧ отнесены к категории

вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) [2,

6]. Вирусный канцерогенез получил научное признание и за его разработку в

2008 году профессор Harald Zur Hausen удостоен Нобелевской премии. На

рубеже 20 и 21 веков разработана противопапилломавирусная вакцина для

первичной профилактики рака шейки матки (РШМ) и с 2007 года начато ее

производство и широкое применение. В 2014 голу издано новое руководство

ВОЗ по профилактике РШМ «Комплексная борьба с раком шейки матки:

руководство по основам практики», в котором тест на ВПЧ рекомендован к

использованию как скрининговый метод у женщин в целях профилактики

РШМ, как наиболее эффективный и экономически выгодный [13]. Поэтому

эпидемиология ВПЧ ВКР и РШМ неразрывны, о чем свидетельствуют

многочисленные результаты эпидемиологических исследований [21, 25, 26 ].

Рак шейки матки (РШМ) является наиболее значимой онкологической

патологией у женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости и

смертности составил 15,2 0/0000 и 7,8 0/0000 [3, 14]. В развивающихся странах

цервикальный рак остается на втором месте среди женской онкологической

патологии (542 000 зарегистрированных случаев в год, 17,80/0000) и только на

10-м месте в развитых странах (76 000 случаев в год, 9,00/0000) [15, 16].

Смертность находится на уровне 9,80/0000 и 3,20/0000 в менее развитых и более

развитых странах соответственно [18]. Различные уровни заболеваемости и

смертности от РШМ обусловлены как разным уровнем распространения

вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) в

популяциях, так и различающимися профилактическими и скрининговыми

программами [10, 16, 19, 20, 23]. В Румынии наблюдается самый высокий

уровень заболеваемости и смертности от РШМ (300/0000 и 210/0000

соответственно), распространенность ВПЧ ВКР среди общей популяции

женского населения достигает 60,7% [6]. Самая низкая заболеваемость и

смертность от РШМ наблюдается в Финляндии (4,20/0000 и 1,20/0000) при

распространенности ВПЧ ВКР 7,5%, сходной со среднеевропейской, 10,5%

[12, 24]. Такая ситуация объясняется внедрением в Финляндии программ

организованного (направленного) цервикального скрининга и

образовательных мероприятий с целью повышения санитарной грамотности

населения [24]. Подобные программы организованного скрининга

существуют лишь в девяти странах Европы (Дании, Финляндии, Исландии,

Норвегии, Словении, Швеции, Нидерландах, Великобритании и в крупных

регионах Италии) [16]. Эффективность в снижении заболеваемости РШМ

при использовании направленного скрининга составляет 75%. В

большинстве других стран обследование является добровольным, и зависит

от инициативы конкретной женщины или ее врача («оппортунистический

скрининг»), эффективность его составляет около 43% [12].

Варианты скрининга рака шейки матки

Ведущим методом первичного скрининга по-прежнему остается

цитологическое исследование цервикального мазка, эффективность которого

зависит от ряда факторов [6, 8, 10, 23]. Даже при использовании окраски

мазков по Папаниколау чувствительность колеблется от 20 до 87%, а

специфичность от 86 до 100% в различных исследованиях [8, 23, 26].

Определение стратегии и тактики скрининга определяется и экономическим

развитием государств.

Если рассмотреть историю становления скрининга рака шейки матки,

можно представить ее в виде этапов, связанных с развитием как

канцерогенеза, так и методов диагностики (табл. 1) [8, 12, 23].

Таблица 1. – Этапы совершенствования скрининговых мероприятий

Этапы совершенствования скрининга рака шейки матки

Скрининг в США Республика

Беларусь

До 1988 года осмотр в зеркалах с цитологическим исследованием

(Пап-тест, окраска и классификация результата по Папаниколау).

Группа риска до 2% от числа осмотренных

До настоящего

времени осмотр в

зеркалах с

цитологическим

исследованием

мазков (окраска по

Пппенгейму,

Романовскому-

Гимзе)

С 1988 по 2002 год внедрение новой классификации (ТСБ

терминологическая классификация Бетесда). Группа риска от 2 до

6% от числа осмотренных. Внедрение жидкостной цитологии –

группа риска 8-9%.

С 2002 г. Пап-тест, жидкостной цитологический скрининг (ТСБ)

дополнен выполнением теста на ВПЧ. Группа риска зависит от

уровня инфицированности ВПЧ ВКР.

Осмотр в зеркалах и цитологическое исследование цервикальных

мазков позволяет выявить патологические изменения у 2% женщин,

прошедших скрининговый осмотр [12, 23].

В 1988 году в США была принята новая система, получившая название

терминологической системы Бетесда (ТСБ) [23]. Она представляет собой

классификацию цитологических заключений по мазкам с шейки матки,

включает оценку адекватности мазков, основные категории мазков,

описательный диагноз. Система исключает цифровую градацию типов

мазков по Папаниколау, требует определения качества мазков и вводит

новую терминологию, сравнимую с гистологической. Описательный диагноз

характеризует доброкачественные клеточные изменения, воспалительные и

реактивные изменения, патологию клеток плоского и железистого эпителия.

В этот раздел входят плоскоклеточная атипия неопределенного значения,

железистая атипия неопределенного значения, (CIN) цервикальная

интраэпителиальная неоплазия низкой степени и высокой степени,

плоскоклеточный рак, эндоцервикальный рак, эндометриальный рак,

внематочный рак, аденокарцинома и другие злокачественные

новообразования. Выявляются признаки ВПЧ, обосновывается

необходимость включения клеточных изменений, связанных с ВПЧ

(определение койлоцитов, дискерацитов, дискариоза). Благодаря этой

классификации число лиц, подлежащих дообследованию после

цитологического исследования, увеличилось с 2 до 6% от числа

обследованных. Расходы на дообследование увеличились с 230 млн.

долларов до 1,5 млрд. долларов США (стоимость нормального рутинного

мазка при обследовании 1 женщины составляет 57 долларов, атипического

мазка — 299 долларов, CIN высокого риска — 2349 долларов) [12, 23].

Система Бетесда в настоящий период применяется в большинстве

экономически высокоразвитых государств. Однако, улучшив

диагностические возможности цитологического метода, она не решила

проблемы профилактики рака шейки матки в государствах с высокой

инфицированностью ВПЧ [12, 13].

Согласно вирусному канцерогенезу рака шейки матки стало

общеобщепринятым фактом, что персистирование ВПЧ ВКР в

эпителиальных клетках является необходимым условием для развития

цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и РШМ [6, 14, 15, 16].

Накопленные эпидемиологические данные по распространенности ВПЧ ВКР

и РШМ и соответствие их уровней доказали очевидность целесообразности

использования определения ДНК ВПЧ ВКР (теста на ВПЧ) в программах

скрининга РШМ [9, 19, 211]. Диагностические характеристики молекулярно-

генетического определения ДНК ВПЧ превышают таковые у

цитологического исследования (чувствительность 65-95%, специфичность

45-85%) [189, 21]. Первая тест-система на ДНК ВПЧ «Hybrid Capture 2 High

Risk HPV DNA Test» фирмы «Digene» (США) была одобрена Управлением

по контролю качества продуктов и лекарств (FDA).

В 2003 году в США тест-система на ДНК ВПЧ «Hybrid Capture 2

High Risk HPV DNA Test» фирмы «Digene» рекомендована для скрининга

в дополнение к обязательному цитологическому исследованию. В Европе

вопрос о применении теста на ВПЧ в первичном скрининге находится в

стадии активного обсуждения. В Лиссабоне на конференции EUROGIN,

сотоявшейся 8-11 мая 2011 г., было рекомендовано, чтобы цитологическое

исследование должно быть дополнено тестом на ВПЧ. Такая комбинация

методов была рекомендована ВОЗ для национальных программ проведения

скрининга в разных странах (П.С. Русакевич, 2013, Роль цитологического

метода в исследовании шейки матки) [13]. В России в настоящее время

завершаются масштабные государственные испытания программы

цервикального скрининга, в основе которого лежит использование

молекулярно-генетических технологий определения ДНК ВПЧ ВКР [2].

Использование теста на ВПЧ резко расширяет контингент женщин,

нуждающихся в проведении углубленного обследования, который

определяется уровнем инфицированности [13].

Экспертами ВОЗ определены критерии выбора скрининговых

технологий в зависимости от экономических возможностей. В государствах с

низким экономическим развитием рекомендуется выполнение

визуализирующих патологический эпителий методик: VIA (visual inspection

with acetic acid) осмотр шейки после обработки 3% уксусной кислотой

(ацетопозитивность) и VILI (visual inspection with Lugols iodine) осмотр после

обработки шейки матки раствором Люголя. В государствах с средним и

высоким экономическим развитием ведущим методом признан

цитологический метод (Пап-тест). В государствах постсоветского

пространства традиционно используется цитологический метод с окраской

по Папенгейму, Романовскому [8]. Экспертами ВОЗ не считается

целесообразным изменять тип окраски и переходить на Пап-тест, так как это

намного дороже и радикально не изменит диагностическую ситуацию.

Разумнее использовать тест на ВПЧ, который позволяет максимально

увеличить группу для проведения профилактических мероприятий, в

государствах с высокими уровнями распространенности ВПЧ (в США 26%, в

государствах Африки до 28%, в Румынии - 60%, в России – 32%) [12, 13].

Тактика и стратегия регионального скрининга должна зависеть от

эпидемиологической ситуации. При низких уровнях 6-10% достаточно

применение цитологических методов, которые дают выход 6-9% [12, 13].

В Республике Беларусь скрининг носит оппортунистический характер

и существует в виде двухступенчатой системы вторичной профилактики

цервикального рака. I этап – рутинный осмотр в зеркалах и цитологическое

исследование, II этап – углубленное кольпоскопическое исследование,

дополняемое, при необходимости, прицельной биопсией, выскабливанием

слизистой оболочки цервикального канала или лечебно-диагностической

конусовидной эксцизией шейки матки [8]. На протяжении всего периода

профилактики РШМ в РБ система профосмотров изменению не

подвергалась. По данным отчетов цитологических лабораторий при

профилактических осмотрах с помощью цитологического метода

диагностируется 0,5-0,7% CIN I-III степени и РШМ [12]. Использование теста

на ВПЧ выполняется только лишь за счет пациенток. Возникает вопрос, по

какому пути пойти здравоохранению в Республике Беларусь, чтобы

действенно улучшить диагностику дисплазии и рака шейки матки?

Необходим ли тест на ВПЧ для улучшения профилактики рака шейки матки?

С этой целью были изучены эпидемиологические особенности

распространенности ВПЧ ВКР, рака шейки матки, взаимосвязь диагностики

ВПЧ, преинвазивного рака шейки матки в Гомельской области и республике

Беларусь по результатам канцеррегистра, лабораторий, выполняющих

тестирование ДНК ВПЧ методом ПЦР, и отдельного инновационного

проекта, финансируемого Гомельским облисполкомом.

Эпидемиологические показатели заболеваемости раком шейки

матки в РБ и Гомельской области

Анализ показателей заболеваемости раком шейки матки в республике

Беларусь в период с 1995 по 2014 годы подчеркивает устойчивую тенденцию

роста как интенсивных показателей заболеваемости, так и

стандартизованных. Заметное снижение заболеваемости за последние 3 года

не отразилось на растущем тренде. Данная ситуация зависит от первичной и

вторичной профилактики и визуализирует ее недостаточность. Снижение

смертности является результатом реализации программы онкологии и

стандартизации лечения онкологических заболеваний, т.е. – улучшения

третичной профилактики (рисунок 1).

Рисунок 1 – Динамика заболеваемости и смертности от РШМ в

Республике Беларусь (1990-2014 гг.)

Для изучения эпидемиологических особенностей в Гомельской области

был проведен анализ демографических показателей с 1995 по 2014 г. За

данный период времени женское население уменьшилось на 81 995 человек

(с 845 088 до 763 093). Из них 77 100 (94%) были дети с 0 до 17 лет. Наиболее

стабильными оказались группы населения молодого, среднего и пожилого

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1990 1995 2000 2005 2010 2015

На 1

00 0

00 н

ас.

Динамика заболеваемости и смертности с 1995 по 2014

заболеваемость интенсивная

заболеваемость стандартизованная

смертность интенсивная

смертность стандартизованная

Линейная (заболеваемость интенсивная)

Линейная (заболеваемость стандартизованная)

Линейная (смертность интенсивная)

Линейная (смертность стандартизованная)

возрастов. Поэтому анализ интенсивных показателей заболеваемости и

смертности был сделан с учетом этих особенностей (рисунок 2).

Рисунок 2 – Динамика заболеваемости и смертности от РШМ в

Гомельской области

Как следует из диаграммы, представленной на рисунке 2, при

исключении населения детского возраста отмечается снижение

заболеваемости РШМ и независимо от учета возрастных групп снижение

смертности в Гомельской области.

Анализ интенсивных показателей заболеваемости в зависимости от

места проживания показал, что сохранение роста заболеваемости РШМ в

области обеспечено сельской зоной, для которой характерен интенсивный

тренд роста, при снижении заболеваемости у городского населения (рис. 3).

0

5

10

15

20

25

30

1990 1995 2000 2005 2010 2015

На 1

00 0

00 н

ас.

Динамика заболеваемости и смертности с 1995 по 2014

>18

>15

>0

>18

>15

>0

Линейная (>18)

Линейная (>15)

Линейная (>0)

Линейная (>18)

Линейная (>15)

Линейная (>0)

0

5

10

15

20

25

30

35

1990 1995 2000 2005 2010 2015

На 1

00 0

00 н

ас.

Динамика заболеваемости в городе и селе с 1995 по 2014

город с 18 лет

село с 18

город с 15 лет

село с 15 лет

город с 0

село с 0

Линейная (город с 18 лет)

Линейная (село с 18)

Линейная (город с 15 лет)

Линейная (село с 15 лет)

Линейная (город с 0)

Линейная (село с 0)

Рисунок 3 – Динамика заболеваемости РШМ в городе и селе

Гомельской области

Анализ возрастных показателей заболеваемости раком шейки матки в

республике Беларусь с 1975 по 2014 г. визуализировал тот факт, что система

профилактических осмотров с использованием цитологического

исследования цервикальных мазков, внедренная с 60 лет 20 столетия,

позволила в течение 20 лет резко уменьшить заболеваемость (в 2 раза), но

только в пожилом возрасте. В течение последующих 20 лет заболеваемость

меньшими темпами продолжает снижаться в пожилом и среднем возрастах

(рисунок 4).

Рисунок 4 – Повозрастные показатели заболеваемости РШМ в

Республике Беларусь в 1975-2014 г.

Позитивная тенденция снижения заболеваемости РШМ в пожилом и

среднем возрасте в республике сопровождается крайне негативным и

неуправляемым пока проявлением роста заболеваемости в молодом возрасте.

За последние 20 лет пик заболеваемости РШМ сместился с возрастной

группы 55-59 лет в возраст 40-44 лет, т.е. почти на 20 лет. По последним

данным среди впервые выявленных случаев инвазивного рака шейки матки

80% составляют женщины молодого и среднего возраста, т.е.,

трудоспособного. Анализ возрастных показателей, проведенный в

0

10

20

30

40

50

60

70

1975

1985

1995

1996-2000

2001-2005

2004-2008

2009-2013

Гомельской области и РБ за 2014 г., показал, что данная тенденция проявила

себя еще более агрессивно (рисунок 5).

20-

24

25-

29

30-

34

35-

39

40-

44

45-

49

50-

54

55-

59

60-

64

65-

69

70-

74

75-

79

80-

84

85+

05

1015202530

Гомель 2014 г.РБ 2014 г

Рисунок 5 – Возрастные показатели заболеваемости в Гомельской

области и Республике Беларусь

Как следует из диаграммы, представленной на рисунке 5, пик

заболеваемости РШМ в 2014 г. как в РБ, так и в Гомельской области

сместился в возрастную группу женского населения 35-39 лет.

Сложившаяся ситуация явилась поводом для проведения

эпидемиологического вирусологического исследования с целью изучения

инфицированности ВПЧ в регионе и причин роста РШМ у женщин молодого

возраста.

Рисунок 6 – Возрастные показатели инфицированности ВПЧ ВКР в г.

Гомеле и Добрушском районе Гомельской области

0

10

20

30

40

50

60

70

Инфицированность ВПЧ ВКР в Гомеле

Инфицированность в Добрушском районе

Инфицированность в г. Гомеле составила 35,6%, в Добрушском районе

– 27%. Максимальные возрастные показатели инфицированности,

представленные на рисунке 6, регистрируются в группе до 24 лет в пределах

54-60%. Интересными оказались результаты инфицированности в

Добрушском районе в возрасте старше 59 лет. Инфицированность ВПЧ не

снижается, а возрастает и удерживается в пределах 20-22%. Данные

особенности инфицированности объясняют динамику роста заболеваемости

РШМ у женщин молодого возраста и сельской зоны. Для сравнения в

возрастной категории до 24 лет инфицированность ВПЧ ВКР в странах

Северной, Центральной и Южной Америки, Африки и Европы не превышает

26-28%, в государствах Азии – менее 12%.

Продолжающийся рост заболеваемости РШМ у женщин в молодом

возрасте и сельской зоне требует изучения данной ситуации и разработки

нового подхода с учетом региональных особенностей основных

этиопатогенетических факторов канцерогенеза. Нами была изучена

возрастная заболеваемость цервикальной неоплазией (CIN 1-3 степени) и

данные результаты соотнесены с инфицированностью ВПЧ и

заболеваемостью РШМ (рисунок 7).

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

0

10

20

30

40

50

60

70

ВПЧ ВКР в % в г. ГомелеВПЧ ВКР в % в Добрушском районеCIN 1-3+Cr is n x 100 на 100 000CIN 2-3 + Cr is n x 100 на 100 000РШМ на 100 000

Рисунок 7 – Возрастные показатели инфицированности ВПЧ и

заболеваемости CIN и РШМ в Гомельской области и РБ

Как видно из данных, представленных на рисунке 7, пик

заболеваемости CIN 1-3 степени наступает в возрасте до 24 лет и

соответствует максимальной инфицированности ВПЧ, максимальная

заболеваемость РШМ в регионе регистрируется в возрасте 35-39 лет, то есть

на 15 лет позже. Мы сравнили аналогичные показатели в 1996 году,

представленные на рисунках 8 и 9.

0

500

1000

1500

2000

2500

15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59

Рисунок 8 – Повозрастная заболеваемость CIN в Республике Беларусь

(1996 год)

0

5

10

15

20

25

30

35

15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74

Рисунок 9 – Повозрастная заболеваемость РШМ в Республике Беларусь

(1996 год)

Как оказалось, пик заболеваемости CIN 1-3 степени в 1996 году

развивался к 30-34 годам, а максимальная заболеваемость РШМ – в 55-59

лет. За последние 20 лет заболеваемость в среднем и пожилом возрасте резко

уменьшилась, а в репродуктивном увеличилась со смещением пика в

возрастную группу 35-39 лет, что связано с развитием дисплазий в условиях

инфицирования ВПЧ в молодом возрасте до 24 лет (на 12-14 лет раньше, чем

в 1996 году). Это исследование показало, что ортодоксальность развития

РШМ от инфицирования, развития CIN 1-3 степени в настоящий период

стало очень агрессивной с укорочением периодов канцерогенеза, что требует

внедрения более действенных методов диагностики и профилактики РШМ в

молодом возрасте с учетом основного фактора канцерогенеза - ВПЧ.

Пороговый уровень клинически значимого количества вируса

составляет 103 геномных эквивалента ВПЧ, приходящихся на 105 клеток (3 lg

ВПЧ на 100 тыс. клеток). При количественном анализе нагрузки ВПЧ

выделяют три варианта ответа.

1. Менее 3 lg ВПЧ на 100 тыс. клеток (клинически малозначима, в 80%

случаев наступает спонтанная элиминация).

2. 3-5 lg ВПЧ на 100 тыс. клеток (клинически значимая, нельзя

исключить дисплазию).

3. Более 5 lg ВПЧ на 100 тыс. клеток (ассоциирована с большей

вероятностью наличия дисплазии и / или ее прогрессии в рак) [4].

При анализе вирусной нагрузки вне зависимости от возраста было

обнаружено, что только лишь 20,2% лиц имеют незначительную вирусную

нагрузку (2,3±0,1 lg ВПЧ), которая указывает на высокую вероятность

спонтанной элиминации. Более 34,2% обследованных имеют ВПЧ в

клинически значимой концентрации (4,0±0,1 lg ВПЧ), при которой возможна

дисплазия клеток. В то же время, в 45,6% случаев наблюдается повышенная

концентрация вируса (6,3±0,1 lg ВПЧ), что связано с высоким риском

прогрессирования ВПЧ-инфекции. Результаты количественного определения

ВПЧ в зависимости от возраста представлены в таблице 1.

Возраст Количество лиц в

данной возрастной

группе

% лиц с повышенной

вирусной нагрузкой

Величина вирусной

нагрузки в группе

До 24 лет 94 52,1 5,0±0,2 *

25-29 лет 54 53,7 4,9±0,2 **

30-39 лет 53 32,1 4,1±0,3

Старше 40

лет

27 33,3 4,2±0,3

Таблица 1. - Распределение лиц с высокой вирусной нагрузкой ВПЧ в

зависимости от возраста, (lg ВПЧ на 100 тыс. клеток)* - значение вирусной нагрузки в группе статистически значимо выше, чем в

группе 30-39 лет (р=0,003) и группе старше 40 лет (р=0,02)

** - значение вирусной нагрузки в группе статистически значимо выше, чем в

группе 30-39 лет (р=0,02) и группе старше 40 лет (р=0,04)

Количество лиц с повышенной вирусной нагрузкой, связанной с

высоким риском прогрессирования и развития злокачественных

новообразований, в возрастных группах до 29 лет статистически значимо

выше, чем в группе 30-39 лет. В этих же возрастных группах отмечается и

наивысшее значение вирусной нагрузки, что требует особого внимания к

данной группе, внедрения молекулярно-генетических тестов, в том числе

позволяющих количественно определить ВПЧ, в программы профилактики

рака шейки матки.

Была определена величина вирусной нагрузки ВПЧ при различных

состояниях шейки матки: тяжелой степени цервикальной

интраэпителиальной неоплазии (CIN II-III), дисплазии легкой степени (CIN I)

и при обнаружении в цитологических мазках койлоцитов (ВПЧ-эффект), а

также при нормальной цитограмме. При тяжелой дисплазии (CIN II-III)

вирусная нагрузка оказалась статистически значимо выше, чем у носителей

ВПЧ, без клинических и цитологических проявлений (р=0,003) и у женщин с

дисплазией легкой степени или ВПЧ-эффектом в цитограмме (р=0,03).

Результаты представлены в таблице 2.

№ п/п Диагноз Количество

образцов

Вирусная нагрузка, M±m

1 CIN II-III 37 5,5±0,2

2 CIN I + ВПЧ-

эффект

27 4,5±0,3*

3 Норма 164 4,5±0,1**

Таблица 2. – Величина вирусной нагрузки при различных клинических

состояниях шейки матки, lg ВПЧ на 100 тыс. клеток* - различия между группами 1 и 2 статистически значимы, р=0,03

** - различия между группами 1 и 3 статистически значимы, р=0,003.

Проведенный нами анализ показывает, что практически у каждой

второй пациентки с ВПЧ ВКР в возрасте до 29 лет отмечается повышенная

вирусная нагрузка, соответствующая аналогичной при CIN I-III степени. Т.е.,

каждая вторая пациентка находится в группе риска по развитию

дисплазии шейки матки.

Учитывая различные мнения о тактике ведения цервикальных эктопий,

мы изучили инфицированность ВПЧ у пациенток с цервикальной эктопией

(рис.10).

Рисунок 10 – Инфицированность ВПЧ в зависимости от состояния

шейки матки

0

20

40

60

80

100

Все Здоровые Эктопия CIN 2-3

Инфицированность ВПЧ ВКР в зависимости от патологии шейки

матки

Инфицированность ВПЧ ВКР в зависимости от патологии шейки матки

Инфицированность ВПЧ у пациенток с цервикальной эктопией

статистически значимо отличается от здоровых женщин (р=0,001) и

соответствует таковой у пациенток с ЦИН 2-3 степени. Полученные

результаты позволяют сделать предположение, что эктопия цилиндрического

эпителия на влагалищной части шейки матки является «ловушкой» для ВПЧ

и способствует персистенции вирусов и реализации канцерогенного эффекта

ВПЧ. В более ранних исследованиях нами было отмечено, что у каждой

второй здоровой пациентки в возрасте до 29 лет, инфицированной ВПЧ,

вирусная нагрузка соответствует нагрузке при CIN 2-3 [12, 13]. Этот факт

доказывает целесообразность активного ведения фоновых процессов

даже у нерожавших женщин с целью минимизации стыковых зон и

уменьшения вирусной нагрузки.

Нами было проведен анализ лечения цервикальных эктопий у 1143

женщин в возрасте старше 18 лет при нормальной цитограмме и

отрицательном тесте на ВПЧ с использованием радиоволнового аппарата

«Сургитрон» методом круговой биопсии. При анализе гистологических

заключений установлено, что CIN 2-3 степени, РШМ и аденоматоз

(железистый предрак) были диагностированы в зоне трансформации у 7,5%

пациенток, т.е., у каждой 14 пациентки с эктопией без признаков ВПЧ и

атипии клеток. Полученные нами данные показывают, что цервикальные

эктопии являются скрытым резервом роста рака шейки матки у женщин

молодого возраста. При анализе возраста пролеченных женщин с эктопией

оказалось, что лишь у 40% пациенток лечение проведено в возрасте до 29

лет. Остальные 60% женщин с цервикальной эктопией подвергаются

лечению в возрасте 30-50 лет, что не противоречит литературным

рекомендациям. Чтобы оценить адекватность своевременности лечения были

изучены данные о репродукции населения в республике Беларусь.

Хирургическое лечение эктопий является общепризнанным методом и

не вызывает сомнений. Основными оспариваемыми вопросами является

возраст, в котором предпочтительнее лечить эктопии, и незавершенная

репродуктивная деятельность, т.е., предстоящая беременность.

Общепринятым мнением, тиражируемым в литературных источниках,

является рекомендация лечить эктопии в возрасте 36-40 лет. Обоснованием

данной рекомендации является представление, что к этому возрасту в

основном заканчивается репродуктивная деятельность. Данное заключение

несомненно, но своевременно ли? По данным социологических исследований

средний возраст наступления сексуального дебюта у представительниц

женского пола в РБ соответствует 14,6 лет. В 2011 году средний возраст

женщины при рождении ребенка составил 27,5 года, а при рождении

первенца – 25,1 года. В сельской местности матерями становятся раньше: в

26,4 года и 23,5 года, соответственно. Количество детей на 1 женщину в

репродуктивном возрасте в РБ соответствует коэффициенту репродукции

1,2-1,3 [4, 5, 11]. Это значит, что второго ребенка рожают лишь 20-30%

женщин. Таким образом, более 70-80% женщин заканчивают

репродуктивную функцию при наличии 1 ребенка к 25 годам, а 90% женщин,

родивших 2-х и более детей находится в возрасте до 27,5 лет. Таким образом,

лишь 10% женщин выходят за пределы возраста 27,5 лет, рожая

последующих детей, а в 36-40 лет –1-2%. Средний репродуктивный период в

сельской зоне составляет от 14,6 до 25 лет, у городских жительниц – от 14,6

до 27,5 лет. Рекомендации лечения эктопий шейки матки в 36-40 лет не

соответствуют текущему времени и способствуют росту рака шейки матки у

женщин молодого возраста в условиях широкой папилломавирусной

эпидемии. Непонимание или незнание возрастных особенностей

репродукции в РБ приводит к ятрогенно обусловленной ситуации сохранения

условий на шейке матки, способствующих персистенции вирусов папилломы

человека и реализации вирусного канцерогенеза. Дети «потеряли» детство, за

счет этого периоды ортодоксального течения патогенеза рака укоротились,

практически на 12 лет. Этот факт необходимо учитывать в рекомендациях

при определении сроков лечения эктопий. Практически 90% женщин должны

быть пролечены до 30 лет.

Нами был проведен сравнительный анализ эффективности скрининга

РШМ с использованием теста на ВПЧ и цитологического метода.

Углубленная диагностика проводилась с использованием кольпоскопии и

петлевой электроэксцизии у пациенток с атипичными изменениями в мазках,

а также инфицированных ВПЧ. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. – Результаты скрининга РШМ с использованием теста на ВПЧ и

цитологического метода (на популяции 1023 женщины)

характеристика технологии скрининга

(критерий для углубленного исследования)

количество

женщин,

подлежащих

углубленному

исследованию

морфологически

подтвержденный

диагноз

дисплазии и/или

РШМ

Цитологический рутинный скрининг

(получено заключение «дисплазия»)

11 (1,1%) 5 (0,5%)

Цитологический рутинный скрининг

(получено заключение «дисплазия и/или

обнаружены цитологические маркеры

вирусного поражения эпителия»)

51 (5,0%) 8 (0,8%)

ВПЧ-скрининг (обнаружена ДНК ВПЧ

ВКР)

364 (35,6%) 83 (8,1%)

ВПЧ-скрининг и цитологический скрининг

одновременно (обнаружена ДНК ВПЧ ВКР

и/или получено цитологическое

заключение «дисплазия и/или обнаружены

цитологические маркеры вирусного

поражения эпителия»)

365 (35,7%) 84 (8,2%)

Кольпоскопический скрининг (наличие

эктопии при отсутствии ДНК ВПЧ ВКР и

удовлетворительных результатах

72 7 (0,7%)

цитологического скрининга)

Всего 91 (8,9%)

Как следует из результатов исследования, представленных в таблице 3,

заметно, что диагностика с помощью цитологического метода как в

рутинном исполнении, так и с исследованием вирусных маркеров (по

системе Бетесда) позволила выявить лишь 0,5-0,8% дисплазий и РШМ от

числа скринированных. Поиск дисплазий и РШМ в группе инфицированных

ВПЧ женщин, считавших себя здоровыми и проходивших ежегодные

рутинные обследования, позволил диагностировать 8,1% дисплазий и РШМ

от числа скринированных (в 10-16 раз больше). Интересен тот факт, что если

бы мы не использовали цитологический метод, то потеряли бы лишь 1

пациентку с дисплазией шейки матки из 84, диагностированных с помощью 2

методов. Кроме этого, мы проанализировали эффективность диагностики

круговой биопсии (петлевой электроэксцизии) у пациенток с цервикальной

эктопией при отрицательных тестах на ВПЧ и цитологической норме. У этой

категории было диагностировано 0,7% дисплазий 1-3 степени от

скринированных, то есть столько же, как и при цитологическом

обследовании, что является резервом диагностики дисплазий у молодых

женщин.

В целях определения выбора скрининговых методов для профилактики

РШМ была сделана оценка диагностических параметров цитологического и

молекулярно-генетического методов (таблица 4).

Таблица 4. – Сравнительная характеристика диагностических

параметров цитологического и молекулярно-генетического методов, как

методов скрининга в профилактике РШМ

Параметр оценки Цитология ПЦР + цитология

Чувствительность (Se), 95% ДИ 8,8%, 3,9-16,6% 92,3%, 84,8-96,8%

Специфичность (Sp), 95% ДИ 94,2%, 92,5-95,6% 65,3%, 62,2-68,4%

PV+, 95% ДИ 12,9%, 5,8-23,9% 20,6%, 16,8-24,9%

PV-, 95% ДИ 91,4%, 89,4-93,1% 98,9%, 97,7-99,5%

LR+, 95% ДИ 1,5, 0,8-2,9 2,7, 2,5-2,9

LR-, 95% ДИ 0,97, 0,7-1,3 0,12, 0,06-0,2

AUС 0,52, 0,48-0,55 0,79, 0,76-0,81

PV+ - прогностическая ценность положительного результата; PV- -

прогностическая ценность отрицательного результата; LR+ - отношение

правдоподобия положительного результата; LR- - отношение правдоподобия

отрицательного результата, AUС - площадь под кривой операционной

характеристики теста.

По результатам ROC-анализа выявлено, что чувствительность

комплекса методов оказалась значительно выше чувствительности одного

цитологического исследования. Прогностическая ценность отрицательного

результата примененных методов приближается к 100%, что позволяет

рассматривать заключение комплекса молекулярно-генетического и

цитологического исследований – «отрицательный» как «отрицательный»,

т.е. при отсутствии ДНК ВПЧ ВКР и нормальной цитологии риск развития

дисплазии, а впоследствии РШМ, минимален. Данные результаты указывают

на целесообразность использования для скрининга комплекса теста на ВПЧ и

цитологического метода, что позволяет подойти к скринингу

дифференцированно и при наличии 2-х отрицательных результатов

выполнять его реже (1 раз в 3-5 лет), что позволит компенсировать затраты

на внедрение теста на ВПЧ. Полученные нами результаты соответствуют

рекомендациям экспертам ВОЗ в последнем руководстве по профилактике

рака шейки матки от 2014 года.

Анализ ИППП у здоровых женщин

Среди обследованных женщин отмечается различная частота

обнаружения ДНК инфекционных агентов на слизистой шейки матки и

цервикального канала. Так, ДНК ВПЧ ВКР диагностирована у 35,6%

(364/1023), (95% ДИ: 30,7-40,5%) женщин, ДНК Chlamydia trachomatis - у

7,1% (24/337), (95% ДИ: 0,0-17,4%), ДНК Ureaplasma spp. - у 50,7%,

(516/1017) (95% ДИ: 46,4-55,0%), ДНК Mycoplasma hominis – у 13,2%

(134/1017), (95% ДИ: 7,3-18,9%), ДНК HSV I-II – 1,6% (16/1017) (95% ДИ:

0,0-7,7%). Суммарно ДНК одного или нескольких изучаемых возбудителей

была выявлена у 65,8% (673/1023), (95% ДИ: 62,3-69,5%) женщин (рис. 11).

до 24 лет (n=275)

25-29 лет (n=216)

30-39 лет (n=317)

40-49 лет (n=172)

старше 50 лет (n=43)

0

10

20

30

40

50

60

70

8077.1

68.163.1

56.4

40

55.3

39.8

25.922.1

14

ДНК возбудителей генитальных инфекций ДНК ВПЧ ВКР

Рисунок 11 - Частота выявления ДНК ВПЧ ВКР и суммарная частота

выявления ДНК одного или нескольких возбудителей урогенитальных

инфекций (включая ДНК ВПЧ ВКР) на слизистой шейки матки и

цервикального канала в различных возрастных группах, %.

Наибольшая частота выявления как ДНК ВПЧ ВКР (χ2=5,0, р=0,03), так

и ДНК возбудителей других генитальных инфекций (χ2=11,6, р=0,0007)

отмечается в группе до 24 лет и в группе 25-29 лет (χ2=14,2, р=0,0002,

χ2=11,6, р=0,0007 соответственно), т.е. в наиболее репродуктивно-активной

части населения. Высокая инфицированность ИППП в молодом возрасте

создает предпосылки для подрыва репродуктивного здоровья и

невозможности реализации своих репродуктивных возможностей, что

провоцирует демографическую нестабильность в стране. С возрастом

инфицированность постепенно снижается и минимальная частота

определения ДНК ВПЧ ВКР и ДНК других возбудителей генитальных

инфекций выявлена в группе старше 50 лет (χ2=26,0, р=0,00001, χ2=10,5,

р=0,001 соответственно).

Также была проанализирована частота выявления ДНК каждого

изучаемого инфекционного агента в отдельности по возрастам. Результаты

представлены в таблице 5.

Таблица 5. – Частота выявления ДНК возбудителей отдельных генитальных

инфекций на слизистой шейки матки и цервикального канала по возрастам

(%)

Возраст /

Возбудитель

До 24 лет 25-29

лет

30-39

лет

40-49 лет Старше 50 лет

Ureaplasma spp 59,6 50,5 47,0 48,3 33,3

Mycoplasma hominis 12,5 14,5 13,9 11,6 11,9

Chlamydia

trachomatis 12,4 6,7 4,2 3,9 0,0

HSV I-II 1,8 2,3 1,6 0,6 0,0

Наибольшая частота встречаемости ДНК Ureaplasma spp. и ДНК

Chlamydia trachomatis в цервикальных мазках отмечается в возрастной

группе до 24 лет – 59,6% и 12,4% соответственно, ДНК Mycoplasma hominis и

ДНК HSV I-II – в группе 25-29 лет – 14,5% и 2,3%. С возрастом частота

обнаружения ДНК изучаемых возбудителей постепенно снижается.

Частота совместного обнаружения ДНК двух и более возбудителей

генитальных инфекций представлена в таблице 6.

Таблица 6. – Частота выявления ДНК возбудителей генитальных инфекций у

лиц с ВПЧ-положительным и ВПЧ-отрицательным статусом, %

ИППП ВПЧ+

(

n=361)

ВПЧ-

(n=656

)

χ2 Уровен

ь р

Значени

е ОШ

95%

ДИ

ОШ

HSV I-II 3,3 0,6 11,

1

0,0009 5,6 1,8-

17,5

Ureaplasma spp 64,5 43,1 42,

6

0,00001 2,4 1,8-3,1

Mycoplasma hominis 18,6 10,2 14,

2

0,0002 2,0 1,4-2,9

Chlamydia trachomatis 9,4

(n=139

)

5,5

(n=199

)

1,8 0,2 1,8 0,8-4,0

ДНК любого

возбудителя, одного

или нескольких

67,9 47,5 38,

8

0,0001 2,3 1,8-3,1

Таким образом, инфицированность ВПЧ ВКР статистически значимо

выше у лиц с генитальными инфекциями, даже, отнесенными к группе

условно-патогенных микроорганизмов (Ureaplasma spp и Mycoplasma

hominis). Вероятность выявления ДНК ВПЧ ВКР на слизистой шейки матки

при обнаружении ДНК изучаемых генитальных инфекций возрастает более

чем в 2 раза, а при выявлении ДНК HSV I-II типа вероятность

детектирования в цервикальных мазках ДНК ВПЧ ВКР может возрастать до

18 раз (в среднем в 5,6 раз). Исключение составляет Chlamydia trachomatis,

частота встречаемости которой не связана с ВПЧ-статусом.

Критерием для назначения углубленного обследования явились

неудовлетворительные результаты настоящего цитологического

исследования на атипичные клетки, обнаружение в цервикальных мазках

ДНК ВПЧ ВКР и клинические показания. Из 1023 человек, включенных в

исследование, углубленное обследование проводилось у 415 человек, в

результате которого у 91 женщины была обнаружена дисплазия шейки матки

различной степени тяжести, причем у 58 человек - ЦИН II-III стадии.

Средний возраст женщин с выявленным тяжелым поражением шейки матки

(ЦИН II-III) был 30,8±1,0 год и не отличался от среднего возраста женщин с

удовлетворительным результатом цитологического исследования (n=878),

32,1±0,3, (p=0,3), что подтверждает необходимость внедрения программ

раннего выявления фоновых и предраковых состояний с целью

профилактики РШМ.

ДНК ВПЧ ВКР у женщин с ЦИН II-III была обнаружена в 93,1% (54/58)

случаев. В 4 образцах ДНК ВПЧ ВКР 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59

обнаружена не была, вероятно, патологические изменения были вызваны

другими генотипами вируса, которые не выявлялись используемой тест-

системой [20]. Однако, в литературе описаны и ВПЧ-отрицательные

поражения шейки матки [23].

У женщин с выявленной тяжелой дисплазией была проанализирована

частота обнаружения ДНК изучаемых возбудителей. В качестве группы

сравнения из обследованных была выбрана группа женщин с

удовлетворительными результатами цитологического исследования, без

ВПЧ-эффекта (койлоцитоз, дискариоз) в количестве 878 человек. Результаты

представлены на рисунке 12.

0306090

30.653.4 49.4

12.5 6.5 1.4

93.169 65.5

17.2 2.9 6.9

у женщин с нормальной цитограммой (n=878)при ЦИН II-III (n=58)

Рисунок 12 - Частота обнаружения ДНК изучаемых микроорганизмов у

женщин с нормальной цитограммой (n=878) и при ЦИН II-III (n=58).

Таким образом, общая инфицированность женщин с дисплазией

оказалась статистически значимо выше, чем в группе сравнения (χ2=5,3,

р=0,02). При тяжелых дисплазиях шейки матки (ЦИН II-III) статистически

значимо чаще, чем в группе женщин с нормальной цитограммой без

признаков ВПЧ-эффекта встречалась ДНК ВПЧ ВКР (χ2=93,9, р=0,00001),

ДНК HSV I-II (χ2=9,8, р=0,002) и ДНК Ureaplasma spp (χ2=5,6, р=0,02). Не

выявлено различий в частоте обнаружения ДНК Mycoplasma hominis и ДНК

Chlamydia trachomatis на слизистой шейки матки в исследуемых группах

(χ2=1,1, р=0,3 и χ2=0,8, р=0,4 соответственно).

Высокая распространенность ВПЧ ВКР и частота ко-инфицирования

генитальными инфекциями показывают ценность скрининга на ИППП ВПЧ-

позитивных пациенток с целью раннего выявления и лечения инфекций.

Учитывая, что часто персистенция ассоциирована с носительством ИППП,

своевременная элиминация инфекционных агентов предупреждает

вероятный синергетический эффект ко-инфицирования на состояние и

развитие цервикальных поражений, а возможно и персистирование ВПЧ [15,

19, 24].

Таким образом, вышеизложенное даёт возможность рекомендовать

обследование на ИППП ВПЧ-позитивных пациенток и обследования на ВПЧ

женщин с диагностированными урогенитальными инфекциями и их лечение,

с целью уменьшения риска инициирования и прогрессирования

злокачественной трансформации эпителия шейки матки. При назначении

обследования женщин на ИППП в панель обследования должны быть

обязательно включены: ВПЧ ВКР, уреаплазменная, микоплазменная,

хламидийная и герпетическая инфекции.

Обоснование методики скрининга в регионе.

В настоящий период традиционным скрининговым методом для

профилактики шейки матки является цитологический. В экономически

развитых государствах используется пап-тест с использованием

терминологической системы Бетеcда, внедренной после 1988 года. При

низких уровнях инфицированности ВПЧ ВКР, как в Финляндии (7,5%) и

многих европейских государствах (до 10%), данный подход, особенно в

условиях организованного скрининга, позволяет диагностировать

контингенты, подлежащие углубленному обследованию, до 6% от

количества участников скрининга, что немногим отличается от уровней

инфицированности. Естественно, большой необходимости в применении

теста на ВПЧ в дополнение к цитологическому методу нет, поэтому в

европейских государствах обсуждается целесообразность внедрения теста на

ВПЧ в качестве скринингового мероприятия, положительного решения до

сих пор не принято (табл. 7) [8].

Таблица 7. – Уровни инфицированности ВПЧ, заболеваемости и

смертности у больных раком шейки матки

Страна Уровень

инф-ности

ВПЧ

Заб-мость раком

шейки матки на

100 000 нас.

Смертность

на 100 000

нас.

Финляндия 7,5% 4,2 1,2Дания, Исландия, Словения,

Норвегия, Швеция, некоторые

регионы Италии, Нидерланды

Великобритания, Германия

До 10% 6-8 2-3

Китай 13,3 11,7 5

Индонезия 11,4 5,8 3

США 26,8% 7,8 3

Россия 30-34% 16,3 7

Гомель и Гомельская область 35,6% 18,4 8

Румыния 60,5% 30 21

По данным, представленным в таблице 7, видно, что в США при

высоком уровне инфицированности показатели заболеваемости и смертности

аналогичны таковым в европейских государствах с организованным

скринингом. Снизить заболеваемость и смертность в США удалось только

лишь после внедрения в 2003 г. теста на ВПЧ в дополнение к ТСБ. До

внедрения обследования на ВПЧ заболеваемость составляла 13-15 на 100 000

населения. Примечателен тот факт, что заболеваемость и смертность

снизилась, а уровень инфицированности в США остается на высоком уровне.

Т.е., тест на ВПЧ определяет группу риска, проведение углубленного

обследования в которой способствует снижению заболеваемости и

смертности у больных раком шейки матки, но не снижает

инфицированности. Определение же высоких уровней инфицированности

является поводом для проведения образовательных программ по снижению

инфицированности в регионе проведения скрининга.

Использование ко-теста, т.е. пап-теста и теста на ВПЧ позволяет

экономить средства на проведение профилактических мероприятий. При

наличии отрицательного ко-теста в репродуктивном возрасте в США

скрининговые осмотры выполняются 1 раз в 3 года, у женщин пожилого

возраста не чаще 1 раза в 5 лет, но не реже 1 раза в 10 лет. Данный подход

рекомендован экспертами ВОЗ в 2014 году в новом руководстве по

профилактике рака шейки матки.

При выборе методики скрининга и проведения его периодичности в

основном определяются по результатам проведения скрининговых

мероприятий в передовых, как правило, экономически высокоразвитых

государствах, отличающихся уровнем развития здравоохранения, страховой

медициной и высокой мотивацией населения, базирующейся на высокой

грамотности. Организованный скрининг в этих государствах привел к

снижению как заболеваемости, так и смертности от рака шейки матки. Но в

этих государствах и уровни инфицированности невысоки.

В условиях же проведения оппортунистического скрининга данный

подход не рационален. Использование бесплатного цитологического

скрининга, не обеспечивающего снижения заболеваемости и смертности от

рака шейки матки, дискредитирует как саму методику, так и не способствует

повышению мотивации у населения ее проведения. В условиях, когда

широко внедряются платные виды медицинской помощи для населения,

целесообразно предложение методик профилактического направления,

обеспечивающих гарантии сохранения здоровья и предупреждения развития

рака шейки матки.

С 2002 г. в Гомельской области была внедрена молекулярно-

генетическая методика полимеразной цепной реакции (ПЦР) для

определения ДНК ВПЧ ВКР. В последующие годы в области сложилась

положительная тенденция роста диагностики ДНК ВПЧ ВКР у женщин при

проведении профилактических осмотров, а также отметилась положительная

динамика роста диагностики преинвазивного рака шейки матки. Это заметно

отразилось на соотношении случаев выявленного преинвазивного рака к

инвазивным формам, являющемся показателем эффективности работы

онкологической службы по профилактике РШМ (рис. 13).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

преинвазивный рак

инвазивный рак

Рисунок 13 – Динамика отношения количества случаев выявленного

преинвазивного и инвазивного РШМ в Гомельской области в 1995 - 2014 гг.

До 2007 года количество выявленных случаев инвазивного РШМ

преобладало над преинвазивными формами, с 2008 количество случаев

cancer in situ стало больше, чем инвазивного рака и в 2014 году достигло

соотношения 2,5. В республике Беларусь соотношение преинвазивного к

инвазивному раку шейки матки остается значительно ниже.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что проведение

углубленного обследования среди вирусоносителей ВПЧ ВКР способствует

росту выявления преинвазивного рака шейки матки. Анализ динамики

заболеваемости раком шейки матки в течение 15 последующих лет после

внедрения теста на ВПЧ по платным услугам показал положительную

тенденцию снижения заболеваемости как с учетом детского населения (всех

женщин с 0), так и без учета (с 16 лет, с 18 лет) (рисунок 14).

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 20160

5

10

15

20

25

30

С 18 лет

Linear (С 18 лет)

С 16 лет

Linear (С 16 лет)

С 0 лет

Linear (С 0 лет)

Динамика заболеваемости РШМ в Гомельской области 2002-2016

Axis Title

Рисунок 14 – Динамика снижения заболеваемости инвазивным раком

шейки матки в Гомельской области после внедрения теста на ВПЧ.

Анализ возрастной заболеваемости впервые показал положительную

тенденцию снижения роста заболеваемости даже в молодом репродуктивном

возрасте (18-44 лет) (рис. 15)

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 20180

5

10

15

20

25

30

35

40

45

18-44 Linear (18-44)

45-49 Linear (45-49)

18-59 Linear (18-59)

Старше 60 лет Linear (Старше 60 лет)

Динамика заболеваемости по возрасту с 2002 по 2016

Axis TitleРисунок 15 – Динамика снижения повозрастной заболеваемости

инвазивным раком шейки матки после внедрения теста на ВПЧ.

При сравнении повозрастных показателей заболеваемости раком шейки

матки в течение последних 3 лет в Гомельской области и республике

Беларусь наметилась тенденция снижения заболеваемости в репродуктивном

возрасте (рис. 16).

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

0

5

10

15

20

25

30

заболеваемость 2015-2016 Гомель

заболеваемость 2014 Гомель

заболеваемость 2014 РБ

Рисунок 16 – Динамика заболеваемости РШМ в Гомельской области

после 2014 года.

Полученные результаты диагностики преинвазивного рака шейки

матки и их растущее превалирование над инвазивным, позитивную динамику

снижения роста инвазивного рака шейки матки в Гомельской области,

подтверждает правильность избранной стратегии и тактики, основанной на

дополнении цитологического метода тестом на ВПЧ.

Диагностическая и лечебная тактика в профилактике рака шейки

матки

Полученные данные соответствуют вирусному канцерогенезу рака

шейки матки и доказывают целесообразность применения теста на ВПЧ в

дополнение к цитологическому методу исследования. В связи с высокой

стоимостью ПЦР назначение теста на ВПЧ должно быть рекомендательным.

Осведомленность женщин о наличии более информативного метода

профилактики рака шейки матки, как и знание об инфицированности

вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска, является

мотивацией для регулярного наблюдения и своевременного лечения. Тест на

ВПЧ даже в виде платных услуг коренным образом изменил динамику

заболеваемости РШМ в регионе и способствует трансформации

оппортунистического неорганизованного типа скрининга в организованный

[1].

Показания к применению

Тест на ВПЧ в дополнение цитологическому исследованию должен

проводиться в первичном скрининге рака шейки у женщин:

- подлежащих профилактическим осмотрам,

- после сексуального дебюта независимо от возраста,

- при смене полового партнера.

Противопоказания для применения

Противопоказаний нет.

Перечень необходимого медицинского оборудования

- гинекологические зеркала,

- цито-щетки,

- пробирка типа Эппендорф с транспортной средой,

- стекло для мазка,

- ПЦР-лаборатория,

- цитологическая лаборатория,

- кольпоскоп,

- конхотом,

- набор петель для биопсии,

- радиоволновой аппарат,

- диатермокоагулятор.

Описание технологии использования способа

Методика забора материала для исследования

После удаления слизи с поверхности шейки цито-щеткой выполняется

соскоб клеточного материала эпителия шейки матки. Собранные с помощью

цервикальной щетки клетки помещаются в жидкую консервирующую среду

герметичной пробирки Эппендорфа. Другой щеткой делается забор клеток

эпителия из зоны трансформации и из цервикального канала, которые

располагаются на стекле с маркировкой “c” и “e”, что соответствует

материалу из шейки и эндоцервикса. Материал для ПЦР помещается в

морозильную камеру, в которой накапливаются пробирки, затем передается в

ПЦР-лабораторию. Для определения ВПЧ используются тест-системы для

скрининга ВПЧ. Материал для цитологического исследования высыхает и

направляется в цитологическую лабораторию.

Интерпретация полученных результатов обследования

Определение ДНК ВПЧ ВКР может свидетельствовать как о

транзиторной форме инфекции, при которой имеются в наличии сами

вирусы, так и об интегрированной, то есть, наличии ДНК ВПЧ в

генетическом материале эпителиальной клетки. При обеих формах инфекции

может развиваться дисплазия, но при транзиторной она может быть

преходящей и исчезнуть после элиминации вирусов, при интегрированной

же патологический процесс необратим. Таким образом, положительный тест

на ВПЧ ВКР является основанием для проведения углубленной диагностики.

При цитологическом исследовании в мазках могут определяться

атипические изменения многослойного плоского эпителия, характерные для

дисплазии 1-3 степени или рака, а также цитологические маркеры вирусной

инфекции койлоциты и дискерациты. Наличие этих изменений также

является показанием для выполнения углубленной диагностики с

использованием расширенной кольпоскопии и морфологического

исследования биоптатов шейки матки.

Показания для углубленной диагностики

Расширенная кольпоскопия выполняется:

1. Всем пациенткам с положительным тестом на ВПЧ.

2. Всем пациенткам с цитологической картиной дисплазии шейки

матки.

3. Всем пациенткам с фоновой патологией шейки матки.

Методика кольпоскопии

Международная федерация цервикальной патологии и кольпоскопии

(IFCPC), будучи основной организацией, объединяющей всех

кольпоскопистов мира и специалистов в области патологии шейки матки,

рекомендует применение кольпоскопической классификации, принятой в

июне 2002 г. (Барселона) в клинической практике при проведении

диагностических мероприятий, лечения и клинических исследований

цервикального рака.

Международная кольпоскопическая терминология номенклатурного

комитета Международной федерации патологии шейки матки и

кольпоскопии; (Барселона, 2003; сокращенный вариант) [10].

Группа

кольпоскопических

данных

Кольпоскопическая

категорияТерминология

I.

Нормальные кольпоскопические данные

АОригинальный сквамозный

эпителий

В Призматический эпителий

С Зона трансформации

II.

Патологические кольпоскопические данные

А Ацетобелый эпителий

В Пунктация

С Мозаика

D Йоднегативность

Е Атипичные сосуды

III.Кольпоскопические особенности, подозрительные

на инвазивный ракIV. Неудовлетворительная кольпоскопия

V. Разнообразные данные кольпоскопииА Кондилома

В Кератоз

С Эрозия

D Воспаление

Е Атрофия

F Децидуоз

G Полипы

Примечание: I−V − группы кольпоскопических данных;

A−G − кольпоскопическая категория

Показания для выполнения биопсии

Прицельная биопсия выполняется при наличии кольпоскопически

визуализируемой вирусассоциированной патологии шейки матки как на фоне

многослойного плоского эпителия, так и цилиндрического, в зоне

трансформации. Биопсия выполняется конхотомом, скальпелем, петлей

диатермокоагулятора или радиоволнового аппарата. Обязательным условием

биопсии является наличие субэпителиального слоя.

Выскабливание слизистой цервикального канала выполняется в

дополнение к прицельной биопсии при расположении патологического

эпителия в цервикальном канале. Выскабливание проводится ложечкой

Фолькмана или кюреткой № 1.

Коническая или круговая биопсия выполняется с диагностической и

лечебной целью у пациенток с фоновой патологией и инфицированных

пациенток:

1. При наличии кольпоскопически визуализируемой

вирусассоциированной патологиии шейки матки, верифицированной

гистологически (CIN 1-3 степени),

2. При наличии зон трансформации, обусловленных:

- эктопией цилиндрического эпителия с кистами или без,

- эктропионом с кистами или без,

- множественными кистами шейки матки.

3. При наличии дисплазии шейки матки в цервикальном канале.

Коническая или круговая биопсия выполняется у нерожавших женщин

на радиоволновых аппаратах в пределах слизистой, у рожавших с

последующей репродуктивной функцией предпочтительно на радиволновых

аппаратах или диатермокоагуляторах в пределах разрывов наружного зева

шейки матки. Соблюдение этих условий не травмирует мышечный слой

шейки матки, не вызывает рубцевания шейки матки и не нарушает в

последующем период раскрытия шейки матки в родах.

Элиминационное лечение генитальной папилломавирусной

инфекции

Показания для лечения

1. Как дополнительное после выполнения конической биопсии шейки

матки в период эпителизации (начиная с 10-12 суток после

конизации) назначаются интерфероновые свечи эндовагинально в

дозировке 1 000 000 ЕД № 10 ежедневно или через один день на

ночь. Через 2 месяца выполняется тест на ВПЧ.

2. Как самостоятельное лечение интерфероновые свечи назначаются

стабильным сексуальным парам при их желании:

- при положительном тесте на ВПЧ после выполнения конической

биопсии,

- при отсутствии патологии шейки матки и желании пациентки

провести элиминационное лечение.

Методика элиминационного лечения генитальной

папилломавирусной инфекции

Интерфероновые свечи в дозировке 1 000 000 ЕД вводятся

эндовагинально в межменструальном периоде через 1 день на ночь или с 16

дня ежедневно 10 раз (генферон, виферон, руферон). В день сексуального

контакта свечи вводятся за 15-20 минут до полового акта. Применение свечей

продолжается без перерыва до наступления элиминации вирусов папилломы

человека. Тест на ВПЧ для контроля элиминации выполняется 1 раз в 3

месяца с обязательным исследованием количественной вирусной нагрузки.

При отсутствии динамики снижения вирусной концентрации продолжение

элиминационного лечения необходимо признать нецелесообразным

Ограничения для элиминационного лечения генитальной

папилломавирусной инфекции

1. Нецелесообразно назначение элиминационного лечения пациенткам

при отсутствии постоянного полового партнера в связи с риском с

последующего инфицирования. При желании пациентки проводить

данное лечение ограничений нет.

2. Целесообразно проведение элиминационного лечения при условии

только вагинального секса (до наступления элиминации).

3. Показана смена препарата при появлении побочных действий

(аллергические проявления).

Обоснование целесообразности достижения элиминации ВПЧ

Последние десятилетия в онкогинекологии отметились развитием

вирусного канцерогенеза рака шейки матки и признанием вирусов

папилломы человека основным фактором в развитии дисплазии и рака шейки

матки. Задачами лечения папилломавирусной инфекции и ассоциированной с

ней патологией шейки матки являются не только устранение атипических

изменений в эпителии, но достижение элиминации инфекции, прерывание

передачи инфекции. Однако в наиболее широко используемых схемах

лечения вирусассоциированной патологии шейки матки эти задачи не

достигнуты, так как не служат цели элиминации вируса из организма.

Основные методы лечения ПВИ, такие как электрокоагуляция и конизация,

крио-, лазеро-, радио-деструкция, фотодинамическая терапия экзофитных

образований и атипически измененного эпителия, позволяют удалить очаг

поражения. Эффективность этих методов, по разным данным, колеблется от

45 до 97%, а частота рецидивирования - от 15 до 50%, что связывается с

формой сопутствующей папилломавирусной инфекцией (транзиторной и

интегрированной).

Последние годы широко проводятся исследования по применению

препаратов, действующих на репликацию, транскрипцию и трансформацию

ДНК ВПЧ. В этом ряду необходимо отметить интерфероны, особенно

интерферон альфа-2а, обладающий противовирусной, противоопухолевой и

иммуномоделирующей активностью. Механизм противовирусного действия

связан с ингибированием репликации ДНК ВПЧ, нарушением синтеза

белков, что приводит к нарушению сборки вирусных частиц. Кроме этого,

интерферон альфа-2а повышает фагоцитарную активность макрофагов и

усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на

инфицированные ВПЧ клетки. Использование интерферонов способствует не

только снижению рецидивов при лечении вирусассоциированной патологии

шейки матки, но вызывает элиминацию ВПЧ из организма [1].

Целесообразно использование препарата «изопринозина», или

гроприносина, обладающего как противовирусным, так и

иммуномодулирующим эффектом. Гроприносин увеличивает суммарное

число T-лимфоцитов и выработку ими интерлейкина−2, нормальных клеток-

киллеров и T-хелперов, улучшает соотношение хелпер/супрессор;

стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов,

макрофагов (синтез в них интерлейкина−1) и полиморфно-ядерных клеток;

усиливает синтез РНК и рибосомального белка. Одновременно подавляет

репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомами

клетки и изменения их стереохимического строения. Эффективность

применения при паилломавирусной инфекции доказана в больших

многоцентровых рандомизированных исследованиях как в комбинации с

хирургическим лечением, так и для достижения элиминации ВПЧ (19, 20).

Гроприносин рекомендован к использованию приказом МЗ РБ № 1182

от 09.10.2012 г. Назначается по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день в течение 5

дней 3-4 курса с интервалом 1 месяц, или в течение 14-28 дней, или по 1000

мг в течение 6 месяцев. Препарат можно назначать как в виде монотерапии,

так и в сочетании с интерфероновыми препаратами (генферон, виферон,

руферон). При использовании препарата с целью достижения элиминации

ВПЧ удобно применять гроприносин в течение 5 дней до выполнения

радиоволновой аблации эктопии или конизации CIN2-3 степени, после

выполнения процедуры в период эпителизации шейки матки целесообразно

назначение интерфероновых свечей во влагалище по 1 млн дозировкой, в

течение 2-х последующих месяцев провести еще 2 пятидневных курса

гроприносина с последующим определением ВПЧ. При лечении кондилом

вульвы, влагалища, перианальной зоны гроприносин целесообразно

назначать в виде постоянной терапии по 1000 мг в день в течение 3-6

месяцев.

Первичная профилактика рака шейки матки

Целесообразно рассмотреть вопрос о вакцинации в связи с отсутствием

государственной программы и единых методических подходов при их

назначении [9].

Известно, что ВПЧ ВКР, находясь на поверхности эпителия шейки

матки и реализуя канцерогенные проявления в парабазальных слоях

многослойного плоского эпителия и стыковых зонах с цилиндрическим

эпителием, не проходит через базальную мембрану, не попадает в кровь и,

естественно, не вызывает адекватный иммунный ответ. Выработка антител

происходит медленно и далеко не во всех случаях инфицирования (примерно

в 50%). При этом титр антител низкий и не способен обеспечить длительную

и надежную защиту от последующего или настоящего инфицирования и

развития заболевания. Цель вакцинации заключается в том, что в организм

человека путем иньекции вводится искусственно синтезированный белок,

аналогичный белку вирусного капсида L1. Этот белок способен к самосборке

и образованию вирусоподобных частиц, идентичных по форме и размерам

нативному вирусу. Но эти частицы не содержат ДНК вируса папилломы

человека и не способны вызвать заболевание или обострение уже

существующего. Белок L1 является основой капсида многих вирусов,

поэтому антитела, образующиеся к нему, перекрестно иммуногенно активны

к различным вирусам папилломы человека, не представленным в спектре

вакцины. Белок L1 обладает наибольшей иммуногенностью и способствует

выработке стабильного иммунитета. В процессе развития иммунитета

происходит стимуляция иммунологической памяти, благодаря чему при

новом контакте с возбудителем-антигеном запускается процесс выработки

нейтрализующих вирус антител. Замечателен тот факт, что в отличие от

вирусов папилломы человека, антитела к ним проходят через базальную

мембрану, способствуют нейтрализации вирусов папилломы человека в

клетках эпителия и элиминации из организма. Вакцина эффективна при

воздействии на вирусы, но не эффективна для лечения

вирусассоциированных процессов в эпителии (дисплазии и рака шейки

матки) [9].

Таким образом, вакцинация может быть использована как у здоровых

неинфицированных детей-девочек в возрасте 10-12 лет, так и у женщин

независимо от возраста после достижения элиминации ВПЧ. Возраст 10-11

лет гарантирует отсутствие у детей инфицированности и не требует

дополнительных предварительных вирусологических исследований. Наличие

ВПЧ у здоровой женщины может быть показанием для вакцинации только

лишь при транзиторной инфекции, но так как тестов для дифференцирования

транзиторной и интегрированной формы ВПЧ в настоящий период в

практическом здравоохранении нет, рекомендация вакцинации в условиях

инфицирования может быть не этичной и вакцинацию следует проводить

после элиминации ВПЧ. Выбор вакцины зависит от возраста и спектра самой

вакцины [9].

В детском возрасте предпочтительнее использовать квадривалентную

вакцину, профилактирующую как развитие патологии, связанной с ВПЧ

низкого канцерогенного риска (бородавки, кондиломы), так и ВПЧ ВКР. В

репродуктивном возрасте выбор зависит от самой женщины: фактора цены

вакцины, возраста самой женщины и ограничения использования вакцины,

связанного именно с ним.

Таким образом, вакцинация является универсальным методом как

защиты от вирусов папилломы человека так и элиминации их из организма

практически в любом возрасте.

Литература.

1. Алгоритм диагностики и элиминации генитальной папилломавирусной

инфекции высокого канцерогенного риска /авт./разраб. В.Н. Беляковский,

Е.В. Воропаев, С.В. Стасенкова, Т.И. Пригожая, А.Н. Волченко. – Гомель:

УО «Гомельский государственный медицинский университет», 2011. – 19 с.

2. ИнтерЛабСервис [Электронный ресурс]. – Москва, 2011. – Режим

доступа: http://www.interlabservice.ru. – Дата доступа: 05.05.2011.

3. Кулаков, В. И. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы

(клинические лекции) / В. И. Кулаков, С. И. Роговская, Т. Р. Бебнева; под ред.

В. Н. Прилепской. – М., 1999. – С 153-159.

4. Национальный банк Республики Беларусь [Электронный ресурс]. –

Минск, 2011. – Режим доступа: http:www.nbrb.by. – Дата доступа: 25.04.2011.

5. Национальный статистический комитет Республики Беларусь Беларусь

[Электронный ресурс]. – Минск, 2011. – Режим доступа:

http:www.belstat.gov.by. – Дата доступа: 25.04.2011.

6. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. – М.:

МЕДпресс-информ, 2007. – 56 с.: ил.

7. Пути профилактики папилломавирусной инфекции кожи и слизистых

оболочек /И.Г. Шиманская – Минск, 2009. – с. 16.

8. Русакевич, П.С. Кольпоскопия в практике гинеколога и онколога-

гинеколога. – Минск: БелМАПО, 2008. – 46 с.

9. Соколов В.Н. Возможности терапии папилломавирусной

инфекции//В.Н. Соколов, М.Н. Костава, В.Н. Прилепская//Русский

медицинский журнал. – 2009. – Том 17, № 1. – С. 52-57.

10. Хмельницкий, О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика

заболеваний шейки и тела матки. Руководство. С.-Пб.: SOTIS, 2000. – 333 с.

11. Человеческий потенциал Республики Беларусь / под ред. П. Г.

Никитенко, Минск: Беларус. Навука, 2009. – 716 с.

12. Эпидемиологические аспекты папилломавирусной инфекции и рака

шейки матки: методическое пособие/ В.Н. Беляковский [и др.]. – Гомель: УО

«Гомельский государственный медицинский университет», 2012. – 34 с.

13. Эпидемиологические аспекты генитальной папилломавирусной

инфекции и рака шейки матки в Республике Беларусь и Гомельской области

(1995-2014 г.) /В.Н. Беляковский [и др.] //Мед. новости. – 2016. – №7. – С.

61–66.

14. Agnantis N., Sotiriadis A. The current ststus of HPV DNA testing // Eur. J.

Gynaecol. Oncol.. - 2003. - № 24. – Р. 351–356.

15. Arbyn, M. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap-

smears//J.Nat. Cancer . - 2004. – № 18. – P. 280-283.

16. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening,

Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2007.

17. Franco E., Harper D. Vaccination against HPV infectijn: a new paradigm in

cervical cancer control // Vaccine.- 2010. – Issue 23. – P. 2388–2394.

18. Goldie S. Cost-effectiveness of cervical-cfncer screening in five developing

countries // N. Engl. J. Med. – 2005. – № 353 (20). – P. 2158-2168.

19. Hillemans, P. Screening for cervical neoplasia by self-assesment for human

papillomavirus DNA / P. Hillemans, R. Kimmig, U. Hutteman // J. Lancet. – 1999.

– Vol. 354, № 9194. – P. 1970-1975.

20. Hong, I.S. Human papillomavirus and cervical cancer screening// J. Acta

Cytologica. 2002. - Vol. 46. - № 5. - P. 828- 834.

21. Insinga, R. Diagnosis and outcomes in cervical cancer screening: a

population-based study / R. Insinga, A. Glass, B. Rush // Am. J. Obstet. Gynecol. –

2004. – Vol. 191, № 1. – P. 105-113.

22. Human papillomaviruses education end cervical carcinoma risk. R. Anhang

[et al.] //Cancer. – 2004. Vol. 100, №2. – P. 315-320.

23. Insinga, R. The health care costs of cervical human papillomavirus-related

disease / R. Insinga, A. Glass, B. Rush // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol.

191, № 1. – P. 114-120.

24. Kurman, R.I. Cervical screening for the 90 years: the Bethesda system and

HPV probes / R.I. Kurman // Nitron gan chiryogakkashi. – 1994. – Vol. 29, №2. –

P. 182-186.

25. Lehtinen, V. Effectiveness of preventive human hahillomavirus

vaccination /V. Lehtinen, J. Paavonen // Int. J. STS AIDS - 2004. – Vol, 14, №12

– Р. 787-792. .

26. News meda coverage of human papillomavirus/R. Anhang [et al.] //Cancer.

– 2004. Vol. 100, №2. – P. 308-314.

27. Petry, K.U. Human papillomavirus in gynecology: assotiation with CIN and

cervical cancer // Int. J. STS AIDS - 2001. – Vol, 12, №2 – Р. 18-20.