Grupo: Maria de Fátima, Marilda, Michele, Priscilla, Rafaela
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Cyclooxygenase 2 : a molecular target for
cancer prevention and treatment
Trends in Pharmacological
Sciences, Fevereiro de 2003
Grupo: Maria de Fátima, Marilda, Michele, Priscilla,
Rafaela
IntroduçãoEnzimas COX – catalisam síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônicoExistem duas isoformas de COX : COX-1 e COX-2 Em vários tipos de câncer humano há expressão de COX-2 acima dos níveis normais
Metabolismo do ácido aracdônico
Diferenças entre COX-1 e COX-2
COX-1 : presente normalmente em vários tecidos; produção de prostaglandinas(PGs) para controle de condições fisiológicas
COX-2 : não é encontrada normalmente nos tecidos; produzida sob estímulo mitogênico ou inflamatório, aumentando síntese de PGs em tecidos neoplásicos e inflamados
Inibição seletiva de COX-2 Diferença entre os sítios ativos
(isoleucina em COX-1 por valina em COX-2)
Criação de um espaço vazio em COX-2
Uso de moléculas que se liguem nesse espaço adicional
Inibição seletiva de COX-2
Regulação da expressão de COX-2
Aumento da transcrição ou da estabilidade de mRNA
Elevação dos níveis de COX-2
Regulação da expressão de COX-2
Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogêneseFêmeas de camundongo modificadas
Produção elevada de COX-2 em glândula mamária
Aumento de hiperplasia, displasia e de tumores metastáticos
na glândula mamária
Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese
Camundongos que não produzem COX-2
Redução do desenvolvimento de tumores intestinais e de pele
Tratamento com inibidores específicos de COX-2
Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese
Redução da formação de diversos tipos de câncer
Redução da taxa de crescimentotumoral e do número de metástases
Efeitos de COX-2 na carcinogênese
Efeitos mais estudados:Metabolismo de xenobióticosAngiogêneseApoptoseSistema imuneCapacidade de invasão de tumor
Efeitos em órgãos específicos
Pouco estudadoExemplo: modulação da síntese de estrogênio no tecido mamário
COX-2 aumenta níveis de PGE2
aumenta da atividade da aromataseRedução da atividade da aromatase- terapia de prevenção e tratamento de cancêr de mama hormônio dependente
Síntese de estrogênio
Multi-resistência à drogas Aumento de COX-2
Aumento de MDR-1 (em culturas de células)
MDR-1 (ou glicoproteína P) – contribui para a resistência múltipla à drogas
Uso de inibidores de COX-2 – aumento da eficácia de quimioterapia
Combinação de inibidores de COX-2 com outros
tratamentosCOX-2 estimula vários processos pro-carcinogênicos
Quimioterapia e radioterapia induzem a produção de COX-2
Inibidores de COX-2 evitam quedam na eficácia do tratamento
Inibidores de COX-2 na prevenção do câncer
Causam menos danos à parte superior do trato gastro-intestinal do que outras drogas anti-inflamatórias não esteroidais (DAINE)Estudo com pacientes com polipose adenomatosa familial
Sulindac- inibidor de COX-1 e de COX-2 – reduz número de pólipos cólon-retais Celecoxib – inibidor seletivo de COX-2 – reduz número de pólipos cólon-retais e duodenais
Estudos atuais:Celecoxib e rofecoxib na prevenção de adenomas
Supressão da expressão fenotípica de neoplasia cólon-retal em crianças genótipo positivas para FAP (polipose adenomatosa familial), mas fenótipo-negativas
Redução de reocorrência de cãncer de bexiga
Inibidores de COX-2 na terapia do câncer
Muitos estudos estão em andamento
Inibidores de COX-2 estão sendo avaliados em conjunto com quimioterapia e radioterapia
Celecoxib + capecitabine – impede progressão de tumor cólon-retal
Rofecoxib – (a ser realizado) - prevenção de reocorrência de câncer cólon-retal após cirurgia
Inibidores seletivos de COX-2 em pacientes com câncer de pulmão – aumenta a eficácia das drogas utilizadas (paclitaxel e carboplatina)
Inibição da transcrição de COX-2
Diversos agentes inibem a transcrição de COX-2 in vitro
É necessária a realização de estudos in vivo
Não se sabe se haverá benefícios clínicos ao combinar inibidores de COX-2 com inibidores da transcrição de COX-2
Conclusão
Diversos aspectos ainda devem ser estudados:
Redução de efeitos colaterais de quimioterapiaInibidores seletivos de COX-2 inibem crescimento de células que não expressam COX-2 efeitos COX-independentes podem ser importantes
Outros possível alvos farmacológicos: cGMP fosfodiesterases, 15-lipooxigenase 1.
Inibidores de COX-2 reduzem atividade da aromatase e níveis de MDR-1 in vitro. O que ocorre in vivo?
Em pacientes com artrite tratados com rofecoxib a incidência de infarto do miocárdio é maior do que naqueles tratados com naproxen. No entanto, há celecoxib não causa o mesmo efeito que rofecoxib.
São necessários mais estudos sobre os efeitos colaterais causados pelos inibidores de COX-2