ACADEMIEJAAR 2015-2016

GROEIHORMOONBEHANDELING BIJ KINDEREN MET EEN SHOX-

DEFICIËNTIE MET OF ZONDER EEN LÉRI-WEILL

DYSCHONDROSTEOSIS

JOREN HEYMANS

Promotor: Prof. Dr. Jean De Schepper

Co-promotor: Dr. Saskia van der Straaten

Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Inhoudsopgave

Abstract ............................................................................................................................................ 1

Inleiding ........................................................................................................................................... 3

Methodologie ................................................................................................................................... 5

Algemene achtergrond ..................................................................................................................... 7

SHOX-gen ..................................................................................................................................... 7

SHOX-deficiëntie ......................................................................................................................... 9

Epidemiologie ............................................................................................................................. 11

Klinische tekens .......................................................................................................................... 11

Differentiaal Diagnose ................................................................................................................ 15

Diagnostiek ................................................................................................................................. 15

Resultaten ....................................................................................................................................... 17

Inleiding ...................................................................................................................................... 17

Kenmerken van de rhGH studies ................................................................................................ 17

Kenmerken van de ingesloten patiënten ..................................................................................... 20

Kenmerken van de ingestelde rhGH behandeling ...................................................................... 20

Effecten op de lengtegroei .......................................................................................................... 21

Beïnvloedende factoren van de groeirespons ............................................................................. 23

Effecten op de lichaamsdisproportie .......................................................................................... 24

Effecten op de botmaturatie en de radiologische skeletafwijkingen .......................................... 24

Effecten op de timing en tempo van de puberteit ....................................................................... 25

Effecten op het serum IGF-1 ...................................................................................................... 25

Gerapporteerde neveneffecten .................................................................................................... 25

Discussie ......................................................................................................................................... 26

Conclusie .................................................................................................................................... 29

Referentielijst ................................................................................................................................. 30

Bijlage-1 ........................................................................................................................................... I

1

Abstract

Achtergrond: Een deficiëntie van het SHOX-gen, gelegen op het distale uiteinde van het

geslachtchromosoom, is grotendeels verantwoordelijk voor de kleine gestalte van meisjes met een

syndroom van Turner. Aangezien bij patiënten met het Turner syndroom een behandeling met

recombinant humaan groeihormoon (rhGH) efficiënt bleek te zijn, werden studies met rhGH

aangevat bij kinderen met een kleine gestalte ten gevolge van deleties of mutaties van het SHOX-

gen, in een vergelijkbare dosis als bij het Turner syndroom. (1) De gebruikte dosering van rhGH is

echter suprafysiologisch en bij een langdurige behandeling, welke wel de efficiëntie lijkt te

verhogen, rijst dan ook de vraag of de lange termijn veiligheid gewaarborgd is.

Doelstellingen: Onderzoeken of de gepubliceerde studies aangeven dat een behandeling met rhGH

bij kinderen met een SHOX-deficiëntie in combinatie met of zonder een Léri-Weill

dyschondrosteosis (LWD) efficiënt en veilig is. Opzoeken of bepaalde condities leiden tot een

gunstigere groeirespons of eventuele bijwerkingen.

Methodologie: In dit literatuuronderzoek werden 155 artikels gescreend op basis van hun abstract.

Uiteindelijk zijn 52 artikels gebruikt in dit literatuuroverzicht. Een beschrijving van de resultaten

was gebaseerd op studies waarbij minstens 10 SHOX-deficiënte patiënten met rhGH werden

behandeld op een uniforme manier. Specifiek werd gekeken naar de groeirespons bij patiënten

gediagnosticeerd met LWD. Er werden 6 studies weerhouden die aan de criteria voldeden.

Resultaten: Een RCT bewees dat een aangehouden rhGH behandeling gedurende 2 jaar een

gestaltewinst van gemiddeld 5,9 cm opleverde indien deze behandeling werd opgestart voor de

puberteit. De aanwezigheid van een Léri-Weill dyschondrosteosis gaf geen significant mindere

groeiwinst. In alle studies werd de grootste toename in gestalte standaarddeviatiescore (SDS) in

het eerste jaar van de behandeling opgemerkt. De gemiddelde jaarlijkse gestaltewinst nam in de

volgende jaren wel gestadig maar minder snel toe. Bij 57% kon een volwassen gestalte binnen de

normale referentiewaarden bekomen worden.

In de verschillende studies werd een grotere groeiresponsrespons bekomen bij het starten van de

rhGH behandeling op jongere leeftijd, bij patiënten met een minder afwijkende lengte SDS en bij

2

patiënten waar de SHOX-afwijking gelegen is in het enhancer gebied. De behandeling had geen

effect op de aanwezige lichaamsdisproportie. Er kon een catch-up in botleeftijd worden

waargenomen die stabiliseerde wanneer de biologische leeftijd werd bijgehaald. Er kon geen

invloed op timing en verloop van puberteit worden aangetoond. Het toedienen van rhGH gaf

evenwel aanleiding tot sterk verhoogde IGF-1 waarden (> 2 SDS) bij 17-47 % van de patiënten. Er

werden geen andere dan de verwachte bijwerkingen met betrekking tot rhGH behandeling

gerapporteerd.

Interpretatie: Uit de studies die tot op heden voorhanden zijn, blijkt dat het toedienen van rhGH

effectief is in het verminderen van het lengtegroei deficit bij pre-pubertaire patiënten met SHOX-

deficiëntie al dan niet met een LWD. Het feit dat de onderzoeken slechts een kleine groep LWD-

patiënten bevatten, brengt onzekerheid met zich mee of dit kan geëxtrapoleerd worden naar de

volledige LWD-populatie. Het is aan te raden om een additionele RCT uit te voeren waarbij een

voldoende aantal LWD-patiënten bestudeerd wordt. Algemeen wordt aangenomen dat het

toedienen van rhGH bij door de FDA/EMEA goedgekeurde aandoeningen veilig is. Nochtans is de

ervaring op lange termijn nog erg beperkt in deze indicatie en dient dit ook aan de ouders te worden

gerapporteerd.

3

Inleiding

De lengtegroei tijdens de kinderjaren en puberteit is een complex fenomeen, gereguleerd door

verschillende factoren. (1) Zowel omgevings-, hormonale als genetische factoren kunnen elk een

invloed uitoefenen op de skeletale groei en de uiteindelijke volwassen gestalte. (2)

Het groeiproces speelt zich af ter hoogte van de groeischijf. Verscheidene genen die invloed

uitoefenen op de regulatie van chondrocyten hyperplasie, hypertrofie en apoptose zijn bekend. Een

mutatie in een dergelijk gen kan aanleiding geven tot een chondrodysplasie.

In 1997 werd aan de reeds uitgebreide lijst genen verantwoordelijk voor botdysplasie nog een

nieuw gen toegevoegd, namelijk het SHOX-gen (Short Stature Homeobox-containing gen), gelegen

op de pseudo autosomale regio (PAR-1) van de korte armen van de beide geslachtschromosomen.

(3) Wanneer nu een haploinsufficiëntie of een complete ‘loss of function’ van SHOX (door een

mutatie, duplicatie of deletie in het gen) ontstaat, gaat de functionaliteit van het SHOX-eiwit

verloren, resulterend in een atypische proliferatie en differentiatie van de chondrocyten met als

gevolg een verstoorde groei van de lange beenderen. Een deficiënte werking van het SHOX-gen

kan teruggevonden worden bij verscheidene condities van verstoorde lengtegroei, namelijk het

Turner syndroom, het Léri-Weill syndroom, Langer mesomelische dysplasie en idiopathisch kleine

gestalte. (4) In dit overzicht zal enkel Léri-Weill dyschondrosteosis uitgebreider besproken

worden.

Aangezien bij patiënten met Turner syndroom een behandeling met recombinant humaan

groeihormoon (rhGH) efficiënt en veilig bleek, werden studies gestart bij kinderen met een kleine

gestalte ten gevolge van deleties of mutaties van het SHOX-gen. (1) De gebruikte dosering van

rhGH in deze indicaties is echter suprafysiologisch en bij een langdurige behandeling, welke wel

de efficiëntie lijkt te verhogen, rijst dan ook de vraag of de veiligheid gewaarborgd is. (5) Het is

aangetoond dat extreem hoge IGF-1 concentraties (> 2,5 SDS) bij volwassenen een verhoogd risico

op bepaalde kankers met zich meebrengen (voornamelijk colorectaal-, borst- en prostaatkanker).

(6–10)

4

Voorts geven initiële groeihormoonstudies bij kinderen met SHOX-gen deficiëntie uitgevoerd op

kleine aantallen van vaak geselecteerde patiënten, enkel korte termijn resultaten weer. Anderzijds

werden de eerste trials met rhGH bij kinderen met een kleine gestalte ten gevolge van deleties of

mutaties van het SHOX-gen gefinancierd door farmaceutische bedrijven. (11–13)

In deze literatuurstudie wordt er onderzocht of het ‘evidence based’ is om een behandeling met

recombinant groeihormoon op te starten bij kinderen met een SHOX-deficiëntie, en meer specifiek

bij kinderen met een Léri-Weill dyschondrosteosis. Dit literatuuronderzoek zal proberen een

antwoord te bieden op onderstaande vragen: Welk effect heeft het toedienen van rhGH op de

lengtegroei, zowel op korte termijn als op de uiteindelijke volwassen gestalte? Welke eventuele

bijwerkingen van deze groei stimulerende therapie (zowel tijdens, kort erna, als op lange termijn)

werden vastgesteld? Zijn er bepaalde voorzorgen te nemen bij het opstarten of tijdens de

behandeling zelf? Op welke leeftijd wordt best gestart met de behandeling? Vertonen bepaalde

kinderen een meer of minder uitgesproken lengtegroei versnelling onder behandeling? Heeft het

toedienen van rhGH bij SHOX-deficiëntie mogelijk andere positieve effecten, zoals op de

levenskwaliteit, de spierontwikkeling…?

5

Methodologie

Via Medline (PubMed) werd sinds 5 december 2014 gezocht naar recente Engelse

overzichtsartikels over het onderwerp met de zoekterm ‘SHOX deficiency’. Dit leverde 64 artikels

op. Om dit aantal te verkleinen werden enkele exclusiecriteria toegevoegd (enkel review artikels

gepubliceerd in de laatste 5 jaar). Dit bracht het aantal terug tot 8 artikels. Vervolgens werd via de

MeSH-term ‘Léri Weill syndrome’ 53 artikels bekomen, gereduceerd tot 34 na het toevoegen van

de term SHOX. Artikels die handelden over diermodellen of een beschrijving gaven van een case

report werden na het lezen van de abstract niet verder doorgenomen. De resterende artikels werden

volledig doorgenomen, waarna een definitieve selectie van 19 artikels effectief gebruikt werd bij

het schrijven. Deze handelden over het genetisch mechanisme, klinische tekens en diagnostiek.

Vervolgens werd met de zoekterm ‘SHOX AND GH therapy’ gezocht. Dit gaf 36 resultaten. De 21

artikels die handelden over GH-behandeling bij SHOX-deficiënte patiënten werden doorgenomen.

Dit literatuuronderzoek stelt als voorwaarde dat minimum 10 SHOX-deficiënte patiënten

behandeld moesten worden met rhGH vooraleer de studie in aanmerking kwam om te worden

gebruikt. Uiteindelijk werden 5 onderzoeken gevonden die hieraan voldoen, 1 randomized clinical

trial, 1 prospectieve studie en 3 retrospectieve studies. Nadien werd ook de retrospectieve studie

van Salmon-Musial et al., gevonden via de MeSH term, toegevoegd.

Bij het verzamelen van extra artikels, die dieper ingaan op aspecten die in de overzichtsartikels en

klinische studies minder aandacht krijgen, werden specifiekere zoektermen gebruikt. ‘SHOX

deficiency AND screening’ gaf 23 resultaten, waaruit na doornemen van de abstracts nog 10 niet

voordien gevonden artikels aan de literatuurstudie toegevoegd werden. ‘Léri-Weill AND molecular

diagnosis’ gaf 12 resultaten, waarvan er 5 relevant waren in het kader van dit literatuuronderzoek.

De gekozen artikels werden gebruikt met als doel de verschillende stappen in het screeningsproces

naar SHOX-afwijkingen en de diagnosestelling van LWD overzichtelijk weer te geven.

De zoekterm ‘height gain AND growth hormone AND quality of life’ gaf nog bijkomende 19

resultaten, waaruit maar 2 artikels hulp konden bieden bij het beantwoorden van de

onderzoeksvraag.

6

Uit de referenties van de review van Binder et al. (2011), welke het meest uitgebreid overzicht van

de huidige kennis over SHOX-deficiëntie bevat, werden 12 extra artikels omtrent de aandoening

gehaald. De meest recente artikels werden op 10 februari 2016 aan dit literatuuronderzoek

toegevoegd.

7

Algemene achtergrond

SHOX-gen

Het Short Stature Homeobox-containing gen is gelegen op de tip van beide geslachts-

chromosomen, meer bepaald in het telomerisch gedeelte van de pseudo autosomale regio 1 (PAR-

1) en heeft een grootte van 2,6 Mb. Genen die zich in PAR-1 bevinden kunnen ontsnappen aan het

X-inactivatieproces. Tot op heden is er nog geen fenotypisch verschil aangetoond bij een afwijking

van het SHOX (X) tegenover SHOX (Y). De PAR-1 regio is een gebied waar zeer frequent

recombinatie wordt gezien. (1)

Genen die een homeobox bevatten (zoals SHOX) spelen een belangrijke rol tijdens de

embryogenese omdat ze mee instaan voor de correcte regulatie (in tijd en ruimte) van de

verschillende groeiprocessen. (14)

De homeobox van het SHOX-gen kan men opsplitsen in 2 gedeeltes. Enerzijds kan men een

homeodomein onderscheiden, dit staat in voor DNA-binding en transactivatie van het SHOX-eiwit.

Dit gedeelte speelt ook een rol bij de nucleaire translocatie en dimerisatie van het SHOX-eiwit.

Anderzijds bevat het SHOX-gen ook een OAR (otp/aristaless/rax) -domein dat mee een rol speelt

bij de transactivatie. (1)

De transcriptie van het SHOX-gen wordt gereguleerd door minstens 2 verschillende promotors. De

gevormde mRNA’s coderen voor dezelfde eiwitten en verschillen enkel in hun 5’-UTR

(=Untranslated region). Men heeft geconstateerd dat de translatie van beide transcripten niet met

eenzelfde efficiëntie gebeurt. (Fig.1) Deze vaststelling suggereert dat er transcriptionele en

translationele controlemechanismen bestaan die instaan voor de regulatie van de hoeveelheid

functioneel SHOX-eiwit dat wordt geproduceerd. (15,16)

8

Fig.1: SHOX-gen regulatie

Transcriptie van het SHOX-gen wordt gereguleerd door verschillende promotors (P1 en P2). De transcripten (Exon1,

Exon2) coderen beide voor hetzelfde eiwit maar hebben een verschillend 5’-UTR. Deze 5’-UTR’s vertonen significante

verschillen in hun translationele activiteit door de aanwezigheid van 7 stopcodons in het P1 transcript. De mate waarin

beide promotors gebruikt worden, bepaalt de hoeveelheid functioneel eiwit die wordt gevormd.

Bron: (15)

Fig.2: Alternatieve splicing van SHOX

Het schematisch overzicht laat de locatie van PAR-1 (rood) zien en toont de 2 SHOX-mRNA’s na alternatieve splicing.

De homeobox is aangeduid in het turquoise, de pijl duidt OAR aan dat enkel aanwezig is in SHOXa. Bron:

(1)

Na alternatieve splicing kunnen 2 producten bekomen worden. Vooreerst SHOXa, maar ook een

kortere versie SHOXb, waarbij het OAR-domein ontbreekt en dus geen transactivationele activiteit

kan worden waargenomen. (1,14) (Fig.2)

9

Het SHOX-eiwit komt tot expressie in de 1ste en 2de kieuwboog (vanaf de 5de levensweek) en ook

ter hoogte van de zich ontwikkelende ledematen. De voornaamste producenten van SHOX zijn de

hypertrofe/apoptotische chondrocyten in de groeiplaten. SHOX-overexpressie zorgt voor een

blokkade van de celcyclus, proliferatiearrest en apoptose van de primaire chondrocyten wiens

plaats dan wordt ingenomen door osteoblasten en osteoclasten. (14) Het belangrijkste effect van

het SHOX-eiwit is dus het promoten van differentiatie en het stoppen van proliferatie van

hypertrofe chondrocyten in de epifysaire groeiplaten. (1) Meer specifiek gaat het SHOX de fusie

van de groeiplaten onderdrukken in de distale ledematen door de maturatie-effecten van het

oestrogeen tegen te werken. (17)

Wanneer er zich nu een haploinsufficiëntie van het SHOX-gen voordoet, met het vormen van een

abnormaal SHOX-eiwit, zal dit eiwit geen effect hebben op de celcyclus of apoptose van de

chondrocyten met atypische proliferatie en deficiënte differentiatie tot gevolg. (14)

Histologisch kan bij Léri-Weill dyschondrosteosis ter hoogte van de epifysaire groeiplaat van de

distale radius een disorganisatie van de hypertrofe chondrocyten worden opgemerkt. In plaats van

de normale columnaire rangschikking organiseren de chondrocyten zich in cel clusters (‘cell

nests’). (Fig.3) Deze observatie geeft een plausibele verklaring voor de insufficiënte lengtegroei en

de aanwezige kromming van de radius die bij SHOX-deficiëntie waargenomen kunnen worden. (1)

SHOX-deficiëntie

Meest frequent worden mutaties in het SHOX-gen gevonden onder de vorm van een deletie (80%),

maar ook andere mutaties (missense, nonsense...) of duplicaties kunnen leiden tot inactiviteit van

het SHOX-eiwit. Uitzonderlijk kunnen ook beide SHOX-genen niet functioneel zijn. (1) Naast

afwijkingen in het SHOX-gen zelf, zijn ook deleties ter hoogte van de promotor regio of in een

upstream of downstream enhancer regio van het SHOX-gen een relatief frequente oorzaak van

SHOX-dysfunctie bij Leri-Weill dyschondrosteosis. (18,19)

10

Men heeft geen verband kunnen aantonen tussen de grootte van de deleties en de ernst van de

klinisch waarneembare afwijkingen. SHOX-deficiëntie heeft een hoge penetrantie maar patiënten

met eenzelfde mutatie kunnen zich presenteren met zeer uiteenlopende fenotypische kenmerken.

(19)

Fig.3: Immunohistochemie van SHOX ter hoogte van de humane pubertaire groeiplaat (tibia).

De groeiplaat is georganiseerd in horizontale zones van columnair gerangschikte chondrocyten. De reservezone bevat

rustende chondrocyten, de proliferatieve zone bevat prolifererende chondrocyten en de hypertrofe zone bevat de

chondrocyten die toenemen in grootte en hun differentiatie beëindigen door in apoptose te gaan, hierbij een skelet

achterlatend voor nieuwe botvorming. Het SHOX-proteïne kan gedetecteerd worden in zowel de reservezone als de

proliferatieve zone maar is het talrijkst aanwezig in de hypertrofe zone van de groeiplaat.

Bron: (16)

11

Epidemiologie

De prevalentie van SHOX-deficiëntie bij Léri-Weill dyschondrosteosis wordt geschat tussen 50%

en 90% (1,20,21), bij idiopathisch kleine gestalte (ISS) werden percentages tussen de 2 en 15 %

teruggevonden, naargelang de gebruikte screeningsmethode.(1,22,23). Bij Langer mesomelische

dysplasie is er altijd een SHOX-mutatie aanwezig (100%) (24,25).

SHOX-deficiëntie is mogelijk het meest voorkomende genetische defect dat gepaard gaat met

groeiachterstand en skeletale abnormaliteiten. (24)

Klinische tekens

Het SHOX-fenotype is zeer variabel, zelfs binnen eenzelfde familie. (26) De verschillende

fenotypes gaan van een kleine gestalte zonder verdere afwijkingen, samengaand met subtiele groei-

gerelateerde of radiologische bevindingen tot een Leri-Weill dyschondrosteosis. (1) Fenotypische

kenmerken van een LWD zijn naast een kleine gestalte ook mesomelie, cubitus valgus, Madelung

deformiteit, verkorte metacarpalen en metatarsalen, een ogivaal gehemelte, verstoorde

ontwikkeling van de oorschelp, een micrognathie en een korte nek. (17,27)

Schiller et al. noteerden het frequent voorkomen van musculaire hypertrofie van de ledematen bij

mannelijke LWD-patiënten. Dit kan erop wijzen dat SHOX deel uitmaakt van de cascade aan

transcriptiefactoren die instaan voor regulatie van skeletale myogenese. Beide SHOX-producten

(SHOXa, SHOXb) worden aangetroffen in skeletspierweefsel en kunnen een rol spelen bij

spierontwikkeling. (28)

Radiologisch is de voornaamste afwijking bij LWD een Madelung deformiteit waarbij verkorting

van de onderarm, radiale kromming, premature fusie van de ulnaire helft van de radiale epifyse,

dorsale dislocatie van de distale ulna, triangularisatie van de distale radiale epifyse met verkorting

van het ulnair segment, piramidalisatie van de distale carpale rij en wigvorming van de carpale

beenderen tussen de vervormde radius en de uitstekende ulna. (24) (Fig.4)

12

Fig.4: Fenotypische kemerken LWD

Een 11-jarig meisje met Léri-Weill Dyschondrosteosis. (a) Bajonet deformatie van de pols met overeenkomende AP

(b), oblique (c) en laterale (d) radiografische beeldvorming. Bemerk de distale triangularisatie van de radius epifyse

(dikke pijl) en de dorsale dislocatie van de distale ulna. (dunne pijl)

Bron: (29)

De geobserveerde klinische en radiologische afwijkingen zijn over het algemeen vaker aanwezig

en ook ernstiger bij vrouwen dan bij mannen. (1) Om dit fenomeen te verklaren kunnen er

verschillende argumenten aangehaald worden. Het vaakst wordt verwezen naar de aanwezigheid

van hogere oestrogeen concentraties bij vrouwen. (1) Dit omdat oestrogenen zorgen voor het

versneld sluiten van de groeiplaat. Er moet wel rekening worden gehouden met de mogelijkheid

van onder-diagnostisering bij mannen met Léri-Weill dyschondrosteosis. Vrouwen worden vaak

sneller gediagnosticeerd omdat ook andere genetische defecten aanwezig zijn (zoals Turner

13

syndroom). (27) Een enkele studie vond geen verschillen tussen jongens en meisjes. (21) Tijdens

de puberteit kan men vaak een verergering van de skeletale afwijkingen waarnemen. (17)

Omwille van de grote verscheidenheid aan fenotypische beelden die gepaard gaat met SHOX-

deficiëntie is het niet altijd eenvoudig om de diagnose ervan te stellen, zeker op jonge leeftijd. Toch

zijn er naast het obligate kenmerk van een kleine gestalte mogelijks nog een aantal, weliswaar

meestal subtiel aanwezige klinische (voornamelijk groei-gerelateerde en/of skeletale) kenmerken

die kunnen helpen om de diagnose te stellen. (30)

Om te bepalen of een patiënt(e) in aanmerking komt voor een genetische screening van het SHOX-

gen zijn er score systemen ontwikkeld (Tabel-1). Deze systemen bundelen de meest voorkomende

klinische afwijkingen die kunnen aanwezig zijn bij personen met SHOX-deficiëntie. Aan elke

afwijking wordt een bepaalde score toegekend, rekening houdend met de probabiliteit dat in

aanwezigheid van dit kenmerk bij de persoon in kwestie een afwijking van het SHOX-gen kan

gedetecteerd worden. Verschillende cut-off waarden zijn mogelijk en het hangt af van het

gehanteerde beleid om, rekening houdend met onder meer specificiteit en sensitiviteit, een

aanvaardbare cut-off te kiezen met betrekking tot vals positieve en vals negatieve waarden. (30)

Tabel-1 : Score systeem: klinische criteria voor genetische screening

Klinische afwijking criterium score

Spanwijdte/lengte ratio < 96.5% 2

Zithoogte/lengte ratio > 55.5% 2

BMI > mediaan 4

Cubitus valgus Aanwezig 3

Korte voorarm Aanwezig 3

Gebogen voorarm Aanwezig 3

Musculaire hypertrofie Aanwezig 3

Ulna dislocatie (elleboog) Aanwezig 5

Totaal 24

Aan de hand van een score systeem bepalen of patiënten in aanmerking

komen voor genetische screening van het SHOX-gen

Bron: (30)

14

Het score systeem maakt gebruik van verschillende criteria om de diagnose van SHOX-deficiëntie

te kunnen stellen. Hieronder zullen we enkele van deze criteria bespreken.

De spanwijdte/lengte en zithoogte/lengte ratio dienen om een inschatting te maken met betrekking

tot de skeletale disproporties. Een andere studie integreert deze in één, de zogenaamde

extremiteit/torso ratio. Deze ratio is een combinatie van 3 antropometrische gegevens: de lengte

van beide extremiteiten (spanwijdte + subischiale beenlengte) en de lengte van de torso (gemeten

als zithoogte). (26) Deze ratio’s mogen niet gebruikt worden bij het beoordelen van peuters (<110

cm) omdat bij deze kinderen de skeletale disproporties die kenmerkend zijn voor SHOX-

deficiëntie, nog niet voldoende ontwikkeld zijn. (31)

De body mass index (BMI) bij personen met SHOX-deficiëntie is significant hoger dan bij

personen met een kleine gestalte zonder SHOX-deficiëntie. Deze hoge BMI-waarden houden

weinig tot geen verband met obesitas maar reflecteren eerder de skeletale disproporties (namelijk

een normale torso met korte onderste ledematen) in combinatie met een musculaire hypertrofie.

Zowel de disproportie als de hypertrofie kunnen een verklaring bieden voor de hoge BMI-waarden.

(30)

Verder zijn er bij SHOX-deficiëntie aanzienlijk meer vormafwijkingen van bepaalde lange

beenderen. Naast Madelung deformiteit en ulna dislocatie kunnen ook cubitus valgus en een

gebogen ulna of tibia gezien worden. Deze kunnen gemakkelijk opgespoord worden aan de hand

van radiografie als ze al niet zichtbaar zouden zijn tijdens het klinisch onderzoek. (30)

Bijlage-1 geeft een mogelijk algoritme weer dat men kan gebruiken bij het beoordelen of een

patiënt al dan niet in aanmerking komt voor een genetisch screeningsonderzoek.

15

Differentiaal Diagnose

Men moet uitsluiten dat een aanwezige Madelung deformiteit veroorzaakt werd door trauma of

infectie. Bij mannen kan SHOX-deletie gepaard gaan met deletie van andere genen op het X-

chromosoom wat een gen deletie syndroom veroorzaakt. Bij deze patiënten kunnen ichtyose,

leerachterstand, Kallman syndroom en chondrodysplasia punctata aanwezig zijn. Bij vrouwen kan

het Turner syndroom opgespoord worden aan de hand van karyotypering. (1)

Acromesomelische dysplasie, type Maroteaux (AMDM) heeft een gelijkaardig fenotypisch beeld

als Léri-Weill dyschondrosteosis. Naast een kleine gestalte zijn ook verschillende gelijkaardige

radiologische afwijkingen aanwezig (gebogen voorarm, verkorte extremiteiten, metacarpalen en

falangen). Men kan AMDM van LWD onderscheiden door de afwezigheid van een Madelung

deformiteit. Indien bij patiënten verdacht voor LWD geen Madelung deformiteit kan worden

aangetoond, is het aan te raden dat bij het ontbreken van een afwijking ter hoogte van het SHOX-

gen of zijn enhancers een NPR2 (natriuretisch peptide receptor B/guanylaat cyclase B) gen mutatie

op te sporen. (32)

Diagnostiek

Er zijn verschillende technieken voorhanden om de meest courante SHOX-gen afwijkingen op te

sporen (Tabel-2) (33). De volgende strategie wordt momenteel aanbevolen: eerst een Multiplex

Ligation dependent Analyse (MLPA), om doorheen het volledige SHOX-gen en zijn enhancer regio

naar afwijkingen te zoeken. Met deze methode is het mogelijk verschillende soorten SHOX-

afwijkingen (deletie van het volledige SHOX-gen, intragenische deletie, duplicatie, deletie in de

enhancer regio) te detecteren. De analyse is niet tijdrovend en heeft een lage kostprijs waardoor

verschillende samples gelijktijdig kunnen onderzocht worden. Het DNA-sample kan bekomen

worden aan de hand van een speekseltest, die eenvoudiger te bekomen is dan een bloedstaal. (34)

Indien een SHOX-gen deletie gevonden wordt met MLPA, kan men deze bevestigen met behulp

van een microsatelliet analyse. (35) Indien bij MLPA geen afwijking gevonden worden, gaat men

16

over tot duurdere en meer tijdrovendere technieken zoals directe sequencing of high resolution

melting (HRM) ter opsporing van puntmutaties. Puntmutaties vormen slechts een minderheid (<

20%) van de afwijkingen gedetecteerd bij Léri-Weill dyschondrosteosis. (36)

Tabel-2: Frequentie SHOX-afwijkingen bij LWD patiënten

Afwijking Frequentie (%)

PAR-1 afwijking 61,5

-Deletie downstream van SHOX-gen 38

-SHOX-gen deletie 15

-SHOX-gen mutatie 8

Geen afwijking 38,5

Bron: (33)

17

Resultaten

Inleiding

In 2001 verscheen het eerste case report welke een groeiversnelling rapporteerde bij 3 patiënten

met een SHOX haploinsufficiëntie (waarvan 2 met een radiologisch beeld suggestief voor een

Madelung deformatie) onder rhGH therapie. (12) De eerste grootschalige rhGH studie verscheen

in 2007 In dit literatuuronderzoek werden enkel rhGH studies weerhouden waarbij tenminste 10

patiënten met een SHOX-deficiëntie werden behandeld op een gestandaardiseerde manier.

Kenmerken van de rhGH studies

In totaal werden 6 studies teruggevonden waarbij rhGH op een gestandaardiseerde manier

gedurende meer dan één jaar aan patiënten met een SHOX-deficiëntie werd toegediend. Deze zes

studies worden chronologisch weergegeven in onderstaande tabel, met inbegrip van hun

belangrijkste karakteristieken. (Tabel-3 & Tabel-4) (37–42). Tot op heden werd maar één

gerandomiseerde trial (RCT) uitgevoerd. Deze trial omvatte 52 patiënten met een bewezen SHOX-

deficiëntie waarvan er 27 werden behandeld met recombinant humaan groeihormoon (rhGH). (37)

De resultaten van deze trial werden opgedeeld in 2 publicaties, waarvan de eerste zich toespitste

op de lengtegroei-effecten en de andere meer de evolutie van radiologische karakteristieken tijdens

de rhGH behandeling rapporteerde. (37,43). De rapportering van volwassen eindgestalte van de

patiënten in een extensie van deze trial gebeurde in een derde rapport. (41) Naast deze RCT werden

er drie retrospectieve studies (38,39,42) en een prospectieve studie zonder controlepopulatie

opgenomen in het overzicht. (40)

18

Tabel-3: Overzicht van de studie karakterisitieken

# Publicatie Auteur Locatie Type Duur

1 2007 Blum et al. (37) 14 ≠ landen (vnl. Europa) Prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde open-label clinical trial 2 jaar

2 2009 Blum et al.(38) ≠ landen Retrospectieve observationele studie >2 jaar behandeling + follow up

3 2011 Salmon-Musial et al.(39) Frankrijk Retrospectieve observationele studie >1 jaar behandeling + follow up

4 2012 Iughetti et al.(40) Italië Prospectieve open-label clinical trial >1 jaar behandeling + follow up

5 2013 Blum et al.(41) 14 ≠ landen (vnl. Europa) Prospectief open-label gerandomiseerde clinical trial 2 jaar controle + extensie tot EL

6 2015 Donze et al.(42) Nederland Retrospectieve observationele studie Maximaal 4 jaar behandeld

Tabel-4: Overzicht van de patiënten karakteristieken

Blum (2007) Blum (2009) Salmon-Musial (2011) Iughetti (2012) Blum (2013) Donze (2015)

Aantal geïncludeerde

patiënten (N) SHOX-D

52 14 22 12 28 80

Aantal rhGH behandelde

patiënten

27 14 12 12 28 33

Aantal meisjes/jongens 15/12 12/2 7/5 7/5 15/13 20/13

Aantal met LWD 12(44%) 13(93%) ? 7(58%) 17(61%) ?

Intragen. mutatie/deletie 27 ? 16 12 27 25

Enhancer deletie ? ? 6 ? ? 8

19

Tabel-5: Overzicht van auxologische karakteristieken (Baseline) (gemiddelde ± standaarddeviatie)

Blum (2007) Blum (2009) Salmon-Musial (2011) Iughetti (2012) Blum (2013) Donze (2015)

Startleeftijd (j) 7,3 ± 2,1 10,3 ± 3,0 7,9 ± 3,1 9,8 ± 3,2 9,2 ± 2,4 8,1 ± 2,3

Botleeftijd (j) 6,5 ± 2,0 8,8 ± 2,7 8,9 ± 3,4 8,3 ± 2,7

Lengte (SDS) -3,3 ± 0,8 -3,3 ± 0,8 -2,7 ± 0,8 -2,4 ± 0,7 -3,2 ± 0,8 -2,8 ± 0,7

BMI (SDS) 0,6 ± 0,9 0,1 ± 1,1 0,5 ± 1,1 0,6 ± 0,9

Groeisnelheid (SDS) -1,2 ± 1,6 -1,0 ± 1,4 -0,4 ± 1,4 -0,5 ± 1,0

IGF-1 (SDS)

IGFBP-3 (SDS)

-0,9 ± 1,0

0,1 ± 1,1

-0,6 ± 1,2 -1,0 ± 1,1

0,1 ± 0,8

20

Kenmerken van de ingesloten patiënten

Het aantal patiënten, waarbij een rhGH behandeling werd opgestart, varieerde in de weerhouden

studies tussen de 12 en 33 patiënten. (Tabel-4) Bij de overgrote meerderheid (62 tot 79% van

de gevallen) van de SHOX-deficiënte patiënten was een partiële of volledige deletie van het

SHOX-gen de oorzaak. De onderzochte studiepopulatie bevatte een meerderheid aan

vrouwelijke deelnemers (53-85%). Het aandeel van de geïncludeerde LWD-patiënten varieerde

tussen de 50-93 %. Slechts één studie vermeldt aparte groeidata van kinderen met het Léri-

Weill fenotype maar deze studie omvat slechts een klein aantal (n=12) patiënten. (37) De

gemiddelde leeftijd van de deelnemers varieerde tussen 7 en 11 jaar bij start van de rhGH

behandeling. (Tabel-5) Voor de meeste studies, met uitzondering van de extensiestudie met

volwassen gestalte rapportering, waren de patiënten pre-pubertair bij de opstart van de

behandeling. (38) . De patiënten hadden allen een manifeste groeiachterstand (gestalte < -2SD),

doch met een grote variatie tussen studies: de gemiddelde lengte standaardafwijking (SDS)

varieerde tussen -2,4 en -3,5. Hun lengtegroeiverloop was duidelijk vertraagd voor hun leeftijd

met een groeisnelheid gemiddeld tussen de -0,4 en -1,2 SD. De gemiddelde BMI Z-score van

de patiënten was in de studies rond +0,5. Enkel de studie van Iughetti et al. (40) had minder

afwijkende cijfers voor gestalte en BMI, respectievelijk -2,4 en +0,1.

Kenmerken van de ingestelde rhGH behandeling

Eenzelfde commercieel rhGH preparaat, namelijk Humatrope (Eli Lilly, USA) werd in de

studies gebruikt. De behandeling bestond uit een dagelijkse subcutane injectie van rhGH, de

opgestarte dosis bedroeg gemiddeld 50 µg/kg/dag bij de meeste studies. (37,39,41,42) Twee

studies hanteerden evenwel een lagere dosis van respectievelijk 39 µg/kg/dag (40) en 36

µg/kg/dag (38). De gemiddelde duur van behandeling varieerde sterk tussen de studies: tussen

2 en 6 jaren. Een rapportering van de groeiresultaten gebeurde na 1 jaar behandeling in 3 studies

(37,40,42), na 2 jaar behandeling in 2 studies (37,42) en 3 studies rapporteerden de volwassen

eindgestalte na rhGH toediening. (38,39,41) De rhGH toediening werd in studies gewoonlijk

gestopt wanneer de groeisnelheid minder dan 2 cm per jaar bedroeg. De studie van Blum et al.

(41) was de enige waar patiënten vroegtijdig stopten met hun rhGH behandeling: in de

extensieperiode van de RCT haakte 24% van de patiënten af vooraleer de volwassen

21

eindgestalte bereikt werd. In de studie van Iughetti et al. (40) werden 3 patiënten niet

opgenomen in de finale resultaten omdat zij niet voldeden aan het inclusiecriterium van

minimaal 1 jaar follow-up.

Effecten op de lengtegroei

Alle studies toonden een significante toename van de gemiddelde gestalte SDS van de

behandelde patiënten. Na één jaar behandeling werd de grootste toename gezien, deze varieerde

tussen +0,7 en +0,4 SDS. (37,40,42) (Tabel-6) De gemiddelde lengte SDS nam in de volgende

jaren wel gestadig, maar minder snel toe. De gemiddelde lengtewinst bedroeg gemiddeld 1 tot

1,5 SDS. (Fig.5) De studie van Blum et al. (41) vermeldt dat bij 25% van de rhGH behandelde

patiënten geen manifeste groeirespons, gedefinieerd als een toename van meer dan 0,5 SDS in

het eerste behandelingsjaar, werd waargenomen. Het merendeel (71%) van deze non-

responders had een Léri-Weill dyschondrosteosis fenotype.

Fig.5: Verandering van de gestalte SDS in functie van de behandelingsduur.

-1

-2

-3

-4

Duur GH-behandeling (jaar)

Blum 2007 Iughetti 2012 Blum 2013 Donze 2015

Ges

talt

e SD

S

22

De door 3 studies gerapporteerde volwassen eindgestalte, veelal bekomen rond de leeftijd van

15,5 jaar, was -2 tot -2,3 SDS. (38,39,41) (Tabel-8) Bij 57 % van de SHOX-deficiënte patiënten

werd een volwassen gestalte groter dan -2 SDS bereikt. (41) In deze studies werd de volwassen

gestalte maar van minder dan 58 % van de initieel gestarte patiënten genoteerd.

In de gerandomiseerde studie met een niet-behandelde controlegroep bedroeg de gemiddelde

groeiwinst in de behandelde groep 5,9 cm na 2 jaar rhGH behandeling. (37) Na de extensie

periode, waarbij ook bij de controlegroep de rhGH behandeling werd opgestart, bleef er bij de

patiënten die hun volwassen gestalte bereikt hadden een verschil van 3,2 cm, na correctie voor

gestalte en leeftijd bij start van de behandeling en duurtijd van de behandeling. (41) Tabel-6 tot

en met Tabel-9 geven het verloop van de groeisnelheid (SDS) en bereikte gestalte (SDS) weer

gedurende de groeihormoonbehandeling op verschillende tijdstippen.

Tabel-6: Auxologische karakteristieken na 1 jaar rhGH behandeling

Blum (2007) Iughetti (2012) Donze (2015)

Groeisnelheid (SDS) 3,0 ± 0,3 2,5 ± 1,8 3,5 ± 1,9

Gestalte (SDS) -2,6 ± 1,0 -2,0 ± 0,9 -2,2 ± ?

Toename in gestalte (SDS) 0,7 ± ? 0,4 ± 0,3 0,6 ± 0,2

Tabel-7: Auxologische karakteristieken na 2 jaar rhGH behandeling

Blum (2007) Donze (2015)

Groeisnelheid(SDS) 2,3 ± 0,3 2,5 ± 2,1

Gestalte (SDS) -2,1 ± 0,2 -1,9 ± ?

Toename in gestalte (SDS) 0.5 ± ? 0,3 ± 0,2

Tabel-8: Auxologische karakteristieken bij het bereiken van de eindgestalte

Blum (2009) Salmon-Musial (2011) Blum (2013)

N 14 4 28

Eindleeftijd (j) 15,3 ± 1,7 15,15 ± 1,2 15,5± 1,3

Eindlengte (SDS) -2,2 ± 0,8 -2,0 ± 0,9 -2,0± 1,3

Duurtijd (j) 4,7± 2,3 5,8± 2,1 6,0± 2,0

23

Tabel-9: Auxologische karakteristieken bij einde van de studie

Blum

(2007)

Blum

(2009)

Salmon-Musial

(2011)

Iughetti

(2012)

Blum

(2013)

Donze

(2015)

N 24 14 12 12 28 11

Leeftijd (j) 9,3± 2,1 15,3± 1,7 12,9± 3,6 12,1± 4,0 15,5± 1,3

Botleeftijd (j) 15,6± 1,3 12,6± ? 11,7± 4,6

Gestalte (SDS) -2,1± 0,2 -2,2± 0,8 -1,4± 0,7 -1,8± 0,9 -2,0± 1,3

Groeisnelheid (SDS) 2,3± 0,3 2,8± 2,0 0,8±0,8

Duurtijd 2,0± 0 4,7± 2,3 5,0± ? 2,3± 1,7 6,0± 2,0 4,0± 0

Beïnvloedende factoren van de groeirespons

In de studies van Iughetti et al. (2012) en Blum et al. (2013) vertoonden patiënten die op jongere

leeftijd startten met rhGH toedieningen een grotere gestaltewinst, weergegeven door een

inverse correlatie tussen gestaltewinst SDS na 1 jaar behandeling en de leeftijd bij start van de

behandeling. Bij het starten van de groeihormoonbehandeling bij kinderen met een geringer

gestalte deficit bleek tevens dat dit een grotere lengtewinst op langere termijn kan opleveren.

(Tabel-10)

De studie van Donze et al. vond een significant grotere groeirespons op

groeihormoonbehandeling bij SHOX-patiënten met upstream en downstream enhancer deleties

in vergelijking met deze met intragenische SHOX-deleties en/of -mutaties. (42)

Tabel-10: Beïnvloedende factoren rhGH behandeling

Positieve factor Studie

Kleiner gestalte deficit bij start behandeling Iughetti (2012), Blum (2013)

Jongere leeftijd bij start behandeling Iughetti (2012), Blum (2013)

SHOX enhancer deletie Donze (2015)

Patiënten met of zonder LWD hadden in de studie van Blum et al. (2007) eenzelfde lengtewinst

na 2 jaar rhGH behandeling. Toch kon men bij LWD zowel in het eerste als in het tweede jaar

geen significant verschil aantonen in gestalte SDS. (37)

De 2 studies die het effect van het geslacht onderzochten konden geen significant verschil in

groeirespons aantonen tussen de geslachten. (37,38) De milde acceleratie van de botleeftijd

24

gedurende de groeihormoonbehandeling bleek geen negatieve impact te hebben op de bekomen

volwassen eindlengte. (37)

Effecten op de lichaamsdisproportie

Er waren 2 studies die het effect onderzochten van rhGH behandeling op de afwijkende

lichaamsproportie die typisch bij LWD kan opgemerkt worden: (1) hoewel de zithoogte toenam

tijdens rhGH behandeling bleef ofwel de verhouding zithoogte/gestalte onveranderd (39) of was

de verandering niet significant (42).

Effecten op de botmaturatie en de radiologische skeletafwijkingen

Tabel-11: Evolutie van de chronologische leeftijd(CA)/botleeftijd (BA) verhouding gedurende rhGH

behandeling

Studie Baseline CA/BA Einde behandeling CA/BA

Blum et al.(2007) 0,89 0,99

Blum et al. (2009) 0,85 1,02

Salmon-Musial et al. (2010) 0,89 0,97

Iughetti et al. (2012) 0,91 0,97

Donze et al. (2015) 0,90 1,00

Bij start van de rhGH behandeling hadden de meeste patiënten een vertraagde botmaturatie. De

gemiddelde achterstand varieerde tussen -0,7 en -1,5 jaar. (37–42) Tijdens het toedienen van

rhGH wordt initieel een versnelde botrijping opgemerkt. Wanneer de botleeftijd de biologische

leeftijd bijhaalde, stabiliseerde de botmaturatie zich evenwel. (Tabel-11) Er kon niet worden

aangetoond dat de milde acceleratie van de botleeftijd gedurende de groeihormoonbehandeling

een negatieve impact had op de bekomen eindlengte. (37) Na het bereiken van de volwassen

gestalte varieerde het verschil tussen botleeftijd en biologische leeftijd tussen -0,3 en 0,8 jaar.

(38,39,41)

De ernst van de radiologische abnormaliteiten, waaronder de Madelung deformatie, verschilden

niet tussen behandelings- en controlegroep na 2 jaar observatie. (40,43) Patiënten met een LWD

25

SHOX-fenotype hadden een hogere prevalentie en ernst wat betreft radiologische afwijkingen

in vergelijking met het ISS SHOX-fenotype (voornamelijk een gebogen radius en een

abnormale vorm van de distale radiale epifyse). Na 2 jaar was de ulnaire variantie bij LWD-

patiënten significant toegenomen, dit zowel bij de behandelings- als controlegroep. (43)

Effecten op de timing en tempo van de puberteit

De behandeling met rhGH had geen invloed op de timing en het verloop van de puberteit bij

SHOX-deficiënte patiënten. (37)

Effecten op het serum IGF-1

De laag normale waarden voor IGF-1 stegen bij het toedienen van rhGH naar hoog normale

waarden. Sterk verhoogde waarden (IGF-1 concentratie > 2 SDS) werden bij 17-47 % van de

deelnemers waargenomen. (37,40,41) Deze verhoogde IGF-1 kwamen nooit samen voor met

verlaagde IGFBP-3 waarden. (37)

Gerapporteerde neveneffecten

In verschillende studies werd een toename van IGF-1 opgemerkt tot in het bovenste kwartiel

(soms tot >2 SDS verhoogd). (13,37,40–42) De studie van Blum et al. (2013), waarbij patiënten

opgevolgd werden vanaf pre-pubertaire leeftijd tot bereiken van volwassen gestalte

rapporteerde twee ernstige neveneffecten gerelateerd aan de rhGH behandeling (hypertrofie van

handen/voeten, scoliose) en 4 neveneffecten die mogelijks veroorzaakt werden door toediening

van rhGH (arthralgie, scoliose, hypothyroïdie, benigne neoplasie). (41)

26

Discussie

Op basis van de positieve initiële groeiresultaten van een RCT uitgevoerd bij 56 patiënten,

waarvan 27 behandeld, besloten zowel de Amerikaanse (FDA) als Europese (EMEA) bevoegde

instanties in 2006 om SHOX-gen haploinsufficiëntie toe te voegen aan de lijst van nieuwe

indicaties voor een farmacologische rhGH behandeling van kleine gestalte bij kinderen. (44,45)

Deze gunstige groeiresultaten werden ook nadien teruggevonden door een prospectieve studie

zonder controlegroep en drie retrospectieve studies.

Men moet evenwel met omzichtigheid de resultaten van al deze gerapporteerde studies

interpreteren. Vooreerst werden de RCT en prospectieve studie gesponsord door de

farmaceutische industrie en waren er frequente follow-up visites, wat de compliance en de

toediening van een regelmatig aangepaste dosering van het rhGH kan bevorderen. RhGH

therapie bestaat uit dagelijkse injecties, waarbij compliance van patiënten een uitdaging vormt.

Het missen van één of meer injectie per week kan leiden tot een suboptimale respons op de

rhGH behandeling, leidend tot een verminderde lengtegroei. (46,47) Het totale aantal rhGH

behandelde patiënten van alle besproken studies samen bedraagt maar 110, waarvan er maar 46

opgevolgd werden tot het bereiken van een volwassen gestalte. Voorst includeerden deze

studies bij aanvang enkel patiënten met een pre-pubertaire status (Tanner ≤ 2). Hoewel in de

meeste rhGH indicaties een langere pre-pubertaire duur van de rhGH therapie de finale

volwassen gestalte prognose verbetert, is dit niet noodzakelijk ook het geval bij SHOX-

deficiënte patiënten, aangezien de pre-pubertaire lengtegroei minder vertraagd is in

tegenstelling met andere indicaties, zoals bij GH-deficiëntie en Turner syndroom. De grootste

lengtewinst bij SHOX-deficiënte patiënten is misschien juist in de puberteit te verwachten, want

in die periode kan ook de meest opvallende mesomelie en een versnelde botrijping

waargenomen worden. We vonden 2 artikels terug die onderzochten wat het additief groei-

effect was van het toevoegen van een GnRH-analoog (GnRHa) aan de rhGH behandeling.

(12,48) Het toevoegen van een GnRHa had als doel een vertraagde fusie van de groeiplaten te

bekomen, zodat de rhGH behandeling langer kon worden voortgezet. (48,49) De studie van

Ogata et al. (12) was een bespreking van drie case reports waar GnRHa werd toegevoegd aan

de behandeling. De studie van Scalco et al. (48) vergeleek de volwassen eindlengte bij een zeer

beperkte groep kinderen met SHOX-deficiëntie: 5 kinderen werden behandeld met

rhGH+GnRHa en vergeleken met een controlegroep (5 kinderen zonder behandeling). De

27

resultaten bekomen in deze studies zijn echter moeilijk te interpreteren. Het is niet duidelijk of

de gevonden effecten enkel te wijten zijn aan het rhGH dan wel een additioneel gunstig effect

merkbaar is door toevoegen van een GnRHa. Het toevoegen van een derde studiegroep

(kinderen enkel behandeld met rhGH) kon dit hebben verduidelijkt. (40,49) De kleine

studiepopulaties, respectievelijk 3 en 5 behandelde patiënten, laten niet toe de gevonden

resultaten te generaliseren en aan te bevelen om een GnRH-analoog toe te voegen aan de

behandeling.

De patiënten in de studies hadden bij de baseline meting een matige groeiachterstand, met

gemiddelde standaardafwijking (SDS) variërend tussen -2 en -3.5. Dit is verklaarbaar door de

eerder normaal verlopen pre-pubertaire groeifase bij SHOX-deficiëntie met een

gecompromitteerde pubertaire groeifase waarbij een premature groeistop wordt veroorzaakt

door premature groeiplaatfusie onder invloed van de oestrogenen. (40). Opvallend is wel de

zeer geringe groeiachterstand gerapporteerd in de Italiaanse studie. Als mogelijke verklaring

kan men argumenteren dat de Italiaanse studie de enige was die bij de diagnose gebruik maakte

van MLPA. Ook de hogere BMI-status die in andere studies kan waargenomen worden (+0,5

SDS) is hier minder uitgesproken (+0,1 SDS). In tegenstelling tot de andere studies, die de

referentiewaarden van Cole et al. gebruiken (gebaseerd op data uit 1980-2000), gebruikt de

Italiaanse studie de referentiewaarden van Cacciari (specifiek voor Italiaanse populatie met data

uit 1994-2004). (50,51) Het gebruik van recentere BMI referentiewaarden corrigeert sterker

voor de toename van het BMI die de laatste jaren kan worden opgemerkt. Dit kan een verklaring

bieden voor het minder afwijkende BMI.

Er kan geen uitspraak gedaan worden over welke dosis rhGH het best wordt toegediend. Er was

te weinig variatie in de toegediende doses tussen de studies onderling. De meeste studies

gebruikten een dosis van 50 µg/kg/dag, welke dan ook de aanbevolen dosis is voor SHOX-

patiënten, omdat voor deze dosis het meeste resultaten beschikbaar zijn.

Een opvallend gegeven in de studies is dat er een blijvende inhaalgroei aanwezig is gedurende

de hele rhGH behandeling. (Fig.5) Dit in tegenstelling tot andere aandoeningen die met rhGH

worden behandeld, waarbij men vooral de eerste 2 jaar een inhaalgroei waarneemt, die

vervolgens stagneert.

Verschillende predictieve factoren voor een gunstige (jongere leeftijd bij start, SHOX-enhancer

deletie) of een minder gunstige (intragenische afwijking, ernstiger fenotype) groeirespons op

rhGH behandeling werden in de studies naar voor gebracht.

28

In de studies wordt geen genderverschil in groeirespons opgemerkt, doch genderspecifieke data

worden niet weergegeven.

Zowel in de initiële studie, als in de extensiestudie van de RCT tot volwassen gestalte vond

men een groter effect op de lengtegroei bij patiënten met een idiopathisch kleine gestalte (ISS)

in vergelijking met LWD-patiënten, hoewel deze verschillen niet statistisch significant waren.

(37,41) Uit de gevonden resultaten kan worden verondersteld dat patiënten met een

uitgesproken Leri-Weill dyschondreosteosis mogelijks toch minder gunstig op een behandeling

met rhGH kunnen reageren. (41)

Als voornaamste oorzaak van de gendysfunctie bij de ingesloten LWD-patiënten werd een

partiële of volledige deletie van het SHOX-gen gevonden. Deze vaststelling kan men deels

verklaren doordat bij de meeste studies (waaronder de RCT) sommige SHOX-defecten niet

werden opgespoord. Men zocht meestal naar afwijkingen gebruikmakend van FISH in plaats

van de meer gevoelige MLPA-test. De enhancer regio’s werden ook vaak niet betrokken in het

screeningsonderzoek. Recentelijk is aangetoond dat deze een invloed hebben op de functie van

het SHOX-gen. (43)

De heterogeniteit in het meten van secundaire eindpunten (groeisnelheid, BMI, radiologische

kenmerken…) maakt het moeilijk om deze parameters te vergelijken tussen de studies

onderling.

Men kan zich afvragen of lengtewinst/groeisnelheid de beste parameter is om de effectiviteit te

beoordelen van een rhGH behandeling en niet eerder naar een verbeterde levenskwaliteit moet

worden gekeken. Er zijn geen gegevens omtrent het welbevinden van SHOX-deficiënte

patiënten voorhanden. Er bestaan in de literatuur uiteenlopende opinies wat betreft de correlatie

tussen lengtewinst en een verbetering in ‘Quality of Life’ (QoL) bij andere groeistoornissen.

Voornamelijk het feit dat behandeling met rhGH wordt opgestart, eerder dan de hieruit

resulterende lengtewinst, kan bij patiënten al voor een subjectieve verbetering in gezondheids-

gerelateerde QoL zorgen. Deze vaststelling moet ons laten nadenken over het gebruik van de

parameter lengtewinst/groeisnelheid als evaluatie van behandelingen specifiek voor LWD en

voor SHOX-deficiëntie in het algemeen. (52)

In het aanvatten van een farmacologische behandeling bij SHOX-patiënten is het nuttig ook

met de mogelijke gerapporteerde neveneffecten rekening te houden zoals sterk verhoogde IGF-

1 waarden, scoliose en arthralgie.

29

Conclusie

Uit de zes belangrijke studies die tot op heden voorhanden zijn, blijkt dat het toedienen van

rhGH effectief is in het verbeteren van de gestalte SDS bij patiënten met SHOX-deficiëntie met

en zonder een LWD. Het feit dat de onderzoeken slechts een kleine groep LWD-patiënten, die

meestal pre-pubertair waren bij de opstart, bevatten, brengt onzekerheid met zich mee of dit

kan geëxtrapoleerd worden naar de volledige LWD-populatie en voor alle leeftijden. Het is aan

te raden om een additionele RCT uit te voeren waarbij voldoende LWD-patiënten

geïncorporeerd worden. Algemeen wordt aangenomen dat het toedienen van rhGH bij door de

FDA/EMEA goedgekeurde aandoeningen veilig is. Men mag niet vergeten dat, hoewel

zeldzaam, deze behandeling ook aanleiding kan geven tot (ernstige) bijwerkingen. In dit opzicht

valt het aan te raden om de IGF-1 waarden tijdens de behandeling op te volgen, dit zowel om

rhGH overdosering op te sporen, maar ook om de compliance van de rhGH behandeling op te

volgen.

30

Referentielijst

1. Binder G. Short stature due to SHOX deficiency: genotype, phenotype, and therapy. Horm Res pædiatrics.

2011 Feb;75(2):81–9.

2. Blaschke RJ, Rappold G a. SHOX: Growth, Léri–Weill and Turner Syndromes. Trends Endocrinol Metab.

2000 Aug;11(6):227–30.

3. Ogata T, Matsuo N, Nishimura G. SHOX haploinsufficiency and overdosage: impact of gonadal function

status. J Med Genet. 2001;38:1–6.

4. Loche S, Carta L. Growth hormone treatment in non – growth hormone- deficient children. Ann Pediatr

Endocrinolgy Metab. 2014;19(1):1–7.

5. Carel J-C, Ecosse E, Landier F, Meguellati-Hakkas D, Kaguelidou F, Rey G, et al. Long-term mortality

after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short

stature: preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):416–25.

6. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Insulin-like growth factor (IGF)-

I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004

Apr 24;363(9418):1346–53.

7. Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein

3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet

Oncol. 2010 Jun;11(6):530–42.

8. Gallagher EJ, LeRoith D. Minireview: IGF, Insulin, and Cancer. Endocrinology. 2011 Jul;152(7):2546–

51.

9. Cohen P, Weng W, Rogol AD, Rosenfeld RG, Kappelgaard A-M, Germak J. Dose-sparing and safety-

enhancing effects of an IGF-I-based dosing regimen in short children treated with growth hormone in a 2-

year randomized controlled trial: therapeutic and pharmacoeconomic considerations. Clin Endocrinol

(Oxf). 2014 Jul;81(1):71–6.

10. Pawlikowska-Haddal A, Cohen P, Cook DM. How useful are serum IGF-I measurements for managing

GH replacement therapy in adults and children? Pituitary. 2012 Jun;15(2):126–34.

11. Munns CFJ, Berry M, Vickers D, Rappold GA, Hyland VJ, Glass IA, et al. Effect of 24 months of

recombinant growth hormone on height and body proportions in SHOX haploinsufficiency. J Pediatr

Endocrinol Metab. 2003 Sep;16(7):997–1004.

12. Ogata T, Onigata K, Hotsubo T, Matsuo N, Rappold G. Growth hormone and gonadotropin-releasing

hormone analog therapy in haploinsufficiency of SHOX. Endocr J. 2001 Jun;48(3):317–22.

13. Urakami T, Hasegawa M, Morimoto S, Saitoh H, Mugishima H. Effect of growth hormone therapy in two

sisters with SHOX haploinsufficiency. Pediatr Int. 2009 Aug;51(4):574–6.

14. Marchini A, Marttila T, Winter A, Caldeira S, Malanchi I, Blaschke RJ, et al. The short stature

homeodomain protein SHOX induces cellular growth arrest and apoptosis and is expressed in human

growth plate chondrocytes. J Biol Chem. 2004 Aug 27;279(35):37103–14.

15. Blaschke RJ, Töpfer C, Marchini A, Steinbeisser H, Janssen JWG, Rappold GA. Transcriptional and

translational regulation of the Leri-Weill and Turner syndrome homeobox gene SHOX. J Biol Chem. 2003

Nov 28;278(48):47820–6.

16. Marchini A, Rappold G, Schneider KU. SHOX at a glance: from gene to protein. Arch Physiol Biochem.

2007 Jun 1;113(3):116–23.

17. Leka SK, Kitsiou-Tzeli S, Kalpini-Mavrou A, Kanavakis E. Short stature and dysmorphology associated

with defects in the SHOX gene. Hormones. 2006;5(2):107–18.

18. Chen J, Wildhardt G, Zhong Z, Röth R, Weiss B, Steinberger D, et al. Enhancer deletions of the SHOX

gene as a frequent cause of short stature: the essential role of a 250 kb downstream regulatory domain. J

Med Genet. 2009 Dec;46(12):834–9.

19. Gatta V, Palka C, Chiavaroli V, Franchi S, Cannataro G, Savastano M, et al. Spectrum of phenotypic

anomalies in four families with deletion of the SHOX enhancer region. BMC Med Genet. 2014

31

Jan;15(1):87.

20. Flanagan SF, Munns CFJ, Hayes M, Williams B, Berry M, Vickers D, et al. Prevalence of mutations in

the short stature homeobox containing gene (SHOX) in Madelung deformity of childhood. J Med Genet.

2002 Oct;39(10):758–63.

21. Binder G, Renz A, Martinez A, Keselman A, Hesse V, Riedl SW, et al. SHOX haploinsufficiency and

Leri-Weill dyschondrosteosis: Prevalence and growth failure in relation to mutation, sex, and degree of

wrist deformity. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep 2;89(9):4403–8.

22. Rappold GA, Fukami M, Niesler B, Schiller S, Zumkeller W, Bettendorf M, et al. Deletions of the

homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important cause of growth failure in children with

short stature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. p. 1402–6.

23. Huber C, Rosilio M, Munnich A, Cormier-Daire V. High incidence of SHOX anomalies in individuals

with short stature. J Med Genet. 2006 Sep 1;43(9):735–9.

24. Gahunia HK, Babyn PS, Kirsch S, Mendoza-Londono R. Imaging of SHOX-associated anomalies. Semin

Musculoskelet Radiol. 2009 Sep 1;13(3):236–54.

25. Rosilio M, Huber-Lequesne C, Sapin H, Carel JC, Blum WF, Cormier-Daire V. Genotypes and phenotypes

of children with SHOX deficiency in France. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):1257–65.

26. Binder G, Ranke MB, Martin DD. Auxology is a valuable instrument for the clinical diagnosis of SHOX

haploinsufficiency in school-age children with unexplained short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2003

Oct;88(10):4891–6.

27. Ross JL, Scott C. J, Marttila P, Kowal K, Nass A, Papenhausen P, et al. Phenotypes associated with SHOX

deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5674–80.

28. Schiller S, Spranger S, Schechinger B, Fukami M, Merker S, Drop SL, et al. Phenotypic variation and

genetic heterogeneity in Léri-Weill syndrome. Eur J Hum Genet. 2000 Jan;8(1):54–62.

29. Ali S, Kaplan S, Kaufman T, Fenerty S, Kozin S, Zlotolow DA. Madelung deformity and Madelung-type

deformities: a review of the clinical and radiological characteristics. Pediatr Radiol. 2015 Jul 2;

30. Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, Crowe BJ, Roeth R, Quigley C a, et al. Genotypes and phenotypes

in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet. 2007;44:306–

13.

31. Wolters B, Lass N, Wunsch R, Böckmann B, Austrup F, Reinehr T. Short stature before puberty: which

children should be screened for SHOX deficiency? Horm Res pædiatrics. Karger Publishers; 2013

Jan;80(4):273–80.

32. Hisado-Oliva A, Garre-Vázquez AI, Santaolalla-Caballero F, Belinchón A, Barreda-Bonis AC, Vasques

GA, et al. Heterozygous NPR2 Mutations Cause Disproportionate Short Stature, Similar to Léri-Weill

Dyschondrosteosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Aug;100(8):E1133–42.

33. Benito-Sanz S, Royo JL, Barroso E, Paumard-Hernández B, Barreda-Bonis AC, Liu P, et al. Identification

of the first recurrent PAR1 deletion in Léri-Weill dyschondrosteosis and idiopathic short stature reveals

the presence of a novel SHOX enhancer. J Med Genet. 2012 Jul 1;49(7):442–50.

34. Stuppia L, Gatta V, Antonucci I, Giuliani R, Palka G. Different approaches in the molecular analysis of

the SHOX gene dysfunctions. J Endocrinol Invest. 2010 Jun;33(6 Suppl):30–3.

35. Funari MFA, Jorge AAL, Souza SCAL, Billerbeck AEC, Arnhold IJP, Mendonca BB, et al. Usefulness of

MLPA in the detection of SHOX deletions. Eur J Med Genet. 2010 Jan;53(5):234–8.

36. Rodríguez FA, Unanue N, Hernandez MI, Basaure J, Heath KE, Cassorla F. Clinical and molecular

characterization of Chilean patients with Léri-Weill dyschondrosteosis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013

Jan;26(7-8):729–34.

37. Blum WF, Crowe BJ, Quigley C a, Jung H, Cao D, Ross JL, et al. Growth hormone is effective in treatment

of short stature associated with short stature homeobox-containing gene deficiency: Two-year results of a

randomized, controlled, multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):219–28.

38. Blum WF, Cao D, Hesse V, Fricke-Otto S, Ross JL, Jones C, et al. Height gains in response to growth

hormone treatment to final height are similar in patients with SHOX deficiency and Turner syndrome.

Horm Res. 2009 Jan;71(3):167–72.

39. Salmon-Musial A-S, Rosilio M, David M, Huber C, Pichot E, Cormier-Daire V, et al. Clinical and

radiological characteristics of 22 children with SHOX anomalies and familial short stature suggestive of

32

Léri-Weill Dyschondrosteosis. Horm Res pædiatrics. 2011 Jan;76(3):178–85.

40. Iughetti L, Vannelli S, Street ME, Pirazzoli P, Bertelloni S, Radetti G, et al. Impaired GH secretion in

patients with SHOX deficiency and efficacy of recombinant human GH therapy. Horm Res pædiatrics.

2012 Jan;78(5-6):279–87.

41. Blum WF, Ross JL, Zimmermann AG, Quigley C a, Child CJ, Kalifa G, et al. GH treatment to final height

produces similar height gains in patients with SHOX deficiency and Turner syndrome: results of a

multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Aug;98(8):E1383–92.

42. Donze SH, Meijer CR, Kant SG, Zandwijken GRJ, van der Hout AH, van Spaendonk RML, et al. The

growth response to growth hormone treatment is greater in patients with SHOX enhancer deletions

compared to SHOX defects. Eur J Endocrinol. 2015 Aug 11;173(5):611–21.

43. Child CJ, Kalifa G, Jones C, Ross JL, Rappold GA, Quigley CA, et al. Radiological Features in Patients

with Short Stature Homeobox-Containing (SHOX) Gene Deficiency and Turner Syndrome before and

after 2 Years of GH Treatment. Horm Res Paediatr. 2015 May 6;84(1):14–25.

44. Richmond E, Rogol AD. Current indications for growth hormone therapy for children and adolescents.

Endocr Dev. 2010 Jan;18:92–108.

45. Kirk J. Indications for growth hormone therapy in children. Arch Dis Child. 2012 Jan;97(1):63–8.

46. Cutfield WS, Derraik JGB, Gunn AJ, Reid K, Delany T, Robinson E, et al. Non-compliance with growth

hormone treatment in children is common and impairs linear growth. PLoS One. 2011 Jan;6(1):e16223.

47. Haverkamp F, Johansson L, Dumas H, Langham S, Tauber M, Veimo D, et al. Observations of

nonadherence to recombinant human growth hormone therapy in clinical practice. Clin Ther. 2008

Feb;30(2):307–16.

48. Scalco RC, Melo SSJ, Pugliese-Pires PN, Funari MF a, Nishi MY, Arnhold IJP, et al. Effectiveness of the

combined recombinant human growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analog therapy in

pubertal patients with short stature due to SHOX deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010

Jan;95(1):328–32.

49. Collett-Solberg PF. Update in growth hormone therapy of children. J Clin Endocrinol Metab. 2011

Mar;96(3):573–9.

50. Cole TJ. A chart to link child centiles of body mass index, weight and height. Eur J Clin Nutr. 2002

Dec;56(12):1194–9.

51. Cacciari E, Milani S, Balsamo A, Spada E, Bona G, Cavallo L, et al. Italian cross-sectional growth charts

for height, weight and BMI (2 to 20 yr). J Endocrinol Invest. Jan;29(7):581–93.

52. Carel J-C, Ecosse E, Bastie-Sigeac I, Cabrol S, Tauber M, Léger J, et al. Quality of life determinants in

young women with turner’s syndrome after growth hormone treatment: results of the StaTur population-

based cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):1992–7.

I

Bijlage-1

Bijlage-1: Schematisch algoritme met betrekking tot SHOX-mutatie screening bij kinderen met een kleine

gestalte.

* mineure afwijkingen zijn verkorte metacarpaal IV en V, een ogivaal gehemelte, een vergrote hoek ter hoogte

van de elleboog, scoliose en micrognathie.

LWD = Léri-Weill dyschondrosteosis

Bron: (1)