Granulopoese - Stoa Social TNF- e IL 1 Liberadas por macrófagos ativados após contato com agente...

Granulopoese

Profa Elvira Shinohara

Neutrófilos Eosinófilos

Basófilos

Granulopoese = formação de neutrófilos, eosinófilos e basófilos

Meia vida de 7 horas no sangue

NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS NUCLEADAS NA MEDULA HEMATOPOIÉTICA DO ADULTO É DE 200 X 103 CÉLULAS/L

120 X 103 células/L de linhagem mielóide (60%);

40 X 103 células/L de linhagem eritróide (20%);

40 X 103 células/L de linhagem linfocitária (20%).

A contagem de megacariócitos é de 100/ L

Fonte: slide da aula Prof Ricardo

Granulopoese é regulada:

• IL3, GM-CSF

M-CSF: produção de monócitos

G-CSF: granulopoese (neutrófilos, eosinófilos e basófilos)

Fonte:

Greer e cols. Wintrobe’s Clinical Hematology, 2004

Formação de neutrófilos

Mieloblasto Prómielócito Mielócito

Metamielócito Neutrófilo Bastonete Neutrófilo Segmentado

Formação de eosinófilos

Mielócito Metamielócito Bastonete

Eosinófilo

Forrmação de basófilos

Cecil Tratado de Medicina Interna

LK Ligante kit CFC = CFU-GEMM FNT fator de necrose tumoral

Leucopoese

As células endoteliais e os

fibroblastos liberam quantidades

basais de GM-CSF e G-CSF em

condições normais

FONTE: HOFFBRAND ET AL, 2004 – FUNDAMENTOS DE HEMATOLOGIA

Mieloblastos

Promielócitos

Mielocítos

Metamielócitos

Neutrófilos bastonetes

Neutrófilos segmentados

TECIDOS

Maturação dos neutrófilos

Color Texbook of Histology. Leslie e cols, 1997.

Maturação dos granulócitos

Granulopoese

Wintrobe’s Clinical Hematology, 2004

Precursores granulocíticos

mieloblasto promielócito mielócito

metamielócito bastonete segmentado

Granulopoese

Células da medula óssea

Mielócito eosinófilo plasmócito Mielócito neutrófilo

promielócito

Neutrófilo bastonete

mielócito

• Com base nos estudos de cinética, são geralmente reconhecidos quatro compartimentos celulares contendo células mielóides:

COMPARTIMENTOS

• Mitótico medular

• Pós-mitótico medular e de armazenamento

• Vascular (circulante e marginado)

• Teciduais

Neutrófilos

COMPARTIMENTOS

• Mitótico medular

• Pós-mitótico medular ou de armazenamento

• Vascular neutrófilos marginados

neutrófilos circulantes

• Extravascular (diversos tecidos)

Neutrófilos

Constituintes dos grânulos dos neutrófilos

Grânulos Azurófilos

MPO (mieloperoxidase) Lizozimas Elastase Colagenase Catepsina G

GRÂNULOS PRIMÁRIOS

ou

Grânulos específicos

Lactoferrina Lizozima Fosfatase alcalina Colagenase tipo IV

GRÂNULOS SECUNDÁRIOS

ou

Neutrófilos

Grânulos:

Primários ou azurófilos

Secundários ou específicos

Cinética dos neutrófilos

MEDULA ÓSSEA

Pool mitótico (2 a 3 dias) Maturação e estoque (5 a 7 dias)

Célula tronco, mieloblastos,

promielócitos e mielócitos Metamielócitos, bastonetes e

neutrófilos segmentados

Pool mitótico

Quatro ou cinco

divisões

Compartimentos

Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna

compartimento mitótico

compartimento de

armazenamento

compartimento circulante

compartimento marginal

compartimento extravascular

• Quando as células alcançam o estágio de maturação

intermediário, conhecido como metamielócito, param

de proliferar, mas continuam a sofrer diferenciação em

bastões e neutrófilos segmentados

• Embora estas células sejam capazes de abandonar a

medula óssea, quando necessário, elas permanecem na

medula por cerca de cinco dias

(COMPARTIMENTO DE ARMAZENAMENTO)

Compartimentos



compartimento de

armazenamento




• Compartimento circulante – células não marginadas

• Compartimento marginal – Cerca de metade dos

neutrófilos circulantes aderem as células endoteliais

Compartimentos



compartimento de

armazenamento




depois de breve permanência no sangue periférico, os neutrófilos

invadem os compartimentos extravasculares da maioria dos orgãos,

onde são utilizados como defensores quanto como sistemas de

eliminação de detritos, ou morrem dentro de um ou dois dias

Compartimento

extravascular

Compartimentos



compartimento de

armazenamento





Os neutrófilos circulam no sangue periférico cerca de 6 a 10 horas

Aproximadamente a metade da quantidade de neutrófilos presentes no

sangue periférico estão marginados

Mudanças na posição de marginados para circulantes podem ocorrer em

condições de estresse, exercícios físicos ou após a administração de

adrenalina, levando a leucocitose transitória

A taxa de produção de neutrófilos é de 1,63 x 109 células/ kg de peso

corpóreo

Esta produção pode aumentar dramaticamente frente a um estímulo

inflamatório

Cinética dos neutrófilos e monócitos

Cecil Tratado de Medicina Interna

Eosinófilos

EOSINÓFILOS

Eosinófilos

• célula de 10-15µm

• granular, com afinidade por eosina

• originada a partir de cél. hematopoética CD34+

• IL3, IL5 e GM-CSF são críticas para a estimulação da MO para a sua produção

• essas citocinas também são produzidas por linfócitos T, CD4 e CD 8+

Eosinófilos:

• Valores da normalidade no sangue periférico • 50-500/µL

• Eosinofilia: • Leve: 500-1500/µL

• Moderada: 1500-5000/µL

• Severa: > 5000/µL

VALORES DE REFERÊNCIA PARA EOSINÓFILOS

Grânulos presentes nos eosinófilos


no processo reacional


Em condições de estresse e em processos reacionais

O tempo de maturação pode ser diminuído

O número de divisões podem ser abolidas

As células podem ser liberadas no sangue periférico precocemente

EM PROCESSO INFECCIOSOS

O tempo decorrido do estágio de mielócito a neutrófilo

segmentado no sangue periférico pode ser reduzido a 48 horas.

Neutrófilos

• Os neutrófilos e seus precursores respondem a infecções de modo altamente regulado.

As respostas dos neutrófilos à infecção são determinadas por inúmeros fatores tais como:

moléculas de adesão

fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (CSF-GM),

fator de estimulador de colônias de granulócitos (CSF-G)

fator quimiotático - a interleucina 8.

Neutrófilos

Esses fatores (GM-CSF, G-CSF, IL8), juntamente com IL-1, uma citocina que induz a expressão de muitas moléculas efetoras da inflamação, são responsáveis por:

1- aumento imediato na produção de neutrófilos no compartimento mitótico, uma resposta mediada por uma complexa rede de interações reguladoras celulares e humorais;

2- liberação precoce dos neutrófilos do compartimento de armazenamento medular para o compartimento do sangue periférico;

3- aumento na velocidade de saída dos neutrófilos do compartimento do sangue periférico para o tecido ou tecidos invadidos;

4- aumento da atividade fagocítica e bactericida dos neutrófilos.

Citocinas

• São polipeptídeos produzidos em resposta a microorganismos e outros antígenos, que medeiam e regulam reações imunes e inflamatórias

Ação da citocina pode ser

• Autócrina: agem na mesma célula que a secreta

• Parácrina: agem em célula próxima

• Endócrina: entram na circulação e atua à distância do local de produção

Imunidade inata

Células: Macrófagos, neutrófilos e células NK

Citocinas que:

controlam infecções virais (IFN- e IFN-)

medeiam a inflamação (TNF, IL-1 e quimiocinas)

estimulam a proliferação e a atividade das células NK

servem para limitar a ativação do macrófago (IL-10)

IL-6 – aumenta a produção de neutrófilos na medula óssea e a síntese de várias proteínas envolvidas na defesa do hospedeiro, tais como proteína-C

Leucopoese

A liberação destes fatores é

potencializada pelas monocinas

TNF e IL-1 liberadas em

resposta à infecção

Citocinas TNF- e IL 1

Liberadas por macrófagos ativados após contato com agente infeccioso

Aumento de produção de neutrófilos compartimento mitótico da MO e aceleração na liberação de células do pool de compartimento

Efeito indireto, estimulam os fibroblastos estromais da MO e linfócitos T e B PRODUZIREM MAIOR QUANTIDADE DE GM-CSF E G-CSF DO QUE NÍVEIS BASAIS NORMALMENTE PRODUZIDOS

Efeito direto, aumentar permeabilidade vascular de capilares e promover a expressão de integrinas na membrana das células endoteliais e de neutrófilos = aumentar diapedese

Funções das citocinas na defesa de hospedeiros

Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005

Eosinopenia acompanhada de neutrofilia

Quadro reacional (por exemplo em processo infeccioso por bactérias gram positivas)

1- Liberação de cortisol pela glândula suprarenal – atua na MO

inibindo a produção e liberação de eosinófilos do compartimento

maturativo medular para o compartimento circulante

2- No processo infeccioso há ativação da resposta Th1 levando

a eosinopenia devido ausência de liberação de IL 5 no sistema

A produção de eosinófilos e sua saída para circulação

periférica é estimulada pela IL 5, a qual é produzidas por

linfócitos ativados Th2

IL 6

Atua na imunidade inata e na adaptativa

É sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio

vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a microrganismos e

a outras citocinas (Il 1 e TNF)

Imunidade inata - estimula a síntese de proteínas agudas

- estimula a produção de neutrófilos

Imunidade adaptativa - estimula a proliferação de linfócitos B e sua diferenciação para

produção de anticorpos

Ações biológicas do TNF

Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005

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