Intracranial Hemorrhage Among Patients With Atrial Fibrillation Anticoagulated With Warfarin or

Rivaroxaban : The Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition

Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism

Trial in Atrial FibrillationGraeme J. Hankey, Susanna R. Stevens, Jonathan P. Piccini,et al

Stroke. 2014;45:1304-1312; originally published online April 17, 2014

Baarid Luqman Hamidi

Pembimbing :Prof. Dr. dr. Suroto Sp.S (K)

Background

Methods• Participan and follow up• Outcome dan definisi• Analisa Statistik

Results• Jumlah,penyebab dan tingkat kejadian ICH• Outcome ICH• Prediktor ICH• Prediktor intracerebral Hemoragik dan Stroke hemoragik• Prediktor iskemik Stroke

Discussion• Temuan utama• Hasil peneilitian dibanding penelitian yang lain• Kelebihan Penelitian• Keterbatasan penelitian• kesimpulan

Critical Appraisal

Background

• Hampir semua pasien AF dengan resiko stroke iskemik tromboemboli menggunakan terapi antikoagulan

• Komplikasi yang paling ditakutkan dari antikoagulan adalah perdarahan intracranial (ICH)

• Pertanyaan yang penting :– Bagaimana memprediksi pasien dgn AF yang

menggunakan antikoagulan yang beresiko terkena ICH?– Faktor apa yang mempengaruhi resiko terjadinya ICH dan

terjadinya stroke Iskemik tromboemboli?

• Penyebab ICH :– etnis– apolipoprotein E4 dan E4– LDL-Trigliserida– Usia– Tekanan darah– konsumsi alkohol.

• Penyebab pasien ICH yg mengkonsumsi antikoagulan (0,2-1,0% per tahun) : tidak hanya berhubungan dengan umur, tekanan darah, tetapi juga stroke iskemik sebelumnya, CKD, masa2 awal penggunaan antikoagulan, antikoagulan dengan intensitas yang tinggi, kejadian cerebral leukoaraiosis dan microbleeding.

• Pada praktek klinis, terdapat DILEMA pada pemberian antikoagulan ( ICH VS iskemik tromboemboli)

• Studi terakhir : usia dan stroke sebelumnya lebih beresiko terjadinya stroke iskemik, meskipun riwayat hipertensi, DM, gagal ginjal, intake alkohol juga berperan

• Pada penelitian cohort ROCKET AF :o Pemberian roviroxaban atau warfarin berhubungan dgn kejadian

Stroke dan emboli non SSP, menurunkan creatinin clearance, TIA, kenaikan tekanan darah diastolik dan HR, maupun vascular disease

o Akan tetapi pred utk stroke hemoragik dan iskemik belum terlaporkan

• Tujuan penelitian :o Menentukan tingkat, outcomes, prediktor yang independent dan

signifikan untuk ICH pada pasian AF yang menggunakan antikoagulan dan mem-follow up secara prospektif kejadian ICH

o Menentukan adakah prediktor stroke iskemik yang dapat mengindentifikasi antikoagulan yang dikonsumsi bermanfaat atau berbahaya

Methods

14 264 participants

were randomized

AF dgn resiko strokeTIA,sistemik embolik atau

> 2 faktor resiko : gagal jantung/ ventricular

ejection fraction < 35 %, hipertensi, umur > 75

tahun, DMKriteria ekslusi : kondisi

yang meningkatkan perdarahan

rivaroxaban (20 mg/hari, 15 mg/hari pada creatinin clearance

30-49 ml/min

WarfarinDgn penyesuai

dosis (target INR : 2,5)

Follow up dievaluasi secara

prospektif 1,2 4 minggu dan tiap bulan

OUTCOME

STROKE dan EMBOLI

SISTEMIK

18 December 2006 – 17 Juni 2009

Multinasional, randomized, double blind, double dummy clinical comparing fixed dose

Protokol disetujui oleh national regulatory authorities and ethics committees

ROCKET-AF study

9

STRO

KE

(RO

CKET

AF

stud

y) ICH (172)

Umur

Ras

BMI

CHADS2 score

SGOT/SGPT

Regional

Platelet

Albumin

dll (table 1)

Iskemik stroke, no ICH

Unknown stroke

No iskemik stroke, no ICH

OUTCOME

CHARACTERISTIC

DATA AWAL

Analisa statistik• SAS version 9.2• Survival free of ICH : Kaplan

Meier product limit technique• Multivariable Cox

proportional hazards models• KORELASI : HR dgn 95%

confidence intervals (CIs) and P values

pada pasien AF yang mengkonsumsi

antikoagulan

Prediktor ICH

Results

• Karakteristik partisipan– 14.264 participant yang di randomisasi antara 18 desember 2006

sampai 17 juni 2009 (ROCKET AF study)• Jumlah dan tingkat terjadinya ICH

– Total ICH 172 participant (1,2 %)• Intracerebral hemoragik : 128• Subarachnoid hemragik : 5• Subdural hemoragik : 38• Extradural hemoragik : 1

• Tingkat kejadian ICH– Tertinggi di Asia Pasifik (1,21 per 100 pasien-pertahun)– Terendah di Eropa Timur (0,33 per 100 pasien-pertahun)

• Penyebab dan penatalaksanaan ICH– Trauma : 9 participan (7%)– 135 ICH yang dilaporkan

• Medical/intervensi pembedahan : 68 %• Transfusion fresh,frozen plasma : 20 %

• Outcome– Meninggal dalam 30 hari : 70 (43 %)– Masih Hidup pada 30 hari : 90– Meninggal < 30 hari : 7– Meninggal dalam 90 hari : 87– Meninggal < 90 : 15

Prediktor ICH

•Prediktor yang meningkatkan resiko ICH–Ras–Umur–Albumin yang rendah– jumlah platelet yang rendah–Riwayat stroke dan TIA–Tekanan diastolik yang tinggi

•Prediktor yang menurunkan resiko ICH–Pemberian rivaroxaban–Riwayat CHFTidak ada interaksi yang signifikan antara treatment rivaroxaban dan warfarin dengan variabel yang sebutkan di table 1

19

PANWARDS NOMOGRAM• Platelet, x 109/LP• Albumin, g/dLA• No history of CHFN• Warfarin/rivaroxabanW• Race (asian,black, white or other)R• Diastolic Blood PressureD• Stroke/TIA (previous)S

Terdapat bukti bahwa terdapat kalibrasi yang baik antara ICH yang diamati dgan yang diprediksi

22

• Pada analisis multivariat : Participant yang bertempat tinggal di eropa timur dan rendahnya creatinine clearance merupakan prediktor ICH independen yang signifikan.

• Pada perbandingan penggunaan antitrombotik ( aspirin, vitamin K antagonis, dan thienopyridines) menunjukkan bahwa thinopyridine secara signifikan berbahaya menyebabkan ICH

• Riwayat penggunaan vitamin K antagonis berhubungan dengan menurunnya resiko ICH secara signifikan

• Prediktor intracerebral hemoragik dan stroke hemoragik– Prediktor intracerebral hemoragik sama dgn tabel 3 (Ras,

Umur, Albumin yang rendah, jumlah platelet yang rendah, Riwayat stroke dan TIA, Tekanan diastolik yang tinggi), kecuali creatinin clearance dan riwayat stroke

– Prediktor stroke hemoragik sama dengan tabel 3, kecuali riwayat stroke sebelumnya

25

• Prediktor stroke iskemik

• Prediktor yang menurunkan resiko ICH, tidak sebagai prediktor stroke iskemik : Riwayat CHF dan pemberian antikoagulan• Prediktor yang meningkatkan resiko ICH, tidak sebagi prediktor stroke iskemik : umur dan ras (asia dan kulit hitam)

Discussion

Hasil Utama• Tingkat kejadian pasien AF yang beresiko stroke sedang sampai tinggi

dan mengkonsumsi antikoagulan 0,67 % per 100% per tahun• Tidak ada perbedaan fatalitas terjadinya ICH yang nyata pada

participan yang mengkonsumsi warfarin maupun rivaroxaban• Resiko terjadinya ICH meningkat pada orang Asia, kulit hitam, umur

tua, riwayat stroke/TIA, tingginya tekanan diastolik, rendahnya jumlah platelet dan albumin

• Resiko terjadinya ICH rendah pada participan yang mempunyai riwayat gagal jantung (CHF) dan yang mengkonsumsi rivaroxaban maupun warfarin

• PANWARDS nomogram telah dipakai sebagai instrument unutk memprediksi kemungkinan terjadinya ICH pada 2,5 tahun ke depan

Hasil peneilitian dibanding penelitian yang lain

• Tingkat kejadian dan outcome pada ROCKET AF sama dengan pada penelitian Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Terapy (RE-LY) Trial dan penelitian cohort yang lain hasil KONSISTEN

• Telah dilaporkan bahwa Menurunnya jumlah platelet berhubungan dengan penyakit hati/renal, penyalah-gunaan ethanol, malignansi, umur, perdarahan, menurunnya fungsi trombosit, hipertensi, anemia, genetik (CYP2C9), stroke (hemoragik), tapi belum dilaporkan apakah platelet dapat sebagai faktor signifikan dan indepent terjadinya ICH jumlah platelet dapat menjadi prediktor terjadinya ICH

• Meningkatnya resiko ICH pada rendahnya albumin pada warfarin maupun roviroxaban tingginya ikatan protein

• Menurunnya resiko ICH pada CHF hiperkoabilitas

• Rendahnya resiko ICH pada penggunaan roviraxaban/dabigatran dibandingkan warfarin karena warfarin berperan pada normal mekanisme hemostatik di otak adanya Blood Brain Barrier

• Rendahnya kejadian stroke di eropa timur dimungkinkan terdapat bias,dgn alasan :– Kurangnya Diagnosis pasti ICH menggunakan imaging di eropa timur – Prevalensi hipertensi dan rata-rata tekanan diastolik tertinggi jika

dibandingkan daerah yang lain– Besarnya efek domisili di eropa timur merupakan faktor yang tidak

lazim, sebelumnya blm pernah dilaporkan– Tidak ada signifikansi antara domisili di eropa timur dengan iskemik

stroke

• Prediktor yang meningkatkan resiko stroke iskemik maupun ICH– Riwayat TIA/stroke, meningkatnya tekanan darah,

rendahnya albumin• Prediktor yang meningkatkan resiko ICH– ras (asian,black), bertambahnya usia, menurunnya

jumlah platelet • Prediktor yang menurunkan resiko ICH– Riwayat CHF, pemakaiaan rivaroxaban maupun warfarin

(randomized)

• PANWARDS normogram berasal dari faktor prognostik independent yang signifikan dan dilihat dari kekuatan hubungan thd resiko terjadinya ICH.

• PANWARDS didesain untuk memprediksi terjadinya ICH pada 2,5 tahun kedepan pada pasien AF yang menggunakan antikoagulan

• Kemampuan PANWARDS Nomogram memprediksi masih memerlukan validasi external

Trombosit210x 109/L

Meningkatkan resiko terjadinya ICH

Meningkatkan resiko terjadinya

Stroke Iskemik

Kelebihan penelitian

• Penelitian ini mengikuti Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology guidelines for reporting an observational study (STROBE guideline)

• Design penelitian : prospective and follow-up prospective, regular, and nearly complete (99,8%)

• Kriteria Diagnosa ICH terstandarisasi• Jumlah outcome yang besar (172 participant)

Keterbasan penelitian• Tidak dapat menilai faktor resiko lain yang mungkin

menyebabkan ICH seperti : apolipoprotein alel E2 atau E4, plimorfisme CYP2C9, cerebral leukoaraiosis, cerebral mickrobleeding, amyloid angiopathy, creatinin clearance < 30 mL/min, INR pada waktu terjadi ICH

• Terdapat kemungkinan terjadinya differensiasi sistematik pada penegakaan diagnosis ICH pada daerah maupun center-center yang berbeda

• Tidak mencatat tatalaksana spesifik pada ICH• Karena tdp kriteria inklusi dan ekslusi, pada penelitian ini tidak

bisa digeneralisir pada populasi yang tidak sama dengan populasi yang diikutkan ke dalam penelitian ROCKET AF

Kesimpulan• Tingkat kejadian rata-rata terjadinya ICH pada pasien AF yang beresiko

stroke sedang-berat dan mengkonsumsi antikoagulan 0,67 % per 100 pasien per tahun

• Mortalitas pasien ICH sebesar 49 %• Faktor resiko terjadinya ICH lebih tinggi pada orang asia, kulit hitam,

mempunyai riwayat TIA/stroke, seiring bertambahnya usia, meningkatnya tekanan diastolik, dan menurunnya jumlah platelet dan albumin

• Faktor resiko terjadinya ICH lebih rendah pada pasien AF yang yang mempunyai riwayat CHF dan menggunakan rivaroxaban/warfarin.

• Saran : terjadinya ICH selama pemakaian antikoagulan mungkin dapat dikurangi dengan menurunkan tekanan darah dan menggunakan rivaroxaban

• Penelitian ini memerlukan validitas external pada populasi AF yang lain

CRITICAL APPRAISAL

• Cohort prospective (Analisis)Design• Pasien AF at moderate to high risk of

stroke• treated with anticoagulation (roviroxaban

or warfarin)Sample

• 18 desember 2006 sampai 17 juni 2009Time• Multi NasionalPlace

• Pasien AF dgn resiko stroke sedang-beratP

• roviroxaban dan warfarinI

• Terjadinya ICH C

• Tingkat kejadian ICH• mortalitas• faktor resiko ICH independent

O

A. APAKAH HASIL PENELITIAN PROGNOSIS INI VALID?1. Apakah awal penelitian didefinisikan dengan jelas

dan taat asas?Ya

2. Apakah follow-up dilakukan secara memadai? ya

3. Apakah outcome dinilai dengan kriteria objektif? Ya

4. Apakah diidentifikasi kelompok dengan prognosis yang berbeda?

Ya

5. Apakah hasil sudah divalidasi pada kelompok subjek lain?

Ya

B. PENILAIAN PENTINGNYA HASIL STUDI PROGNOSIS

1. Berapa besar kemungkinan terjadinya outcome dari waktu ke waktu?

0,67 % per 100 pasien per tahun

2. Berapa tepatkah estimasi terjadinya outcome yang diteliti?

C-index, 0.69; 95% CI, 0.64–0.73

C. PENILAIAN TERHADAP KEMAMPUTERAPAN HASIL PENELITIAN

1. Apakah pasien kita mirip dengan subyek penelitian?

Ya

2. Apakah simpulan kita terhadap hasil studi bermanfaat apabila disampaikan kepada pasien dalam tatalaksana secara keseluruhan?

Ya

KESIMPULAN

Valid, penting, dapat dipertimbangkan untuk diterapkan.

REKOMENDASI

terjadinya ICH selama pemakaian antikoagulan mungkin dapat dikurangi dengan menurunkan tekanan darah dan menggunakan rivaroxaban

Penggunaan PANWARDS nomogram dapat dipertimbangkan sebagai pertimbangan penggunaan antikoagulan pada pasien AF

TERIMA KASIH