Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri - Prof. Dr. Öner …¶dotümör serebri, bulantı ve kusma...

23.01.2013

1

Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri

Prof. Dr. Öner Süzer www.onersuzer.com

[email protected]

Son güncelleme: 23.01.2013

2

2

23.01.2013

2

3

3

4

4

23.01.2013

3

5

5

6

6

23.01.2013

4

7

Over Hormonları I

18 karbonlu steroidler olan östrojen ve östron, teka

interna ve stratum granülosumda sentez edilir. 21

karbonlu steroid olan progesteron korpus luteumda

teka internadan sentez edilir. Ayrıca overlerden

küçük miktarda androjen de sentez edilir.

Östrojen ve progesteron overlerden siklik bir şekilde

salgılanır. Menstrüel siklusun ilk yarısında östrojen

salgısı hakimdir. Progesteron salgısı menstrüel

siklusun ikinci yarısında artar.

7

8

Over Hormonları II

Östrojen ve progesteronlar için reseptörler

sitoplazmada yer alır ve hormon-reseptör

kompleksi hücre metabolizması, büyümesi

ve bölünmesini etkilemek için çekirdeğe

taşınır.

Bu etkilere, kortizolde olduğu gibi, HSP 90

(heat shock protein 90, ısı şoku proteini 90)

aracılık eder.

8

23.01.2013

5

9

Over Hormonları III

İki ayrı östrojen reseptörü isoformu bulunur: ve .

Reseptör hormon kompleksi, östrojen cevap elemanlarına

(estrogen response elements, ERE) bağlanır. Östrojen

reseptörü-ERE dimeri östrojenin etkilerine aracılık eder;

nükleer proteinlerle, koregülatörlerle, transkripsiyon

faktörleriyle oldukça kompleks ilişkiler sonucu östrojen

etkileri oluşur.

Progesteron reseptörü hormon kompleksi, progesteron

cevap elemanına (progesteron response element, PRE)

bağlanır; kompleks intraselüler ilişkiler sonucu

progesteron etkileri oluşur.

9

10

10

23.01.2013

6

11

11

12

Östrojenler

Menopoz öncesi kadınlarda üretilen östrojenin %75’i over

kaynaklıdır ve sentezleri FSH tarafından kontrol edilir. Menopoz

sonrasında ise adrenal korteks en önemli kaynaktır. Adrenal

bezde sentezlenen androstenedionun bir kısmı periferde

östrojenlere dönüştürülür. Vücutta üç tip östrojen sentez edilir:

Doğal östrojenler, östron (E1), östradiol (E2) ve östrioldür (E3).

Doğal östrojenlerin potensleri: östradiol > östron > östriol

Östradiol hamilelerde en fazla bulunan östrojendir ve periferde

17 -hidroksisteroid dehidrogenaz ile kısmen östrona çevrilir.

Over dışında, plasenta, adrenal korteks, testisler ve yağ

dokusunda da östrojen sentez edilir.

12

23.01.2013

7

13

Östrojenlerin Etkileri

13

14

Östrojenlerin gelişim üzerine etkileri

Östrojenin primer fonksiyonu, kadınlarda üreme ile ilgili

süreçlerin geliştirilmesi ve sürdürülmesidir. Östrojenler,

uterus, vajina ve fallop tüplerinin gelişimi ve

fonksiyonlarının devamı için gereklidir.

Dişi sekonder seks karakterlerinin gelişimi, uzun

kemiklerin epifizlerinin kapanması, aksiller ve pubik

kıllanma ve yağ dokusunun kadınlara özgü kalça ve

uyluklarda dağılımını sağlarlar. Pubertede yağ

toplanmasını arttırarak ve memelerin stromal gelişimi ile

duktal proliferasyonuna yol açarak memeleri büyütürler,

prolaktin salgısını arttırırlar.

14

23.01.2013

8

15

Östrojenlerin menstrüel siklus üzerine etkileri

Özellikle menstrüel siklusun ilk yarısında fizyolojik etkileri

baskındır. Endometriumun epitel ve stroma hücrelerinin

proliferasyonunu sağlarlar. Serviksten sulu, düşük

viskoziteli mukus salgılanmasına neden olurlar.

Progesteronun tersine, vajina epitelinin kalınlaşması ve

keratinizasyonunu sağlarlar, vajinanın vaskülaritesini

arttırırlar, vajina ortamını asitleştirirler. Fallop borusunun

motilitesini arttırırlar.

15

16

Östrojenlerin lipidler üzerine etkileri

LDL’yi düşürürken HDL’yi arttırırlar. LDL/HDL

oranı düşer ve kardiyovasküler hastalık riski

azalır.

HDL artışı ile karaciğere kolesterol

taşınmasını arttırdıkları için safra içindeki

kolesterol miktarını arttırırlar ve

kolesistopatiye zemin hazırlarlar.

16

23.01.2013

9

17

17

18

Östrojenlerin pıhtılaşma üzerine etkileri

2, 7, 9 ve 10 gibi K vitaminine bağlı

pıhtılaşma faktörlerinin sentezini arttırırlar.

Antitrombin III sentezini azaltırlar.

Sonuçta, kanın pıhtılaşmasını kolaylaştırırlar.

18

23.01.2013

10

19

Östrojenlerin anabolik etkileri

Düşük anabolik aktiviteleri vardır.

Karaciğerde hormon (özellikle seks hormonu

bağlayıcı globulin, transkortin ve tiroksin

bağlayıcı globulin) ve metal (örn. demir,

bakır) taşıyan proteinlerin sentezini arttırırlar.

Buna karşılık albumin sentezini azaltırlar.

19

20

Östrojenlerin osteoporozu önleyici etkileri

Kemiklerden Ca2+ rezorbsiyonunu inhibe

ederler.

20

23.01.2013

11

21

Östrojenlerin diğer etkileri

Böbrekten su ve tuz reabsorbsiyonunu

arttırırlar.

İnsülin karşıtı etkileri vardır.

Hiperpigmentasyon yaparlar.

Cildin kadına özgü inceliği ve yumuşaklığı

östrojen etkisiyle olur.

21

22

Östrojenlerin metabolizmaları

Östrojenler plazmada seks hormonu bağlayıcı

globuline bağlanarak taşınırlar.

Karaciğerde sülfürik (sülfotransferaz vasıtasıyla) ve

glukronik asitle konjuge edilerek inaktive edilirler.

Doğal östrojenler oral yoldan verilirlerse karaciğerde

metabolize olarak büyük ölçüde ilk geçiş etkisine

maruz kalırlar.

Gebe idrarından elde edilen konjuge östrojenler (örn.

östronun sülfat esterleri) oral olarak kullanılabilir.

22

23.01.2013

12

23

Östrojen preparatları

23

24

Doğal östrojenler

Östradiol (17 -östradiol): En potent doğal östrojendir. Östrona

büyük oranda okside olur ve daha sonra östriol oluşturmak

üzere hidrate olur. Her üç aktif madde de konjugatları şeklinde

atılır. Genellikle uzun-etkili İM preparatları mevcuttur. Östradiol

valerat oral yoldan verildiğinde aktiftir. Transdermal preparatları

da vardır. Östradiol sipionat en uzun etki sürelidir. Östradiol

benzoat ise en kısa etki sürelidir. Östradiolün ayrıca dipropionat

ve undesilat tuzları da vardır.

Östriol: Doğal bir östrojendir. Oral verilebilir.

Östron: At kaynaklı doğal bir östrojendir. Sülfat şeklinde oral

yolla verilir.

Östropipat: Östron kristallerinden elde edilir.

24

23.01.2013

13

25

Steroid yapıda sentetik östrojenler

Etinil östradiol: Sentetiktir, oral yoldan iyi absorbe

olur. t½ 24 saat. Ucuz ve etkilidir. Tercih edilen bir

ilaçtır.

Mestranol: Sentetiktir. Çeşitli oral kontraseptif

preparatlarında bulunur. Karaciğerde metil grubunu

kaybedip etinilöstradiole dönüşür.

Tibolon: Oral yolla kullanılan sentetik östrojendir.

Dienöstrol: Vajinada topikal olarak kullanılır.

Ayrıca, kinestrol, benzöstrol, heksöstrol ve metöstrol

de mevcuttur.

25

26

Steroid yapıda olmayan sentetik östrojenler

Dietilstilbestrol: Sentetiktir, oral yoldan iyi absorbe

olur. Yarılanma ömrü daha uzundur. Kendisi aktif

ilaçtır. Depo preparatları mevcuttur. Gebelerde

kullanılırsa ve kız bebek doğarsa, bebek erişkin

olduğunda vajinal adenosis, genital yol kanseri (clear

cell karsinomu) insidansı artar. Erkek bebeklerde ise

hipospadias oluşturabilir. Şu anda kanser

kemoterapisi hariç fazla kullanılmaz.

Klorotrianisen, metallenestril: Oral ve lokal

kullanılabilirler.

26

23.01.2013

14

27

Östrojenlerin kullanımları I

Kontrasepsiyon: Kontraseptif preparatlar ileri

slaytlarda anlatılacaktır.

Replasman tedavisi (hormone replacement

therapy, HRT): Postmenopozal semptomları ve

atrofik vajiniti düzeltmek için.

Amenore, disfonksiyonel uterin kanama:

Menstruel siklusu düzenlemek için.

Neoplastik hastalıklar: Örn. prostat kanserinde.

27

28

Östrojenlerin kullanımları I

Dismenore: Östrojen ve progesteron içeren

kombine tedavi ile ovulasyon inhibe edilir ve

dismenore engellenir.

Osteoporoz profilaksisi: Kemik rezorbsiyonunu

önlerler.

Hirsutizm: Over kaynaklı androjen fazlalığı

tedavisinde, östrojenlerle birlikte, desogestrel,

etonogestrel (desogestrelin aktif metaboliti olan 3-

keto-desogestrelin jenerik ismi) ve gestoden gibi

androjenik etkileri düşük olan progesteronlar

kullanılır.

28

23.01.2013

15

29

Östrojen preparatlarının yan etkileri

Bulantı, kusma, ödem, baş ağrısı, göğüs duyarlılığı,

tromboemboli, safra taşı, kolestatik sarılık yapabilirler.

Hepatik adenoma ve primer karaciğer kanseri

oluşturabilirler.

Ayrıca, progesteronla kombine olmadan tek başlarına

kullanıldıklarında endometriyum kanseri riskini arttırırlar.

Su ve tuz tutulumu nedeniyle kilo alımı ve hipertansiyon

yapabilirler.

Depresyon ve epilepsi gelişim insidansında artış

meydana getirebilirler.

29

30

Östrojen preparatlarının kontrendikasyonları

Endometrium ve meme kanseri, hipofiz

adenomu, karaciğer yetmezliği, migren,

porfiria, tromboembolik hastalıklar, gebelik,

miyoma uteri.

Ayrıca bkz. “hormonal kontrasepsiyonun

kontrendikasyonları”.

30

23.01.2013

16

31

Progesteronlar ve Etkileri (1/5)

31

32


Progestatif, progestojen veya progestasyonel

terimleri, progesteron etkisine benzer etkiyi

tanımlamak için kullanılır.

Progesteron, östrojen reseptörlerini azaltır,

östradiolü daha zayıf etkili östrona çeviren

17 -hidroksisteroid dehidrogenazın aktivitesini

arttırır, östrojeni inaktive eden sülfotransferazı aktive

eder.

32

23.01.2013

17

33


Progesteron gebeliğin sürdürülmesi için gerekli ana

hormondur. Progesteronun uterus üzerindeki etkileri

için ortamda östrojenin bulunması gerekir. Uterus

kaslarını inhibe ederek gevşetir. Fallop borusunun

motilitesini azaltır.

Progesteronun, östrojene antagonist etkileri

sonucunda, endometriumda mitotik aktiviteyi inhibe

eder. Endometriyum salgı bezleri, östrojen etkisi ile

oluşan silindirik yapılarını kaybedip boğumlu bir şekil

alırlar ve subnükleer vakuoller gelişir. Progesteron,

serviks salgısının miktarını ve elastikiyetini azaltır,

viskozitesini arttırır. 33

34


Progesteron T lenfositleri inhibe ederek zigotun

implantasyonunu kolaylaştırır ve immünolojik red

reaksiyonunu önler.

Progesteron memenin asiner gelişimine katkıda

bulunur.

Progesteron termojenik etkilidir, bu şekilde menstruel

siklus ortasında ovulasyon günü tespit edilebilir.

Progesteron, östrojenin aksine natriüretik etki

gösterir.

34

23.01.2013

18

35


Diğer etkileri: Solunumu stimule eder. Yüksek

dozda santral sinir sistemi depresyonu oluşturur.

Medroksiprogesteron antiepileptik olarak

denenmektedir. İnsülin salgısını arttırır ve bu şekilde

hipoglisemi yapar.

35

36

Progesteronun metabolizması

Plazmada transkortine bağlanarak taşınır.

Pregnanediol (başlıca metabolitidir),

20 -hidroksiprogesteron ve

20 -hidroksiprogesteron karaciğerde oluşan

metabolitleridir.

36

23.01.2013

19

37

Progesteron preparatları (1/3)

Progesteron: Önemli miktarda ilk geçiş etkisi vardır.

Bu nedenle enjekte edilir veya sublingual yolla verilir.

Noretisteron (noretindron): Sentetik

progesterondur. Oral yoldan hızlı absorbe olur. t½=8

saat. Biraz androjenik etkisi vardır. Düşük tehdidinde

kullanılmamalıdır.

Megestrol: Endometrial neoplazmlarda ve

hipernefroma tedavisinde faydalı olabilir.

37

38


Didrogesteron (dihidrogesteron): Östrojenik veya

androjenik aktivitesi yoktur. Ovulasyonu suprese

etmez.

19-nortestosteron türevleri: Desogestrel,

L-norgestrel (levonorgestrel), gestoden, dienogest ve

norgestimat sentetik progesteronlardır ve daha az

androjenik etkileri vardır. Gestoden en güçlüsüdür.

38

23.01.2013

20

39


Medroksiprogesteron asetat (DMPA): Oral ve

ayda bir kullanılan depo şekilleri vardır. LH’yı

baskılar. Plazma östrojen ve progesteron düzeyini

düşürür. Antiandrojenik etkilidir. Ektopik gebelik

riskini arttırabilir, kısırlık yapabilir. Kombine

preparatlarda yer almaz.

Nomegestrol: Progesterondan yaklaşık 2.5 kez

daha aktif sentetik hormondur.

Drospirenon: Progesteron etkili yeni bir oral

kontraseptiftir, aynı zamanda aldosteron etkilerini de

bloke eder. Kilo alımına en az sebep olan

kontraseptiftir.

39

40

Progesteronun kullanımları

Kontrasepsiyon, disfonksiyonel uterin kanama ve

diğer menstruel bozukluklar, premenstruel sendrom,

hiperplastik veya atrofik endometrium, endometrium

kanseri, erken puberte, dismenore, endometrit,

endometriyozis, düşük tehdidi, habituel abortus,

menstruasyonu geciktirme (balayından ve sportif

faaliyetlerden önce), laktasyonun supresyonu,

hipoventilasyon tedavisi.

40

23.01.2013

21

41

Progesteronun yan etkileri

Akne ve saçlarda yağlanma, aterosklerotik

değişimler, karaciğer bozukluğu ve kolestatik

sarılık, teratojen etkiler, vajina atrofisi,

memede hassasiyet, alopesi, saçlarda

beyazlaşma, hirsutizm, HDL azalması, LDL

artışı.

41

42

Östrojen ve Progesteron Dışındaki Over Hormonları

Over testosteron ve androstenedion dahil olmak

üzere az miktarda androjen de salgılar. Overden

ayrıca inhibin ve aktivin adında iki peptit salgılanır.

FSH sekresyonunu, inhibin inhibe ederken, aktivin

arttırır.

Relaksin de overlerden salınan fizyolojik rolü henüz

tam olarak bilinmeyen başka bir peptittir.

42

23.01.2013

22

43

Kontraseptif Preparatlar (1/4)

Oral kontraseptifler adetin 1. veya 5. gününden

itibaren her gün 1 tablet alınacak şekilde

tasarlanmışlardır.

Alışkanlıkların değişmemesi için 28 gün düzenli

alınan formları (21 etken maddeli 7 boş tablet)

bulunduğu gibi 21 gün alınıp 7 gün tabletsiz geçirilen

preparatlar da mevcuttur.

Kontrasepsiyon için mevcut oral preparatlar östrojen

ve progesteron kombinasyonu veya sadece

progesteron içerirler.

43

44


Kombine preparatlardan monofazik preparatlarda

tüm siklus boyunca aynı içerikte tabletler alınır (örn. Lo-Ovral, Myralon ve Minulet).

Bifazik preparatlarda iki değişik, trifazik preparatlarda ise üç değişik doz kullanılır (örn. Cyclo-Progynova

bifaziktir, Triquilar, Trisequens trifaziktir).

Bifazik ve trifazik preparatlar daha çok siklus

düzenleyici olarak kullanılır.

44

23.01.2013

23

45


Parenteral yolla (intramusküler veya subkutan)

verilen preparatlar da sadece progesteron (örn. Depo-Provera, 3 ayda bir enjekte edilir) veya

östrojen + progesteron (örn. Mesigna, ayda 1

enjekte edilir) içerebilir. Kontrasepsiyon, subkutan

progesteron implantları (etonogestrel içeren Implanon veya L-Norgestrel içeren Norplant

Systems) yoluyla da yapılabilir.

45

46


Minik hap (minipill), sadece progesteron içeren

(etinodiol, L-norgestrel veya noretisteron) ve sürekli alınan preparatlardır (örn. Femulen). Laktasyonda

ve östrojen almaması gereken hastalarda kullanılır.

46

23.01.2013

24

47

Kontraseptif preparatlarda östrojen etkileri

Östrojen gonadotropin salgılanmasını inhibe

ederek ovulasyonu suprese eder. Ayrıca, tüp

motilitesini azaltarak fallop tüpünden ovumun

transportunu etkiler.

47

48

Kontraseptif preparatlarda progesteron etkileri

Endometriumu psödodesidual değişime

uğratarak zigotun implantasyonunu engeller.

Ayrıca, servikal mukusta oluşturduğu

değişiklikler sperm geçişini engeller.

48

23.01.2013

25

49

Kontraseptif preparatlarda östrojen + progesteron kombinasyonunun etkileri

Kombine preparatlar, LH ve FSH’nın premenstruel ve

siklus ortası yükselişini inhibe ederler. Progesteronun

siklusun geç döneminde yükselişi inhibe olur. Tiroksin

bağlayıcı globulin ve proteine bağlı iyot miktarında artış

gerçekleştirirler. Karbonhidrat toleransını azaltırlar.

Trigliseritleri arttırırlar.

Progesteronlar, östrojenlerin LDL ve HDL üzerine

etkilerini antagonize ederler. Ancak östrojenlerin

kardiyoprotektif etkileri tamamen antagonize olmaz.

Endometrium ve over karsinomu insidansını azaltırlar.

49

50

Düşük doz progesteron preparatları

Ovulasyon sabit olarak suprese olmadığı için

etkinlik düşüktür. Ana etkisi servikal mukus

üzerinedir. Yan etkileri ve etkinlikleri daha

azdır.

50

23.01.2013

26

51

Hormonal kontrasepsiyonun yan etkileri (1/2)

Bu preparatlar genellikle uzun süre kullanıldıkları için

karşılaşılan yan etkiler önem taşır. Yeni geliştirilen

preparatlarda östrojen ve progesteron dozları azaltılmış

ve bu şekilde yan etkilerin de azaltılması amaçlanmıştır (örn. Miranova).

Sadece progesteron içeren preparatlar kullanılırsa

düzensiz menstruel kanamalar oluşabilir.

Karşılaşılan diğer yan etkiler daha çok östrojen

komponentine bağlıdır. Bunlar arasında göğüste

dolgunluk hissi, depresyon, sersemlik, ödem, baş ağrısı,

psödotümör serebri, bulantı ve kusma vardır.

51

52

Hormonal kontrasepsiyonun yan etkileri (2/2)

Özellikle, sigara içen 35 yaş üstü kadınlarda,

tromboemboli, tromboflebit, hipertansiyon ve miyokard

infarktüsü insidansında artış gibi kardiyovasküler yan

etkiler ortaya çıkabilir.

Karaciğerde benign tümör oluşturabilirler, bu da rüptüre

olup kanayabilir. Glukoz tolerans testinde gebeliktekine

benzer değişiklikler yaparlar. Libido azlığına neden

olabilirler. Meme kanseri insidansını arttırdıkları iddia

edilmiştir.

52

23.01.2013

27

53

Hormonal kontrasepsiyonun kontrendikasyonları

Kesin kontrendikasyonlar: Gebelik,

serebrovasküler ve tromboembolik hastalıklar,

konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalıkları,

östrojene bağımlı neoplaziler (meme ve endo-

metrium kanserleri), hipofiz adenomları, karaciğer

hastalığı, tanı konulmamış vajinal kanamalar.

Nispi kontrendikasyonları: Diabetes mellitus, hi-

perlipidemi, hipertansiyon, migren, orak hücreli

anemi ve safra kesesi hastalıkları.

53

54

54

23.01.2013

28

55

Diğer kontraseptif preparatlar

Spermisitler: Nonoksinol-9 içeren preparatlar cinsel

ilişkiden 15 dakika önce intravajinal yerleştirilir. Spermleri

öldürür, ayrıca vajina duvarı ve serviks girişini kaplayarak

spermlerin uterusa geçişini engeller. Cinsel ilişkiden

sonra en az 6 saat intravajinal yıkama yapılmamalıdır.

Rahim içi araçlar (RİA): Plastik ve plastik üzeri bakır

kaplı olanları vardır. Çocuk doğurmuş kadınlarda tercih

edilir. Menstruel kanamayı arttırırlar. RİA araçlarının L-

norgestrel içerenleri de vardır; bu preparatlar

kontrasepsiyonun yanı sıra endometrial hiperplazinin

önlenmesinde de kullanılırlar.

55

56

Androjenler

56

23.01.2013

29

57

Androjenlerin sentezleri ve salgılanmalarının düzenlenmesi (1/3)

Androjenler kolesterolden sentezlenirler ve 19

karbon atomlu steroid türevleridir. Ana androjen

testisin interstisyel (Leydig) hücrelerinde sentez

edilen testosterondur. Erişkin erkeklerde vücuttaki

testosteronun %95’i testis kaynaklıdır.

Testosteron hedef hücrelerin içine girer ve

5 -redüktaz aracılığıyla daha aktif olan

dihidrotestosterona dönüşür. Bazı dokularda

testosteronun kendisi etki gösterir (örn. cinsiyet

belirlemede rol oynayan Wolf kanalının

virilizasyonu). 57

58


Vücutta sentez edilip salgılanan androjenlerin üçte

ikisi adrenal korteks kaynaklı olan androstenedion,

dehidroepiandrosteron (DHEA) ve

dehidroepiandrosteron sülfattır (DHEAS). Ancak

bunların androjenik etkileri testosterona oranla çok

düşüktür.

LH, Leydig hücrelerinden testosteron sentezini

stimule eder. FSH, seminifer tubüllerden

spermatogenezi stimule eder ve sperm

olgunlaşmasında rol oynar.

58

23.01.2013

30

59


Testosteron, hipotalamus üzerindeki negatif

feedback etkisi ile GnRH salgılanmasını inhibe eder.

Dışardan uzun süre yüksek doz androjen verilmesi

de GnRH ve gonadotropin salgılanmasını inhibe

ederek azospermi oluşturabilir.

59

60

Androjenlerin metabolizmaları

Testosteron ve dihidrotestosteron

karaciğerde 17-ketosteroid türevlerine

metabolize olur. Androjenlerin az bir kısmı

hedef hücrelerde ve yağ dokusunda

aromataz tarafından östrojene çevrilir:

Testosteron östradiol (E2)

Androstenedion östron (E1)

60

23.01.2013

31

61

61

62

Androjenlerin etkileri (1/5)

Asıl etkileri primer ve sekonder seks karakterlerinin

geliştirilmesi ve sürdürülmesidir. Fetusun cinsiyetinin

erkek olmasını sağlarlar.

Pubertede ise testis, penis, prostat ve aksesuar salgı

bezlerinde büyüme oluştururlar. Spermatojenezi

başlatır ve spermatozoidleri olgunlaştırırlar, seminal

sıvı oluşumunu sağlarlar.

62

23.01.2013

32

63


Pubertede kıllanma (pubik, koltukaltı, sakallar ve

vücudun diğer kısımlarında), ses kalınlaşması,

ruhsal değişiklikler (agresivite), libido ve ereksiyon,

cilt kalınlaşması ve yağ bezlerinin salgısında artış

gibi sekonder seks karakterlerini ortaya çıkartırlar.

Puberte sırasında oluşan hızlı büyüme ve kemik

formasyonundan (lineer büyüme) primer olarak

sorumludurlar.

63

64


Anabolik etkilidirler. Vücutta protein sentezini

arttırırlar ve bu etkiye bağlı olarak kas kitlesinde artış

olur. Pozitif azot retansiyonu sağlarlar. Su, Na+,

Ca2+, K+ ve PO4- retansiyonuna neden olurlar.

Anabolik etkileri sporcular tarafından suistimal edilir

(doping).

64

23.01.2013

33

65


Kemik iliğinde eritropoezi stimule ederler, eritrosit

yapımını arttırırlar ve hematokriti yükseltirler. Ayrıca

eritrositlerde 2-3-difosfogliserat düzeyini arttırarak

hemoglobininin oksijene afinitesini azaltarak, yani

hemoglobin-oksijen saturasyon eğrisini sağa

kaydırarak, dokulara oksijen geçişini kolaylaştırırlar.

Trombosit agregasyonunu arttırabilirler.

65

66


HDL düzeyini düşürüp LDL düzeyini yükseltirler.

Saçların temporal bölgede dökülmesi ve sebum

sekresyonundan sorumludurlar.

Karaciğerde seks hormonu bağlayıcı globulin

(SHBG) sentezini ve buna bağlı olarak SHBG’in

plazma düzeyini azaltırlar.

66

23.01.2013

34

67

67

68

Androjen preparatları (1/2)

Oral yolla kullanılan androjen preparatları:

Danazol, fluoksimesteron, gestrinon,

tetrahidrogestrinon, kalusteron, mesterolon,

metiltestosteron, testolakton, testosteron enantat.

Parenteral yolla kullanılan androjen preparatları:

Testolakton, testosteron enantat, testosteron

propionat, testosteron fenpropionat, testosteron

sipionat, testosteron isokaproat.

68

23.01.2013

35

69

Androjen preparatları (2/2)

Testosteron busiklat: En uzun etkili testosteron

preparatıdır.

Testosteron propionat: Kısa etkili testosteron

preparatıdır.

69

70

Androjen preparatlarının kullanımları

Replasman tedavisinde kullanılırlar. Hipogonadizm

(gecikmiş puberte) tedavisine 13 yaşından önce

başlanmamalıdır.

Bunun dışında, ereksiyon ve ejekülasyon yetmezliği

ve osteoporoz tedavisinde de kullanılırlar.

Fluoksimesteron, kalusteron ve testolakton

meme kanseri tedavisinde kullanılırlar.

70

23.01.2013

36

71

Androjen preparatlarının yan etkileri

Virilizasyon, ses kalınlaşması, kıllanma, saç

dökülmesi, akne, klitoris hipertrofisi yaparlar.

17 -metil grubu içeren androjenler (metiltestosteron)

kolestatik sarılık yapabilir. Karaciğer kanseri

insidansını arttırdıkları ileri sürülmektedir.

Ayrıca, büyümenin erken durması, spontan

ereksiyon, su ve tuz tutulumuna bağlı ödem ve

yüksek dozda gonadotropin salgılanmasını azaltarak

azospermi yapabilirler.

71

72

Androjen preparatlarının kontrendikasyonları

Benign prostat hipertrofisi olanlarda, gebelerde,

puberte öncesi çocuklarda, kalp yetmezliği,

hipertansiyon, migren veya epilepsisi olanlarda

kullanılmamalıdırlar.

72

23.01.2013

37

73

Daha az virilize eden androjenler (anabolik steroidler) (1/2)

Dromostanolon

Etilestrenol

Metandrostenolon (metandienon)

Metenolon

Nandrolon

Oksandrolon

Oksimetolon

Stanazolol

73

74

Daha az virilize eden androjenler (anabolik steroidler) (2/2)

Androjenik etkileri belirgin değildir. Anabolik etkileri

için kullanılırlar. Anabolik etkilerinin başlıca

göstergeleri, protein sentezinin stimulasyonu, çizgili

kas kitlesinin erkeğe özgü boyut ve güçte

sürdürülmesidir.

Gelişme çağındaki insan ve besiye alınmış

hayvanlara uygulandıklarında somatik büyümeyi

hızlandırırlar. Böbrek yetmezliği, osteoporoz gibi

durumlarda anabolik madde olarak kullanılırlar.

74

23.01.2013

38

75

Danazol

Zayıf androjenik etki gösteren bir androjen türevidir.

Atipik bir androjenik ilaçtır. Güçlü antigonadotropik

etkinlik gösterir, ön hipofizden FSH ve LH

salgılanmasını baskılar.

Ayrıca, androjen ve östrojenlerin periferik

reseptörlere bağlanmalarını inhibe eder.

Ancak, zayıf progestatif ve glukokortikoid etkilidir.

Hormon tedavisine yanıt verebilen endometriosis

tedavisinde kullanılır.

75

76

Anabolik steroidlerin kullanımları

İdiopatik trombositopenik purpura, hemofili,

endometriyozis, memenin fibrokistik

hastalığı, herediter anjioödem, erkeklerde

jinekomasti, diğer medikal tedavilerle kontrol

altına alınamayan menoraji.

76

23.01.2013

39

77

Gonodal hormon inhibitörleri

77

78

Östrojen reseptör antagonistleri

Klomifen sitrat: Antiöstrojen etkilidir. Östrojenin

hipofiz ve hipotalamus üzerindeki negatif feedback

etkisini engelleyerek, FSH ve LH sekresyonunu

arttırır ve bu yolla da ovulasyonu stimule eder. Bu

nedenle kısırlık tedavisi için kullanılır, ancak ikiz,

üçüz doğum insidansını yükseltir.

Başlıca yan etkileri menopoza benzer belirtiler (sıcak

basması gibi) ve jinekomastidir. Overde büyüme ve

kist oluşumu, buna bağlı olarak karın ağrısı ve asit

gelişir. Karaciğer hastalığı ve over kisti olanlarda

kullanılmaları kontrendikedir.

78

23.01.2013

40

79

Selektif östrojen reseptör modülatörleri (selective estrogen receptor modulators, SERMS)

Tamoksifen: Steroid yapıda değildir. Östrojen

reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Duyarlı meme

karsinomlarının tedavisinde kullanılır. Toremifen ve

fulvestrant benzer özelliktedir.

Raloksifen: Meme ve uterusta östrojen antagonisti,

ancak kemik ve serum lipid metabolizması üzerine

agonist etkilidir. Postmenopozal osteoporoz


79

80

Aromataz inhibitörleri (1/2)

Formestan ve eksemestan: Androstenedion

analoglarıdır. Formestan İM yolla, eksemestan oral

yolla uygulanır. Eksemestan, aromatazın irreversibl

inhibitörüdür ve ileri dönem meme kanserlerinin


Anastrozol, vorozol ve letrozol: Aromatazın steroid

yapıda olmayan selektif ve kompetetif inhibitörleridir.

Formestandan daha iyi tolere edilirler. Tamoksifene

direnç kazanan meme kanserlerinin tedavisinde

kullanılırlar.

80

23.01.2013

41

81

Aromataz inhibitörleri (2/2)

Fadrozol de meme kanserine karşı kullanılmak

üzere klinik çalışmaları başlamış olan henüz

piyasaya çıkmamış bir aromataz inhibitörüdür.

Testolakton: Androjenik etkisi olmayan bir

testosteron türevidir. Östrojen sentezi için gerekli

olan aromatazın zayıf inhibitörüdür. Klinik etki elde

etmek için çok yüksek dozlarda kullanmak gereklidir.

Postmenopozal kadınlardaki meme kanserlerinin

palyatif tedavisinde kullanılır.

81

82

Progesteron antagonistleri

Mifepriston (RU486): Aslında reseptörler üzerine

parsiyel agonist etkili bir antiprogesterondur.

Fransa’da prostaglandin analoglarıyla birlikte

(özellikle PGE2) abortus yapıcı olarak ve postkoital

kontrasepsiyon amacıyla kullanılmaktadır. Yüksek

dozlarda kullanıldığında glukokortikoid reseptörlerini

de bloke eder.

Postmenstruel 49. güne kadar (7. gebelik haftası)

kullanılabilir. Trofoblastların yerinden ayrılmasına

neden olur. %98.7 olasılıkla abortus gerçekleştirir.

82

23.01.2013

42

83

Antiandrojenler (1/6)

Androjenlerin belirli koşullarda arzu edilmeyen bazı

etkilerini önlemek amacıyla, androjen sentezini veya

etkilerini spesifik olarak inhibe eden ajanlar

geliştirilmektedir.

Bu arada, aslında farklı amaçlar için geliştirilen, ama

tesadüfen antiandrojenik etkilere sahip oldukları

ortaya çıkan diğer bazı ilaçlar da, günümüzde bu

endikasyon için kullanılmaktadırlar.

83

84


Siproteron (asetat): Bir progesteron türevi olan

siproteron asetat, androjen reseptörüne

bağlanmasından dolayı zayıf antiandrojenik etki

oluşturur. Tek başına veya oral kontraseptiflerle

birlikte kullanımı, hirsutismus tedavisinde ılımlı bir

etkinlik gösterir.

84

23.01.2013

43

85


Flutamid: Steroid yapıda olmayan bir potent

antiandrojendir. Androjen reseptörlerinin kompetetif

antagonistidir. Prostat kanseri tedavisinde kullanılır.

Bikalutamid ve nilutamid: Flutamide benzer

ilaçlardır.

Simetidin: Ülser tedavisinde kullanılan bir H2-

reseptör blokeridir. Dihidrotestosteronun reseptöre

bağlanmasını da inhibe eder.

85

86


Spironolakton: Aldosteronun kompetetif

inhibitörüdür. Aynı zamanda testosteron sentezini ve

reseptöre bağlanmasını da inhibe eder. 11 ile

18-, 21- ve 17- -hidroksilazları inhibe ederek

plazmada testosteron ve androstenedion seviyelerini

düşürür.

Ketokonazol: Esas olarak antifungal amaçla

kullanılır. Adrenal ve gonadal steroid sentezini inhibe

eder. Aromataza etkisi yoktur. Bu şekilde erkeklerde

ve kadınlarda östradiol/testosteron oranını östradiol

lehine arttırır.

86

23.01.2013

44

87


Finasterid, dutasterit: 5 -redüktazı inhibe

ederek testosteron-dihidrotestosteron

dönüşümünü engellerler. Benign prostat

hipertrofisinin medikal tedavisinde

endikedirler. Finasterid saç dökülmesi

tedavisinde de kullanılır.

Jestonoron: Androjenlerin hedef hücrelere

girişini bloke eder.

87

88


Gossipol: Pamuk tohumundan elde edilen bu

madde testiste seminifer epiteli tahrip eder ancak

testisin endokrin fonksiyonlarını etkilemez. Gossipol

kullanan erkeklerin %99’unda sperm sayıları önemli

ölçüde düşer ve bu şekilde erkeklerde kimyasal

kontrasepsiyon amacıyla kullanılırlar. Bu durum ilaç

2 yıldan daha az bir süre kullanılmışsa reversibldir.

Gossipol aynı zamanda kanser tedavisinde de

denenmektedir.

88

23.01.2013

45

89

Teşekkürler…

89

Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri - Prof. Dr. Öner …¶dotümör serebri, bulantı ve kusma...

Documents

Transcript of Gonodal Hormonlar ve İnhibitörleri - Prof. Dr. Öner …¶dotümör serebri, bulantı ve kusma...