GMSI et Myélome PHYSIOLOGIE...05/05/2017 1 GMSI et Myélome DIU Onco-gériatrie Dr Sylvain Choquet...
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05/05/2017
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GMSI et Myélome
DIU Onco-gériatrie
Dr Sylvain Choquet
Groupe Hospitalier Pitié-SalpêtrièreMai 2017
PHYSIOLOGIE
Les anticorps
Le plasmocyte Isotypes
� Ig complète IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
� Ig incomplète� chaînes légères kappa ou lambda
� chaînes lourdes γ, α ou µ (δ, ε)
Répartition κ / λ
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IElectrophorèse
des protides
Principe de l’électrophorèse
500 V
Principe de l’électrophorèse
Electrophorèse capillaire
Electrophorèse capillaire
20 à 60,000 V
Force électrophorétique
Electrophorèse capillaire
ForceÉlectro-osmotique
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l’électrophorèse capillaire Electrophorèse des
protides
2- les résultats
Caractériser l’anticorps
Immunoélectrophorèse Immunofixation
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Immuno-fixation Immuno-soustraction
Immuno-soustractionCas particuliers
• Pic migrant en β
• Hypogammaglobulinémie
Cas particulier : hypogammaglobulinémie
Dosage des chaînes légères libres
circulantes
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Identification ou dosage des chaînes légères
anti-chaînes légèreslibres et liées
et anti-chaînes légèreslibres (CLL)
libres et liées
libres
Sensibilité des différentes techniques pour la détection des CLL
Sérum (mg/L) Urine (mg/L)
Electrophorèse 500 - 200010
(si concentration)Immunofixation
ouImmuno-
électrophorèse
100 - 50010 - 30
(si concentration)
Dosage de CLL 2 - 30,5
(si urines limpides)
Physiopathologie
g/L mg/L
CLL Kappa
(monomère)
CLL Lambda
(dimère)
Plasmocyte
κ = 3 - 20 mg/lλ = 5 - 25 mg/lκ/λ = 0,25 – 1,6 (3 si ins rénale)
Myélome à CLL kappa et IR
CLL abaissées = anormal Une technique plus récente:
dosage des isotypes
(Hevylite®)
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Hevylite®
Ac polyclonaux de mouton
Hevylite®
IgGκ IgGλ IgAκ IgAλ IgMκ IgMλ
Hevylite results:IgAκ = 17.4 g/lIgAλ = 0.22 g/lIgAκ/IgAλ = 80.56
IgAκ
Normal serum
Myélome IgA
LE TEST HEVYLITE TM – Intérêt Identification, quantification et typage
� Migration des IgA en Beta intégration du pic difficile
�HEVYLITETM: utilisation du ratio Igκ/Igλ
Urines des 24h
m.osseuse
500 mg/J
sérum
5 -30 mg/L
rein : réabsorption
10-30 g/J
urine
# 0
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Protéinurie des 24h
Un piège fréquent !
CAT devant un pic monoclonal
ICe qui n’est pas un pic
monoclonal
� Protidémie : 65� Alb. 39� α1 2� α2 8,3� β 6� γ 9,7
� IgG 10,1 � IgA 1,6� IgM 2
� Aspect oligoclonal des IgG et IgM
G A M κ λT
� Immunofixation
� Électrophorèse Résultats (g/L)
� Commentaires
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Hypergammapathie polyclonale Bloc β−γ
Autres protéines
Hémoglobine
Hémoglobine Fibrinogène
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II cas complexes
Inflammation + hypoγ + pic en β
� Protidémie : 36 �� Alb. 23,4 �� α1 1,3� α2 3,7� β 2,7 � γ 4,9 �� Pic(1) 1,3� Pic(2) 2,1
� IgG 2 �� IgA < 0,2 �� IgM 0,2 �
� Chaînes légères libres λ ? � IgE λ ?� IgD λ ?
G A M κ λT
Résultats (g/L)� Électrophorèse
� Immunofixation
� Hypothèses
� Protidémie : 36 �� Alb. 23,4 �� α1 1,3� α2 3,7� β 2,7 � γ 4,9 �� Pic(1) 1,3� Pic(2) 2,1
� IgD λ monoclonale (pic évalué à 2,1 g/L)
� Chaînes légères libres λ monoclonales (pic évalué à 1,3 g/L)
D κlibre
λlibre
E λT
Résultats (g/L)� Électrophorèse
� Immunofixation
� Commentaires
λ libreIgD λ
IIOrientation rapide
Critères en défaveur d’une GMSIElectrophorèse
• Hypogammaglobulinémie associée
• Evolution des pics
• Taux élevé
médianes = IgG 15g/l
IgA 10g/l
IgM 7 g/lGregersen Br J Haematol 2001
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Critères en défaveur d’une GMSIautres
• ↑ Ca++
• Lésions osseuses
• Adénopathies
• Neuropathie
• Signes d’amylose
CAT selon le pic
• IgM → NFS, imagerie (TDM)Si doute = BOM ou myélogramme + phénotypage
• Reste → NFS, Ca++, protéinurie des 24h, RXSi doute = myélogramme
NB: si pic ≥ 30g/l = myélome indolent (« smoldering MM »)
Myélogramme inutile
• Pas de signe CRAB
• CLL normales
• IgM ou IgG < 15g/l
• IgA < 5g/l
Consensus IMW 2017
Si myélogramme : FISH
• Sur cellules triées
• t(4;14)
• del (17p)
• 1q
Consensus IMW 2017
GMSI Prévalence
> 50% des pics monoclonaux
• 3,2% >50 ans
• >5% après 70 ans
• 9% après 85 ans
♂ = ♀
Kyle N Engl J Med2006
GMSI présentation
• IgG 66%
• IgM 19%
• IgA 10%
• Biclonal 3%
• .κ ou λ : 2% (60% de κ)
Gregersen Br J Haematol 2001
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GMSI risque évolutif
• Pic IgM : risque = 1,5% par an
• Autres : risque = 1% par an
GMSI risque évolutif
• Critères : IgA ou IgM
pic > 15g/l
κ/λ anormal
• Scores 0 = 5% à 20 ans
1 = 21%
2 = 37%
3 = 58%Rajkumar Blood 2005
GMSI suivi
• 1° fois à 3 mois puis / an
• IgM = NFS, LDH, EPS
• Autres = NFS, Ca++, protéinurie des 24h, EPS
Myélome multiple
BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B
BFU-E
CFU-E
CFU-T
Proérythro-blaste
Erythroblaste
Réticulocyte
ErythrocyteBasophileEosinophile
NeutrophileMacrophage
Plaquettes
Mégacaryocyte
Proméga-caryoblaste
Monocyte
Promonocyte
Myélocyte
Promyélo-blaste
Promyélo-blaste
Promyélo-blaste
Myélocyte Myélocyte
Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste
CFU-B
Cellule T Cellule B
Plasmocyte
Celllule souchelymphoïde
Cellule souche
Cellulesouche
myéloïde
Lymphoblaste
LYMPHOPOÏESEMYELOPOÏESE
Myélome
Epidémiologie
Tout âge confondu
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INC 2010
4/100,000 par an
PrévalenceEtats Unis : 61 642 (33 522 ♂ 28 120 ♀)1
1SEER Cancer Statistics Review 2007
2INVS données 2005
IncidenceFrance : 4516 (2445 ♂ 2071 ♀)2
Incidence des hémopathies (1)
36%
7%15%
12%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:autresLAM
LMC
LeucémiesautresDivers
(1) Morton et al. Blood2006; 107: 265-76
Incidenceselon l’ethnie
Ethnie ♂ ♀
Tous 7,1 4,5
Caucasiens 6,7 4,1
Noirs 14,3 10
Asiatiques 4 2,8
Hispaniques 6,3 4,6
(/105)
EVOLUTION DANS LE TEMPS
EVOLUTION
INVS 2010
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EVOLUTION
Une maladie du sujet âgé ?
Âge médian au diagnostic:
70 ans
♂ 69 ans ♀ 71 ans
Age au diagnostic
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
[00;04] [10;14] [20;24] [30;34] [40;44] [50;54] [60;64] [70;74] [80;84]
Myélome H
Cancers H
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
[00;04] [15;19] [30;34] [45;49] [60;64] [75;79]
Myélome F
Cancers F
Myélome Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1980 à 2005, Rapport de l’INVS, 30/01/2008
Orientation
Biologie
Orientation:rouleaux
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• Anémie …
• Insuffisance rénale (iatrogène…)
• Protéinurie
• ↑ Ca++
Clinique
CliniqueCompression médullaire
Imagerie:Lésions osseuses
Pourquoi des lacunes ?ostéoclastes ostéoblastes
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Lésions osseuses Lésions osseuses
Lésions osseuses Lésions osseuses
Lésions osseuses Lésions osseuses
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IRM corps entierBilan recommandé au diagnostic
• RX classiques : crâne F/P, rachis F/P, humérus, fémure, bassin (F)
• IRM: rachis et bassin
Tumeurs plasmocytaires
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TEP-scanner
(tomographie par émission de positron)
Principes de la TEP
Radioactivité α
Radioactivité β
Radioactivité γ
Réactif
Demi-vie = 110 mn
Fluorine-18
Machine
DDD
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TEP-scanner
Apport du TEP scanner
Diagnostic
Diagnostic:myélogramme
Immunophénotypage médullaire
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Critères pronostiques
Quand traiter ?
Propositions de l’IMWG
• Lyses / tassements
• Ca++ ≥ 2,75 mM
• Hb ≤ 10 g/dl
• Créatininémie ≥ 173 µM
• Amylose
• Infections récurrentes
Br J Haematol 2003; 121 : 749-57
alcemia
enal
nemia
one
Traitement des Myélomes indolents
• Plasmocytose médullaire > 60%
• > 1 lésion focale > 5mm en IRM ou TEP
• Rapport CLL > 100
Médiane de progression: 6 – 12 – 18 mois
AutresCritères pronostiques
Caryotype
FISH
Caryotype
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β2 microglobuline
Albumine
International Staging System(ISS)
Stade Paramètres Survie médiane
1 β2 < 3,5 mg/l
Albumine > 35g/l
62 mois
2 β2 < 5,5 mg/l ou
Albumine < 35g/l
44 mois
3 β2 > 5,5 mg/l 29 mois
Greipp et al. J Clin Oncol2005
Revised-ISS
Palumbo et al. JCO2015;33: 2863-9
Revised-ISS
Sans autogreffe Avec autogreffe
Palumbo et al. JCO2015;33: 2863-9
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Traitements
Suivi des myélomes indolents
- Risque standard :/3 mois 5 ans puis /6 mois 5 ans puis /an
- Risque faible (pic < 30g/l et rapport CLL < 8à 3 mois puis /6 mois
Consensus IMW 2017
- Si 1 lésion IRM: refaire à 6 mois
Traitement : les classiques
• Types de traitement:
� chimiothérapie orale
Melphalan (Alkeran®)
Les moutardes azotées
Mésappariement Chimiothérapie orale
« Alexanian »
Melphalan
+
Prednisone
dexaméthasone
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Traitement : les classiques
• Types de traitement:
� chimiothérapie orale
� chimiothérapie IV
… Brian GM DURIE et al.
Etudes initiées entre 1982 et 1992
33 mois
Survie globale
18 mois
Survie sans évènement
AVEC LES VIEUX POTS…
adénine
endoxan
BENDAMUSTINE
LEVACT ®
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IMIDs
+ dexaméthasone +/- cyclophosphamide
IMIDs
Prévention des thrombosessous IMIDs
• AVK fables doses
• HBPM en préventif
• Aspirine nourrisson
Thalidomide
• Per os
• Synergie avec la dexaméthasone
• II = • Somnolence
• Constipation
• Neuropathie
• Thromboses
Lénalidomid & PomalidomidRevlimid® & Imnovid ®
• Per os 21j/28j
• Lenalidomid = 25mg/j
• Pomalidomid = 4mg/j
• Effets secondaires: pancytopénie
thromboses
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Lenalidomide – dexamethasonevs
MPThal
mois mois
Survie sans progression Survie globale
Len-dex continuc
Len-dex 18 cyclesMPThal 18 cycles
25,5 mois
20,7 mois21,2 mois
p<0,001
59%56%51%
p<0,02
AMM lénalidomide 1° ligneMPThal : Melphalan 0,25 mg/kg/j x 4j + prednisone 2 mg/kg/j x 4j + Thalidomide 200mg/jLenDex : Lénalidomide 25 mg/j 21j/28j + dexaméthasone 40 mg/semaine
Benboubker et al. NEJM 2014
Les « OMIB »
Bortezomib (Velcade®)
Dégradation des protéines
I-κB, NF-κB et protéasome
I- κB NF-κB
I- κB
IKK
NF-κB+
I- κBUb
UbUb
Ub-E3ligase Adhésion
Anti-apoptose- bcl-2
Cytokines-IL-2-IL-6-TNF-VEGF
NF-κB
Bortezomib
Bortézomib en pratique
• (IV) SC x 2/ semaine 2 semaines/3
• Sujet âgé : 1 fois/semaine
• Effets secondaires:
- thrombopénie
- (neuropathie périphérique)
- asthénie
- hypotension orthostatique, diarrhées
Carfilzomib
IV 2 fois par semaine
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Carfilzomib Rev Dex vs Rev Dex
Facteurs de risques
KRdRd
Aspire
KRd(n = 396)
Rd(n = 396)
SSP médiane (mois) 26,3 17,6
HR (KRd/Rd) [IC95] 0,69 (0,57-0,83)
p < 0,0001
Carfilzomib Dex vs Bort Dex
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
port
ion
Su
rviv
ing
With
out
Pro
gre
ssio
n
0
Months Since Randomization
KdVd
Kd(n=464)
171 (37)18.7
Vd(n=465)
243 (52)9.4
0.53 (0.44–0.65)1-sided P<0.0001
Disease progression or death – n (%)Median PFS – monthsHR for Kd vs Vd (95% CI)
6 12 18 24 30
ENDEAVOR
SSP
Carfilzomib Dex vs Bort Dex
Pro
port
ion
Sur
vivi
ng
Kd(n=464)
75 (16)NE
Death – n (%)Median OS – monthsHR for Kd vs. Vd (95% CI)
Vd(n=465)
88 (19)24.3
0.79 (0.58–1.08)1-sided P=0.066
0
Months Since Randomization
KdVd
6 12 18 24 30
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ENDEAVOR
SG
148
AE, %Kd (n=463) Vd (n=456)
All grade Grade ≥3 All grade Grade ≥3
Nonhematologic AEs (preferred term)
Diarrhea 31 4 38 8
Fatigue 29 5 29 7
Dyspnea 29 5 13 2.2
Pyrexia 28 2.4 14 0.7
Constipation 15 0.4 27 2.0
Peripheral neuropathy 9 1.3 27 5
Insomnia 25 1.5 26 2.4
Cough 25 0 14 0.2
Hypertension 25 9 9 3
Peripheral edema 22 0.9 17 0.7
Asthenia 20 4 16 3
AE, adverse event; Kd, carfilzomib and dexamethasone; Vd, bortezomib and dexamethasone. Carfilzomib is not approved in EU
Tolérance du Carfilzomib
IxazomibNinlaro®
Per os
Arrivée des anticorps monoclonaux
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Daratumumab (anti CD38) Dara – Lén – Dex (Pollux)
Dara – Lén – Dex (Pollux)
San Miguel et al. IMW 2017
Dara – Lén – Dex (Pollux)
San Miguel et al. IMW 2017
Dara – Bort – Dex (Castor) Dara – Bort – Dex (Castor)
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Panobinostat
Inhibiteur HDAC
Panobinostat + bortezomib + dex Panorama 1
Panobinostat : 20mg per osBortezomib: 1,3 mg/m2
Dexaméthasone : 20mg San Miguel et al. Lancet oncol 2014
n = 768
Panorama 1
SSP
Panorama 1
SG
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Panobinostat – Bort – Dex (Panorama 1)≥ 2 lignes – dont IMiD et Bort
Su
rvie
san
s p
rogr
essi
on
Richardson PG et al. Blood 2016
Recommandations
1° ligne
• Patients non autogreffables– Melphalan + prednisone + thalidomide (MPThal)
– Lenalidomide + dexaméthasone (Rd)
– Melphalan + prednisone + velcade (VMP)
Recos ESMO 2017:
- VMP, VRD, Rd
- Seconde option: VCD, MPThal
- Autres options: BendaP, CTD, MP
Rechute
• Évolution lente : surveillance
• Réponse prolongée : même traitement
• Revlimid / thalidomide / velcade / bendamustine/ pomalidomide…
ESMO
D’après ESMO Guidelines 2017; Moreau et al. Ann Oncol, in press
1re rechute après un traitement par Immunomodulateurs
Schéma à 2 traitements
Kd/Vd
Schéma à 2 traitements
Kd/Vd
KD : Carfilzomib – DexaméthasoneVd : Bortézomib Dexaméthasone
VCD : Bortézomib Cyclophosphamide DexaméthasonePano VD : Panobinostat Bortézomib DexaméthasoneElo VD : Elotuzumab Bortézomib DexaméthasoneDara-VD : Daratumumab Bortézomib Dexaméthasone
Rd : Lénalidomide Dexaméthasone
KRd : Carfilzomib Lénalidomide DexaméthasoneIxaRD : Ixazomib Lénalidomide DexaméthasoneElo RD : Elotuzumab Lénalidomide DexaméthasoneDara-RD : Daratumumab Lénalidomide Dexaméthasone
Schéma à 3 traitements basé sur
le bortézomibVCD ou Pano-VD ou Elo-VD ou Dara-VD
Schéma à 3 traitements basé sur
le bortézomibVCD ou Pano-VD ou Elo-VD ou Dara-VD
1re rechute après un traitement par bortézomib
Schéma à 2 traitements
Rd
Schéma à 2 traitements
Rd
Schéma à 3 traitements basé sur
le lénalidomideKRd ou Ixa-RD ou
Elo-RD ou Dara-RD
Schéma à 3 traitements basé sur
le lénalidomideKRd ou Ixa-RD ou
Elo-RD ou Dara-RD
A partir de la 2 e rechute
Traitements triples basés sur le pomalidomidePomalidomide Dexaméthasone en association avec
cyclophosphamide, ixazomib, bortézomib, daratumumab ou élotuzumab
Traitements triples basés sur le pomalidomidePomalidomide Dexaméthasone en association avec
cyclophosphamide, ixazomib, bortézomib, daratumumab ou élotuzumab
Daratumumabseul ou en association
Daratumumabseul ou en association
Essai thérapeutique
Essai thérapeutique
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En cas d’insuffisance rénale sévère
• Eviter le thalidomide
• Revlimid : 5m/j 21j/28j
• Velcade : doses inchangées
• Bendamustine: pas de changement jusqu’à cc 10ml/mn
Une maladie complexe
Traitement
symptomatique
Cimentoplastie
Diphosphonates Pronostic
Sans autogreffe Avec autogreffe
Survie observée Survie attendue
JCO 2010, 22/02 en ligne
< 50 ans = 6,4 ans
≥ 80 ans = 2,5 ans
< 40 ans = perte de 36,1 ans
≥ 80 ans = perte de 4,6 ans
n = 10549
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30
Et en France …
INvS – INCa 2013
Et en France …
INvS – INCa 2013
ConclusionSEER
(Surveillance, Epidemiology and End Results)