GLP-1R αγωνιστές: Κλινική εμπειρία, προσδοκίες και ανεκπλήρωτες ανάγκες

Ηλιάδης Φώτης

Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας – Διαβητολογίας ΑΠΘ

Α΄ ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

ΜENARINI HELLAS AEΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕBoehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ

AstraZeneca

Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από:

Δήλωση συμφερόντων

4

7% των Ευρωπαίων έχουν ΣΔ

56 εκατομμύρια διαβητικών ασθενών στην Ευρώπη

38% των ασθενών έχουν HbA1c ≥ 7%

Clinical Endocrinology (2014) 80, 47–56

Φραγμοί για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας

Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου

Αύξηση σωματικού βάρους

Φόβος υπογλυκαιμίας

Κακή συμμόρφωση στη θεραπεία (ανεπιθύμητες ενέργειες,

υπογλυκαιμίες, δύσκολο θεραπευτικό σχήμα, κόστος)

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–65; 2. Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245–54; 3. Guisasola AF. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):25–32; 4. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94; 5. Khunti K, et al. Diabetes Care 2013;36:3411–7.

Figure courtesy of CADRE.

Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25;

Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med.

2002;347:1342-1349; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258

Fasting glucose

Type 2 diabetes

Years from

diagnosis0 5–10 –5 10 15

Prediabetes

Onset Diagnosis

Postprandial glucose

Macrovascular complications

Microvascular complications

Insulin resistance

Insulin secretion

-Cell function

Incretin effect

7

Φυσική εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2

Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας ανεξάρτητα από την εφαρμοζόμενη θεραπεία

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853

1. World Health Organization. Fact sheet: Obesity and overweight. Available at: http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf. Accessed: 26 June 2013;2. Marchesini G, et al. Diabet Med 2004;21:383–7.

Individuals with type 2 diabetes

~80% have metabolic syndrome2

Overweight/obese1

10%

90%

Normal

Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι

Pani LN, et al. Diabetes Care 2008;31:386−90.

Baseline patient characteristics associated with diabetes progression* over the subsequent year (n=705)

Clinical characteristicsNon-

progressors Progressors P value

Baseline weight (lb) 187.1 ± 43.1 194.7 ± 53.7 0.16

Baseline BMI (kg/m2) 32 ± 6.9 32.3 ± 9.3 0.78

Change in weight (lb) −2.0 ± 16.6 0.5 ± 15.8 0.17

Baseline SBP (mmHg) 129.3 ± 17.6 127.9 ± 16.5 0.36

Baseline DBP (mmHg) 74.7 ± 11.3 73.8 ± 10.9 0.36

Η αύξηση του σωματικού βάρους σχετίζεται με επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας

Στη διάρκεια ένος έτους, η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0,45 Kg σχετίζεται με αύξηση της πιθανότητας επιδείνωσης της υπεργλυκαιμίας και απώλειας του γλυκαιμικού στόχου (HbA1c<7%) κατά 2%

Range of weight change (kg) in response to diabetes medications1,2

1. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf 2009;8:573–84; 2. Clar C, et al. BMJ 2012;2:e00107.

Range of weight change (kg)

Sulphonylureas

Glinides

Thiazolidinediones

Insulin

DPP-4 inhibitor (sitagliptin)

Metformin

−6 −4 −2 0 2 4 6 8 10

Επίδραση των υπογλυκαιμικών φαρμάκων στο σωματικό βάρος

Glucose-lowering therapy

Diabetes

Weight gain/

obesity

1. Peters AL. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 5:S20–7; 2. Russell-Jones D, Khan R. Diabetes Obes Metab 2007;9:799–812.

Treatment-related weight gain, and/or weight gain through “defensive snacking”due to fear of hypoglycaemia2

Increases CV risk

+

−

+

CV risk

Decreases CV risk

Πολλές από τις υπάρχουσες αντιδιαβητικές αγωγές αυξάνουν το σωματικό βάρος

BMJ VOLUME 321 12 AUGUST 2000

Σε μεταγενέστερη ανάλυση των αποτελεσμάτων της UKPDS φάνηκε ότι ο κίνδυνος των διαβητικών επιπλοκών συνδέεται στενά με τον βαθμό της προηγηθείσας υπεργλυκαιμίας

Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος είναι απαραίτητος για την αποτροπή της εμφάνισης των επιπλοκών του διαβήτη

Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ, οι οποίοι είναι μικρής και μέσης ηλικίας με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, δεν παρουσιάζουν καρδιαγγειακή νόσο και μεγάλη συνοσηρότητα είναι επιθυμητός γιατί μειώνει τόσο τις μικροαγγειακές όσο και τις μακροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ

Η ευεργετική αυτή επίδραση στις μακροαγγειακές επιπλοκές διατηρείται για πολλά έτη, ακόμα και μετά την απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου (μεταβολική μνήμη – κληρονομιά)

Τα εντατικοποιημένα θεραπευτικά σχήματα οδηγούν σε κακή συμμόρφωση

P<0.001

Per 100 patients per year

VADT3ACCORD2ADVANCE1

Per 100 patients per year

Severe

hypogly

caem

ic e

vents

Per 100 patients per year

Severe

hypogly

caem

ic e

vents

Standard Intensive

0.4 0.7

3

6

9

12

15

0

Severe

hypogly

caem

ic e

vents

1.0

3.1

Standard Intensive

4.0

12.0

Standard Intensive

1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72; 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 3. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–39.

3

6

9

12

15

0

3

6

9

12

15

0

Οι αυστηροί γλυκαιμοί στόχοι αυξάνουν 2-3 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας

Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;363:1410–18.

13–24 25–36 37–480–12

No.

of

advers

e o

utc

om

es

Months from hypoglycaemia to event

0

5

10

15

20

25

Macrovascular event Microvascular event Death from any cause

Cardiovascular death Non-cardiovascular death

Η σοβαρή υπογλυκαιμία αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου, αλλά και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Η κύρια αιτία υπογλυκαιμίας είναι η ίδια η αντιδιαβητική αγωγή

Hypoglycaemia occurs when there is an absolute or relative excessof therapeutic insulin in the presence of impaired counter-regulatory mechanisms

This commonly occurs with the use of insulin secretagogues or exogenous insulin, which raise insulin levels independently of blood glucose

Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245–54.

Αποδεχόμαστε χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης

Standards of Medical Care inDiabetes 2014

American Diabetes Association

Η αύξηση του σωματικού βάρους επιταχύνει την

εξέλιξη – πιο δύσκολη η ρύθμιση

ΣΔ τύπου 2: Χρόνια εξελισσόμενη νόσος με διαρκώς επιδεινούμενη πορεία

Έτη από τη διάγνωση

Λει

του

ργι

κότη

τα Β

-κυ

ττά

ρω

ν

Εντατικοποίηση αγωγής

Πολυφαρμακία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Υπογλυκαιμίες

Κακή συμμόρφωση

Χαλαρότεροι γλυκαιμικοί στόχοι

Εμφάνιση επιπλοκών διαβήτη

Ινσουλινοαντίσταση

Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασφαλής

Μετά τη μετφορμίνη που σηματοδοτεί την έναρξη της θεραπείας του ΣΔ τύπου 2, τουλάχιστον μέχρι πρόσφατα, καμία από τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές δεν κάλυπτε τις παραπάνω προϋποθέσεις

Το 1902, ο Bayliss και ο Starling παρατήρησαν ότι ένας παράγοντας που παράγεται από το έντερο, ως απάντηση στη λήψη τροφής, ίσως μπορούσε να διεγείρει την παγκρεατική έκκριση

Το 1906 ο Moore και οι συνεργάτες του επιχείρησαν να θεραπεύσουν διαβητικούς ασθενείς με εκχυλίσματα δωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου.

Το 1930 οι La Barre και Still εισήγαγαν τον όρο «ινκρετίνη»

To 1964, δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες, των Mcintyre και Erlick, κοινοποίησαν ταυτόχρονα την ανακάλυψη ότι η από του στόματος χορήγηση γλυκόζης προκαλούσε μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από την ενδοφλέβια έγχυση ισογλυκαιμικού φορτίου γλυκόζης.

ΙνκρετίνεςΙστορική αναδρομή

Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:6-16

Φαινόμενο ινκρετίνης

Η διαφορά στην έκκριση της ινσουλίνης μεταξύ της από του στόματος και της ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης ονομάσθηκε «φαινόμενο ινκρετίνης»

Med Clin N Am (2014)http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2014.08.013

Η εξέλιξη στα ινκρετινομιμητικά φάρμακα

Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 15–27, 2013

Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης με μηχανισμό διαφορετικό από τα υπόλοιπα εκκριταγωγά

Responses to IV administration of GLP-1 in patients

with type 2 diabetes (n=10)

Mean (SE); *P<0.05.†To convert mg/dL of glucose to mmol/L, divide by 18.

−30 0 60 120 180 240

270

180

90

0

*

*

**

**

*

Glucose (mg/dL†)

300

200

100

0

*** *

*

* *

*

−30 0 60 120 180 240

Insulin (pmol/L) Glucagon (pmol/L)

Time (mins)

Adapted from Unger J, Nadeau DA. J Fam Pract 2007;56(12 Suppl New):S4–S10.

Placebo GLP-1

20

10

0

**

**

−30 0 60 120 180 240

Time (mins) Time (mins)

Το GLP-1 αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνηςμε γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο

DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013

Med Clin N Am (2014)http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2014.08.013

Εξωπαγκρεατικές δράσεις GLP-1

Med Clin N Am (2014)http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2014.08.013

Πλειότροπες δράσεις GLP-1R αγωνιστών

Diabetes Ther (2014) 5:333–340

Κατάταξη GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης

Βραχείας δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής < 5 ώρες)

2 φορές/ημέρα Exenatide

1 φορά/ημέρα LIxisenatide

Ενδιάμεσης δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής 13 ώρες)

1 φορά/ημέρα Liraglutide

Μακράς δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής > 24 ώρες)

1 φορά/εβδομάδα Exenatide LAR

Albiglutide

Dulaglutide

Semaglutide

Nat. Rev. Endocrinol. 8, 728–742 (2012)

Διαφορές GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης

Πλεονεκτήματα GLP-1R αγωνιστών βραχείας και ενδιάμεσης δράσης

DIABETES, VOL. 62, OCTOBER 2013

Ελπίδα από μελέτες πειραματοζώων για αναστολή της εξέλιξης του ΣΔ

Gene Therapy 20, 1077-1084 (November 2013)

Αύξηση της μάζας των β-κυττάρων μετά από χορήγηση GLP-1

Am J Physiol Endocrinol Metab 304: E1263–E1272, 2013

Το GLP-1 αυξάνει τη μάζα και τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων

DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013

Υπογλυκαιμική δράση GLP-1R αγωνιστών

Καλή υπογλυκαιμική δράση των GLP-1R αγωνιστών βραχείας και ενδιάμεσης δράσης

Μείωση HbA1c % Γλυκόζης

νηστείας (mg/dl)

Μεταγευματικής

γλυκόζης (mg/dl)

Εξενατίδη 0,8 – 1,5 10 - 25 126

Λιξισενατίδη 0,5 - 0,8 7,6 – 21,4 81,2 – 143,3

Λιραγλουτίδη 0,9 – 1,5 13,0 – 43,5 31,0 - 49

Λιξισενατίδη ~ Εξενατίδη

Λιραγλουτίδη > Εξενατίδη

BMJ 2012;344:d7771 doi: 10.1136/bmj.d7771

Αξιόλογη μείωση του σωματικού βάρους

- 2,9 Kg

Clinically significant improvements in most risk factors occur even with a 2-5% reduction in body weight

Clinical criteria≥2–<5%

weight loss ≥5–<10%

weight loss ≥10–<15% weight loss

≥15% weight loss

5 mmHg in systolic blood pressure

1.24 1.56 2.29 2.65

5 mmHg in diastolic blood pressure

1.05 1.48 1.60 2.39

20 mg/dL in glucose 1.75 3.24 4.07 7.92

0.5% in HbA1c 1.80 3.52 5.44 10.02

5 mg/dL in high-density lipoprotein

1.13 1.69 2.30 4.34

10 mg/dL in low-density lipoprotein

1.05 1.34 1.26 1.34

40 mg/dL in triglycerides 1.46 2.20 3.99 7.18

Significant odds ratios are in bold.

Wing RR, et al. Diabetes Care 2011;34:1481–6.

Odds ratio for a clinically meaningful change to risk factor

Benefits of a 2–5% reduction in weight

Clinical Diabetes • Volume 30, Number 3, 2012

Μικρός κίνδυνος υπογλυκαιμίας, παρόμοιος με του εικονικού φαρμάκου

Ευνοϊκή επίδραση στην αρτηριακή πίεση

BMJ 2012;344:d7771 doi: 10.1136/bmj.d7771

- 4 mmHg

Circulation. 2014;129:2305-2312

Ευνοϊκή επίδραση στο λιπιδαιμικό profile

6%

12%

Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασφαλές

GLP-1R αγωνιστές

Μειονεκτήματα GLP-1R αγωνιστών βραχείας και ενδιάμεσης δράσης

Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια οι γαστρεντερικές διαταραχές

Λιξισενατίδη: ναυτία 20-38%, έμετοι 6-18%

Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 217–231

Experimental Diabetes ResearchVolume 2012, Article ID 230624

Lancet 2008; 372: 1240–50

Οι μακράς δράσης GLP-1R αγωνιστές παρουσιάζουν σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές διαταραχές

Lancet 2013; 381: 117–24

Οι μακράς δράσης GLP-1R αγωνιστές παρουσιάζουν σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές διαταραχές

DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 S245

Ποντίκια Άνθρωποι

Στους ανθρώπους τα C κύτταρα του θυρεοειδούς παρουσιάζουν χαμηλή πυκνότητα GLP-1 υποδοχέων

Η επίδραση GLP-1 δεν προκαλεί αύξηση του cAMP και απελευθέρωση καλσιτονίνης σε κλινικές μελέτες διάρκειας 1 έτους

Diabetologia (2014) 57:1320–1324

GLP-1R αγωνιστές και Παγκρεατίτιδα

BMJ 2014;348:g2780 doi: 10.1136/bmj.g2780

Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος παγκρεατίτιδας σε σχέση με σουλφονυλουρίες

N Engl J Med 370;9, 2014

FDA reevaluated more than 250 toxicologystudies conducted in nearly 18,000 healthy animals (15,480 rodents and 2475 nonrodents).

Clinical safety databases reviewed by the FDA included data from more than 200 trials, involvingapproximately 41,000 participants,more than 28,000 of whom were exposed to an incretin-based drug; 15,000 were exposedto drug for 24 weeks or more, and 8500 were exposed for 52 weeks or more.

Και οι δύο οργανισμοί συμφωνούν ότι οι ισχυρισμοί για την αιτιολογική συσχέτιση των ινκρετινικών θεραπειών με οξεία παγκρεατίτιδα ή νεοπλασίες του παγκρέατος με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα δεν ευσταθούν

Εύκολη χορήγηση

GLP-1R αγωνιστές βραχείας και ενδιάμεσης δράσης: ανάγκη για καθημερινή διενέργεια ένεσης

GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης: Ανάγκη για εβδομαδιαία διενέργεια ένεσης

GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης:

Ευκολία στη χορήγηση με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

Αυξημένη συμμόρφωση των ασθενών

Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασφαλές

GLP-1R αγωνιστές

μακράς δράσης

GLP-1R αγωνιστές μακράς δράσης

Μπορούν να γίνουν το ιδανικό αντιδιαβητικό φάρμακο;