Glikopeptit Antibiyotiklerin Kullanımı

Dr. Sercan ULUSOYEge Ün.Tıp Fak.

İnf. Hast. ve Kl. Mik. AD. İZMİR

Glikopeptit antibiyotiklerGlikopeptit antibiyotiklerDirençli Gram (+) nozokomiyal patojenlerin

sıklığında artış

Son yıllarda yaygın glikopeptit kullanımı

• metisiline dirençli stafilokoklar (MRSA, MRSE) • enterokoklar

a) Direnç gelişim riski 1988 : VRE (İngiltere, Fransa)1997: GISA,VISA (Japonya)2002: GRSA VRSA (ABD)

b) Maliyetc) Yan etki

Yaygın glikopeptit kullanımı

Glikopeptit antibiyotiklerVankomisin

Streptomyces orientalis – 1956• İlk yıllarda kullanımı çok az

- preparatları saf değil - yan etki sıklığı- metisilin kullanımda

• 80’li yıllardan itibaren kullanımı artıyor- metisiline dirençli stafilokoklar

Teikoplanin

Actinoplanes teichomyceticus – 1978

Klinik kullanım-1988 – İtalyaAvrupa’da ve Avrupa dışında klinik kullanımda (ABD’de ruhsatlı değil)

Glikopeptit antibiyotikler

Glikopeptit antibiyotikler Glikopeptit antibiyotikler Etki mekanizmasEtki mekanizmasıı

•• Her iki molekHer iki moleküül de Gram pozitif bakterilerde hl de Gram pozitif bakterilerde hüücre duvarcre duvarıınnıı sentezi sentezi inhibisyonuinhibisyonu-- bakterisidal etki (enterokoklar haribakterisidal etki (enterokoklar hariçç) g) göösterir.sterir.–– Ayni etkiyi gAyni etkiyi göösteren betasteren beta--laktam antibiyotiklerden tamamen farkllaktam antibiyotiklerden tamamen farklıı bir bir

mekanizma mekanizma

•• BBüüyyüük ve polar molekk ve polar moleküül yapl yapııssıı::-- Gram negatif bakterilerin lipid yapGram negatif bakterilerin lipid yapııdaki hdaki hüücre membranlarcre membranlarıından ndan

gegeççemediklerinden Gram negatif bakterilere etkili deemediklerinden Gram negatif bakterilere etkili değğildirler.ildirler.

Glikopeptitlerin etki alanı

• (MS veya MR) S.aureus, S.epidermidis ve diğer KNS• S.pyogenes• Grup B streptokoklar• S.pneumoniae• Corynebacterium JK• C.difficile• Enterokoklar (bakteriyostatik)• Diğer: L.monocytogenes, Clostridium spp, Bacillus anthracis,

aktinomiçesler, difteroid basiller

İn-vitro etkinlik• S.aureus

Teikoplanin vankomisine eşdeğer veya biraz daha üstün in-vitro etkinlik

• Koagülaz negatif stafilokoklar Teikoplanine duyarlılık değişken olup, vankomisinde daha üstün in-vitro etkinlik. S.haemolyticus teikoplanine en dirençli KNS türü

• Streptokoklar ve enterokoklar Benzer in-vitro etkinlik (enterokoklara karşı her ikisi de bakterisidal değil)

Farmakokinetik 1

t 1/2: teikoplanin 159 saat; vankomisin 11 saatRenal yetmezlikte yarı ömür uzuyor (doz ayarlaması gerekir)Teikoplanin: Uzun yarı ömür nedeni ile denge (steady state) konsantrasyonlarına ulaşması 7-10 gün alıyor

Bu nedenle yükleme dozu gerekli, 3 yükleme dozu

Farmakokinetik 2

• Teikoplanin, vankomisine oranla 50-100 kat daha lipofilik- Daha iyi hücre ve doku penetrasyonuve geniş dağılım hacmı: Periton, safra, karaciğer,pankreas, mukoza, kemik dokusunda kolaylıkla yüksek düzeyler ( Beyin-omurilik sıvısına geçişi iyi değil)

-Dokulara hızla giriş, kana daha yavaş salınım

Farmakolojik Farmakolojik öözelliklerzellikler

• Her ikisinin de PO uygulandığında GIS’ den emilimleri yok.

• Her ikisi de C.difficile enterokolitinde PO kullanılabilir

Farmakolojik Farmakolojik öözelliklerzelliklerUygulama

• Vankomisin: Yalnız IV uygulamaTeikoplanin: Hem IV hem IM uygulama.

• Vankomisin: 60-90 dk yavaş infüzyon Teikoplanin: IV uygulamalar 5 dk. içinde bolus tarzında yapılabilir.

• Vankomisin: Hızlı IV uygulamayı takiben histamin salınımına bağlı kütanöz reaksiyonlarTeikoplanin: Böyle bir etkiye neden olmaz

NefrotoksisiteNefrotoksisiteTeikoplanin: • Düşük nefrotoksik potansiyel • Serum düzeylerinin izlenmesine gerek yok (Yanıklı hastalar,İV ilaç

bağımlıları,stafilokokal endokardit: min:20 mg/L vadi düzeyi)

Vankomisin: • Yüksek nefrotoksik potansiyel, serum pik ve vadi düzeylerinin izlenmesi

gerekli• Vankomisin nefrotoksisitesini arttıran faktörler: Uzamış tedavi (>21gün),

birlikte aminoglikozit kullanımı, ileri yaş, erkek cins, yüksek serum kreatinini, karaciğer hastalığı, peritonit, furosemit kullanımı

TeikoplaninTeikoplanin

Minör infeksiyonlar: Yüzeyel cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarıÜriner sistem infeksiyonlarıAlt solunum yolu infeksiyonları

Yükleme dozu: 6 mg/kg (400 mg) İdame dozu: 3-6 mg/kg/gün (200-400 mg)

TeikoplaninMajor infeksiyonlar

Derin yumuşak doku infOsteomiyelit, septik artritBakteremi ve katater inf.S.aureus dışı endokarditler

Yükleme dozu: 12-24 mg/kg (2x400-800 mg)İdame dozu: 6-12 mg/kg (400-800 mg/gün)S aureus endokarditi 60 mg/kg (2x2 g) yükleme dozu, 2g/gün idame dozu

Vankomisin• 2 gram/gün IV (2-4 eşit dozda)• Böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlaması• Serum düzeyleri izlenmeli ve 10-40 mg/L arasında tutulmalıdır.

Ciddi MRSA infeksiyonlarıStafilokoksik prostetik infeksiyonlarEnterokokkal infeksiyonlar

Teikoplanin ve vankomisin (Klinik etkinlik)Teikoplanin ve vankomisin (Klinik etkinlik)11 randomize ABD ve Avrupa çalışmasının meta-analizi

Araştırmacı Endikasyon Teikoplanin Vankomisin PSmith F.Nötropeni 21/32 (%66) 20/28 (%71) ADKureshi “ 23/25 (%92) 21/25 (%84) ADCharbonneau YBÜ İnf. 18/22 (%80) 20/24 (%83) ADNeville Ciddi G(+) İnf 13/17 (%76) 13/19 (%68) ADVan der Auwera İmmunkomp. 27/36 (%75) 26/35 (%74) ADVan Laethen Ciddi MRSA 11/12 (%92) 9/10 (%90) ADGerard Hema/onko 13/18 (%72) 14/17 (%82) ADCony-Makhoul F.nötropeni 13/24 (%54) 21/35 (%60) ADHedström Ciddi G(+) İnf 27/31 (%87) 13/14 (%83) ADKulmala Katater inf. 53/60 (%88) 57/64 (%89) ADMenichetti F.Nötropeni 216/275(%78) 190/252(%75) AD

KarKarşışılalaşşttıırmalrmalıı yan etkiyan etki

• 11 Randomize çalışmada yan etki insidansı• Teikoplanin (% 0-49)• Vankomisin (% 8-57)• 4 çalışmada her iki ilaç için benzer yan etki insidansı• 6 çalışmada teikoplanin yan etkileri anlamlı şekilde

vankomisinden az

Teikoplanin (Yan etkiler)Teikoplanin (Yan etkiler)

•• İİM Enjeksiyon yerinde aM Enjeksiyon yerinde ağğrrıı•• AAşışırrıı duyarlduyarlııllıık reaksiyonlark reaksiyonlarıı

Deri dDeri döökküüntntüüssüüİİlalaçç ateateşşii

•• GeGeççici KCFT bozulmalarici KCFT bozulmalarıı•• ÇÇok nadir nefrotoksisite ve ototoksisiteok nadir nefrotoksisite ve ototoksisite•• Eozinofili ve nadiren trombositopeniEozinofili ve nadiren trombositopeni

Vankomisin Vankomisin (Yan etkiler)

• Tromboflebit (Öz. Periferik ven kanülü)• Diğer nefrotoksik ilaçlarla aditif toksik etki• Allerjik reaksiyonlar

Cilt döküntüsü (red man)Ateş

• Geçici nötropeni• Hızlı infüzyonu takiben hipotansiyon

Karşılaştırma

• Vankomisindaha fazla çalışma, daha fazla deneyim standart doz

• Teikoplanindaha az istenmeyen etki düşük nefrotoksisite riski monitorizasyona gerek yokgünde tek doz uygulama, hem IM, hem IV uygulama (bolus), APAT avantajı

Teikoplanin - endikasyonları

• Beta-laktamlara dirençli gram-pozitiflerle gelişen infeksiyonlar: MRSA, MRKNS, Enterokoklar

• Beta-laktam allerjik hastalarda ciddi gram (+) infeksiyonlar (stafilokokal, enterokokal)

• Proflaksi Cerrahi - MRSA ↑ ünitelerde protez yerleştirilmesi SBE - dökümante beta-laktam allerjisi

• Kemik-eklem infeksiyonları, yoğun bakım infeksiyonları (pnömoniler), febril nötropeni

Teikoplanin - diğer infeksiyonlar

C.difficile infeksiyonlarıoral teikoplanin 2 x 100 mg 10 gün

vankomisin 4 x 500 mg’a “ “ eşdeğerbaşka bir çalışmada 4 x 50 mg daha etkin

Ventriküloperitoneal şant infeksiyonlarıBOS’a geçişi minimal, intraventriküler 20 mg/gün

Pulmoner infeksiyonlar

Teikoplanin – pulmoner konsantrasyonlar• Pnömonide en önemli konsantrasyonlar epitel döşeyici sıvı konsantrasyonları (ELF)

• Teikoplanin 12 mg/kg x 2, 4 doz, takiben günde 12 mg/kg idame, 4-6. günler ELF

• ELF 4.9 mcg/mL (2-11.8) – serum vadi konst. 15.9 (8.8-29.9) ~ % 20 penetrasyon, serbest serum konsantrasyonlarına benzer

• Serum proteinlerine yüksek oranda bağlanan antibiyotiklerde, total konsantrasyondan çok serbest konsantrasyonlar önemlidir

• Bu çalışmada 12 mg/kg (12 saatte bir 4 doz başlangıç) ve 12 mg/kg günde tek doz idame dozları gram pozitif koklara bağlı VİP tedavisinde gerektiği sonucuna varılmıştır.

Mimoz O, Inten Care Med 2006; 32:775-9.

Teikoplanin

• Doz konusu tartışılabiliyor– Septik artrit, endokardit

– Tedavisi güç infeksiyonlardaki dozu?• HKP

• Kılavuz etkisi ?

Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC ÖÖnerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullannerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanıımmıı öönerilerinerileri

Vankomisin kullanımının uygun olduğu durumlar1. Beta-laktamlara dirençli gram-pozitif bakterilerin neden olduğu ciddi infeksiyonlar2. Beta-laktamlara karşı ciddi allerjisi (hayati tehlike yaratan) olan kişilerde gram-

pozitif bakterilerle gelişen infeksiyonlar3. Metronidazole yanıtsız veya çok ağır seyirli antibiyotiğe bağlı ishal olguları4. American Hearth Association önerilerine uygun olarak infektif endokardit

profilaksisi5. MRSA/MRSE infeksiyonlarının oranının yüksek olduğu merkezlerde protez cihaz

implantasyonu içeren cerrahi girişimler öncesinde profilaksi (Anestezi indüksiyonu sırasında tek doz yapılmalı, altı saatten uzun operasyonlarda ikinci bir doz verilmeli. Maksimum iki dozu geçmemeli)

Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC ÖÖnerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullannerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanıımmıı öönerilerinerileri

Vankomisin kullanımından kaçınılması gereken durumlar1. Rutin cerrahi profilaksi2. Febril nötropenik hastaların ampirik tedavisi: Sadece MRSA prevalansının

yüksek olduğu hastanelerde ve febril nötropeni epizodunun başlangıcında gram-pozitif infeksiyon kuşkusunun yüksek olduğu durumlarda (kateter giriş yerinde inflamasyon vb) ampirik vankomisin kullanımı önerilebilir

3. Diğer kan kültürlerinin negatif olduğu durumlarda kan kültüründeki tek bir MRSE üremesinin tedavisi

4. Ampirik olarak başlanan vankomisin tedavisine kültürde beta-laktam dirençli bakteri izole edilmemiş olmasına rağmen devam edilmesi

Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC ÖÖnerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullannerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanıımmıı öönerilerinerileri

Vankomisin kullanımından kaçınılması gereken durumlar

5. GIS’in selektif dekontaminasyonu6. MRSA kolonizasyonun eradikasyonu7.Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde rutin profilaksi8.Devamlı ambulatuvar periton diyalizi veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda rutin

profilaksi9.Böbrek yetmezliği olan hastalarda beta-laktam antibiyotiklere duyarlı

infeksiyonların tedavisi10.Vankomisin içeren solusyonların irrigasyon amacıyla veya topikal olarak

uygulanması

DozVankomisin başlangıç dozu hastanın gerçek vücut ağırlığına (obesler dahil) göre hesaplanmalı

Daha sonraki dozlar, hedeflenen terapötik konsantrasyona ulaşılabilmesi için mutlaka serum konsantrasyonlarına göre hesaplanmalı

Sürekli infüzyonun, aralıklı uygulamaya göre büyük olasılıkla bir avantajı yoktur

Kanıt düzeyi II, Öneri derecesi A

Tepe ve vadi konsantrasyonları

• Serum vadi konsantrasyonu vankomisinin etkinliğini izlemede en doğru ve pratik yoldur.

• Vadi konsantrasyonuna en geç dördüncü dozdan önce ulaşılmalıdır.

Kanıt düzeyi II, Öneri düzeyi B

Direnç gelişimimin önlenmesi

• Mevcut veriler, S.aureus’un 10 mg/L vadi düzeyinden daha düşük vankomsin konsantrasyonlarına maruz kalmasının VISA oluşumuna neden olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle direnç gelişimin engellenmesi için vadi düzeyinin 10 mg/L altına düşmemesi için izlenmesi gereklidir

Kanıt düzeyi:III Öneri derecesi B

Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar• S aureus ile oluşan bakteremi, endokardit, osteomiyelit, menenjit ve

nozokomiyal pnömoni olgularında;Penetrasyonun daha iyi olabilmesiOptimal serum konsantrasyonunun elde edilebilmesiEn iyi klinik yanıtın alınabilmesi için vadi konsantrasyonunun en az 15-20 mg/L olması önerilir

• Eğer MIK değeri 1 mg/L nin altında ise büyük olaslıkla AUC/MİK > 400 olur ve bu düzeye ulaşılır. Ciddi hastalarda bu hedef konsantrasyona çok erken ulaşılması gereklidir ve bunun için 25-30 mg gibi yüksek bir yükleme dozu önerilir.

Kanıt düzeyi III, Öneri derecesi B

Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar

• Eğer MIK değeri 2 mg ve üzerinde ise AUC/MIK oranının 400 ün üzerine çıkması klasik dozlarda mümkün değildir. Bu gibi durumlarda alternatif tedaviler düşünülmelidir. MIK < 1 mg/L olduğunda normal böbrek fonksiyonu olanlarda 8-12 saatte bir verilen 15-20 mg/kg vankomisin ile arzulanan dozlara ulaşılabilir.

Kanıt düzeyi III, Öneri derecesi B

Vankomisin toksisitesi

• Vankomisin serum düzeyi ile, toksisite arasında direkt ilişki olduğunu gösteren yeterli bilgi yok

• Bir hastada vankomisin tedavisinden günler sonra , başka bir nedenle açıklanamayan ardışık (en az 2-3) kreatinin yüksekliği veya hastanın alışılmış kreatinin düzeyinde % 50 artma varsavankomisin nefrotoksisitesinden söz edilir

Kanıt düzeyi II, Öneri derecesi B

Toksisitenin azaltılmasında serum düzeylerinin izlenmesi

• Eldeki kanıtlar, nefrotoksisitenin azaltılmasında serum pik düzeyinin izlenmesi gerektiğini desteklememektedir.

Kanıt düzeyi I, Öneri derecesi A• 15-20 mg/L kararlı serum vadi konsantrasyonu sağlayabilmek için

aggresif doz vankomisin alanlarda veya beraberinde başka nefrotoksik ajan alanlarda en iyi yöntem serum vadi düzeylerinin monitorizasyonudur

Kanıt düzeyi III, öneri derecesi B• Ototoksisite için monitorizasyona gerek yoktur

Kanıt düzeyi III, öneri derecesi B

• Teşekkür ederim….