Gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope? · M. Di Bari – Integratori SIGG,...

M. Di Bari – Integratori

SIGG, Milano 2012

Mauro Di Bari

57° Congresso Nazionale SIGG Milano, 21-24 Novembre 2012

Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica

Unità Funzionale di Gerontologia e Geriatria

Università degli Studi di Firenze

[email protected]

Gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope?


SIGG, Milano 2012

Cos’è la sarcopenia?

• Riduzione età-dipendente della massa muscolare scheletrica (Evans WJ, Campbell WW. 1993)

• Sindrome caratterizzata da una perdita progressiva e generalizzata di massa muscolare scheletrica, con rischio di eventi avversi quali disabilità, compromissione della qualità della vita e morte

• Riduzione di massa muscolare + riduzione di forza e/o di performance fisica (Crutz-Jentoft A, et al. 2010)


SIGG, Milano 2012

La costellazione di modificazioni muscolari nella sarcopenia

•Infiltrazione connettivale e adiposa

•Riduzione selettiva numero e dimensioni fibre di tipo II

•Alterazioni nucleari

•Alterata geometria dei miofilamenti e delle linee Z

•Proliferazione del reticolo sarcoplasmatico e dei tubuli

•Accumulo di lipofuscina

•Ridotto numero di unità motorie

•Alterato rapporto tendine-muscolo (angolo di pennatura)

•Riduzione di forza per unità di massa


SIGG, Milano 2012

Diagnosi, prevalenza e conseguenze della sarcopenia

•Declino massa muscolare: 3–5% per decade dopo i 30 anni, accelera dopo i 60. Particolarmente accentuato agli arti inferiori

•Cut-off: massa muscolare appendicolare <2 SD di popolazione di riferimento (≤7.23 kg/m2 nell’uomo e ≤5.67 kg/m2 nella donna)

•Prevalenza: 15-30% ultra65enni, andamento età-dipendente circa 50% negli ultra80enni

•Conseguenze: rischio di disabilità e cadute 1.5-3 volte maggiore

Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 1998; 147: 755


SIGG, Milano 2012

Sarcopenia vs. cachessia

Sarcopenia Cachessia

Massa muscolare ,

Massa adiposa N,

Peso corporeo N, , ,

Disponibilità nutrienti N

Anoressia Assente Spesso presente

Contesto Età-dipendente Malattia-dipendente

Andamento Cronico Subacuto-acuto

Citochine


SIGG, Milano 2012

Fattori in causa nella sarcopenia

• attività fisica

• apporto calorico-proteico A livello di organismo


SIGG, Milano 2012

La restrizione calorica previene la sarcopenia nei primati

Colman RJ, et al. JGMS 2008; 63: 556

• 30 M. Rhesus di età adulto-giovanile, randomizzati a -30% restrizione calorica (R) o controllo

• FU 17 anni

Peso corporeo Massa muscolare


SIGG, Milano 2012

Fattori in causa nella sarcopenia

• attività fisica

• apporto calorico-proteico

•Squilibrio proteosintesi-proteolisi

•Resistenza insulinica

•Danno ossidativo, ROS

•Citochine pro-infiammatorie

•Apoptosi

•Danno mitocondriale

•Ridotta attività cellule satelliti

A livello di organismo

A livello bio-molecolare


SIGG, Milano 2012

Meccanismi patogenetici della sarcopenia

Akt-mTOR p70

IGF-1

Esercizio

Atrofia, perdita di fibre

Catabolismo proteico

Sintesi proteica

Apoptosi

SARCOPENIA

Inibisce

Stimola

AA catena ramificata

Disfunzione mitocondriale

Stress ossidativo, ROS

Ubiquitine –proteosoma

TNF-a

Insulina Vasodilatazione, aumento flusso

Aumentata disponibilità AA


NF-kB


Sintesi proteica

Esercizio

Aumentata disponibilità AA

AA catena ramificata


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L’età avanzata riduce la risposta anabolica (FSR) del muscolo all’esercizio fisico

Younger adults (n=16, age 27±2 yrs.)

Older adults (n=16, age 70±2 yrs.)

Fra

cti

on

al s

ys

nth

eti

c

rate

(%

/hr)

* Main effect for time (p<0.05)

# Significantly different from older adults (p<0.05)

Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11


SIGG, Milano 2012

L’età avanzata deprime le vie di signaling della risposta anabolica muscolare all’esercizio fisico

Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11

Younger adults (n=16)

Older adults (n=16)

* p<0.05 vs. baseline

# p<0.05 vs. older adults


SIGG, Milano 2012

Introito proteico…

Fulgoni, et al. Am J Clin Nutr 2008

Introito per peso ideale (g/kg), per età

…nella popolazione, per età (NHANES 2003-2004)

…e bilancio d’azoto nell’anziano

Gaillard C, et al. JAGS 2008


SIGG, Milano 2012

Effetti di dieta iperproteica – RCT

• SCOPO: Verificare effetti di dieta iperproteica su funzione mitocondri muscolari, metabolismo proteico, bilancio azotato e filtrazione glomerulare (GFR)

• METODI: 10 giovani (24 aa.) e 9 “anziani” (70 aa.) sani, randomizzati in cross-over a:

– dieta normoproteica (1.5 g/kg massa magra) x 10 gg.

– dieta iperproteica (3 g/kg massa magra) x 10 gg.

• RISULTATI: Bilancio azotato aumenta in giovani e anziani, ma di pari passo anche catabolismo proteico. Negli anziani nessun miglioramento della funzione mitocondriale e tendenziale peggioramento di GFR

Walrand S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008


SIGG, Milano 2012

Ridotta risposta anabolica e insulino-resistenza nell’anziano

Volpi E, et al. J Clin Endocrinol Metabol 2000

Sintesi proteica muscolare (30 ± 3

yr)

(72 ± 1

yr)

“It is possibe that muscle protein synthesis in the

elderly is resistant to the anabolic action of insulin”

http://jcem.endojournals.org/content/vol85/issue12/images/large/eg1207021003.jpeg


SIGG, Milano 2012

Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT

Fiatarone M, et al. NEJM 1994

• SCOPO: verificare effetti di esercizio fisico e supplementazione nutrizionale (+360 kcal, 17% proteine della soia), anche combinati, in anziani fragili

• METODI: soggetti 70+ anni ospiti di RSA, in grado di camminare per 6 m, randomizzati a: – esercizio fisico (n = 25) – esercizio fisico + suppl. nutrizionale (n = 25) – supplementazione nutrizionale (n = 24) – controllo (n = 26)

• RISULTATI: Dopo 10 settimane, esercizio aumenta performance fisica (forza muscolare, velocità cammino) ma non massa muscolare. Nessun effetto, primario o di interazione, della supplementazione nutrizionale


SIGG, Milano 2012

Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT

Fiatarone M, et al. NEJM 1994

Variazione % forza muscolare

Variazione % introito calorico

Sostituzione, non supplementazione


SIGG, Milano 2012

RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale.

Sottostudio meccanicistico in 26 soggetti

Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999

•Incremento di forza correlato inversamente a sintomi depressivi al baseline (r=-0.51, p<0.015) e direttamente all’incremento di introito calorico (r= 0.60, p<0.003) nel corso del trial

•Età, depressione e variazione introito calorico spiegano il 45% dell’incremento di forza

•Incremento di forza nel gruppo esercizio+supplementazione > gruppo solo esercizio


SIGG, Milano 2012

RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.

Aspetti morfologici


•Biopsie muscolari prima-dopo intervento per valutare variazioni morfologiche e bio-molecolari

PRE

POST

Esercizio Esercizio Supplementazione

Miosina embrionale (eMHC)


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Effetti biomolecolari


Plasticità del m. scheletrico sarcopenico sottoposto a esercizio


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*There was a significant effect of group assignment on the change in type II

area (p=0.033), with the Exercise and supplement group different from the

Exercise (p=0.04) and the Control groups (p=0.09).


Effetto sulle composizione delle fibre


Solo in presenza di supplemento nutrizionale l’esercizio determina aumento di fibre di tipo II


SIGG, Milano 2012

Effetto anabolico di un carico proteico in funzione della sua distribuzione nelle 24 h

Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009


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Efficienza anabolica di supplementi di AA, essenziali (EAA) e non (BAA)

Fujita S, Volpi E. Nutr Res Rev 2004

“The anabolic effect of AA on muscle proteins is primarily due to the

essential AA, especially the branched-chain AA”


SIGG, Milano 2012

Risposta anabolica del muscolo alla somministrazione di EAA, 15 g p.o., per età

Paddon-Jones D, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003


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AA ramificati (BCAA) potenziano la proteosintesi muscolare dopo esercizio isometrico in giovani sani

Karlsson H, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1

• 7 volontari sani, età 25 anni • 2 set di esercizi isometrici +/- BCAA, 100 mg/kg (studio crossover)


SIGG, Milano 2012

BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle

Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice

D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010 No BCAA BCAA


SIGG, Milano 2012

BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle

Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice

D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010

“These data reveal an important

antiaging role of BCAAs mediated by

mitochondrial biogenesis in mammals”

No BCAA BCAA Young controls


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Effetti di una miscela di EAA in anziani sarcopenici: RCT in crossover

Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008

• 41 soggetti sarcopenici non diabetici, età 66-84 anni, BMI 19-23 kg/m2

• Randomizzazione in crossover

• Gruppo A: 4 x 2 g/die di EAA per 4 mesi placebo

• Gruppo B: placebo EAA

• Periodo finale di 8 mesi: EAA a entrambi i gruppi

• Misure: glucosio, insulinemia, HOMA, TNF-a, IGF-1, massa muscolare


SIGG, Milano 2012

RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati. Sensibilità insulinica


Group A

Group B


SIGG, Milano 2012

RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.

TNF-a e IGF-1 nel gruppo A



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RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.

Massa magra


Group A Group B

Age-matched non-sarcopenic controls


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Altri RCT EAA in anziani sarcopenici. Sintesi dei principali risultati

• 38 anziani con SCC: rispetto a integrazione calorico-proteica, aumento peso corporeo e performance fisica; riduzione livelli di lattato e piruvato e loro rapporto (Aquilani 2008)

• 32 anziani con BPCO grave: aumento peso corporeo, massa magra, livello di attività fisica, PaO2 e MMSE; riduzione lattati (Dal Negro 2010)

• 45 anziani istituzionalizzati: migliora stato nutrizionale, forza muscolare e qualità della vita (Rondanelli 2011)

• 80 anziani istituzionalizzati: minor rischio di infezioni, in parallelo con aumento di albumina e Hb e riduzione di PCR (Aquilani 2011)


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EAA ed esercizio fisico – RCT

• SCOPO: verificare effetti dell’esercizio fisico e supplementazione di EAA su massa e forza muscolare e velocità del cammino in anziane sarcopeniche

• METODI: 155 donne ultra75enni sarcopeniche, randomizzate a: – esercizio fisico + EAA (n = 38) – esercizio fisico (n = 39) – EAA (n = 39) – educazione sanitaria (n = 39)

• RISULTATI: Dopo 3 mesi, intervento combinato (esercizio + EAA) aumenta massa e forza muscolare e velocità cammino

Kim HK, et al. JAGS 2012


SIGG, Milano 2012

EAA ed esercizio fisico – RCT

Kim HK, et al. JAGS 2012

Forza muscolare

Massa muscolare Velocità cammino


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Integratori nella sarcopenia: hype or hope?

Conclusioni

• La sarcopenia è frequente e rappresenta un fattore di rischio di disabilità negli anziani

• La sua patogenesi è complessa, in parte legata a ridotti livelli di attività fisica e di introito proteico, in parte a difetti nelle vie di segnale metabolico

• Miscele di EAA con spiccata componente di BCAA, specialmente se associati all’esercizio fisico, possono aumentare la massa muscolare e la performance fisica in anziani sarcopenici, anche in presenza di malattie che accrescono la gravità della sarcopenia

• Necessari RCT di numerosità e durata adeguati a confermarne efficacia e sicurezza a lungo termine

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