Gli inibitori della secrezione gastrica: sempre utili, sempre innocui ?

Utilizzo PPI e costo della terapia in Italia Utilizzo PPI e costo della terapia in Italia Rapporto OsMed (AIFA) gennaio-settembre 2010 Rapporto OsMed (AIFA) gennaio-settembre 2010

DDD/1.000 abit./die Euro

Andamento consumi farmaceutici territoriali di classe A-SSNAndamento consumi farmaceutici territoriali di classe A-SSN

Prescrizione: i farmaci “top six” Spesa “pro capite”

PPI (2010 vs. 2009): incremento di prescrizione + 12.5% incremento di spesa +7%

4 PPI (Lanso-Eso-Ome-Panto) tra i primi 10 principi attivi per spesa

ConsumoConsumo PPI in Italia (DDD/1000 ab/die): confronto 2003-2011 PPI in Italia (DDD/1000 ab/die): confronto 2003-2011 Rapporto OsMed 2011 Rapporto OsMed 2011

0

10

20

30

40

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60

70

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Indice medio di incremento annuale: +12.8%+12.8%

Spesa per PPI nel 2011: 912 M €912 M €

Appropriatezza dell’impiego dei PPI in pazienti Appropriatezza dell’impiego dei PPI in pazienti ospedalizzatiospedalizzati

Appropriato Inappropriato Causa inappropriatezza

Gullotta, 1997

49% 51% Profilassi gastropatia da farmaci

Nardino, 2000

35% 65% Profilassi ulcera in pz a basso rischio

Bajor, 2001

37% 63% Profilassi gastropatia da farmaci

Parente, 2003

32% 68% Profilassi ulcera pz a basso rischio

Appropriatezza dell’impiego dei PPI prima e Appropriatezza dell’impiego dei PPI prima e dopo il ricoverodopo il ricovero

n. (%) Appropriatezza (%) p

PPI prima del ricovero

112 (13.4) Indicato 59 (52.6)Non ind. 40 (35.7)

0.572PPI alla dimissione

320 (38.4) Indicato 169 (52.8)Non ind. 118 (36.9)

Scagliarini R et al, Dig Dis Sci 2005Scagliarini R et al, Dig Dis Sci 2005

Effetti collaterali potenziali dei PPI: Effetti collaterali potenziali dei PPI: meccanismi di meccanismi di plausibilità biologicaplausibilità biologica

• IpocloridriaIpocloridria– Malassorbimento vitamine e minerali (B12, Fe, Ca, Mg)

– Metabolismo osseo– Rischio infezioni (enteriche, respiratorie)

• IpergastrinemiaIpergastrinemia– Rischio neoplastico (carcinoide, CRC)– Rebound ipersecrezione acida

• Metabolismo CYT-P450Metabolismo CYT-P450– Interazione farmacologiche (warfarin, clopidogrel)

Effetti collaterali potenziali dei PPI: Effetti collaterali potenziali dei PPI:

Screditati

?

!

Dubbia/Scarsa rilevanza clinica

Da considerare


Screditati- rischio neoplastico (carcinoide, CRC)

Autore Disegno studio # casi (CRC)

Tempo esposizione a PPI

OR (95% CI)

Yang YX et al. U.K.General Practice Research Database

Caso-controllo (1:10)

4.432(1987-2002)

> 5anni 1.1 (0.7-1.9)

Robertson DJ et al.DenmarkDanish Civil Registration System

Caso-controllo (1:10)

5.589(1989-2005)

> 7anni 1.1 (0.97-1.27)

PPI e rischio di cancro colorettale:PPI e rischio di cancro colorettale:

Yang XY et al. Gastroenterology 2007; 133: 748-54 Roberetson DJ, Gastroenterology 2007; 133: 755-60


? Scarsa rilevanza clinica- Malassorbimento Vit B12, Fe- Overgrowth batterico intestinale (SIBO)- Interazioni farmacologiche


? Malassorbimento Vit BMalassorbimento Vit B1212: - dati contrastanti da case-series o studi caso-controllo- non rilevanza clinica (no anemia, neuropatia), anche in ZES- non indicazione a monitoraggio livelli plasmatici - possibile implicazione nel metabolismo osseo (osteoporosi)

Valuck RJ al. J Clin Epidemiol 2004; 57: 422.28 den Elzen WP, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 491-7.

Malassorbimento FeMalassorbimento Fe++++:: - ridotto assorbimento dimostrato solo in pazienti con HH (riduzione frequenza delle flebotomie nei pazienti con HH in tx con PPI)!- ritardo risposta marziale in pazienti sideropenici (?) Hutchinson C, Gut 2007; 56: 1291-5.

McColl KE, Am J Gastroenterol 2009; 104: Suppl 2: S5-9

Effetti collaterali potenziali dei PPI:

?• 450 pazienti, Glu-H2BT

– 200 = MRGE in PPI (mediana 36 mesi)– 200 = IBS (40% diarrea) , no PPI– 50 = controlli sani, no PPI

6%

24%

50%

Controlli sani IBS MRGE, PPI

Lombardo L et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 504-8

• Valutazione sintomi GI (score: dolore, bloating, stipsi, diarrea)

SIBO è frequente in soggetti in tx con PPI prolungata (specie >1aa) ed associata a sintomi GI

Overgrowth batterico intestinale (SIBO)

% pazienti con SIBO (H2BT > 20 ppm)

p < 0.001p < 0.001

Effetti collaterali potenziali dei PPI:

?

• 1191 pazienti – HBT (H2 + CH4)

– Valutazione retrospettiva

Ratuapli et al, Am J Gastroenterol 2012, 107: 730-5

L’assunzione di PPI non risulta significativamente associata alla presenza di SIBO determinata con GHBT

Overgrowth batterico intestinale (SIBO)

% pazienti con SIBO


! Da considerare

•Rischio osteoporosi/ fratture

•Rischio infezioni respiratorie/ enteriche

•Rebound ipersecrezione acida

•Interazione con clopidogrel

•Ipomagnesemia


! Da considerare (long term use)

-Rischio osteoporosi/ fratture

-Rischio infezioni respiratorie/ enteriche

-Rebound ipersecrezione acida

-Interazione con clopidogrel

- Ipomagnesemia

Oste

op

oro

si -

Fra

ttu

re o

ssee

Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip FractureYu-Xiao Yang, James D Lewis, Solomon Epstein, David C Metz

JAMA 2006, 296: 2947-2953

Disegno studio: caso-controlloPopolazione: UK, età > 50aaFonte dati: General Practice Research Database (GPRD, 1987-2003)Casi: 13.556 casi incidenti di fratture di femore (primo episodio)Controlli: 10:1 (sesso, età, durata follow-up)

Rischio frattura per tx con PPI > 1yr 1.44 (1.30 - 1.59)

!

Adjusted OR (95% CI)

1.22 (1.15-1.30)1.41 (1.28-1.56)

Rischio frattura per tx PPI alte dosi (> 1.75 dose media giornaliera)

2.65 (1.80 - 3.90)

1.54 (1.37-1.73)1.59 (1.39-1.80)

2 yr3 yr4yr

➌

➋

➊

Rischio incrementale con durata trattamento:

Rischio frattura per tx con H2RA > 1yr

1.23 (1.14 - 1.39)

➍ 1 yr

!

Disegno studio: meta-analisi studi osservazionali (6 caso-controllo, 4 coorte) elevata eterogeneità tra gli studi

Rischio di frattura di femorefemore:

Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational StudiesS Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent

Am J Gastroenterol 2011,106: 1209-1218

Oste

op

oro

si -

Fra

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re o

ssee

!

Rischio di frattura vertebralevertebrale:


Am J Gastroenterol 2011, 106: 1209-1218

Oste

op

oro

si -

Fra

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re o

ssee

!


Am J Gastroenterol 2011, 106: 1209-1218

Analisi di sottogruppi :

DURATA: non confermato “DURATA: non confermato “effetto durataeffetto durata”” - uso PPI < 1yr aumenta il rischio di frattura femore - uso PPI > 1yr (durata cumulativa 3-10yr) non aumenta il rischio in modo significativo - non differenza significativa tra i due gruppi

Oste

op

oro

si -

Fra

ttu

re o

ssee

• Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi• Eterogeneità degli studi nelle metanalisi• Associazione NON necessariamente causalità

associazione dose PPI e rischio dubbia associazione tra durata trattamento e rischio

mancanza di evidenze sperimentali riguardo il meccanismo patogenetico

• L’aumento del rischio assoluto molto modesto• FDA 29 maggio 2010: rischio fratture inserito in scheda

tecnica

• Screening per osteoporosi NON da raccomandare in pazienti candidati a trattamenti prolungati

PPI e rischio fratture osseePPI e rischio fratture ossee!Interpretazione dei risultati

Oste

op

oro

si -

Fra

ttu

re

ossee

Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S

JAMA 2005, 294: 2989-2995

!In

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i –

Clo

str

idiu

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cile

Casi di infezione da Clostridium difficile X 100.000 pazienti(GPRD -United Kingdom General Practice Research database)

Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of Community-acquired Clostridium difficile Associated Disease

!PPI e rischio di infezione da C difficile: metanalisi di 42 studi

Infe

zion

i –

Clo

str

idiu

m

diffi

cile

Kwok CS et al, Am J Gastroenterol 2012, 107:1011-19

• Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi• Eterogeneità degli studi nelle meta-analisi• Meccanismo causale controverso

- spore Clostridium difficile acido-resistenti

• Considerare CDAD in pazienti con diarrea in trattamento con PPI

• Limitare uso di PPI ad indicazioni strettamente necessarie in pazienti ospedalizzati o durante trattamenti antibiotici

• “Wash your hands before stopping PPIs!!”

PPI e rischio di infezione Clostridium difficile !Interpretazione dei risultati

Infe

zion

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Clo

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Polm

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ed

”! Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk

of community-acquired pneumoniaJ Johnstone, K Nerenberg, M Loeb.

Alimenth Pharmacol Ther 2010; 31: 1165-77

Analisi di sottogruppi: durata trattamento con PPI e rischio infezione polmonare

Newly prescribed users:

Chronic users:

! Rebound ipersecrezione gastricaRebound ipersecrezione gastrica

• Effetto trofico della gastrina sulla cellule ECL e parietali• PPI a lungo termine:

- iperplasia cellule ECL - aumento massa cellule parietali• Stop PPI aumento secrezione acida

In soggetti Hp –vi: BAO medio post-PPI = + 82% BAO pre-trattamento MAO medio post-PPI = + 28% MAO pre-trattamento

In soggetti Hp +vi: risposta eterogenea

Presupposto fisiopatologico e dati sperimentali:

12 soggetti Hp-vi, 9 soggetti Hp+viValutazione BAO e MAO basaliTrattamento con omeprazolo 40mg/die per 8 settRivalutazione BAO e MAO a +15gg da fine trattamento

Gillen D et al, Gastroenterology 1999; 116: 239-47

! Rebound ipersecrezione gastrica

Implicazioni cliniche:

RCT, 120 volontari saniRandomizzazione: - 12 wk placebo - 8 wk esomeprazolo 40mg/die + 4 wk placeboGSRS (symptom score) raccolto settimanalmentePazienti sintomatici: GSRS > 2 (mild discomfort) in uno dei questionari (pirosi, rigurgito, dispesia)

Variazione temporale della percentuale dei soggetti con sintomi GI:

p = 0.02p = 0.02 p = 0.009p = 0.009p = 0.001p = 0.001

Reimer C, Gastroenterology 2009; 137: 80-87

• Non trattare in prima battuta con PPI la dispepsia e la MRGE

• Meglio evitare sospensione brusca di trattamento a lungo termine (tapering con H2RA?)

• Se PPI utilizzato come test diagnostico, preferibile utilizzo di breve durata

PPI e rebound ipersecrezione gastrica!Interpretazione dei risultati

! PPI ed IpoMagnesiemiaSegnalazioni da casi di ipomagnesiemia associati a PPI pubblicati o riportati ad agenzie regolatorie

Healthcare professionals should consider obtaining serum magnesium levels prior to initiation of prescription PPI treatment in patients expected to be on these drugs for long periods of time, as well as patients who take PPIs with medications such as digoxin, diuretics or drugs that may cause hypomagnesemia

FDA-early communication - 3 Marzo 2011

http://www.fda.gov/default.htm

http://www.fda.gov/default.htm

Eventi avversi dei PPI: Eventi avversi dei PPI: “much ado about nothing?”“much ado about nothing?”

• Nessuna terapia è completamente priva di rischi• Richiamo alla appropriatezza della prescrizione e

dei dosaggi• Valutazione rischi e benefici nel singolo paziente• Interventi di potenziale prevenzione degli AEs

Gli inibitori della secrezione gastrica: sempre utili, sempre innocui ?

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