GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada
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GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
Programa INFORMEDPrograma INFORMED
Febrero 2007Febrero 2007
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GIST:
Algunos Datos en Momento
Diagnóstico
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GIST GEIS SERIES 388/520
- Median age 63 y. Range: 21- 92 y.
DISTRIBUCIÓN EDAD
EDADQUAR
>7050-70< 50
Fre
qu
en
cy
300
200
100
0
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- Clinical Presentation: Symptomatic in 319 (82%)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Symptoms
Anemia
Abdominal pain
Performanceworsening
Changes in BowelRythm
Palpable Tumor
Fever
GIST GEIS SERIES 388/520
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- Location: gastric (49%) small bowell (37%)
GIST por Localización
recloc
otrorectocolonidelgadoestómago
Pe
rce
nt
60
50
40
30
20
10
0
8
4
37
49
2
GIST GEIS SERIES 388/520
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DIAGNOSTIC PROCEDURE: LOCALIZED GIST
Método Diagnóstico si GIST localizado
MEDIAG
9,00PAAFTru-cutIncisionalExcisional
Fre
quen
cy
300
200
100
0
87 %
GIST GEIS SERIES 388/520
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SIZE: Median 7 cm (0,1-33)
Tamaño (cm)
CODTAM
>105,1-102,1-50,1-2
Pe
rce
nt
40
30
20
10
0
27
38
27
8
GIST GEIS SERIES 388/520
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Staging: Localized or Metastasic
MET
METAST.LOCAL
Fre
qu
en
cy
400
300
200
100
0
80%
20%
GIST GEIS SERIES 388/520
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GIST- Pronóstico
Time (months)
200180160140120100806040200
Cu
m S
urv
iva
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Survival Function
Censored
Supervivencia 50% a los 5 años
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Factores Pronósticos en SLR
MITOSIS
TAMAÑO T. PRIMARIO
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MITOSIS Y TAMAÑO
• Valor pronóstico independiente en estudios que no consideraban la definición de GIST actual.
• Series que incluían cirugías con y sin radicalidad.
• End Point Supervivencia más que SLR.
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Autor Año N Pacientes Resecados
KIT+ (%)
Análisis Univariable
Análisis Multivariable
Ernst 1998 35 (?) ND Mitosis, Tamaño;
Kit mutación +
Mitosis, Tamaño
De Matteo
1999 80 ND Tamaño Tamaño >10cm
Emory 1999 1004 (?) ND ? Tamaño; Mitosis Edad; Localizac.
Howe 2001 1251 ND Sexo varón, Edad >60; Tamaño; Mitosis Cirugía
Tamaño, Mitosis; Histología
MITOSIS Y TAMAÑO
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MITOSIS Y TAMAÑO
• El tamaño pierde significación independiente en la mayoría de trabajos con definición
actual de GIST.
• Tamaño y mitosis: fuerte correlación estadística.
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Autor Año N Pacientes Resecados
KIT+ (%)
Análisis Univariable
Análisis Multivariable
Taniguchi 1999 113 89 ND Mitosis,
KIT mutación +
Singer 2002 42 100 Mitosis; Tamaño >10cm Márgenes+ Epitelioide
Mitosis;
Sexo varón; Delección;
Tipo cel mixto
Lin 2003 81 86 Tamaño; Mitosis;
Res incompleta
ND
Aparicio 2004 59 100 Mitosis; Tamaño Mitosis
Emile 2004 179 (?) 87 Mitosis; Tamaño Edad; Necrosis; No gástrico
Mitosis
Delección ?
MITOSIS Y TAMAÑO
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Table 4 Correlation between tumor size and mitotic count in CD117-positive GISTPearson correlation = 0.541, P<0.001, aHPF=High power fields.
Tumor size Mitotic counts/50 HPFa
<5 5-10 >10
≤2 cm 10 (100 %) 0 0
2 to 5 cm 14 (56 %) 8 (32 %) 3 (12 %)
5 to 10 cm 12 (44 %) 8 (30 %) 7 (26 %)
>10 cm 2 (11 %) 5 (26 %) 12 (63 %)
MITOSIS Y TAMAÑO
Correlación estadística
Lin et al. Worl J Gastroenterol. 2003
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0-2 2-5 5-10 >10 <5 6-10 >10
VLR LR IR
HR
cm M /50HPF
A consensus approach, Hum Pathol 2002; 33: 459
GIST- Grupos de Riesgo de Fletcher
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PROGNOSTIC FACTORS. New Score?
Variables: Mitosis, Size and Location. Quartil Distribution
With permission of DeMatteo
N= 161
Localized GIST patientsMonths from surgery
200150100500
Dis
ea
se-f
ree
su
rviv
al
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
1st quartil. DFS at 4 years: 97% (91-100)
2nd quartil. DFS at 4 years: 86% (74-97)
3rd quartil. DFS at 4 years: 73% (58-87)
4th quartil. DFS at 4 years: 38% (21-46)
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Otros Factores Pronósticos...
• Localización Tumoral (Emory et al.)
• Tipo Celular (Howe et al; Singer et al.; Fujimoto et al.)
• Sexo varón (Singer et al; Fujimoto et al)
• p16ink4 (Schneider-Stock et al.)
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Alteraciones del gen del inhibidor de la 4 ciclin-kinasa (p16-INK4)
Gen supresor de tumores
Journal Clin Oncol 21, 9 May 2003
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Mutaciones del KIT como factores pronósticos en GIST
Author N C-KIT Mutations Correlation Survival (%) E11 E9 E13 E17 Factors
Tanigochi 124 89% 57% ND ND 0% > Tamaño Mutation +
Canc Res/99 > Mitosis
Ernst 35 ? 37% ND ND ND No correlation Mutation +
Labor. Inves/98
Rubin 48 92% 71% 14% ND ND No correlation ND
Canc Res/01
Lasota 43 92% 37% ND ND ND Correlation Only data of 15
Am J Pathol/99 with + Correlation
Singer 48 100% 71% 13% 4% 4% Correlation with
J Clin Oncol/2002 type.
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DELETIONS AFFECTING CODONS 557-558 OF THE C-KIT GENE INDICATE A POOR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH COMPLETELY RESECTED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. A STUDY BY THE SPANISH GROUP FOR SARCOMA RESEARCH (GEIS).
DELECCIONES QUE AFECTAN A CODONES 557-558 DEL GEN C-KIT INDICAN UN PEOR
PRONÓSTICO EN PACIENTES CON TUMORES DE ESTROMA
GASTROINTESTINAL (GIST) COMPLETAMENTE RESECADOS. ESTUDIO DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN
EN SARCOMAS (GEIS).
J Clin Oncol. 6190-8. 2005
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Objetivo
Analizar el impacto pronóstico de variables clínico-patológicas y de mutaciones (tipo y posición) para Supervivencia Libre de Enfermedad en pacientes con GIST resecado (R0)
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-Evaluación de 357 pacientes con presunto diagnóstico GIST de 30 hospitales miembros del GEIS.
-Intervalo de tiempo: 1994-2001
- Revisión Patológica de bloques de parafina: c-kit inmunohistoquímica, S-100 proteina, Actina de músculo-liso, y desmina.
Pacientes y métodos
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-Variables analizadas:
-Edad, Sexo
-Tamaño Tumoral
-Mitosis (x50hpf)
-Localización del GIST (estómago o intestino delgado)
-Celularidad (alta vs moderada/paucicelular)
-Tipo cel. predominante (fusocelular, epitelioide,mixto)
-Necrosis tumoral
- Patrón de tinción c-Kit
- Análisis Mutational (exones 11, 9, 13, 17 del gen c-kit y exones 12,18 del gen PDGFR).
Pacientes y métodos
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Variables Pronósticas Clínico-Patológicas
Tamaño tumoral (< 10 cm o 10 cm) (p0,0001)
-Número de mitosis (< 5 o 10 x 50 hpf) (p<0,0001)
-Localización (estómago vs i. delgado) (p=0,0041)
-Celularidad (moderada/baja vs elevada) (p<0,0001)
-Indice de riesgo (Fletcher) (p<0,0001)
ResultadosAnálisis Univariante
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HIGH PAUCI-MODERATE
CELLULARITY
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![Page 31: GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062309/56814736550346895db4736e/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062309/56814736550346895db4736e/html5/thumbnails/32.jpg)
Mutations
(level and type)
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ResultadosAnálisis Univariante
Variables Pronósticas de Mutaciones
- Mutación C-KIT + (p= 0,0084)
- Mutación Tipo Delección C-KIT (p=0,0007)
- Delección Codones 557-558 C-KIT (p<0,0001)
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![Page 35: GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062309/56814736550346895db4736e/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062309/56814736550346895db4736e/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062309/56814736550346895db4736e/html5/thumbnails/37.jpg)
Resultados
Análisis Multivariante
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Author Year Number of Resected cases
KIT+ (%)
Univariate Analysis
Multivariate Analysis
Taniguchi 1999 113 89 ND KIT mutation +
Singer 2002 42 100 Missense Deletión;
Kim 2004 86 100 KIT mutation + KIT mutation +
Emile 2004 179 (?) 87 Deletion ? Deletion ?
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Conclusiones
• Validez del Indice de Riesgo
• La hipercelularidad pendiente de validar
• Codones 557-558 del gen C-KIT “zona caliente”Trp-557 papel inhibitorio en la actividad TK del C-KIT
Fosforilación constitutiva del receptor ProLys-558
• Delecciones codones 557-558: variable de estratificación.
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GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
Programa INFORMEDPrograma INFORMED
Febrero 2007Febrero 2007
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MUCHAS GRACIAS
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
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