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Supplemento n° 1 alla rivista ReadFiles n° 2 giugno 2019. Anno 20

Gestione quotidiana delle interazioni farmacologichenel paziente con HIV

Interazioni farmacologiche: dalla teoria alla praticaDario Cattaneo, Cristina Gervasoni p. 5

Il ruolo dell’infettivologo nella ottimizzazione terapeutica in HIVMassimo Galli p. 3

Strumenti per valutare le interazioni tra farmaci e l’appropriatezza prescrittivaLuca Pasina p. 9

Interazioni tra farmaci antiretrovirali, medicina complementare e alternativa e OTCDario Cattaneo, Cristina Gervasoni p. 13

L’importanza del deprescribingLuca Pasina, Cristina Gervasoni p. 17

ISSN 2612-2618

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Dario CattaneoServizio di Gestione Ambulatoriale Politerapie (GAP), Unità di Farmacologia

Clinica, ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano

Massimo GalliDivisione Clinicizzata di Malattie Infettive, AO - Polo Universitario Luigi Sacco, Milano

Cristina GervasoniServizio di Gestione Ambulatoriale Politerapie (GAP), III Divisione di Malattie Infettive,

ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano

Luca PasinaUnità di Farmacoterapia e Appropriatezza Prescrittiva, Istituto di Ricerche

Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Milano

Coordinamento Scientifico

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L’aumento dell’aspettativa di vita che la terapia antiretrovirale ha consentito di ottenere per le persone che vivono con l’infezione da HIV rende e sempre più renderà necessario provvedere alla gestione e alla cura di condizioni patologiche associate all’invecchiamento che in questa popolazione tendono a presentarsi preco-cemente, sia per effetto dell’infezione, sia come conseguenza di stili di vita pregressi che in una parte di loro ne accelerano la comparsa. Ne consegue il ricorso a molteplici terapie sino a configurare un quadro di franca polifarmacia. È noto che l’assunzione di più farmaci, specie se generata da diversi prescrittori con limitata attitudine a co-ordinarsi tra loro ed eccessiva attenzione al solo proprio campo di intervento, si riflette in un elevato rischio di inappropriatezza prescrittiva e determina rilevanti effetti negativi sulla salute, che vanno da quelli causati dalle interazioni tra i farmaci alla ridotta aderenza all’assunzione di terapie essenziali. La polifarmacia è anche asso-ciata a declino cognitivo e a cadute non intenzionali che nell’anziano sono tra i principali fattori di morbosità e mortalità. L’infettivologo è già quotidianamente chiamato a confrontarsi con le interazioni tra farmaci antiinfettivi e polifar-macia; in ambito HIV, in particolare, gli tocca anche un indispensabile ruolo di attento coordinatore dei regimi terapeutici prescritti al paziente, soprattutto in presenza di più problemi clinici e prescrittori. É importante, quin-di, dedicare tempo e attenzione ad affinare le proprie capacità e a far propri gli strumenti per la gestione delle interazioni farmacologiche messi a disposizione dalla letteratura e da siti specializzati, nella consapevolezza che non sempre da questi si possa ottenere risposta a tutti gli interrogativi posti dalla pratica clinica. Accanto ai problemi associati alle interazioni tra farmaci convenzionali, un capitolo a parte è costituito dall’uti-lizzo di sostanze (integratori, vitamine, supplementi, fitoterapici, ecc), per comodità di classificazione definite medicine complementari, che nella maggior parte dei casi non vengono neppure riportate al curante, ma che sono potenzialmente in grado di interferire con alcuni farmaci antiretrovirali.In un quadro come quello che si va prospettando, un arricchimento delle competenze è fattore indispensabile per l’ottimizzazione di terapie che altrimenti rischiano di essere più di nocumento che di vantaggio e di compro-mettere l’efficacia a lungo termine della terapia antiretrovirale. La gestione terapeutica del paziente con HIV nel prossimo futuro implica anche il possesso di abilità e capacità gestionali che consentano di guidare e gestire il deprescribing, cioè la riduzione delle terapie prescritte allo stretto necessario. L’affinamento di queste professionalità è esattamente lo scopo della presente rassegna.

Il ruolo dell’infettivologo nella ottimizzazione terapeuticain HIVMassimo Galli

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5

Con il termine di “interazione farmacologica” (DDI,

drug-drug interaction) si intende una variazione

qualitativa e/o quantitativa in termini di intensità,

durata e/o potenza dell’azione di un farmaco cau-

sata da altri farmaci (nell’accezione più ampia del

termine che include integratori, medicine comple-

mentari, sostanze d’abuso, ecc) contemporanea-

mente presenti nell’organismo.

È bene da subito sottolineare che le interazioni

non sono necessariamente un evento negativo.

Infatti nella pratica clinica l’uso contemporaneo di

più farmaci è spesso necessario per il raggiun-

gimento dell’obiettivo terapeutico desiderato in

molte patologie (ipertensione arteriosa, scompen-

so cardiaco, neoplasie, ecc). La risposta terapeu-

tica ottimale viene, infatti, spesso ottenuta attra-

verso l’azione sinergica/additiva di più molecole

che agiscono con meccanismi d’azione diversi,

oppure sfruttando l’effetto “potenziante” di un far-

Interazioni farmacologiche: dalla teoria alla pratica

Dario Cattaneo, Cristina Gervasoni

Tabella 1 Fattori di rischio per interazioni farmacologiche potenzialmente rilevanti

Fattori di rischio

Utilizzo di farmaci con vie metaboliche comuni

Implicazioni cliniche

I farmaci possono competere per lo stesso enzima deputato al metabolismo: il farmaco più affine o presente in maggiore concentrazione verrà metabolizzato preferenzialmente aumentando il rischio di accumulo e tossicità del farmaco non metabolizzato

Utilizzo di induttori/inibitori enzimatici L’utilizzo di queste sostanze altera significativamente il metabolismo o la biodisponibilità dei farmaci concomitanti con effetti rilevanti sul profilo di efficacia/tossicità

Numero di farmaci assunti All’aumentare del numero di farmaci aumenta il rischio di possibili interazioni

Durata della terapia con farmaci interagenti All’aumentare della durata della terapia si può manifestare un aumento esponenziale dell’effetto di una interazione (effetto accumulo)

Paziente “fragile” (anziano, pediatrico, in terapia intensiva, gravidanza, ecc)

La farmacocinetica di diversi farmaci cambia significativamente nei pazienti fragili, rendendo meno prevedibile l’effetto di un’interazione farmacologica

Obesità o malnutrizione Queste condizioni possono determinare alterazioni significative nell’assorbimento o nella distribuzione di diversi farmaci, rendendo meno prevedibile l’effetto di un’interazione farmacologica

Presenza di patologie croniche (malattie epatiche o renali, alterazioni del tratto GI, scompenso cardiaco, ecc)

Possibile alterazione significativa della farmacocinetica dei farmaci potenzialmente interagenti

Utilizzo di farmaci con indice terapeutico ristretto

Piccole modifiche nella biodisponibilità di questi farmaci possono determinare alterazioni rilevanti nel profilo di tossicità/efficacia

Background genetico sfavorente Soggetti portatori di varianti alleliche in geni coinvolti nel metabolismo/trasporto dei farmaci possono manifestare interazioni farmacologiche non prevedibili a priori, talvolta con effetti opposti all’atteso teorico

Oltre al numero di farmaci, il rischio di reazioni avverse da DDI aumenta nel caso di farmaci con basso indice terapeutico, in particolari categorie di pazienti e/o condizioni cliniche, o con background genetico sfavorevole

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maco su un altro (ben noto nel campo dell’HIV è

l’effetto di ritonavir e cobicistat sul metabolismo e

sulla biodisponibilità degli inibitori della proteasi o

di elvitegravir). È altrettanto innegabile, però, che

il notevole aumento del numero di farmaci assunti

da ciascun paziente abbia determinato negli ul-

timi anni un aumento esponenziale nel numero

di interazioni farmacologiche, spesso associate

a comparsa di reazioni avverse di tipo iatrogeno

anche gravi.

Oltre al numero di farmaci, il rischio di reazioni

avverse conseguenti a DDI aumenta in presenza

di farmaci con basso indice terapeutico, in parti-

colari categorie di pazienti e/o condizioni cliniche

(anziani, immunodepressi, ricoverati in terapia in-

tensiva, con insufficienza degli

organi emuntori, ecc), o qualora

vi sia una spiccata variabilità in-

dividuale nella risposta ai farma-

ci per fattori genetici (Tabella 1).

Conoscere i meccanismi alla

base delle interazioni farmaco-

logiche è fondamentale per una

corretta gestione del paziente in

politerapia.

Meccanismi alla base delle

interazioni farmaco-farmaco

Due o più farmaci possono inte-

ragire attraverso tre meccanismi

principali: interazione chimico-fi-

sica, interazione farmacocine-

tica e interazione farmacodina-

mica.

Le interazioni chimico-fisiche

vengono anche definite dirette

perché alcuni farmaci possono

direttamente interferire (o reagi-

re) con altri a causa delle pro-

prietà chimico-fisiche delle due

sostanze. Un esempio di inte-

razione di questo tipo riguarda

gli integratori a base di calcio,

alluminio, magnesio o ferro che

interferiscono con l’assorbimen-

to degli inibitori dell’integrasi per reazioni di che-

lazione.

Le interazioni farmacocinetiche che hanno

come meccanismo di base la capacità di una mo-

lecola di interferire con i processi di assorbimento,

distribuzione, metabolismo o eliminazione di un

altro farmaco rappresentano le DDI più studiate e

conosciute in ambito clinico.

Le più frequenti coinvolgono il metabolismo dei

farmaci attraverso meccanismi di inibizione o in-

duzione degli enzimi metabolizzanti (Tabella 2)

e sono quelle più facilmente prevedibili su base

teorica: nello specifico, in presenza di un inibi-

tore enzimatico aumenterà la biodisponibilità ed

eventualmente il rischio di tossicità del farmaco

Tabella 2 Principali farmaci inibitori ed induttori degli enzimi metabolizzanti

Inibitori enzimatici

Amiodarone BupropioneChinidinaCimetidinaClaritromicinaClomipraminaClorfenaminaCiprofloxacinaCobicistatDiltiazemDuloxetinaEritromicinaFluconazoloFluoxetinaFluvoxaminaIsavuconazoloIsoniazideItraconazolo LansoprazoloLevofloxacinaParoxetinaPosaconazoloRitonavirTiclopidinaVerapamilVoriconazolo

Enzima target

CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3ACYP2D6CYP2D6CYP1A2, CYP2D6, CYP3ACYP3ACYP3ACYP2D6CYP1A2CYP3ACYP3ACYP2D6CYP3ACYP3A, CYP2C9CYP2C19, CYP2D6CYP1A2, CYP2C19CYP3ACYP2C9CYP3ACYP2C19CYP1A2CYP2D6CYP3ACYP2D6, CYP3ACYP1A2, CYP2C19CYP3ACYP2C19, CYP3A

Induttori enzimatici

Alcol CarbamazepinaClomipramina Clozapina CorticosteroidiDiazepamEfavirenzFenitoina Fenobarbital ImipraminaIpericoNevirapinaNicotina Omeprazolo Pioglitazone RifabutinaRifampicinaRitonavir

Enzima target

CYP2E1CYP3A, 2B, 2C, 2E CYP2C19, CYP2D6CYP1A2CYP3ACYP2C19, CYP3ACYP3ACYP2C9, CYP2C19CYP2C, CYP3ACYP1A2CYP3ACYP3ACYP1ACYP2C9CYP3ACYP3ACYP (tutte le isoforme), UGTUGT

CYP: citocromo P450; UGT: uridin-difosfoglucuronosiltransferasi

Le interazioni farmacocinetiche più frequenti e prevedibili coin-volgono il metabolismo dei farmaci attraverso meccanismi di inibizione o induzione degli enzimi metabolizzanti

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concomitante, mentre in presenza di induttori

enzimatici potrà aumentare il rischio di fallimento

terapeutico.

Lo scenario è esattamente opposto se il farmaco

concomitante è un profarmaco, la cui attivazione

è mediata da enzimi che possono risentire dell’ef-

fetto di inibitori o induttori: per esempio la produ-

zione del metabolita attivo di clopidogrel, mediata

dall’azione dei citocromi CYP2C19 e CYP3A4,

può essere inibita da ritonavir (con conseguente

annullamento dell’azione antiaggregante piastrini-

ca), o indotta da efavirenz (con conseguente au-

mento dell’attività antiaggregante piastrinica).

Risulta, invece, più difficile prevedere le implica-

zioni di una interazione che coinvolga due o più

farmaci che siano tutti substrati per lo stesso pa-thway metabolico. In questo caso il farmaco più

affine all’enzima metabolizzante, o quello presen-

te in maggior quantità, verrà metabolizzato pre-

ferenzialmente determinando un accumulo signi-

ficativo del farmaco concomitante e un aumento

della sua tossicità dose-relata.

Negli ultimi anni molta attenzione è stata rivolta

anche alle interazioni farmacocinetiche che ri-

guardano le proteine transmembrana che agisco-

no da carrier di diversi farmaci.

Oggi si conoscono decine di carrier diretti che

possono favorire l’ingresso di xenobiotici all’inter-

no della cellula (come il trasportatore OCT2, orga-

nic cation transporter 2, coinvolto nell’eliminazione

renale di metfornina, la cui attività può essere inibi-

ta da dolutegravir) oppure impedire l’accumulo di

un farmaco nella cellula (come la glicoproteina P,

carrier inverso che limita l’assorbimento intestinale

di molti farmaci tra cui la digossina, che può esse-

re inibito da calcio-antagonisti, antipsicotici, ecc).

Le interazioni farmacodinamiche possono, in-

vece, riguardare l’attività combinata (sinergica,

agonista o antagonista) di due o più molecole

sullo stesso target farmacologico (per esempio

l’azione terapeutica del naloxone nell’inibire i sin-

tomi da overdose da morfina) oppure su target separati (per esempio l’utilizzo combinato di due

diuretici che agiscono su tratti differenti del ne-

frone). Solitamente tali interazioni possono essere

potenzianti o inibitorie e sono di grande significato

clinico.

Più specificatamente, l’effetto di un’interazione si

definisce additivo nel caso in cui il risultato finale

corrisponda alla somma degli effetti dei singoli far-

maci; l’interazione viene, al contrario, definita si-nergica quando la risposta dei due (o più) farmaci

co-somministrati risulterà superiore alla somma

dei loro singoli effetti.

L’antagonismo implica, invece, che l’intensità

della risposta di un farmaco venga ridotta in se-

guito all’assunzione di un secondo farmaco: l’an-

tagonismo può essere di tipo recettoriale (il far-

maco antagonista si lega al recettore impedendo

all’agonista di produrre i propri effetti terapeutici

come nel caso di naloxone, utilizzato per antago-

nizzare gli effetti della morfina) o di tipo funzionale

(quando due farmaci determinano effetti opposti

sullo stesso parametro funzionale, come nel caso

dell’insulina e dei glucocorticoidi con effetti oppo-

sti sul controllo della glicemia).

Tabella 3 Sistema di valutazione della rilevanza di un’interazione farmacologica utilizzato dagli enti regolatori

AUC farmaco + inibitore /AUC farmaco da solo

<1.25

1.25 – 2

2 – 5

>5

Valutazione del farmaco inibitore

Farmaco non induttore

Debole inibitore enzimatico

Moderato inibitore enzimatico

Forte inibitore enzimatico

AUC: area sotto la curva concentrazione/tempo

A titolo esemplificativo viene presentato il sistema di valutazione per un farmaco potenziale inibitore enzimatico; lo stesso concetto si applica anche per farmaci induttori

Gli enti regolatori valutano l’entità di una DDI in base all’esistenza di una re-lazione lineare tra dato farmacocinetico e outcome clinico, nesso documentato solo per pochi farmaci e che non consi-dera l’indice terapeutico

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La rilevanza clinica delle interazioni

farmacologiche

Lo studio delle DDI costituisce un capitolo molto

complesso della farmacologia clinica. Purtroppo,

la maggior parte delle informazioni prodotte du-

rante lo sviluppo di un farmaco è poco utile per

determinare la rilevanza clinica delle stesse. Le

condizioni in cui normalmente le DDI vengono

studiate solo raramente corrispondono al con-

testo clinico in cui, una volta commercializzato, il

farmaco verrà utilizzato.

Infatti, la maggior parte delle conoscenze sul pos-

sibile impatto delle DDI sull’uomo proviene o da

modelli sperimentali o da studi su volontari sani, in

cui i farmaci vengono somministrati in dose unica

e in situazioni molto diverse dalla realtà clinica di

tutti i giorni.

Ulteriori criticità derivano, anche, dal fatto che la

maggior parte della letteratura scientifica al riguar-

do si basa sullo studio delle DDI potenziali, ossia

di quelle interazioni che possono essere prevedi-

bili a priori a partire dalle proprietà farmacologiche

note dei farmaci implicati ma che non necessa-

riamente determinano un problema clinico per

i pazienti esposti ai farmaci in questione. Infatti,

la definizione adottata dagli enti regolatori (EMA,

FDA) per valutare l’entità di una interazione far-

macologica si fonda sull’esistenza di una relazio-

ne lineare tra il dato farmacocinetico e l’outcome

clinico, relazione che è stata documentata solo

per una minoranza di farmaci, senza tenere conto

dell’indice terapeutico dei farmaci studiati.

Per esempio, un farmaco viene definito un ini-

bitore rispettivamente non significativo, debole,

moderato o forte (e la DDI di importanza non rile-

vante, bassa media o rilevante) in base a quanto

esso aumenta l’AUC del farmaco concomitante

(Tabella 3).

Tale assunto può essere condivisibile per farmaci

con indice terapeutico ampio, come per esem-

pio raltegravir, ma non certo per farmaci come la

digossina, dove modifiche nell’esposizione (AUC)

anche di solo 1-2 volte possono avere effetti clini-

ci davvero rilevanti.

Conclusioni

La trasferibilità dell’importanza delle interazioni

alla pratica clinica quotidiana è di difficile interpre-

tazione e si rende sempre più spesso necessario

recuperare informazioni su di esse. Per una va-

lutazione della rilevanza clinica delle interazioni si

può fare riferimento, in maniera critica, alle fonti

di informazione disponibili, quali per esempio la

scheda tecnica del farmaco oppure database

dedicati che applicano un sistema di rating delle

stesse o per gravità o per rilevanza o documen-

tazione clinica. Nonostante questi strumenti pre-

sentino ancora numerosi limiti e spesso sia difficile

cogliere i segnali più importanti, non vi è dubbio

che essi rappresentano, se utilizzati correttamen-

te, un utile supporto nel discriminare le interazioni

di maggiore rilevanza clinica.

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Le interazioni tra farmaci rappresentano un impor-

tante fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni

avverse gravi che risultano tuttavia prevedibili ed

evitabili con l’uso di farmaci alternativi o con un

più stretto monitoraggio degli effetti tossici. È,

infatti, utile ricordare che non tutte le interazioni

richiedono necessariamente la sospensione di

uno dei farmaci coinvolti; molte volte può essere

sufficiente un aggiustamento del dosaggio o delle

modalità e/o dei tempi di somministrazione. L’uso

di adeguati strumenti per valutare i rischi associati

alle interazioni è fortemente raccomandato, poi-

ché spesso le interazioni gravi si manifestano a

seguito di combinazioni di farmaci i cui rischi sono

noti e documentati nella letteratura medica, ma

di cui spesso manca una pronta informazione al

momento della prescrizione.

Strumenti di valutazione delle interazioni

Per valutare i rischi associati alle interazioni tra far-

maci si può fare riferimento a tutte le fonti di infor-

mazione disponibili, quali per esempio la scheda

tecnica, siti internet dedicati o database compu-

terizzati specifici.

Di seguito sono riportati alcuni strumenti disponi-

bili gratuitamente, che consentono di valutare le

interazioni multiple tra farmaci mettendone in evi-

denza i possibili effetti indesiderati, i meccanismi

e la rilevanza clinica:

n Medscape (https://reference.medscape.

com/drug-interactionchecker)

n Drugs (https://www.drugs.com/drug_inte-

ractions.html)

n University of Maryland Medical Center (ht-

tps://www.umms.org/ummc/patients-visitors/

health-library/drug-interaction-tool)

n HIV drug interactions (https://www.hiv-dru-

ginteractions.org/)

n INTERCheckWeb (https://www.inter-

checkweb.it).

Strumenti per valutare le interazioni tra farmaci e l’appropriatezza prescrittiva

Luca Pasina

Oltre alla scheda tecnica, siti internet dedicati e database specifici come INTERCheck rappresentano utili stru-menti per la valutazione delle DDI

INTERCheckb

APPROPRIATEZZASECONDO BEERS

Figura 1 INTERCheck: sistema di valutazione dell’appropriatezza prescrittiva

FARMACIDUPLICATIINTERAZIONI

RISCHI DI REAZIONI

AVVERSE

CARICOANTICOLINERGICO

DOSAGGIO

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I primi quattro strumenti non richiedono registra-

zione e consentono una consultazione delle inte-

razioni attraverso l’inserimento dei principi attivi o,

in alcuni casi, della specialità medicinale.

Tutti offrono la possibilità di valutare le interazioni

tra più principi attivi prescritti contemporaneamen-

te e forniscono un giudizio sulla gravità dell’inte-

razione, sui possibili effetti indesiderati, sui para-

metri da monitorare per ridurre il rischio di eventi

avversi e sul comportamento clinico da adottare

in caso di co-somministrazione, suggerendo ad

esempio la sospensione di uno dei due farmaci,

la modifica di una dose o l’uso di un farmaco al-

ternativo. Alcuni strumenti forniscono, inoltre, un

giudizio sulla documentazione a supporto delle

evidenze disponibili. HIV drug interactions è lo

strumento dedicato in maniera specifica a tratta-

re le interazioni tra i farmaci utilizzati nell’infezione

da HIV e i farmaci co-somministrati per eventuali

comorbidità.

Interazioni e revisione della terapia:

il sistema INTERCheck

INTERCheck è un sistema di supporto alla pre-

scrizione sviluppato dall’Istituto di Ricerche Far-

macologiche Mario Negri IRCCS con l’obiettivo di

bilanciare rischi e benefici di una terapia attraverso

una valutazione che considera diversi aspetti del-

la farmacologia, risultando per questo particolar-

mente adatto a valutare le terapie complesse dei

soggetti trattati con un elevato numero di farmaci.

In questi casi risulta, infatti, molto importante valu-

tare non solo i rischi delle possibili interazioni, ma

anche se tutti i farmaci prescritti sono realmente

necessari o se vi sono trattamenti associati ad

un alto rischio di effetti indesiderati (Figura 1). Lo

strumento richiede una registrazione ed è riserva-

to agli operatori sanitari (medici, farmacisti e infer-

mieri); esso consente di registrare le terapie di un

paziente per poterle valutare anche in un periodo

successivo in occasione di modifiche nel regime

terapeutico. È disponibile anche l’app (Figura 2).

INTERCheck fornisce le seguenti informazioni:

n Interazioni tra farmaci: il database delle in-

terazioni è realizzato ed aggiornato dall’Istituto

di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

sulla base delle informazioni contenute in scheda

tecnica, note informative delle Agenzie Regolato-

rie e pubblicazioni della letteratura scientifica.

nCarico anticolinergico: viene fornita una va-

lutazione dei farmaci che possiedono attività an-

ticolinergica e che, essendo in grado di passare

la barriera emato-encefalica, possono produrre

effetti avversi sia a carico del sistema nervoso

centrale (ad esempio delirium o deficit cognitivo)

sia di altri distretti periferici (Figura 3).

L’identificazione dei farmaci anticolinergici avviene

attraverso l’utilizzo della scala ACB (Anticholiner-gic Cognitive Burden scale), che attribuisce ai

farmaci un punteggio variabile (da 1 a 3) a secon-

da dell’entità degli effetti anticolinergici (un elenco

di farmaci di uso comune con attività anticoliner-

gica è rappresentato in Tabella 1).

La scala consente una valutazione del carico an-

ticolinergico complessivo attraverso la somma

INTERCheck permette agli operatori sanitari di registrare le terapie di un pa-ziente e valutarle in occasione di suc-cessive modifiche terapeutiche

Figura 2 INTERCheck mobile app

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dell’appropriatezza prescrittiva e suggeriscono

che un farmaco è da considerarsi potenzialmen-

te inappropriato quando “il rischio di sviluppare eventi avversi supera il beneficio atteso dal trat-tamento, soprattutto se è disponibile un’alterna-tiva di trattamento più sicura e/o efficace per la stessa condizione clinica”. In entrambi i casi

le raccomandazioni sono da ritenersi applicabili ai

soggetti con età ≥ 65 anni. L’uso di questi crite-

algebrica dei punteggi dei farmaci inclusi. Tra le

tante scale disponibili la scala ACB è l’unica per

la quale è stata osservata una linearità tra il pun-

teggio totale e le performance cognitive e funzio-

nali: al crescere del punteggio complessivo au-

menta il rischio di manifestare delirium o peggiori

performance cognitive e/o funzionali. Particolare

attenzione si dovrebbe porre alle terapie che glo-

balmente forniscono un punteggio alla scala ACB

superiore a 4 o 5.

La scala risulta particolarmente utile nel caso di

terapie complesse che espongono i soggetti ad

alto carico anticolinergico poiché sono molto

numerosi i principi attivi che presentano mode-

sti effetti anticolinergici (es. trazodone, warfarin,

digossina, furosemide, metoprololo, prednisone,

ecc) ma che possono contribuire a raggiungere

un elevato carico anticolinergico.

La scala è inoltre utile per l’identificazione dei prin-

cipi attivi che possiedono minori effetti anticoliner-

gici (es. citalopram, sertralina e mirtazapina tra

gli antidepressivi; aloperidolo e risperidone tra gli

antipsicotici).

nFarmaci potenzialmente inappropriati nell’an-

ziano: gli anziani, oltre ad essere la popolazione

con la prevalenza più alta di interazioni tra farmaci,

rappresentano anche la popolazione più sensibile

alle reazioni avverse da farmaco.

Sono stati per questo proposti differenti criteri per

l’identificazione dei farmaci ad alto rischio di rea-

zioni avverse: quelli che hanno trovato maggior

impiego sono i criteri di Beers e START/STOPP.

Sono noti come criteri espliciti per la valutazione

Interazioni tra farmaci, carico colinergi-co, farmaci potenzialmente inappropriati nell’anziano sono solo alcune tra le infor-mazioni fornite da INTERCheck

Figura 3 Effetti avversi dei farmaci con attività anticolinergica

ANTICOLINERGICI

Sistemanervoso centrale:deficit cognitivi, rischio cadute

Tratto GI: costipazione

Occhio: visione

offuscata

Saliva:boccasecca

Muscolodetrusore:ritenzioneurinaria

Nervo vago: tachicardia

Tabella 1 Farmaci di comune utilizzo con attività anticolinergica

Farmaco

Aloperidolo

Amitriptilina

Baclofen

Carbamazepina

Clorpromazina

Loperamide

Olanzapina

Clorfeniramina

Clozapina

Paroxetina

Promazina

Prometazina

Quetiapina

Classe farmacologica

Neurolettico

Antidepressivo triciclico

Miorilassante ad azione centrale

Antiepilettico

Neurolettico

Agonista recettori oppioidi

Antipsicotico atipico

Antistaminico

Antipsicotico

Inibitore selettivo ricaptazione serotonina

Neurolettico

Antistaminico

Antipsicotico atipico

Attivitàanticolinergica

intrinseca2

3

2

2

3

2

3

3

3

2

3

3

2

La scala ACB (Anticholinergic Cogni-tive Burden) attribuisce ai farmaci un punteggio variabile da 1 a 3 a seconda dell’entità degli effetti anticolinergici

12

ri non deve prescindere dalla valutazione clinica:

essi non sono adatti a valutare l’appropriatezza

prescrittiva nei soggetti con limitata aspettativa di

vita.

Altre informazioni fornite da INTERCheck ed utili

nella revisione delle terapie sono: le modalità di

sospensione dei farmaci che necessitano di una

riduzione graduale del dosaggio; le raccomanda-

Conclusioni

Le interazioni tra farmaci rappresentano un im-

portante fattore di rischio per le reazioni avverse

da farmaco e l’utilizzo di strumenti informatizzati

in grado di fornire alert sui possibili effetti indesi-

derati o sui parametri da monitorare è, pertanto,

fortemente raccomandato per ridurre il rischio ia-

zioni del Progetto Choosing Wisely-Italy sulla tera-

pia farmacologica; la valutazione dei benefici e dei

rischi attesi dalla terapia farmacologica attraverso

l’impiego dei valori NNT e NNH (Number Needed to Treat e Number Needed to Harm, ovvero nu-

mero di pazienti da trattare per avere un beneficio

terapeutico e numero di pazienti da trattare per

osservare un effetto avverso al trattamento).

trogeno. È tuttavia indispensabile effettuare una

valutazione più generale dei benefici e rischi della

terapia, perché le interazioni sono spesso la con-

seguenza di prescrizioni con benefici attesi limitati

o scarsamente appropriate in rapporto alle condi-

zioni del paziente.

13

Gli enormi progressi compiuti nel campo della

terapia antiretrovirale hanno determinato un sen-

sibile aumento della vita media dei pazienti con

infezione da HIV che ora risulta essere quasi con-

frontabile a quella dei soggetti sieronegativi. Con

l’aumento dell’aspettativa di vita si è intensificato

anche il desiderio di migliorarne la qualità e il be-

nessere psicofisico. Per perseguire tali obiettivi i

pazienti HIV-positivi, come i pazienti HIV-negativi,

sempre più frequentemente

ricorrono ad approcci non

convenzionali che vengo-

no definiti genericamente

“medicina complementare

e alternativa” (CAM, Com-plementary and Alternative Medicine). Il termine CAM

definisce un gruppo eteroge-

neo di approcci, discipline,

pratiche e interventi consi-

derati generalmente come

non assimilabili alla medicina

convenzionale (Figura 1).

Nella popolazione genera-

le, la prevalenza di utilizzo

di CAM varia nelle diverse

culture con percentuali tra il

10 e l’80%, sovrapponibile a

quella riportata in due recen-

ti studi condotti nei pazienti

HIV-positivi, che riportavano

percentuali di utilizzo variabili

tra il 40 e il 75%. I motivi dell’utilizzo di CAM sono

principalmente legati alla percezione di una loro

azione “curativa” rispetto all’azione sintomatica

Interazioni tra farmaci antiretrovirali, medicina complementare e alternativa e OTC

Dario Cattaneo, Cristina Gervasoni

Figura 1 Medicina complementare e alternativa: differenti approcci terapeutici

Medicina

complementaree alternativa

(CAM)

Magnetoterapia

Omeopatia Fitoterapia

Supp

lementi nutrizionali e O

TC

Ayurveda

Naturopatia

Medicina cinese Chiropratica

M

editazione, ipnosi

Agopuntura

Nonostante la diffusa convinzione che i CAM non presentino effetti collaterali, esistono interazioni farmacologiche rilevanti tra supplementi nutri-zionali, prodotti fitoterapici, OTC e antiretrovirali

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associata alla medicina tradizionale, al desiderio

di poter “controllare” in autonomia le terapie e, so-

prattutto, alla convinzione che tali prodotti non ab-

biano gli effetti collaterali dei farmaci tradizionali.

È tuttavia importante sottolineare che, soprattutto

per i prodotti fitoterapici, i supplementi nutrizionali

e i prodotti OTC (over-the-counter), sono state ri-

portate diverse interazioni farmacologiche (già de-

scritte o ipotizzabili su base teorica) clinicamente

o potenzialmente rilevanti con i farmaci antiretro-

virali (Tabella 1).

Alla luce di quanto premesso, è importante sensi-

bilizzare tutti i professionisti coinvolti nella gestione

del paziente con infezione da HIV sull’importanza

di eseguire una valutazione attenta di tutte le te-

rapie (nell’accezione più ampia di questo termine)

che il paziente assume, focalizzandosi anche su

CAM e OTC, per evitare che possano comparire

fallimenti inattesi o apparentemente ingiustificabili

della terapia antiretrovirale come evidenzia la no-

stra esperienza durante i primi due anni di attività

di un servizio di Gestione Ambulatoriale delle Po-

literapie (GAP).

L’esperienza all’ambulatorio GAP

Gli unici fallimenti virologici da interazione farma-

cologica nell’ambulatorio GAP sono stati osserva-

ti in cinque pazienti in terapia antiretrovirale stabile

che assumevano in concomitanza CAM o prodot-

ti OTC (Tabella 2).

Tutti i pazienti avevano una storia di aderenza ot-

timale alla terapia antiretrovirale e quattro di essi

avevano un controllo virologico dell’infezione da

lungo tempo. Due pazienti, una trattata con efa-

virenz (EFV) e una con atazanavir (ATV), più te-

nofovir/emtricitabina (TDF/FTC) avevano assunto

orlistat, disponibile come farmaco OTC al dosag-

gio di 60 mg, per perdere peso. In entrambi i casi,

il dosaggio terapeutico dei farmaci evidenziava

concentrazioni subottimali durante la terapia con

il farmaco dimagrante rispetto alla somministra-

zione senza.

Orlistat è un potente inibitore selettivo delle lipa-

si pancreatiche e gastriche che riduce l’assor-

bimento dietetico dei grassi e, quindi, può po-

tenzialmente alterare l’assorbimento di farmaci

altamente lipofili quali EFV e ATV, riducendone la

Tabella 1 Elenco delle interazioni descritte in letteratura tra antiretrovirali e CAM

CAM

Aglio (Allium sativum)

Calcio, ferro, magnesio

Cardo mariano (Silybum marianum)

Cartilagine di squalo

Deidroepiandrosterone (DHEA)

Ginko (Ginko biloba)

Iperico (Hypericum perforatum)

Liquirizia (Glycyrrhiza)

Luppolo (Humulus lupulus)

Pepe nero (Piper nigrum)

Unghia di gatto (Uncaria guianensis)

Vitamina C

Yohimbe

Zinco solfato

Interazione descritta o ipotizzabile su base teorica

Riduzione dell’AUC di saquinavir del 50%

Gli integratori contenenti questi elementi possono chelare gli INSTI con ridotta esposizione

Riduzione delle concentrazioni basali di indinavir del 100%

Il calcio presente in elevate quantità può chelare gli INSTI con ridotta esposizione

Inibitore di CYP3A, può aumentare l’esposizione a PI, NNRTI, elvitegravir e maraviroc

Fallimento virologico in paziente con ottimale compliance a terapia a base di efavirenz

Riduzione dell’AUC di indinavir del 60%

Induttore di CYP3A e UGT, può ridurre l’esposizione di tutte le classi di antiretrovirali

Induttore di CYP3A, può ridurre l’esposizione a PI, NNRTI, elvitegravir e maraviroc

Induttore di CYP3A, può ridurre l’esposizione a PI, NNRTI, elvitegravir e maraviroc

Aumento dell’AUC di nevirapina del 160%

Inibitore di CYP3A, aumento significativo delle concentrazioni di atazanavir

Induttore di CYP3A, può ridurre l’esposizione a PI, NNRTI, elvitegravir e maraviroc

Inibitore di CYP2D6, può aumentare le concentrazioni di cobicistat e ritonavir

Riduzione significativa delle concentrazioni di atazanavir e INSTI

AUC: area sotto la curva concentrazione/tempo; INSTI: inibitori dell’integrasi; PI: inibitori della proteasi: NNRTI: inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

La gestione del paziente HIV positivo deve includere l’attenta valutazione di tutte le terapie assunte, focalizzandosi anche su CAM e OTC

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biodisponibilità e, di conseguenza, limitando la

loro efficacia.

Una terza paziente in terapia antiretrovirale con

ATVr più TDF/FTC aveva da qualche settimana

iniziato ad assumere un supplemento nutriziona-

le contenente naringina, un flavonoide che vanta

proprietà “brucia grassi”. Anche in questo caso

il dosaggio terapeutico del farmaco evidenziava

una concentrazione subottimale di ATV durante il

trattamento con naringina, un flavanone-7-O-gli-

coside che inibisce l’attività delle proteine di tra-

sporto (P-glicoproteina e polipeptidi di trasporto

di anioni organici), con conseguente compromis-

sione dell’assorbimento del farmaco e riduzione

dell’efficacia antiretrovirale.

Il quarto paziente in fallimento virologico ave-

va acquistato su internet due prodotti “naturali”

per dimagrire poche settimane prima della visita

di controllo. Il primo (Gunabasic) è un integratore

alimentare contenente tarassaco utilizzato come

preparato drenante, mentre il secondo (Lipidyum)

è un integratore alimentare a base di fitosteroli

(principalmente psillio) indicato come rimedio non

farmacologico per stitichezza, ipercolesterolemia

e sovrappeso. Questo paziente era arruolato in

L’uso di integratori alimentari e prodotti dimagranti disponibili come farmaci da banco sfugge spesso al controllo del medico

uno studio clinico che valutava l’efficacia di una

formulazione a dose fissa contenente tenofovir

alafenamide (TAF), FTC, darunavir (DRV) e cobi-

cistat e non erano disponibili dati di farmacoci-

netica.

Abbiamo ipotizzato comunque che il quarto fal-

limento potesse essere correlato allo psillio, una

fibra solubile derivante dalle bucce di Plantago

ovata in grado di aumentare il peso delle feci e

la peristalsi intestinale e diminuire l’assorbimento

del calcio.

L’ultimo caso riguarda un uomo con una recente

diagnosi di infezione da HIV in terapia con elvite-

gravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafena-

mide (EVG/cobi/FTC/TAF). Già poche settimane

dopo l’inizio della terapia si erano osservati un

rapido declino della carica virale e un recupero

progressivo della conta dei linfociti CD4. A una

successiva visita di controllo, la carica virale di

HIV risultava ancora quantificabile, seppur a bas-

so titolo, i CD4 risultavano costanti ma, inaspet-

tatamente, le concentrazioni di elvitegravir erano

scese oltre il 90% rispetto alla valutazione prece-

dente.

Da un’indagine approfondita risultava che il pa-

Tabella 2 Caratteristiche cliniche dei 5 pazienti della coorte GAP in fallimento virologico o con risposta terapeutica inadeguata per interazioni farmacologiche con CAM

PazientiFemmina, 43 anni

Femmina, 39 anni

Femmina, 40 anni

Maschio, 44 anni

Maschio, 45 anni

Terapia antiretroviraleATV/r 300/100 mg

TDF/FTC 245/200 mg

EFV 600 mg

TDF/FTC 245/200 mg

ATV/r 300/100 mg

TDF/FTC 245/200 mg

TAF/FTC 10/200 mg

DRV/cobi 800/150 mg

EVG/cobi/TAF/FTC

150/150/10/200 mg

Farmaci interagentiOrlistat

60 mg x 3

Orlistat

60 mg x 3

Sinetrol

450 mg x 2

Gunabasic 7 g/die

Lipidyum 6.5 g/die

CUT4 HIM plus

4 gr x 4

TDM 1ATV: 50 ng/mL

EFV <150 ng/mL

ATV: 85 ng/mL

Non disponibile

EVG: 56 ng/mL

TDM 2ATV: 195 ng/mL

EFV: 3795 ng/mL

ATV: 719 ng/mL

Non disponibile

653 ng/mL

Range terapeutico150-800 ng/mL

1000-4000 ng/mL

150-800 ng/mL

Non disponibile

>45 ng/mL

TDF: tenofovir diproxil fumarato; FTC: emtricitabina; TAF: tenofovir alafenamide; ATV: atazanavir; r: ritonavir; EFV: efavirenz; DRV: darunavir; cobi: cobicistat; EVG: elvitegravir; TDM 1: monitoraggio terapeutico del farmaco effettuato durante l’assunzione del farmaco interagente; TDM 2: monitoraggio terapeutico del farmaco effettuato prima dell’assunzione (paziente 5) o dopo la sospensione del farmaco interagente.

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ziente da qualche settimana stava assumendo

dei supplementi per il suo benessere fisico conte-

nenti guggul, un estratto dalla pianta Commipho-

ra mukul, particolarmente ricco di guggulsteroni;

queste sostanze, oltre a stimolare la ghiandola

tiroidea con conseguente ipotetico aumento del

metabolismo basale e riduzione dei livelli di lipidi

circolanti, sono anche in grado di indurre l’espres-

sione del CYP3A, superfamiglia di enzimi coinvolti

nel metabolismo di elvitegravir.

Conclusioni

Queste evidenze, per quanto preliminari, dimo-

strano che gli integratori alimentari e i farmaci

dimagranti devono essere usati con cautela nei

pazienti con infezione da HIV trattati con farmaci

antiretrovirali lipofili per il rischio di fallimento viro-

logico.

Questo dato è particolarmente rilevante conside-

rando che orlistat e CAM quali naringina, psillio e

guggul sono disponibili sul mercato come farmaci

da banco e quindi, potenzialmente, sfuggono al

Il paziente decideva di interrompere l’assunzione

di questi supplementi ma, poiché non escludeva

la possibilità di riprenderli in futuro perché, a suo

dire, l’aspetto fisico era al momento una priorità,

è stato deciso di cambiare la terapia antiretrovirale

con la coformulazione abacavir/lamivudina/dolu-

tegravir (ABC/3TC/DTG).

In tutti e cinque i pazienti la carica virale di HIV,

valutata poche settimane dopo la sospensione di

questi prodotti, risultava non rilevabile.

controllo del medico. Di conseguenza, sarebbero

auspicabili da parte delle agenzie di regolamenta-

zione dei farmaci regole più restrittive per l’utilizzo

di queste molecole.

L’ultimo caso evidenzia, infine, come siano cam-

biate oggi le priorità dei pazienti HIV-positivi per

alcuni dei quali risulta più importante il persegui-

mento del benessere fisico piuttosto che mante-

nere la risposta antiretrovirale.

E questo è qualcosa su cui riflettere…

17

Il deprescribing è un processo di ottimizzazione

delle terapie farmacologiche finalizzato a ridurre i

rischi associati all’uso di farmaci che risultano es-

sere non-necessari o rischiosi per il paziente.

È, quindi, un processo di sospensione ragionata

di uno o più farmaci, fortemente orientato al pa-

ziente e che prevede due passaggi fondamentali:

nl’identificazione della prescrizione da sospende-

re (es. farmaco non appropriato per le condizioni

attuali del paziente o ad alto rischio di effetti inde-

siderati o coinvolto in interazioni potenzialmente

gravi o semplicemente non più necessario);

n la decisione terapeutica, ovvero la sospensio-

ne del farmaco (o la riduzione del suo dosaggio)

seguita da un attento monitoraggio dei possibili

effetti da sospensione/riduzione.

L’importanza della revisione delle terapie e della

riduzione dei farmaci non necessari, o non più ne-

cessari, nasce dall’osservazione che la maggior

parte delle reazioni avverse gravi da farmaco si

verifica principalmente nei soggetti anziani, di soli-

to affetti da più patologie, e per questo trattati con

diversi farmaci.

La politerapia è, infatti, una condizione comune

nella popolazione anziana e, se da un lato può

essere necessaria per trattare patologie o sintomi

che si presentano con maggior frequenza nelle fa-

sce avanzate di età, dall’altro può rappresentare

un fattore di rischio per gli eventi avversi farma-

co-correlati, per l’uso di farmaci potenzialmente

inappropriati, per il rischio di interazioni tra farmaci

e di una scarsa aderenza terapeutica.

Ne deriva che la polifarmacoterapia può essere in

alcuni casi inadeguata ed è, quindi, fondamentale

un processo di revisione delle terapie mirato a ri-

durre il carico farmacologico.

Revisione della terapia e deprescribingLe Linee Guida generalmente non prendono in

considerazione i benefici e i rischi a lungo termi-

ne associati a tutti i farmaci che i pazienti anzia-

ni con diverse condizioni croniche assumono in

base alle evidenze delle stesse per ogni singola

patologia. Tutte le Linee Guida spiegano, infatti,

come o quando iniziare i farmaci, ma non come

interromperli.

La revisione della terapia per l’identificazione di

problemi farmaco-correlati e il successivo depre-

L’importanza del deprescribing

Luca Pasina, Cristina Gervasoni

“Easy to start, hard

to stop”“Polypharmacy:

An ObviousProblem in Need

of Attention”

Inertia is a powerful force.

Stopping or starting is difficult in health-

care as well as in other sciences (M.A. SteinmanUniversity of california)

Il deprescribing prevede la sospensione raziona-le di uno o più farmaci che risultano non neces-sari o rischiosi per il paziente

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scribing sono oggi considerati due processi di

fondamentale importanza nei soggetti con terapie

complesse. Il deprescribing segue gli stessi ri-

gorosi processi usati per una prescrizione basata

sull’evidenza; infatti, al fine di stabilire il rapporto

rischio/beneficio delle terapie prescritte è impor-

tante:

n verificare l’utilità e l’appropriatezza di ogni far-

maco associandolo alla sua indicazione d’uso;

n sospendere i farmaci che non presentano una

chiara indicazione (es. inibitori della pompa proto-

nica in soggetti a basso rischio di sanguinamento,

statine in prevenzione primaria nei soggetti con

più di 75 anni, beta bloccanti dopo tre anni dall’e-

vento acuto miocardico, steroidi senza chiare in-

dicazioni di asma o BPCO, ecc);

n valutare la presenza di farmaci coinvolti in in-

terazioni gravi o potenzialmente inappropriati se-

condo i criteri di Beers e/o STOPP (Figura 1).

Una recente meta-analisi condotta con l’obiettivo

di valutare l’efficacia e l’utilità del deprescribing

nei soggetti anziani in politerapia ha evidenziato

una riduzione della mortalità e un miglioramen-

to dello stato di salute generale, senza che ve-

nissero riportati eventi avversi da sospensione.

La meta-analisi, che ha incluso studi condotti in

differenti setting (territorio, ospedale, residenze

sanitarie assistite) con una durata variabile tra

3 e 12 mesi, ha evidenziato l’importanza che la

revisione delle terapie venisse condotta da un

gruppo multidisciplinare incaricato di valutare

l’appropriatezza delle stesse e di fornire succes-

sivamente adeguate raccomandazioni ai medici

curanti.

Figura 1 Strumenti di farmacoterapia utili nella riduzione del carico farmacologico

Adverse drug reactions and the prescribing cascade

Drug 1

Adverse drug effect

Drug 2

Adverse drug effect -misinterpreted as

new medical condition

Il deprescribing non nega un trattamento efficace, ma è un intervento positivo che richiede decisioni condivise, consenso del paziente e stretta osservazione clinica

19

Conclusioni

Contrariamente a quanto alcuni pensano, il de-prescribing non nega un trattamento efficace,

ma è un intervento positivo che richiede decisioni

condivise, il consenso del paziente e una stretta

osservazione clinica. In tal modo si può modificare

l’incidenza di eventi avversi, alleviando gli effet-

ti negativi della politerapia non solo in termini di

singolo farmaco, ma anche del rischio cumulativo

derivato da molteplici interazioni farmacodinami-

che e farmacocinetiche. I pazienti nei quali il de-prescribing andrebbe considerato con attenzione

non sono solo gli anziani, ma anche le persone

con malattie avanzate o terminali, i soggetti affetti

da demenza, fragilità, o dipendenza da altri, e chi

riceve associazioni di farmaci ad alto rischio di ef-

fetti avversi. Tuttavia, nonostante le sue potenzia-

lità, il deprescribing è spesso ancora ostacolato

dal timore di medici e pazienti di effetti negativi

derivanti dalla sospensione di uno o più farmaci,

dalla pressione prescrittiva legata alle Linee Guida

delle singole patologie e dalla normativa vigente

che raccomanda lo stretto rispetto delle stesse.

Strumenti per la revisione della terapia e per

il deprescribingL’efficacia del deprescribing è legata ad un ap-

proccio individualizzato, ovvero ad una valuta-

zione del rapporto rischio/beneficio operata per

ogni farmaco su ciascun soggetto.

Oltre alla valutazione delle interazioni e dei farma-

ci potenzialmente inappropriati è di particolare

utilità anche il coinvolgimento del paziente, che

deve essere informato del motivo della sospen-

sione e delle modalità con cui deve avvenire, al

fine di limitare l’insorgenza di possibili effetti inde-

siderati da sospensione.

A questo scopo strumenti che tengono in con-

siderazione diversi aspetti della farmacoterapia

possono risultare utili nella riduzione del carico

farmacologico.

L’efficacia di INTERCheck è stata ad esempio

valutata in due studi prospettici, uno condotto

in un reparto di geriatria, l’altro in un campione

di RSA (Resistenze Sanitarie Assistenziali), che

hanno osservato una riduzione significativa del

numero di pazienti trattati con farmaci poten-

zialmente inappropriati e di soggetti esposti ad

interazioni potenzialmente gravi, in particolare a

quelle associate ad un aumentato rischio di iper-

potassiemia, emorragie gastrointestinali e aritmie

cardiache.

20

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Supplemento n° 1 alla rivista ReadFiles n° 2 giugno 2019. Anno 20

Gestione quotidiana delle interazioni farmacologichenel paziente con HIV

Interazioni farmacologiche: dalla teoria alla praticaDario Cattaneo, Cristina Gervasoni p. 5

Il ruolo dell’infettivologo nella ottimizzazione terapeutica in HIVMassimo Galli p. 3

Strumenti per valutare le interazioni tra farmaci e l’appropriatezza prescrittivaLuca Pasina p. 9

Interazioni tra farmaci antiretrovirali, medicina complementare e alternativa e OTCDario Cattaneo, Cristina Gervasoni p. 13

L’importanza del deprescribingLuca Pasina, Cristina Gervasoni p. 17

ISSN 2612-2618

Con la sponsorizzazione non condizionante di