Gestagentillägg vid HRT

1

Gestagener som tillägg

till östrogenbehandling i klimakteriet (HRT)

Gestagentillägg vid HRT

2

Bakgrund

Substitutionsbehandling med enbart östrogener medför en kraftigt ökad risk för endometriecancer.

Syfte med gestagentillägg vid östrogenbehandling hos kvinnor med livmodern kvar:

– skydda endometriet och därvid minska risken för endometriecancer

– kontrollera blödningar

Gestagentillägg vid HRT

3

Farmakodynamik

Gestagenerna utövar en antiöstrogen effekt huvudsakligen genom att:

minska DNA-syntesen och därmed minska mitosfrekvensen

nedreglera östrogen- och progesteronreceptorerna

öka nedbrytningen av östrogener via en ökad aktivitet av 17-beta dehydrogenas och östrogensulfokinas

Gestagentillägg vid HRT

4

Tumörutveckling

Endometriecancer antas uppkomma genom en stegvis utveckling från proliferation via hyperplasi (utan och med atypi) till cancer. Det är dock oklart om hyperplasi utan atypi utgör en reell cancerrisk. Avgränsning mellan olika stadier kan vara svår.

Riskindikator: incidensen endometriehyperplasi.

Gestagentillägg vid HRT

5

Hyperplasi

Hos kvinnor som inte östrogenbehandlas är prevalensen hyperplasi hos asymtomatiska peri- och postmenopausala kvinnor ca 5% medan prevalensen hos gruppen som endast omfattar postmenopausala kvinnor har angivits till ca 2%.

Gestagentillägg vid HRT

6

Exempel på hyperplasi-incidens (%) i några utvalda kliniska studier

År 1 År 2 År 3

Placebo 0 1 2

CEE 0,625 mg kontinuerligt 21 28 20

CEE 0,625 mg + MPA 10 mg sekventiellt 0 - 5

E2 2 mg (1 mg) + NET 1 mg sekventiellt 0 1.1 1.4

CEE 0,625 mg + MPA 5 mg kontin. komb. 0 - -

E2 1 mg + NET 0,5 mg kontin. komb. 0,4 - -

E2 + LNG intrauterint kontin. komb. 0,2 - -

E2 2 mg + NET 1 mg (10/90 d)utglesat, sekventiellt 7,5 0 11E2 2 mg + MPA 20 mg (14/84/90 d)utglesat, cykliskt 1,8 0.5 -

Gestagentillägg vid HRT

7

Förkortningar

CEE = konjugerade östrogener

MPA = medroxyprogesteronacetat

E2 = östradiol

LNG = levonorgestrel

NET = noretisteron

Gestagentillägg vid HRT

8

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Hjärt-kärlsjukdomar - koronar hjärtsjukdom

Sannolikt medför behandling med enbart östrogener en minskad risk för koronar hjärtsjukdom. Det råder osäkerhet om huruvida gestagentillägg minskar eller upphäver denna skyddseffekt.

Gestagentillägg vid HRT

9

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Hjärt-kärlsjukdomar - venös trombos

HRT har i studier förknippats med upp till trefaldigt ökad risk för venös trombos. Detta motsvarar ca ett nytt fall på 5000 behandlade kvinnor och år. Östrogen enbart eller östrogen med gestagentillägg medför likartad riskökning.

Gestagentillägg vid HRT

10

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Osteoporos

• HRT har visats förhindra postmenopausal förlust av benmassa. Jämförande studier har inte påvisat någon skillnad i effekten på benmassan vid behandling med enbart östrogen jämfört med östrogen/gestagenbehandling.

• HRT minskar risken för höft- och handledsfrakturer. Uppgifter om gestagentilläggets betydelse för frakturrisk är dock bristfälliga.

Gestagentillägg vid HRT

11

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Östrogenbehandling

• Behandling med östrogen enbart medför en ökad risk för endometriecancer. Risken är dos- och durationsberoende.

• 10 års behandling med östrogen enbart medför en minst tiofaldig riskökning och risken avtar successivt under 5 år efter avslutad behandling.

Gestagentillägg vid HRT

12

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Endometriecancer

• Livstidsrisken för endometriecancer utan östrogenbehandling är under 2%.

• Cancer som uppkommer under HRT-behandling har bättre prognos än övrig endometriecancer.

• En ökad dödlighet i endometricancer som följd av östrogenbehandling har ej kunnat visas.

• Antalet dagar/behandlingscykel som gestagen ges avgör graden av riskminskning.

Gestagentillägg vid HRT

13

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Bröstcancer

• Behandling med östrogen under flera år synes ge en måttlig ökad risk för bröstcancer.

• Östrogenbehandling kan innebära ett tillskott av 2 bröstcancerfall bland 1000 kvinnor i åldern 50–70 år som behandlats i 5 år (utöver de 46 fall som förväntas oberoende av behandlingen).

Gestagentillägg vid HRT

14

Långsiktiga nytta-/riskeffekter

Bröstcancer

• Data om effekten av gestagentillägg på bröstcancerincidens är sparsamma och bristfälliga.

• Risken för bröstcancer förefaller ej påverkas av gestagentillägg.

Gestagentillägg vid HRT

15

Metabola effekter

• Vid hormonell substititutionsbehandling med östrogen ses positiva metabola effekter, särskilt på lipidmetabolismen.

• Gestagentillägg kan motverka dessa positiva metabola effekter. Kunskapsläget är dock begränsat.

Gestagentillägg vid HRT

16

Metabola effekter

Effekter på lipidmetabolismen

Mest kunskap finns beträffande oral behandling med MPA.

– 0,625 mg konjugerade östrogener och 2,5 mg MPA i kontinuerlig behandling har inga negativa effekter på HDL,LDL, Lp(a) eller triglyceridmetabolism.

– Detsamma gäller MPA i dosen 5 mg om detta givits cykliskt under 10 - 12 dagar per månad.

– 5 mg MPA i kontinuerlig tillförsel har i enstaka fall påverkat lipidmetabolismen negativt.

– 10 mg MPA har givit ogynnsam inverkan på lipidmönstret.

– Klinisk betydelse är oklar.

Gestagentillägg vid HRT

17

Metabola effekter

Övrigt

• Inga data talar för att risken för tromboembolisk sjukdom vid HRT påverkas av gestagentillägg.

• Gestagener har visats ge kärlkonstriktion. Kliniska data för gestageners påverkan vid eventuell blodtrycksförhöjning saknas.

• En dosberoende påverkan på glukosmetabolismen har setts vid behandling med höga doser MPA. Troligen har detta ingen klinisk betydelse för friska kvinnor.

Gestagentillägg vid HRT

18

Biverkningar av gestagener

Humör

• Många kvinnor får svängningar i humöret vilket tycks förekomma med alla typer av gestagen.

• NET i högre dos ger mer uttalad negativ humöreffekt

• Vid negativ humöreffekt kan utglesat gestagen vara ett alternativ.

Libido

• Ev. ogynnsam effekt på libido av gestagentillägg vid hormonell substitutionsbehandling är inte klarlagd.

Gestagentillägg vid HRT

19

Biverkningar av gestagener

Vikt och aptit

• HRT med eller utan gestagen påverkar i allmänhet ej vikten.

• Gestagen i höga doser kan ge aptitökning. Förekommer även hos enstaka kvinnor vid de doser som används vid hormonsubstitution i klimakteriet. Kvinnor med tidigare PMS kan vara en möjlig riskgrupp.

Gestagentillägg vid HRT

20

Biverkningar av gestagener

Bröstömhet och svullnad

• Dessa besvär är i huvudsak relaterade till gestagentillägget. Mekanismen är okänd.

• Dosberoende effekt har noterats för NET.

• F n saknas studier avseende olika gestageners effekt, betydelse av administrationssätt och behandlingsmodell.

Gestagentillägg vid HRT

21

Biverkningar av gestagener

Acne och hirsutism

• Ej systematiskt studerat vid HRT. Är allmänt sett beroende av gestagenets androgenicitet.

– MPA och progesteron saknar androgenicitet.– LNG / NET har visats ha en viss androgen effekt.

• Om acne eller hirsutism är ett problem bör gestagener av androgen typ undvikas.

Gestagentillägg vid HRT

22

Biverkningar av gestagener

Myom• Tillväxt av myom kan förekomma vid HRT. Både

östrogen och gestagen kan ha betydelse.

Urogenitala effekter• En ökad vaginal torrhetskänsla kan

erfarenhetsmässigt förekomma.

Gestagentillägg vid HRT

23

Behandling

• Tre gestagener finns godkända för HRT i Sverige: MPA, NET och LNG.

• NET finns i kombination med östrogen såväl i transdermal som peroral beredning medan MPA och LNG är godkända för peroral administrering ensamt eller i kombination med östrogen.

Gestagentillägg vid HRT

24

Behandling

Dagar

Kontinuerlig östrogenbeh.

Cyklisk behandling

Sekventiell behandling

Utglesad cyklisk beh.

Kontinuerlig komb. beh.

0 20 40 60 80 100 120

östrogen gestagen

Gestagentillägg vid HRT

25

Behandling

• Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas cyklisk eller sekventiell behandling med gestagentillägg varje månad för att god blödningskontroll skall uppnås. Annars kan kvarvarande ovarialfunktion störa blödningsmönstret.

• Senare (>1-2år efter menopaus) kan kontinuerlig kombinerad behandling prövas.

• Kvinnor som genomgått ooforectomi - och som därigenom har helt upphörd ovarialfunktion - kan få kontinuerlig kombinerad behandling direkt efter operationen.

Gestagentillägg vid HRT

26

Dos/dosduration

• Vid cyklisk och sekventiell behandling bör gestagener ges minst tio dagar per månad.

• Utglesad behandling med intervall > 3 månader saknar dokumentation och kan därför ej rekommenderas.

• Vid utglesad behandling talar nuvarande data för att gestagentillägg skall ges minst 14 dagar.

Gestagentillägg vid HRT

27

Dos/dosduration

• Dosen av gestagen bör relateras till östrogendos och behandlingsregim.

• Högre dos behövs vid cyklisk/sekventiell och vid utglesad cyklisk behandling än vid kontinuerlig kombinerad regim.

• Vid cyklisk/sekventiell peroral behandling rekommenderas 1 mg NET, 10 mg MPA eller 0,25 mg LNG.

Gestagentillägg vid HRT

28

Dos/dosduration

• Vid dålig blödningskontroll kan nämnda doser eventuellt ökas.

• Lägre doser av gestagener kan ges vid kontinuerlig behandling; 5 mg MPA eller 0,5-1 mg NET.

• För transdermal tillförsel finns idag endast NET som del i kombinationsbehandling.

Gestagentillägg vid HRT

29

Intrauterint inlägg med levonorgestrel

• 1-årsdata talar för ett gott endometrieskydd.

• Det är dock ännu oklart hur länge skyddet av ett inlägg kvarstår.

Gestagentillägg vid HRT

30

Behandlingskontroll

• Vid nyinsatt behandling är läkarkontakt efter 3-6 månader önskvärd för uppföljning av symtomlindring, blödningsmönster samt biverkningar.

• Vid cyklisk/sekventiell behandling kommer ca 90 % av kvinnorna att få bortfallsblödningar. Frånvaro av bortfallsblödningar är ej indikation för utredning.

• Vid påtaglig variation i blödningsmönstret eller vid olaga riklig blödning krävs utredning. Vid kontinuerlig behandling är det vanligt med småblödningar de första månaderna.

Gestagentillägg vid HRT

31

Behandlingskontroll

• Vaginalt ultraljud används ibland vid utredning av postmenopausala blödningar. Ett tunt endometrium uppmätt med ultraljud utesluter dock ej hyperplasi eller cancer vid HRT.

• Vid upprepade blödningsavvikelser bör utredningen också innefatta endometrieprovtagning för mikroskopisk bedömning.

• Andra orsaker till blödningar såsom tumörer i cervix eller ovarier skall uteslutas.

Gestagentillägg vid HRT

32

Huvudbudskap

Gestagentillägg vid östrogenbehandling ger tillfredsställande skyddseffekt vad gäller cancerrisk i endometriet

Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas i första hand cyklisk eller sekventiell behandling med gestagentillägg för att uppnå god blödningskontroll.

Senare (>1-2 år efter menopaus) kan kontinuerlig kombinerad behandling eller behandlingsmodellen med utglesat gestagentillägg prövas

Gestagentillägg vid HRT

33

Huvudbudskap

Utglesat gestagentillägg

ges under minst 14 dagar

givet med längre intervall än 3 månader saknar dokumentation och bör därför tillsvidare ej användas