GENSKA RAZNOVRSNOSTREKOMBINACIJE

Hromozomske aberacijeMutacije

MUTAGENI AGENSI

Genska varijabilnost raznovrsnostproističe iz dva osnovna procesa:• rekombinacija I• mutacija

Genska raznovrsnost

Genska raznovrsnostRekombinacije

1. Stvaranje novihkombinacija većpostojećih genskih alela.

2. Rekombinacije genaputem krosing-overagena na istomhromozomu; normalnepromene genetičkogmaterijala koje sedešavaju u toku ćelijskedeobe

Rekombinacije

Genska raznovrsnost

Postoji prirodna genetička raznovrsnost –polimorfnost- u okviru jedne vrste.

Postojeće genske varijacije mogu biti prirodne,tj. utiču na prirodnu raznovrsnost fenotipa.

POLIMORFIZAM• Svaki zigot ima oko 100 bp različitih u odnosu na naslednu osnovu roditelja

(u nekodirajućim regionima, pa nema izmena u fenotipu)• Svaki 1000 nukleotid je polimorfan• Svaki čovej je heterozigot u oko 20% svojih genskih lokusa ( HLA LOKUS)

Genski polimorfizam-razlike u DNK u opštoj populacijiPolimorfizam se javlja kada se jedna osobina, uistoj populaciji određene vrste ispoljava u dva ili višejasno različitih fenotipa, tj. pojavljuje se u više odjedne forme.Jedna alelna varijanta je polimorfna ukoliko je njegovaučestalost >1% .Alel sa manjom učestalošću je redak alel.

Polimorfizam uključuje varijaciju fenotipa.

Ovaj termin opisuje mutacije u genotipu, kao štosu jednonukleotidni polimorfizam (SNP).

Tri mehanizma uzrokuju polimorfizam:

– Genetski polimorfizam – gde je fenotip svake individuegenetički određen

– Uslovna razvojna strategija-gde je fenotip svake individueodređen uticajem okoline

– Mešovita razvojna strategija- gde je fenotip randomnododeljen tokom razvića

POLIMORFIZAM

DNK polimorfizam-3oblika:• SNP ( single

nukleotidepolymorphism)

• Različit brojuzastopnih ponovaka( mini i mikro satelitninizovi)

• Inserciono/delecionipolimorfizam

Genska mutacija-svaka promenaprimarne strukture DNK,nezavisno od njenih funkcionalnihposledica.

Mutacija- nova forma jednoggena= ALEL

Ishodna, prvobitn aforma gena-WT-DIVLJI TIP

Mutirane forme-MT-mutirani tip

POLIMORFIZAM

Genska mutacija-svaka promena primarnestrukture DNK, nezavisno od njenih funkcionalnihposledica.Mutacija- nova forma jednog gena= ALELAlel – alternativni oblik gena koji se nalazi nalokusu homolognog para hromosoma;2 alela čine jedan gen u diploidaIshodna, prvobitna forma gena-WT-DIVLJI TIPMutirane forme-MT-mutirani tip

POLIMORFIZAM

Genska raznovrsnostGenska raznovrsnost

• Sekvenciranja ljudskog genoma (Human Genome Project),strajalo je više od deset godina i koštalo 2,7 milijardidolara, završeno 2003.g.

• Sekvenca DNK celog humanog genoma je pročitana.Određena je referentna sekvenca i sa njim se moguupoređivati sekvence pojedinih osoba.

• U međuvremenu, nova generacija tehnologija sekvenciranja (nextgeneration sequencing – NGS) je razvijena, tako da je danasindividualni genom moguće sekvencirati za vremenski period kraći odnedelju dana, po ceni od 5,000 - 10,000 dolara. Predviđanja su da ćeu skorijoj budućnosti biti moguće sekvencirati genom po ceni od svega1000 dolara, što vodi da ova tehnologija postane deo prakse.

MUTACIJE

Klasifikacaija genskih mutacijaPrema uzroku nastanka:Spontane vs Indukovane

Prema tipu ćelije u koji se promenadešava:Germinativne vs SomatskeKonstitutivne, u svim ćelijama,prenose se na potomstvo iligerminativni mozaicizamSomatski mozaicizam, ne prenosi sena potomstvo

Prema posledicama ( dejstvu nafenotip):Letalne , subletalne , uslovnemutacijeVs Tihe i neutralne

Prema tipu interakcijeizmeđu alela:Dominantne vs. recesivnevs kodominantne

Podela po vremenunastanka:Familijarne vs. ’’de novo’mutacije

Molekularna osnova mutacija

Prema vrsti promene u molekulu DNK :

1. Supstitucija baza2. Delecija3. Insercija4. Povećanje broja trinukleotidnih

ponovaka( podvrsta insercija)

Supstitucija = zamena jednog nukleotida i njegovog para ukomplementarnom lancu.

Supstitucije se dele na:

1. tranzicije - jedan pirimidinski nukleotid se zamenjujedrugim pirimidinskim nukleotidom (C u T ili T u C) ili jedanpurinski drugim purinskim nukleotidom (A u G ili G u A)postoji 4 tipa tranzicija;

2. transverzije pri kojima se pirimidinski nukleotid zamenjujepurinskim (A > C, G > C, A > T ili G > T) ili obrnutopostoji 8tipova transverzija.

Molekularna osnova mutacija

Posledice supstitucije, odnosno zamene nukleotidamogu a ne moraju da se odraze na protein.Prema efektu na protein razlikuju se dve grupesupstitucija:

• sinonimne (tihe) ili istosmislene; one ne dovodedo promena značenja kodona; to je mogućezahvaljujući izrođenosti genetičkog koda

Primer: ako se u kodonu 5'CUC3' koji označava LEUdođe do zamene citozina na 5' kraju uracilomnastaje kodon 5'UCU3' koji takođe određuje LEU

Molekularna osnova mutacija

• nesinonimne dovode do promene u značenjukodona i dele se na:

a. pogrešne (MIssense mutations) mutacije kojima se dati kodonmenja u kodon koji određuje drugačiju aminokiselinu;

PRIMER: mutacija koja dovodi do zamene GAA ili GAG kodona kojiodređuju glutaminsku kiselinu (Glu) u kodon GUA (ili GUG) zaaminokiselinu valin (Val); zamena samo te jedne aminoliselinedovodi do sinteze nenormalnog hemoglobina, hemoglobina S štoizaziva bolest anemiju srpastih eritrocita

a. besmislena mutacija (nonsense mutations) dovode dopromene određenog kodona u neki od stop kodona štoizaziva prevremeni završetak translacije pa se obrazujepreviše kratak i time najčešće nefunkcionalan protein

Molekularna osnova mutacija

Supstitucija jednog baznogpara

Missence mutacija izazvana supstitucijomjednog baznog para

Nonsense mutacija izazvane supstitucijomjednog baznog para

Supstitucija jednog baznogpara

Delecije i insercije

• Insercija je umetanje jednog ili više nukleotida, a delecija je gubitakjednog ili više nukleotida.Broj nukleotida koji se gubi ili dobija sekreće od jednog pa do nekoliko hiljada.

• Insercija i delecija izazivaju promenu okvira čitanja (frameshiftmutation) genetičkog koda od mesta mutacije pa nadalje do kraja.Zbog toga se sintetiše protein čiji je redosled aminokiselina izmenjenod mesta mutacije pa nadalje.

• Ovakvim tipovima genskih mutacija nastaje Wayne hemoglobin.Kada u 138. kodonu gena, koji određuje sintezu alfa lancahemoglobina, dođe do gubitka trećeg nukleotida menja se okvirčitanja od 138. mesta pa nadalje. Posledica toga jeste da se na 142.prethodni stop-kodon (UAA) zamenjuje kodonom za lizin (AAG), astop-kodon se javlja tek na 147. mestu pa se time lanachemoglobina produžava!

Frameshift mutacijaPromena okvira čitanjaOvaj efekat daju delecije i insercije.

Gen u kome je došlo do ovih mutacija kodira se u potpunodrugi protein, što utiče na gubitak f-je tog proteina.

T

TTT TTA ATT -> FENILALANIN-LEUCIN-IZOLEUCINTTT TTT AAT ->FENILALANIN-FENILALANIN-ASPARAGIN

Delecija jednog baznog para

Frameshift mutacija izazvane delecijomjednog baznog para

Frameshift mutacija izazvane insercijomjednog baznog para

Insercija jednog baznogpara

U strukturi gena se nalaze nizovi od 3 nukleotid akoi se ponavljaju.Broj ponovaka variraali je u određenim granicama.

Mutacija je patološko povaćenaj broja ponovaka iznad određenoh kritičnog broja

Najčešće su ekspanzije tripleta CAG

Osnov neuroloških bolesti ( dinamičke mutacije)

Huntigntonova horeja : > 50 CAG ponovakaFirdrajhova ataksija: > 100 GAA ponovaka

Uzrok nastanka:1.’’proklizavanje DNK polimeraze tokom replikacije ili2. neefikasnim sistemima reparacije DNK

Povećanje broja trinukleotidnih ponovaka (ekspanzija trinukleotida)

Gen za FA se nalazi na 9. autozomu. Recesivno znači da je za pojavu bolestipotrebno da osoba i od oca i od majke nasledi po jedan mutiran gen.

Najčešći tip mutacije frataksinskog gena se zove nestabilna ekspanzija brojatrinukleotidnih ponovaka.

Normalno, gen sadrži 5 do 33 ponavljanja tri slova hemijske fraze „GAA“, alikod ljudi sa FA moguće su stotine ovakvih ponavljanja.Veći broj ponovaka ima tendenciju da bolest izazove ranije i uzrokuje njenobrže napredovanje. U nekim slučajevima je situacija malo komplikovanija:ekspanzije broja trinukleotidnih ponovaka pripadaju tzv. dinamičkimmutacijama.

To znači da se broj ponovaka u genu može promeniti prilikom prenošenja napotomstvo. Kod ovakvih oboljenja, zavisno od broja ponovaka koji nose, geni seoznačavaju kao normalni, premutirani ili mutirani.

Povećanje broja trinukleotidnih ponovakaekspanzija trinukleotida

• Kod FA, kao normalni geni su označeni oni koji imaju od 5 do 33 ponovaka ioni se prenose stabilno kroz generacije, tj najčešće bez promene brojaponovaka. Kao premutirani geni (ili normalni mutabilni geni) su označeni onikoji imaju od 34 do 65 ponovaka. Ovakvi geni ne dovode do bolesti, ali prilikomprenošenja na potomstvo može doći do velikog povećanja broja ponovaka(ekspanzije) i nastanka pravih mutiranih gena koji imaju od 66 do 1700ponovaka i dovode do nastanka bolesti. Kod oko 98% bolesnika, i u genunasleđenom od oca i genu nasleđenom od majke postoji ova GAA ekspanzija(homozigotna ekspanzija). Samo 2% obolelih ima ekspanziju na jednom genu(heterozigotna ekspanzija), ali se zato u drugom nalazi mutacija koja po tipunije ekspanzija GAA ponovaka nego tzv. tačkasta mutacija.

• Broj ponovaka utiče na neke osobine bolesti:

• šećerna bolest i kardiomiopatija se mahom javljaju kod bolesnika sa većimbrojem GAA ponovaka (> 650-700)

• postoji obrnuta korelacija između broja ponovaka i starosti na početku bolesti(što je veći broj ponovaka, bolest će verovatno ranije početi).

Povećanje broja trinukleotidnih ponovaka (ekspanzija trinukleotida)

Nomenklatura za obeležavanje mutacija

Genomska DNK ili klonirana DNKSupstitucija: c.G1444>ADelecija: 1524-1527delInsercija: c.1277-1278insTATCMisens/Nonsens: Glu6Val li Gln39X

METODE ZA DETEKCIJU: MOLEKULARNO GENETIČKE METODEANALIZE DNK (kadkad FISH, kod velikih promena)

+ Ili - 4-5Mb- pod svetlosnim mikroskopom vidljivi

Obeležavanje mutacija

Promene u nekodirajućem delu DNK

Mogu da uzrokuju značajne promene u ćeliji.

Najčešća mesta:• PROMOTOR• INTRON• 3’ ili 5’ KRAJ GENA ( narušena

postranskripciona obrada iRNK, npt 3’ ili 5’ UTRregioni gena)

• ENHENSER, SAJLENSER

Efekti mutacija u genetičkommaterijalu

Sve ove pojave se na određen način odražavaju na sekvencuaminokiselina u proteinu.

– Misens mutacija (mutacija promene smisla) - znači da je došlo dopromene u kodonu pa nastali protein ima izmenjenu aminokiselinu.Ta izmena može drastično promeniti njegovu funkciju.

– Nonsens mutacija (besmislena mutacija) znači da je kodon za nekuAK mutirao u stop kodon, tako da nastaje skraćen protein, koji nemože normalno da obavlja funkciju.

– Frejmešift mutacije (mutacija pomerene okvira čitanja) znači da jedelecijom ili insercijom izmenjen jedan kodon u nizu, te da od togmesta prevođenje teče pogrešno.

Neke mutacije ne dovode do promene sekvence aminokiselina– Silence mutacija (Tiha mutacija) znači da je promenjen kodon, ali

zbog izrođenosti koda, on i dalje kodira istu AK.– Ekvivalentna mutacija znači da je jedna AK zamenjena drugom, ali

po osobinama sličnoj, tako da funkcija proteina nije ozbiljnougrožena.

Poreklo mutacija u sekvenci DNKPoreklo mutacija u sekvenci DNK

• Mutacije nastaju spontano ili zbog dejstvamutagenih agenasa

• Mehanizmi nastanka mogu biti:– greške u replikaciji od strane polimeraze (enzima koji

učestvuje u replikaciji)– zbog postojanja baznih analoga koji se nestandardno

sparuju– grešaka u replikaciji zbog hemijskih promena baza

– grešaka u replikaciji zbog UV zračenja, koji deformišu helix,pa polimeraza greši

• Mutacije nastaju spontano ili zbog dejstvamutagenih agenasa

• Mehanizmi nastanka mogu biti:– greške u replikaciji od strane polimeraze (enzima koji

učestvuje u replikaciji)– zbog postojanja baznih analoga koji se nestandardno

sparuju– grešaka u replikaciji zbog hemijskih promena baza

– grešaka u replikaciji zbog UV zračenja, koji deformišu helix,pa polimeraza greši

Mutageni agensiMutageni agensi

• Mutageni agensi su svi spoljašnji faktori kojiizazivaju mutacije u DNK. Podela mutagenihagenasa:

• Hemijski agensi• Jonizujuća zračenja

• Mutageni agensi mogu delovati na dva načina:• -direktno na DNK, ili• -interakcijom sa drugim jedinjenjima ućeliji pri

čemu se stvaraju reaktivni molekuli koji mogu daizazivaju oštećenja na DNK

• Mutageni agensi su svi spoljašnji faktori kojiizazivaju mutacije u DNK. Podela mutagenihagenasa:

• Hemijski agensi• Jonizujuća zračenja

• Mutageni agensi mogu delovati na dva načina:• -direktno na DNK, ili• -interakcijom sa drugim jedinjenjima ućeliji pri

čemu se stvaraju reaktivni molekuli koji mogu daizazivaju oštećenja na DNK

Hemijski agensi kao mutageniHemijski agensi kao mutageni

Češće zastupljeni kao mutageni

Iperit, formaldehid, benzen, etidijum bromid,neke boje, aditivi, i pesticidi, metali kao arsenik,kadmijum, nikl, ...Novi lekovi se uvek testiraju na postojanjemutagenog efekta

Češće zastupljeni kao mutageni

Iperit, formaldehid, benzen, etidijum bromid,neke boje, aditivi, i pesticidi, metali kao arsenik,kadmijum, nikl, ...Novi lekovi se uvek testiraju na postojanjemutagenog efekta

Jonizujuće zračenje kao mutageniagens

Jonizujuće zračenje kao mutageniagens

• EM:X-zraci, y-zraci

• Zračenje visokoenergetskih čestica:AlfaBetaNeutroni

• EM:X-zraci, y-zraci

• Zračenje visokoenergetskih čestica:AlfaBetaNeutroni

Izvori jonizujućeg zračenjaIzvori jonizujućeg zračenja

• Prirodni:• Zračenje iz zemlje• Zračenje iz kosmosa

• Veštački:• Radiologija• Istraživanja• Akcidenti, itd

• Prirodni:• Zračenje iz zemlje• Zračenje iz kosmosa

• Veštački:• Radiologija• Istraživanja• Akcidenti, itd

ABERACIJE HROMOZOMA

HROMOZOMSKE ABERACIJE

• Promene obuhvataju pojedine gene,delovo Hr, cele Hr, ili ukupan Hr set sumutacije.

• Ukoliko su dovoljno velike da se videsvetlosnim mikroskopom HR ABERACIJE

Hromozomske aberacijeNumeričke - promene u broju hromozoma

ODSTUPANJE OD NORB BR Hr u kariotipu:2n=46 ili n=23

POLIPLOIDIJEANEUPLOIDIJEMIKSOPLIODIJE

POLIPLOIDIJE: uvećanje broja celokupnoghaploidno Hr seta

Numeričke hromozomske mutacije

Organizmi sajednimkompletnimsetomhromozoma sueuploidni

Većina vrsta čije ćelije imaju jedra (eukarioti) su diploidni,što znači da imaju dva seta hromozoma – po jean setnasleđen od svakog roditelja.

Poliploidija je numerička aberacija pri kojoj dolazi do uvećanjabroja ukupnih garnitura hromozoma. Ako se u telesnoj ćelijinalazi više od dve, a u polnoj više od jedne garniturehromozoma onda su takve ćelije poliploidne. Tako nastaju ćelijesa:

– triploidnim (3n),– tetraploidnim (4n),– pentaploidnim (5n) itd. brojem hromozoma.

Kod poliploidnih ćelija dolazi do uvećanja osnovnog –monoploidnog broja hromozoma. Vrste koje nisu poliploidne utelesnim ćelijama imaju dve garniture hromozoma (2n –diploidne su), a u polnim ćelijama jednu garnituru (n – haploidanbroj), tako da je kod njih monoploidan broj jednak haploidnombroju hromozoma. Kod poliploidnih vrsta se monoploidan ihaploidan broj razlikuju.

Uzroci poliploidije

• oplođenje jajne ćelije većim brojemspermatozoida, što predstavlja najčešći uzrokpojave poliploidije kod čoveka;

• oplođenje nenormalne jajne ćelije kod koje nijedošlo do redukcije broja hromozoma; ako se npr.oplodi diploidna jajna ćelija nastaće triploidan zigot(2n + n= 3n);

• spajanje diploidnih zigota, čime nastajetetraploidan zigot (4n).

Poliploidija-uglavnom letalna i javlja se najčešće kao:

• triploidija (3n) i• tetraploidija (4n).

• Triploidija (69,XXX ili 69,XXY ili 69,XYY) se uhumanoj genetici otkriva uglavnom prilikomcitogenetičke analize spontano pobačenih fetusa ičešće se javlja od tetraploidije. U 80% triploidijadodatna garnitura hromozoma je poreklom od ocai izaziva razvoj parcijalne mole hidatidoze, oblikanenormalne trudnoće gde su prisutne promene naplacenti. U slučaju viška majčine garniturehromosoma ne dolazi do takve promene placente.Ovaj fenomen razlike u ekspresiji gena, uzavisnosti od njihovog roditeljskog porekla nazivase genomic imprinting.

Aneuploidije (heteroploidije)Aneuploidija predstavlja uvećanje ili smanjenjeosnovne garniture za jedan ili veći broj hromozoma.

Ako telesna ćelija umesto para hromozoma sadržisamo jedan onda je to monozomik.

Takva monozomična ćelija u ukupnom brojuhromozoma ima jedan hromozom manje odnormalnog broja, pa je opšta formula monozomije2n –1 ( monozomična telesna ćelija čoveka ima 46 –1 = 45 hromozoma).

Ćelija sa jednim hromozomom više od normalnogbroja je trizomik ( umesto para određenoghromozoma ona ima tri) - opšta formula je 2n+1.

Može se desiti da ćelija ima dva hromozoma manje,odnosno da joj jedan par hromozoma nedostaje paje onda ta ćelija nultizomik (2n-2).

Ako, pak, ćelija ima dva hromozoma više odnormalnog tj. umesto jednog ima dva paraodređenog hromozoma, onda jeona tetrazomik (2n+2).

Aneuploidije (heteroploidije)

Uzroci nastanka ove aberacije

• nerazdvajanje parova hromozoma u mejozi I;• nerazdvajanje sestrinskih hromatida u mejozi

II;• nerazdvajanje sestrinskih hromatida u mitozi

ili postzigotno nerazdvajanje.

Nerazdvajanje polnih hromozoma u mejozi I

Kada se u anafazi mejoze I par polnih hromozoma ne razdvoji,dobija se ćelijska linija u kojoj se razlikuju dve ćelije: jedna sadržioba polna hromozoma + druga ne sadrži polne hromozome(ostale autozomne hromozome sadrži u normalnom broju).

Kada se ovakve jajne ćelije oplode normalnim spermatozoidimamogu se obrazovati zogoti sa sledećim kombinacijama polnihhromozoma :

1. XXY (dizomija X hromozoma kod muškarca) i kariotipom 47,XXY što daje Klinefelterov sindrom

2. XXX (trizomija X hromozoma kod žene) i kariotipom 47, XXX3. X0 (monozomija X hromozoma kod žene) i kariotipom 45, X0

što daje Tarnerov sindrom4. bez X hromozoma, samo je Y hromozom prisutan što

predstavlja letalnu kombinaciju (zigot ne preživljava).

Nerazdvajanje polnih hromozoma u mejozi II

• Kada do nerazdvajanja polnih hromozoma dolazi umejozi II situacija je drugačija nego sa mejozom I jer setada mogu obrazovati i normalni gameti. Nerazdvajanjemu mejozi II obrazovaće se:

1. normalni gameti (sa jednim X hromozomom) koji ćeprilikom oplođenja sa normalnim spermatozoida dati:

1. 46,XX - normalnu ženu;2. 46, XY - normalnog muškarca

2. gameti sa dva X hromozoma (dizomični gameti), prilikomoplođenja normalnim spermatozoidima može nastati:

1. 47, XXX - žena sa trizomijom X hromozoma2. 47, XXY - Klinefelterov sindrom

3. gameti bez X hromozoma, prilikom oplođenja nastaju:1. 45, Y0 zigoti koji imaju samo Y hromozom pa ne preživljavaju2. 45, XO - Tarnerov sindrom

Postzigotno nerazdvajanje

Postzigotno nerazdvajanje je posledica poremećaja umitozi i dovodi do obrazovanja mozaika.

Ako se u prvoj deobi oplođene jajne ćelije, brazdanju,sestrinske hromatide jednog hromozoma ne razdvoje, doćiće do formiranja dve linije ćelija sa aberantnim brojemhromozoma:

1. monozomične linije (2n-1) sa 45 hromozoma2. trizomične linije (2n+1) sa 47 hromozoma.

Ako, pak, do nerazdvajanja dođe u drugoj ili bilo kojojnarednoj deobi, onda će se obrazovati tri ćelijske linije:

1. normalna2. monozomična, koja ne preživljava3. trizomična

Posledice aneuploidijaNedostatak hromozoma je za ćeliju štetniji od viška hromozoma pri čemu sumonozomije autozomnih hromozoma letalne.

Aneuploidije autozomnih hromozoma čoveka

Mada je letalnost aneuploidija veoma velika neke od njih su prisutne uživorođenoj populaciji ljudi. Takvi poremećaji najčešće imaju svojstva sindroma

Najčešća trizomija koja se javlja u ljudskoj populaciji je:• trizomija 21, koja se fenotipski izražava kao – Daunov sindrom (kariotip

47,XY+21 ili 47,XX+21).• Trizomija 13, se fenotipski izražava kao Patauov sindrom ,je posle Daunovog

sindroma po učestalosti javljanja u ljudskoj populaciji (učestalost 1:5000).• Trizomija 18, fenotipski daje Edvardsov sindrom , i ima kariotip:• 47,XX,+18 ili 47,XY,+18.

Aneuploidije polnih hromozoma

Aneuploidije polnih hromozoma manje oštećuju fenotip negoaneuploidije autozomnih hromozoma.

Osobe sa poremećenim brojem polnih hromozoma -sterilnost. Razloziza to su što se na polnim hromozomima nalazi manji broj gena nego naautozomnim i što svaki prekobrojni X hromozom postaje neaktivan (toje ustvari tzv. Barovo telo).

Najčešće aneuploidije polnih hromozoma su :• trizomija X hromozoma žene (kariotip je 47,XXX), nema naziv

sindroma jer su takve žene fenotipski normalne i klinički zdrave;neke imaju emotivne teškoće u društvenom prilagođavanju;

• monozomija X hromozoma žene, koja fenotipski daje Tarnerovsindrom (45,XO) čije je glavno obeležje sterilnost;

• dizomija X hromozoma muškarca – Klinefelterov sindrom (47,XXYsterilnost

Strukturne hromozomske aberacije

Strukturne aberacije hromozoma

Posledica prekida i poremećaja linearnogkontinuiteta hromozoma.Prekidi se nekada javljaju spontano, ali mogubiti i izazvani različitim mutagenima.Hromozomi se mogu prekidati na bilo komstadijumu ćelijskog ciklusa.Prekinuti delovi, pošto su izgubili telomere,teže da se međusobno spoje, a da bi se todesilo hromozomi moraju da budu blizu jedandrugog.

Na osnovo toga kako se ti prekinuti delovipovezuju (preraspoređuju) razlikuju se četiriosnovna tipa strukturnih aberacija :

a. delecije, gubljenje delova hromozomab. duplikacije, udvajanje delova hromozomac. inverzije, promene redosleda gena na hromozomud. translokacije, razmene delova između homologih i

nehomologih hromozoma

Strukturne aberacije hromozoma

Delecije

Delecija je vrsta strukturneaberacije pri kojoj dolazi dogubitka dela hromozoma.Delecije autozoma su uvekštetne, a u homozigotnomstanju i letalne.

U heterozigotnom stanjusu mogu biti letalnezavisno od značaja delahromozoma koji jeizgubljen.

Podela delecije

U zavisnosti koji deo hromozoma zahvatajui koliko ima prekida na njima

I. terminalne, kada zahvataju krajeve p ili qkraka i postoji jedan prekid

II. intersticijalne, kada dođe do dva prekidaunutar p ili q kraka hromozoma pa sedeo između prekida izgubi pošto je bezcentromere (acentričan)

Relativno česte su delecije:

• kratkih krakova hromozoma: 4, 9, 11 i 19;• dugih krakova hromozoma: 11, 13 i 18.

RING HROMOZOMI

Ako dođe do prekida na krajevima hromozoma takoda se izgube telomere, koje hromozomu dajustabilnost, onda prekinuti krajevi postaju lepljivi imeđusobno se spajaju u jednu prstenastu strukturu.

Delecije

Posledice po fenotip nosioca:

• homozigotne, odnosno, kada su delecijom zahvaćena oba homologahromozoma, onda je to letalno za ćeliju;

• heterozigotne zahvataju samo jedan iz para homologih hromozoma.

Heterozigotne delecije se mogu otkriti citogenetički kao petlje nahromozomima. Za vreme pahitena mejoze I dolazi do sparivanjahomologih hromozoma (sinapse). Tada se na normalnom hromozomu kojije u sinapsi sa hromozomom koji ima deleciju, obrazuje petlja.

Kod osoba koje su nosioci heterozigotne delecije može doći do tzv.pseudodominacije. Pri toj pojavi kod heterozigotne osobe dolazi doispoljavanja recesivnog alela jer je delecija zahvatila deo koji sadržidominantan alel.

Delecije

Duplikacije• Duplikacije su

vrsta strukturnih aberacijahromozoma pri kojima dolazido pojave viška genetičkogmaterijala u kariotipu. Zbogtoga se ubrajaju unebalansirane(neuravnotežene) strukturneaberacije. Manje su štetnepo fenotip nosiocaod delecija. Nosioci suparcijalni trizomici zaodređene delove hromozoma.

• Kod ljudi se najčešće javlaju:• trizomije kratkog kraka

hromozoma 4, 5, 9 i 12• trizomije dugog

kraka hromozoma 14• Duplikacije su odigrale veliku

ulogu tokom evolucije unastajanju genskih familija itandemski ponovljenih gena.

Uzroci nastanka

Posle spontanih ili izazvanih prekida na hromozomu kao:

• proizvod nepravilnog krosing-overa koji pored duplikacije ujednom dovodi do delecije u drugom homologom hromozomu

• rezultat insercije dela:– jedne sestrinske hromatide u drugu ili– jednog lanca DNK u drugi ili– jednog homologog hromozoma u drugi

• posledica inverzija ili translokacija kod roditelja.

Duplikacije

Duplikacije mogu biti:

• tandemske (ABCBCD), su na istomhromozomu jedna pored druge (tandemraspored)

• reverzno tandemske (ABCCBD),• terminalne (ABABCD).

Duplikacije

Kao posledica nepravilne, poprečne podelecentromere mogu nastati izohromozomi, aberantnihromozomi koji imaju duplikaciju jednog, a delecijudrugog svog kraka.

• Izohromozom sadrži genetički materijal dva p ili dvaq kraka, pa osoba može da sadrži:

• monozomiju jednog kraka nekog hromozoma poštose genetički materijal tog kraka nalazi samo nanormalnom hromozomu;

• trizomiju drugog kraka istog hromozoma jer jedankomplet gena je na normalnom hromozomu, a dvakompleta su na izohromozomu.

Duplikacije i delecije

• Izohromozom je najčešći na dugom kraku Xhromozoma, a na kratkom kraku istog hromozoma jeletalno pošto se tada inaktiviše (Barovo telo)normalan X hromozom.

• Osoba sa izohromozomom koji sadrži dupliran q krakX hromozoma (obeležava se sa i(Xq)) ima Tarnerosindrom.

• Osoba sa Tarnerovim sindromom može da budei mozaik 45,X/46,X i(Xq). Izohromozomi autozomnihhromozoma kod čoveka su retki.

Inverzijemutacije u kojima sesegment hromozoma iseca iponovo integriše, ali usuprotnoj orijentaciji

› Ova mutacija nerezultuje u gubitkumaterijala, ali utiče nafenotip i expresiju

• Nastaju kada se na jednom hromozomudese dva prekida pa se deo izmeđuprekida rotira za 180°, a zatim dolazi doprespajanja rotiranog dela za ostatakhromozoma. Time se menja redosled genana hromozomu:

A B C D E F G H I K L M NA B C D I H G F E K L M N

Inverzije mogu biti:

• pericentrične i• paracentrične.

Ako je rotirani deo hromozoma obuhvatio centromeru onda je topericentrična , a ako se rotacija desila samo unutar jednog kraka (nijezahvatila centromeru) onda je u pitanju paracentrična inverzija.Pericentričnim inverzijama dolazi do promene oblika hromozoma (vidisliku).

Nosioci inverzija su uglavnom fenotipski normalni. Štetnost inverzijaizražava se u potomstvu. Zbog krosing-overa nastaju aberantnihromozomi koji se prenose na potomstvo.

Inverzije

Translokacije• Tada se genetički materijal sa jednog hromozoma prenosi na drugi

Vrste translokacija• Translokacije se mogu podeliti, prema tome između koji

hromozoma se vrši razmena genetičkog materijala na:• homologe• heterologe.• Homologe translokacije dešavaju se između homologih

hromozoma, a hetereologe između nehomologih, heterologih(različitih) hromozoma.

Translokacije se mogu podeliti i na:

• nerecipročne, koje podrazumevajupromenu mesta nekog dela hromozoma uokviru istog hromozoma ili njegovopremeštanje na drugi hromozom

• recipročne, gde obično dva hromozomarazmenjuju delove, ali ima i retkihslučajeva kada tri ili više hromozomarazmenjuju genetički materijal.

Translokacije

Translokacije mutacije koje uključuju deleciju i

inserciju. Određeni segment biva isečen iz

određenog regiona i bivainseriran u drugi.› na istom hromozomu, u pitanju je

intrahromozomalna translokacija(nerecipročna) (ABCDEFGHAEFBCDGH).

› sa hromozoma na hromozom upitanju je interhromozomalnatranslokacija, koja može bitinerecipročna (ABCDEFGH /MNOPQRS AEFGH /MNBCDOPQRS) ili recipročna(ABCDEFGH / MNOPQRSMNOEFGH / ABCPQRS).

› Transpozicije su podvrstatranslokacija, s tim što ne dolazido gubitka materijala, već samodo promene u expresiji ieventualno mejotičkojrekombinaciji

• Nerecipročne translokacijeili insercije dešavaju se kao posledica triprekida na hromozomima. Na jednomhromozomu se dese dva prekida pa sesegment između njih ugradi na mesto prekidau drugom hromozomu. Rezultat toga suduplikacije i delecije određenih gena.Pored genotipski i fenotipski normalnogpotomstva, osobe sa insercijom mogu imati ipotomstvo sa balansiranim kariotipom(normalnog fenotipa) kao i obolelo potomstvosa duplikacija i delecijama.

Translokacije

Prilikom recipročne translokacije dolazi do prekida na dvahromozoma, a zatim se prekinuti delovi razmene tako da se brojhromozoma ne menja, ostaje 46 pa su to balansirane i stabilneaberacije.

Poremećaj balansa može da nastupi ako se prekid desi unutar nekoggena.Ako su razmenenjeni delovi približno iste veličine, aberacija se možeustanoviti samo metodom traka ili FISH metodom.

Učestalost javljanja recipročnih translokacija je 1:500. Obično neoštećuju fenotip nosioca ali zbog mogućnosti obrazovanja aberantnihgameta, mogu imati štetne posledice po potomstvo.

Translokacije

Robertsonove translokacije

• Robertsonove translokacije su recipročnerazmene delova između akrocentričnihhromozoma, pri čemu ti hromozomi mogu biti isti(npr. 21/21) te je to homologa ili različiti(npr. 14/21), heterologa translokacija.

• Pri ovim translokacijama dolazi do istovremenogprekida na jednom hromozomu iznad, a nadrugom ispod centromere. Zatim dolazi domeđusobnog spajanja prekinutih delova i to takošto se spoje dugi kraci (q) oba hromozoma, akratki kraci (r) se izgube u prvoj narednoj deobi.

• Spajanjem dugih krakova oba hromozomanastaje jedan metacentričan (ako su učestvovaliisti hromozomi) ili submetacentričan hromozom(ako su se spojili q kraci različitih hromozoma).

• Osobe nosioci translokacija su najčešćefenotipski normalne jer se gube samokratki kraci akrocentričnih hromozoma.

• Kratki kraci sadrže gene čiji nedostatak neutiče na fenotip jer se nalaze i na drugimhromozomima u genomu čoveka.

• Za njih se kaže da sunosioci uravnotežene translokacije.

• Potomstvo ovakvih osoba je ugroženo imože imati poremećen broj hromozomašto izaziva određene sindrome (npr.Daunov sindrom ako je hromozom 21 uvišku). Takvi potomci imajuneuravnoteženu translokaciju.

Translokacije

• Potomstvo osoba koje su nosioci uravnotežene translokacijeje u različitom stepenu ugroženo u zavisnosti od toga da li setranslokacija desila izmađu istih ili različitih hromozoma.

• Kada je u pitanju heterologa translokacija 14/21 onda takviroditelji stvaraju i normalne gamete (imaju hromozome 14 i21) i gamete koji nose translokaciju (imaju spojenehromozome 14/21) pa mogu imati i normalnu i obolelu decu(vidi shemu pod A).

• U slučaju homologe translokacije 21/21 (između istihhromozoma) osoba ne stvara normalne gamete već samo iligamete koji imaju oba hromozoma 21 (zakačeni su jedan zadrugi) ili su bez hromozoma 21 (shema B). Zbog toga oni nemogu imati zdravu decu.

Translokacije