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1111
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Variación genética en el genoma
humano
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Genoma
¿A quién representa el genoma humano?
Genoma humano
vsGenomas humanos
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2222
SNPs
Naturaleza y Clasificación
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
•Cambio de un nucleótido•Transversión-Transición | Indel
•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >Simple Nucleotide Polymorhism
•SNP codificante•Sinónimo •No sinónimo o remplazamiento
•SNP no codificante
Variación heredable del genoma humano
SNPs
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
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3333
Variación fenotípica
Variación genética humana
Fenotipo = Genética + Ambiente
Base genética de la individualidad humana
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
Variación genética humana
G G G G C G C G
Representatividad
Información disponible
~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos
Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP
Interés
Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental
Significado de la variabilidad genética humana
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4444
Estructura multidimensional de los Haplotipos
The empirical
SNPs
The empirical space:
DataData desideratum
Human genetic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3...S 1 S 2 S 3
Secuenceindividual 1
Secuence individual 2
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
... Disequilibriumamong SNPs
Estimation of frequencies
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5555
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn
Bloque 1
76% GGACAACC
18% AATTCGGG
Bloque 1
76% GGACAACTC
15% AATTCGGTG
3% AATTCGGCG
Tag SNP
•65-85 % del genoma humano puede
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
estar organizado en bloques
•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.
•Con sólo estudiar 300000 600000 tag
5q31
•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.
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6666
Estructura de la variación genética
Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y
Europa
Tamaño medio de los bloques
•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb
5q31
•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)
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7777
•Dos partes de genoma humano
•RecombinaciónRecombinación•No recombinación
•Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total
á•El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética
Linkage Disequilibrium
Linkage blocks
Recombination Hotspot
Associated Sitesssoc ated S tesTagSNPs
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8888
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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9999
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. 270 muestras de DNA diferentes
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
SNPs
grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)
3. Estructura haplotípica
Fase I
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana
1. 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos
Africano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >3.100.000 SNPs 3. Estructura haplotípica
Fase II
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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos
Aplicaciones biomédicas
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
p g p g pétnicos
2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies
3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados
4. Estudio de los alelos menos comunes
5. Estudio variación estructural
6. Farmacogenómica
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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
Bases de datos de variación genética
Online Mendelian Inheritance in Man
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Catalog of human genetic and genomic disorders
h // hInternational HapMap Project
http://www.hapmap.org
Personalized Genomes: J. Watson’s genome
http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-perl/gbrowse/jwsequence/
Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/
Database of Genotype http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgapDatabase of Genotype and Phenotype
http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap
MamPol
DPDB
http://mampol.uab.cat
http://dpdb.uab.cat
Human Genome Variation Database
http://hgvbase.cgb.ki.se/
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Human genetic & phenotypic diversity database
SNP SNP SNPDisease
Phenotype
Association studies: Phenotpyic effect of SNPs
Genotype
Trait iSNP1 SNP2 SNP3
Secuenceindividual 1
Secuence i di id l 2
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
1
HealthyEstimation phenotypic effect
x2
x1
Cervical
Cindividual 2
... ... ...
Cancer
BioBanks: Studies of cohorts at a great scale
•deCODE (Islandia)
USA
•Estonia•Germany•Canada•Japan•China
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Variabilitat genètica, CNV
Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs
CNVsCopy Number Variations