Genetske osnove atrijalne fibrilacije

DR SCI SAMRA MEĐEDOVIĆ, DOCENTDR SCI DANIJEL PRAVDIĆ, DOCENT

Atrijalna fibrilacija

Atrijalna fibrilacija jedan je od najčešćih disritmija u odraslih osoba

Pravi mehanizam bolesti nije u potpunosti poznat Teorija mehanizma atrijalne fibrilacije zahtjeva

razumjevanje mehanizma ponovnog ulaska (re-entry) što je poremećaj širenja impulsa

Abnormalno propagiranje impulsa nastaje kada impuls putuje unutar abnormalnog kruga

Mehanizam atrijalne firbilacije

Ponovni ulazak (re-entry)

a) Sinusni impuls aktivira prostor A. b) Preuranjeni otkucaj nastao u prostoru B

je u nemogučnosti da stigne u prostor A zbog umješanog tkiva koji ostaje otporan na postupak sinusnog otkucaja.

c) Preuranjani stimulusi putuju sporo preko alternativnog puta nazad u prostor A, dozvoljavajući dovoljno vremena za oporavak prostora A i da bude pokrenut.

d) Prostor A ponovo pokrene prostor B, i ciklus sam sebe podržava. Ovaj primjer ilustracije je mehanizam tipičnog atrijalnog podrhtavanja.

Veenhuyzen et al. 2004

Uzročnici atrijalne fibrilacije

HipertenzijaPrimarne srčane bolesti (koronarna arterijska

bolest)Dugotrajne bolesti (karcinom)HipertireozaAlkoholReumatoidni artritisPušenje

Natrijum-kalium pumpa

Uloga natrijum-kalium pumpe je

primjer primarnog aktivnog

transporta. Dva nosioca proteina na lijevoj strani

slike koriste ATP da ispumpavaju

natrijum van ćelije prema

koncetracionom balansu. Proteini na desnoj strani

slike koriste sekundarni aktivni

transport da umpupavaju

kalium u ćeliju.

Gap veze

Otvorena gap veza, sastoji se od šest identičnih

koneksin proteina. Svaka od ovih šest jedinica

pojedinačni polipeptid koji je četiri puta usidren

u membranu (četverostruki

transmembralni proteini).

Gen/lokus Mehanizam djelovanja Dizajn izučavanja/Nasljednost

Na+ kanaliSCNA5 Celularna hiperuzbudljivost (dobijanje funkcije) kao i prolongiranje

potencijalne dužine atrijalne uloge (gubitak funkcije) Gen kandidat/Familijarno i sporadično

SCN1B/SCN2B Smanjenje vrha amplitude natrium kretanja Gen kandidat/Sporadično

K- kanali

KCNQ1 Povečana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala Povezano/Familijarno

KCNE2 Povečana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala Gen kandidat/Familijarno

KCNJ2 Povečana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala Gen kandidat/Familijarno

KCNE5 Povečana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala Gen kandidat/Familijarno i sporadično

KCNA5 Zakašnjela repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala Gen kandidat/Familijarno i sporadično

Drugi

NPPA Smanjenje dužine djelovanja atrijalnog potencijala Povezano/Familijarno

GJA5 Diserzija kondukcione gustoće Gen kandidat/Sporadično

10q22 Napoznat Povezano/Familijarno

6q14-16 Nepoznat Povezano/Familijarno

5p15 Nepoznat Povezano/Familijarno

4q25 Nepoznat Široka povezanost genoma/Sporadično

16q22 Nepoznat Široka povezanost genoma/Sporadično

1q21 Nepoznat Široka povezanost genoma/Sporadično

Genetika atrijalne firbilacije (Lemmens et al. 2011)

Genske forme atrijalne fibrilacije

Fmilijarna atrijalna fibrilacija - rijetke familijarne forme različitih loci kao i mutacije različitih genaRazličite mutacije gena koji kodiraju za:

Natrium kanale – SCN5A, SCN1B i SCN2BKalium kanale – KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, KCNE5 i KCNA5Natriuretični peptid (ANP)Koneksin 40 Dodatni geni na lokusima hromozoma 10q22, 6q14-16 i 5p15 treba

ispitati u budućnosti

Mutacije gena natrium kanala

Ljudski srčani natrium kanalSCN5A – odgovoran za brzu depolarizaciju kardiomiocita; dva mehanizma djelovanja: dobijanje i gubljenje funkcije su predloženi za različite sindrome; obično je povezan sa srčanim bolestima (Brugada sindrom, progresivni konduktivni efekt, dilataciona kardiomiopatija i atrijalna fibrilacija)SCN1B i SCN2B – odgovorni za amplitudu natrium kretanja; nisu identificirane različite varijacije

Mutacije gena kalium kanala

Kretanje kaliuma kroz kanale sa električnim potencijalomKCNQ1 – gen koji kodira za formiranje pora α subjedinice kalium kanala sa električnim potencijalom; povećana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala; mutacija izaziva dugi QT sindrom kao i samu atrijalnu fibrilacijuKCNE2, KCNJ2 i KCNE5 – drugi geni odgovorni za kalium kanale identificirani; povečana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijalaKCNA5 – mutacija izaziva gubitak funkcije; zakašnjeloj repolarizaciji djelovanja atrijalnog potencijala

Atrijalni natriuretični peptid

Natriuretični peptid prekursor gen (ANP) NPPA – identificirna mutacija u gubitku stop kodona u genu rezultirajući

u dugom peptidu; prouzrokuje smanjenje dužine djelovanja atrijalnog potencijala; može prouzrokovati strukturalne promjene rezultirajući u atrijalnoj

fibrozi zbog visoke koncentracije mutantnog ANP

Koneksin 40

Koneksini formiraju gap veze između ćelija i dozvoljavaju nisku otpornost električnom spajanju ćelija GJA5 – kodira koneksin 40 u visokom nivou je ekspresiran u atrijima; kod idiopatske atrijalne fibrilacije identificirane su četiri nejasne mutacije od kojih su tri somatskog porijekla; mutacija izaziva disperzija kondukcione gustočeGJA1 – nedavni identificiran gen koji kodira koneksin 43 čija mutcija izaziva samo atrijalnu fibrilaciju

Dodatni geni

Mutacije gena na različitim hromozomima su povezani sa atrijalnom fibrilacijom – dodatna istraživanja potrebnaZFHX3 gen na hromozomu 16q22 – funkcija nepoznatars2200733 i PITX2 na hromozomu 4q25 – funkcija nepoznataKCNN3 na hromozomu 1q21 – funkcija nepoznataPRRX1 na hromozomu 1q24 – transkripcioni faktor ekspresiran u razvijenom srcuCAV1 na hromozomu 7q31 – celularni membranski protein uključen u signalnu transdukcijuSYNE2 na hromozomu 14q23 – razne nesprin-2 izoforme visoko ekspresirane u srcuFBP1 i 2 na hromozomu 9q22 – odgovoran za glukogeogeneziHCN4 na hromozomu 15q24 – odgovoran za srčanu hiperpolarizacionuaktivaciju cikličnig nukleotid-povezanog kanala MYOZ1 na hromozomu 10q22 – ekspresiran u skeletnom i srčanom mišiću i interaktira sa brojnim proteinima

Kompleksna genetika atrijalne fibrilacije

Gen sakroplazmatičnog retikuluma kalcium ATP-ase (SERCA2) regulatorni protein – sakrolipin (SLN) je efektivni infibitor SERCA2 i visoko je ekspresiran u atrialnim miocitima; mutacija se odnosi na polimorfizam transverzije guanina u citozin na 65 poziciji; izaziva atrijalnu fibrilaciju; potrebna dalja istraživanja

Geni renin-angiotensin sistema (RAS) – angiotensin II izaziva atrialnu fibrilaciju koji može rezultirati u povečanju kondukcione heterogenosti, kondukcioni blok, i mogućnost ponovnog ulazka (re-entry); mutacije RAS-a su sljedeće: polimorfizam gena angiotensin-konverting enzima I/D, T174M, M235T, G-6A, A-20C, G-152A i G-217A polimorfizmi

angiotensin gena, A1166C polimorfizan gena angiotensina II tip I receptora

Kompleksna genetika atrijalne fibrilacije

Inflamacija eNOS-786C zajedno sa minK S38G je polimorfizam gena (SNP

sinteza u endotelijalnom nitričnom oksidu odgovoran zu antioksidacije i inflamaciju) su povezani sa atrijalnom fibrilacijom

C-1306T polimorfizam matriksa metaloproteinaze-2 gena (MMP2) i A-592C polimorefizam interleukina-10 (IL-10) su povezani atrijalnom fibrilacijom

Zaključci

Geni odgovorni za nastanak atrijalne fibrilacije povezuju se s natrijum kalium pumpom i koneksinima

Potrebna su dodatna istraživanja za identifikaciju funkcije gena koji su povezani s atrijalnom fibrilacijom

Poznavanje genetske podloge u razumijevanju bolesti kao što su Brugada sindrom i sindrom produljenog QT intervala i njihovo uspješno liječenje, predstavlja značajan iskorak u genetskim istraživanjima srčanih aritmija pa tako i atrijalne fibrilacije

Reference

▪ Brugada R., Tapscitt T., Czernuszewicz G.Z., Marian A.J., et al., 1997, Identification of genetic locus for familial atrial fibrillation, The new Englans Journal of Mediciene, 336, 13, 905-911

▪ Darbar D., Herron K.,J., Ballow J.,D., Jahngir A., Gersh B.,J., Shenn W., K., 2003, Familial atriasl fibrillation is a genetilally heterogenous disorder, Journal of the American College of Cardiology, 41, 12, 2185-2192

▪ Ellinor P.T., Lunetta K.L., Albert C.M., Glazer N.L., Ritchie AM.D., Smith A.V., Arking D.E., et al., 2012, Meta-analysis identifies six new sasceptility loci for atrial fibrillation, Nat Genet, 44(6), 1-13

▪ Lennems R., Hermans S., Nuyens D., Thijs V., 2011, Geneticsof atrial fibriallation and posssible implications for ischemic stroke, Stroke research and treatment, 2011, 1-7

▪ Roberts R., 2006, Mechanisms of disease: Genetic mechanisms of atrial fibrillation, 3 (6), 276-282

▪ Tsai C.T., Lai L.P., Hwang J.J., Lin J.L., Chiang F.T., 2008, Molecular genetics of atrial fibriallation, Journal of the American College of Cardiology, 52, 4, 241-250

▪ Veenhuyzen G.D., Simpson C.S., Abdollah H., 2004, Atrial fibrillation, Canadian Medical Association Journal, 171 (7), 755-760

Hvala Vam na pažnji...