Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques...
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Génétique
Dr Lydia MAISONNEUVE
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PLAN
• La Méiose
• Transmission des caractères génétiques
• Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles
• Exemples de maladies génétiques
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La Meiose
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Rappels
• Chaque cellule de l’organisme humain contient 46 chromosomes (22 paires d’autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels XX ou XY)
• Lors de la fécondation, deux cellules (l’ovocyte et le spermatozoïde) fusionnent– La cellule œuf résultante reçoit tous les
chromosomes de l’ovocyte et tous les chromosomes du spermatozoïde
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Définition
• La méiose se produit au cours de la spermatogenèse et de l'ovogenèse
• La méiose est un type de division nucléaire particulier aux gamètes.
• ≠ Mitose où les chromosomes répliqués sont distribués également (même jeu de chromosomes) aux deux cellules filles.
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Définition
• C’est une division réductionnelle qui donne des cellules « n chromosomes = haploïdes) à partir de cellules 2n chromosomes (diploïdes)
• Elle permet également le brassage des gènes de sorte que chaque gamète est génétiquement différent de ses semblables..
• La méiose est en fait deux divisions successives. À partir d'une cellule germinale, on obtient 4 cellules filles contenant le même nombre de chromosomes,
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Rappels Mitose
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Interphase
Les chromosomes ne sont pasindividualisés. Le matériel génétique est sous la forme de chromatine.
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Prophase
Pendant la prophase, le matériel génétique (ADN), passe de la forme chromatine à la forme chromosome. Les nucléoles disparaissent
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Prométaphase• Rupture de l’enveloppe nucléaire
• Migration des chromosomes vers le plan équatorial de la cellule
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Métaphase
• Les chromosomes se regroupent sur le fuseau mitotique
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Anaphase
• L'anaphase est une phase très rapide où les chromatides se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.
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Télophase
• Inverse de la prophase – Arrêt de la migration des chromosomes et
décondensation– Reformation de la chromatine– Reformation du noyau
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Méiose 1
= mitose (2N / 4N) puis une division sans duplication de l’ADN
(2N /1N)
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Prophase 1 Comme dans la mitose , pendant la prophase, le
matériel génétique (ADN), passe de la forme chromatine à la forme chromosome. Les nucléoles disparaissent
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Métaphase 1
• Les chromosomes se déplacent vers l'équateur de la cellule pour former dans ce cas-ci une double plaque équatoriale. Les chromosomes sont alignés par paire. C'est à cette étape qu'a
lieu l'enjambement.
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Enjambement
• L'enjambement est un phénomène génétique qui a lieu lors de la méiose et qui contribue au brassage génétique lors de la reproduction
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Anaphase 1
• Les paires de chromosomes se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule. Les chromatides soeurs demeurent attachées par le centromère.
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Télophase 1
• La télophase se déroule tout comme pour la mitose
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Méiose 2
Chacune des cellules de la première division (méiose 1) se divise une seconde fois selon
le même principe que la mitose sans duplication initiale de l’ADN
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Prophase 2
• L'ADN passe de la forme chromatine à la forme chromosome, les nucléoles et l'enveloppe nucléaire disparaissent
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Métaphase 2
• Les chromosomes se déplacent vers l'équateur de la cellule pour former la plaque équatoriale
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Anaphase 2
• Les chromatides se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.
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Télophase 2
• L'enveloppe nucléaire se reforme autour des chromosomes individuels. Le sillon de division sépare la cellule en deux. Il y a donc formation de deux cellules haploïdes à n chromosomes à deux chromatides à partir de chaque cellule ce qui donne 4 cellules haploïdes par méiose.
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Résumé
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Transmission des caractères génétiques
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Définitions
• Un allèle est une forme que peut prendre un gène et qui se manifeste de façon visible sous la forme d'un phénotype.
• Un génotype est l'ensemble du patrimoine héréditaire d'un individu. C'est en fait la liste complète des allèles de chacun des gènes.
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Définitions 2
• Le phénotype est l'ensemble des traits observables (caractères anatomiques, morphologiques, moléculaires, physiologiques, éthologiques) qui caractérisent un être vivant (couleur des yeux, des cheveux, maladies génétiques, etc.).
• la génétique classique utilise les phénotypes pour déduire les fonctions des gènes
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Définitions
• Individu homozygote– Si ces deux allèles sont identiques, l'individu est dit
homozygote pour le gène considéré.
• Individu hétérozygote– Si les deux allèles sont différents, l'individu est dit
hétérozygote pour ce gène.
• Individu hémizygote– Un individu n'ayant qu'un seul allèle pour un gène
donné est dit hémizygote (l'allèle du daltonisme chez un mâle par exemple).
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Définitions
• Un allèle dominant s'exprime toujours même à l'état hétérozygote. On utilise généralement une lettre majuscule pour représenter un allèle dominant
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Définitions
• Un allèle récessif est masqué par un allèle dominant et ne s'exprimera que lorsqu'il est présent à l'état homozygote
• On utilise généralement une lettre minuscule pour représenter un allèle récessif.
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Définitions
• Une maladie dominante se transmettra du parent atteint à tous les enfants si le parent atteint est homozygote ou à la moitié des enfants s'il est hétérozygote
![Page 33: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/33.jpg)
Définitions
• Dans le cas d'une maladie récessive, il faut recevoir l'allèle de la maladie de nos deux parents pour être atteint de la maladie. Dans l'exemple suivant, les deux parents sont porteurs et ils ont une chance sur 4 d'avoir un enfant atteint de la maladie.
![Page 34: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/34.jpg)
Transmission des maladies héréditaires
• Le mode de transmission d’une maladie se déduit de la répartition des sujets sains et malades au sein d’une même famille
• On établit l’arbre généalogique de la maladie
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Hérédité récessive autosomique
• Hérédité liée au chromosomes non sexuels• Seuls les individus porteurs des deux allèles
mutés d’un même gène sont malades
Transmetteur de la maladie Mais non malade
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Hérédité récessive autosomique
• Lors de l’union de deux hétérozygotes : ¼ est malade; ½ est hétérozygote et ¼ ne présente aucune mutation
![Page 37: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/37.jpg)
Hérédité récessive autosomique
• Hémochromatose familiale (maladies autosomiques récessive les plus fréquentes)
• Mucoviscidose
• Anémie falciforme : drépanocytose
• Gangliosidose de Tay-Sachs
• Plusieurs types de mucopolysaccharidoses (MPS)
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Hérédité dominante autosomique
• Hérédité liée au chromosomes non sexuels• Les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence.• Les 2 sexes peuvent transmettre la maladie• Le risque de transmission de la pathologie est de 0.5• La transmission est verticale sans saut de génération• Tout sujet atteint possède un parent atteint
![Page 39: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/39.jpg)
Hérédité dominante autosomique
• Aniridie
• Syndrome de Marfan
• Neurofibromatose de Reckling-Hausen
![Page 40: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/40.jpg)
Hérédité dominante liée au chromosome X
Le gène anormal est situé sur le chromosome sexuel X
• la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s'exprime chez un garçon
• la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s'exprime chez une fille.
• Exemple : syndrome de l’X fragile
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Hérédité dominante liée au chromosome X
Aucun garçon malade (Y paternel )
Toutes les filles malades (X paternel)
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Hérédité dominante liée au chromosome X
• ¼ garçon malade• ¼ garçon sain• ¼ fille saine• ¼ fille malade
![Page 43: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/43.jpg)
Hérédité dominante liée au chromosome X
• ¼ garçons malades• ¼ garçons sains• ¼ filles malades
hétérozygotes• ¼ filles malades
homozygotes
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Hérédité récessive liée à l’X
• Aucun garçon ne sera malade (X maternel, Y)
• Toutes les filles seront porteuses mais saine. Elles transmettront toutes la maladie. Elles sont appelées des conductrices
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Hérédité récessive liée à l’X
• ¼ garçons sains• ¼ garçons porteurs• ¼ conductrices• ¼ saines
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Hérédité récessive liée à l’X
• Tous les enfants seront malades
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Hérédité récessive liée à l’X
• Hémophilie
• Myopathie de Duchenne
• Daltonisme
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Hérédité récessive liée à l’X
![Page 49: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/49.jpg)
Mécanismes de transmission des maladies héréditaires
monofactorielles
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Mutations
• = Modification héréditaire de l'ADN qui peut être transmise aux descendants lorsqu'elle se produit dans les cellules de la lignée germinale (cellules qui produisent les gamètes).– Mutations Germinales (cellules germinales)– Mutations Somatiques (cellules somatiques)
• Spontanées ou induites (agents mutagènes)• 3 grandes classes
– Mutations nucléotidiques (1 base)– Insertion/délétions de quelques nucléotides– Remaniements géniques (grandes Insertion/délétions,
duplications, inversions, conversion géniques)
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Les substitutions
1. Remplacement d'un nucléotide ADN (et de son vis-à-vis) par un autre.
2. Ce remplacement se reflète dans l’ARNm qui en découle ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène.
3. Trois types de mutation par substitution : silencieuse, faux-sens et non sens.
I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T
Gène
ARNm
Polypeptide
Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux.
Mutations nucléotidiques
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I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T
Polypeptide
Gène
Mutation silencieuse
U au lieu de CNouveau codon même a.a.
A
Pas de changement de la structure primaire du polypeptide.
Changement de la structure primaire du polypeptide.
A au lieu de GNouveau codon autre a.a.
T
Mutation faux-sens
U au lieu de ANouveau codon codon d’arrêt
Raccourcissement de la structure primaire (arrêt prématuré). Ici, complètement disparue.
A
Mutation non-sens
CA
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Les insertions et les délétions1. Ajout ou perte d'un ou de plusieurs nucléotides — et de leurs vis-à-
vis — dans un gène. 2. Cet ajout ou cette perte se reflète dans l’ARNm qui en découle
ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène.3. Entraîne un décalage du cadre de lecture (souvent) qui
s’exprime de différentes manières selon le type d’ajout ou de retrait : un arrêt prématuré, un long faux-sens, un ajout ou un retrait d’un seul acide aminé....
I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T
Gène
ARNm
Polypeptide
Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux.
Insertion/délétions de quelques nucléotides
![Page 54: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/54.jpg)
Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358
I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T
Polypeptide
Gène
Décalage du cadre de lecture
U surnuméraire lecture des codons décalée d’une base le premier codon lu est un codon d’arrêt
Non-sens immédiat par insertion coupure de la structure primaire (ici, complètement disparue)
A surnuméraire
Codon d’arrêt
Long faux-sens par délétion modification importante de la structure primaire
U manquant lecture des codons décalée d’une base les nouveaux codons mettent en place de «mauvais a.a.».
Décalage du cadre de lecture
A manquant
![Page 55: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/55.jpg)
Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358
Aucun décalage du cadre de lecture
Perte ou ajout d’un triplet perte ou ajout d’un acide aminé modification mineure de la structure primaire
Triplet manquant les codons suivants ne sont pas changés
I I I I I I I I I I I I I I IT A C T T C A A A C C G A T T
Gène
Retrait de TTC
Polypeptide
![Page 56: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/56.jpg)
Exemples de maladies génétiques
![Page 57: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/57.jpg)
Hérédité récessive liée à l’X
![Page 58: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/58.jpg)
Myopathie de Duchenne
• La plus grave et la plus fréquente des Dystrophies musculaires progressives
• Dégénérescence lente des fibres musculaires : insuffisance cardiaque et respiratoire
• Transmission récessive liée à l’X
• Touche 1/3500 naissances mâles
• Gène : la dystrophine
![Page 59: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/59.jpg)
Myopathie de Duchenne
• Gène situé sur le chromosome 6• Gène très grand : 2 300 000 bp.et 79
exons• Code pour une protéine : la dystrophine de
3655 AA• Ses anomalies quantitative ou qualitatives
induisent la DMD– Délétions +++ de 6kb à 2000kb « points
chauds »
![Page 60: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/60.jpg)
Hérédité récessive autosomique
![Page 61: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/61.jpg)
La Mucoviscidose
• Maladie autosomique récessive
• 1 naissance /2500 (fréquence des héterozygotes : 1/25)
• Pathologie des sécrétions exocrines (voies respiratoires, pancréas,..)
• Test à la sueur : élévation de l’ion Cl- dans la sueur
![Page 62: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/62.jpg)
La Mucoviscidose
• Gène CF : 27 exons répartis sur 250 000 bases (250 Kb) sur le chromosome 7
• Protéine CFTR de 1480 AA, protéine membranaire
• 1 mutation F 508 = 70% des mutations
• Les 30 % variables
![Page 63: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/63.jpg)
F508
• Délétion de 3 nucléotides dans l’exon 10
• Position 504 505 506 507 508 509 510 511• ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC• Prot Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser
• Position 504 505 506 507 508 509 510 511• ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC• Prot Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser
– Perte du résidu Phénylalanine en 508
![Page 64: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/64.jpg)
Hérédité autosomique dominante
![Page 65: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/65.jpg)
Prédisposition génétique au cancer du sein
• gènes BRCA1 ou BRCA2 (pour BReast Cancer 1 et 2)
• Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q contenant 22 exons codant 1.683 acides aminés.
• Plus de 500 mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus souvent une mutation semble unique pour chaque famille
![Page 66: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/66.jpg)
Prédisposition génétique au cancer du sein
• BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs
• la mutation d’un seul allèle est suffisante pour accroître la susceptibilité
• BRCA1 et BRCA2 contrôleraient la régulation du cycle cellulaire
![Page 67: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/67.jpg)
BCRA1
• Découvert en 1994, ce gène est situé sur le bras long du chromosome 17.
• Plus de 1000 mutations ou variations de séquence ont été identifiées sur ce gène.
• Une anomalie du gène BRCA I est retrouvée chez 3 à 5% des femmes présentant un cancer du sein. Chez une femme porteuse, le risque de développer au cours de sa vie un cancer du sein est d’environ 65% et un cancer de l’ovaire d’environ 45%.
• Une mutation de ce gène augmente également le risque de survenue d’un cancer de la prostate chez l’homme et celui du colon.
![Page 68: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/68.jpg)
brca1
![Page 69: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/69.jpg)
brca1
• 185 delAG
• présente chez 1 à 2% des femmes juives ashkénazes
![Page 70: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/70.jpg)
brca1
![Page 71: Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE. PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d7e497959293b8b6c94/html5/thumbnails/71.jpg)
BCRA2
• Découvert en 1995, ce gène est situé sur le bras long du chromosome 13.
• Plus de 100 mutations ou variations de séquence ont été identifiées sur ce gène.
• Chez une femme porteuse, le risque de développer au cours de sa vie un cancer du sein est d’environ 70% et un cancer de l’ovaire d’environ 15%.
• Chez un homme porteur, le risque de développer un cancer du sein au cours de sa vie est d’environ 6%.