Genética Médica News Número 25
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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 25 2 Junio 2015
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113
MedigenePress SL
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bull MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten
bull Nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria
bull Endosomas y tumores colorrectales
bull La telomerasa se convierte en Mr Hyde
bull Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Y mucho maacutes
En este nuacutemero
Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares
Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz
Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona
Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)
Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code
M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez
Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron
Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston EEUU
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Burjassot (Valencia)
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En este nuacutemero
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bull MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten 5
bull Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten
de exoma completo en familias espantildeolas 7
bull La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores
colorrectales con mutaciones en BRAF 10
bull Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas
del caacutencer 12
bull El gen TEX11 y la infertilidad masculina 13
bull Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis 15
bull La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones
cromosoacutemicas numeacutericas 17
bull Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario 19
bull Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel 21
bull Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer 23
bull Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana 25
bull El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor 27
bull Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica 29
bull Noticias Cortas 31
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En portada
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros orgaacutenulos muacuteltiples mito‐
condrias Imagen Judith Stoffer (National Institute of General Medical Sciences NIGMS)
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MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten
La exposicioacuten a radiacioacuten puede suponer un serio
peligro para la salud humana cuando se produce a
dosis elevadas Ante un accidente nuclear como el
ocurrido hace unos antildeos en Fukushima la identifica‐
cioacuten de queacute personas se han visto expuestas y cuaacuteles
no o entre aquellos expuestos quienes presentan
un mayor riesgo vital resulta un paso criacutetico para
poder iniciar lo antes posible cualquier tipo de trata‐
miento El sistema hematopoyeacutetico es el maacutes vulne‐
rable a la radiacioacuten ante elevadas dosis de radiacioacuten
se producen dantildeos irreparables en la meacutedula oacutesea y
dosis menores pueden afectar de diferente forma a
las poblaciones celulares sanguiacuteneas Aunque existen
faacutermacos que pueden limitar estos dantildeos su efectivi‐
dad se ve seriamente afectada si el tratamiento no es
iniciado antes de la aparicioacuten de los siacutentomas Sin
embargo a pesar de la existencia de algunas aproxi‐
maciones en la actualidad se carece de un sistema
de biomarcadores que permita predecir la severidad
de los dantildeos sufridos en el organismo de forma inme‐
diata tras la exposicioacuten lo que hace necesario obte‐
ner nuevas estrategias de diagnoacutestico
Un equipo del Dana‐Farber Cancer Institute dirigido
por Dipanjan Chowdhury acaba de publicar un traba‐
jo en Science Translational Medicine en el que descri‐
ben el desarrollo de una prueba basada en micro‐
ARNs capaz de determinar raacutepidamente en un acci‐
dente radiactivo queacute victimas sobreviviraacuten y quienes
deberiacutean recibir atencioacuten de inmediato
Para ello los investigadores aprovecharon algunas
de las caracteriacutesticas que convierten a los microARNs
ndash pequentildeos fragmentos de ARN que actuacutean como
reguladores de la expresioacuten geacutenica ndash en biomarcado‐
res muy prometedores su presencia en diferentes
fluidos corporales la correlacioacuten de algunos de ellos
con condiciones patoloacutegicas y la estabilidad que
mantienen en situaciones adversas la cual permite
obtener resultados reproducibles en diferentes indi‐
viduos
Asiacute utilizando un modelo en ratoacuten los investigado‐
res analizaron los niveles de microARNs en suero y
evaluaron cuaacuteles de ellos se ven alterados en diferen‐
tes tiempos tras la exposicioacuten a radiacioacuten De 170 mi‐
croARNs detectados se observoacute que 68 de ellos te‐
niacutean alterados sus niveles tras la radiacioacuten Y no soacutelo
eso sino que dichos niveles variaban seguacuten la dosis
de radiacioacuten
Finalmente utilizando los ocho microARN maacutes signi‐
ficativos el equipo elaboroacute una firma molecular ca‐
paz de diferenciar entre los ratones sometidos a ra‐
diacioacuten y los controles la dosis recibida (subletal o
letal) y predecir el impacto de agentes protectores
administrados antes de la exposicioacuten o de agentes
mitigadores del efecto de la radiacioacuten como el tras‐
plante de meacutedula oacutesea
Las secuencias de los microARN de la firma molecu‐
lar es ideacutentica entre ratones y humanos lo que sugie‐
re que podriacutea utilizarse tambieacuten para evaluar los da‐
ntildeos producidos por la exposicioacuten a radiacioacuten en hu‐
manos Este dato es respaldado por los resultados
obtenidos en ratones ldquohumanizados ldquo(ratones en los
que se habiacutean implantado ceacutelulas de la meacutedula oacutesea
humanas) en los que la firma molecular de micro‐
ARNs se conservaba parcialmente
La firma de microARNs identificada en el estudio
puede ser observada 24 horas despueacutes de la exposi‐
Imagen modificada de Henrik Wils CC BY 30 (httpcreativecommonsorg
licensesby30)
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cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los
microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El
siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐
ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐
racioacuten mayor
En cualquier caso el trabajo del equipo de
Chowdbury proporciona las primeras evidencias de
que los microARNs del suero pueden predecir el im‐
pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales
expuestos Sus autores concluyen que los resultados
obtenidos representan un importante avance en la
determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐
diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas
hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten
tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las
personas expuestas
Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are
early indicators of survival after radiation‐induced he‐
matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐
severity‐of‐radiation‐injuryaspx
Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central
de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC
BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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Fuentes
httpwwwfjdesessala‐prensanoticias
investigadores‐fjd‐identifican‐dos‐familias‐
espanolas‐nuevo
httpwwwcibereres
Bibliografiacutea sobre la geneacutetica de la retinosis pig‐
mentaria
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Nov 18368(9549)1795‐809 Review
Wright AF et al Photoreceptor degeneration genetic
and mechanistic dissection of a complex trait Nat Rev
Genet 2010 Apr11(4)273‐84 doi 101038nrg2717
Berger W et al The molecular basis of human retinal
and vitreoretinal diseases Prog Retin Eye Res 2010
Sep29(5)335‐75doi 101016
jpreteyeres201003004
Audo I et al Development and application of a next‐
generation‐sequencing (NGS) approach to detect
known and novel gene defects underlying retinal disea‐
ses Orphanet J Rare Dis 2012 Jan 2578 doi
1011861750‐1172‐7‐8
Webb TR et al Deep intronic mutation in OFD1 iden‐
tified by targeted genomic next‐generation sequen‐
cing causes a severe form of X‐linked retinitis pigmen‐
tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194
Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
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La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares
Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz
Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona
Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)
Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code
M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez
Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron
Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
ISSN 2386‐5113
Universitat de Valegravencia
Departamento de Geneacutetica
cDoctor Moliner 50
Burjassot (Valencia)
ESPANtildeA
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Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso
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Publicidad Loreto Crespo
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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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En este nuacutemero
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bull MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten 5
bull Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten
de exoma completo en familias espantildeolas 7
bull La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores
colorrectales con mutaciones en BRAF 10
bull Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas
del caacutencer 12
bull El gen TEX11 y la infertilidad masculina 13
bull Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis 15
bull La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones
cromosoacutemicas numeacutericas 17
bull Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario 19
bull Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel 21
bull Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer 23
bull Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana 25
bull El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor 27
bull Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica 29
bull Noticias Cortas 31
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros orgaacutenulos muacuteltiples mito‐
condrias Imagen Judith Stoffer (National Institute of General Medical Sciences NIGMS)
Geneacutetica Meacutedica News
4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten
La exposicioacuten a radiacioacuten puede suponer un serio
peligro para la salud humana cuando se produce a
dosis elevadas Ante un accidente nuclear como el
ocurrido hace unos antildeos en Fukushima la identifica‐
cioacuten de queacute personas se han visto expuestas y cuaacuteles
no o entre aquellos expuestos quienes presentan
un mayor riesgo vital resulta un paso criacutetico para
poder iniciar lo antes posible cualquier tipo de trata‐
miento El sistema hematopoyeacutetico es el maacutes vulne‐
rable a la radiacioacuten ante elevadas dosis de radiacioacuten
se producen dantildeos irreparables en la meacutedula oacutesea y
dosis menores pueden afectar de diferente forma a
las poblaciones celulares sanguiacuteneas Aunque existen
faacutermacos que pueden limitar estos dantildeos su efectivi‐
dad se ve seriamente afectada si el tratamiento no es
iniciado antes de la aparicioacuten de los siacutentomas Sin
embargo a pesar de la existencia de algunas aproxi‐
maciones en la actualidad se carece de un sistema
de biomarcadores que permita predecir la severidad
de los dantildeos sufridos en el organismo de forma inme‐
diata tras la exposicioacuten lo que hace necesario obte‐
ner nuevas estrategias de diagnoacutestico
Un equipo del Dana‐Farber Cancer Institute dirigido
por Dipanjan Chowdhury acaba de publicar un traba‐
jo en Science Translational Medicine en el que descri‐
ben el desarrollo de una prueba basada en micro‐
ARNs capaz de determinar raacutepidamente en un acci‐
dente radiactivo queacute victimas sobreviviraacuten y quienes
deberiacutean recibir atencioacuten de inmediato
Para ello los investigadores aprovecharon algunas
de las caracteriacutesticas que convierten a los microARNs
ndash pequentildeos fragmentos de ARN que actuacutean como
reguladores de la expresioacuten geacutenica ndash en biomarcado‐
res muy prometedores su presencia en diferentes
fluidos corporales la correlacioacuten de algunos de ellos
con condiciones patoloacutegicas y la estabilidad que
mantienen en situaciones adversas la cual permite
obtener resultados reproducibles en diferentes indi‐
viduos
Asiacute utilizando un modelo en ratoacuten los investigado‐
res analizaron los niveles de microARNs en suero y
evaluaron cuaacuteles de ellos se ven alterados en diferen‐
tes tiempos tras la exposicioacuten a radiacioacuten De 170 mi‐
croARNs detectados se observoacute que 68 de ellos te‐
niacutean alterados sus niveles tras la radiacioacuten Y no soacutelo
eso sino que dichos niveles variaban seguacuten la dosis
de radiacioacuten
Finalmente utilizando los ocho microARN maacutes signi‐
ficativos el equipo elaboroacute una firma molecular ca‐
paz de diferenciar entre los ratones sometidos a ra‐
diacioacuten y los controles la dosis recibida (subletal o
letal) y predecir el impacto de agentes protectores
administrados antes de la exposicioacuten o de agentes
mitigadores del efecto de la radiacioacuten como el tras‐
plante de meacutedula oacutesea
Las secuencias de los microARN de la firma molecu‐
lar es ideacutentica entre ratones y humanos lo que sugie‐
re que podriacutea utilizarse tambieacuten para evaluar los da‐
ntildeos producidos por la exposicioacuten a radiacioacuten en hu‐
manos Este dato es respaldado por los resultados
obtenidos en ratones ldquohumanizados ldquo(ratones en los
que se habiacutean implantado ceacutelulas de la meacutedula oacutesea
humanas) en los que la firma molecular de micro‐
ARNs se conservaba parcialmente
La firma de microARNs identificada en el estudio
puede ser observada 24 horas despueacutes de la exposi‐
Imagen modificada de Henrik Wils CC BY 30 (httpcreativecommonsorg
licensesby30)
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cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los
microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El
siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐
ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐
racioacuten mayor
En cualquier caso el trabajo del equipo de
Chowdbury proporciona las primeras evidencias de
que los microARNs del suero pueden predecir el im‐
pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales
expuestos Sus autores concluyen que los resultados
obtenidos representan un importante avance en la
determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐
diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas
hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten
tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las
personas expuestas
Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are
early indicators of survival after radiation‐induced he‐
matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐
severity‐of‐radiation‐injuryaspx
Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central
de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC
BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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and vitreoretinal diseases Prog Retin Eye Res 2010
Sep29(5)335‐75doi 101016
jpreteyeres201003004
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tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194
Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten 5
bull Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten
de exoma completo en familias espantildeolas 7
bull La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores
colorrectales con mutaciones en BRAF 10
bull Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas
del caacutencer 12
bull El gen TEX11 y la infertilidad masculina 13
bull Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis 15
bull La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones
cromosoacutemicas numeacutericas 17
bull Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario 19
bull Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel 21
bull Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer 23
bull Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana 25
bull El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor 27
bull Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica 29
bull Noticias Cortas 31
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros orgaacutenulos muacuteltiples mito‐
condrias Imagen Judith Stoffer (National Institute of General Medical Sciences NIGMS)
Geneacutetica Meacutedica News
4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten
La exposicioacuten a radiacioacuten puede suponer un serio
peligro para la salud humana cuando se produce a
dosis elevadas Ante un accidente nuclear como el
ocurrido hace unos antildeos en Fukushima la identifica‐
cioacuten de queacute personas se han visto expuestas y cuaacuteles
no o entre aquellos expuestos quienes presentan
un mayor riesgo vital resulta un paso criacutetico para
poder iniciar lo antes posible cualquier tipo de trata‐
miento El sistema hematopoyeacutetico es el maacutes vulne‐
rable a la radiacioacuten ante elevadas dosis de radiacioacuten
se producen dantildeos irreparables en la meacutedula oacutesea y
dosis menores pueden afectar de diferente forma a
las poblaciones celulares sanguiacuteneas Aunque existen
faacutermacos que pueden limitar estos dantildeos su efectivi‐
dad se ve seriamente afectada si el tratamiento no es
iniciado antes de la aparicioacuten de los siacutentomas Sin
embargo a pesar de la existencia de algunas aproxi‐
maciones en la actualidad se carece de un sistema
de biomarcadores que permita predecir la severidad
de los dantildeos sufridos en el organismo de forma inme‐
diata tras la exposicioacuten lo que hace necesario obte‐
ner nuevas estrategias de diagnoacutestico
Un equipo del Dana‐Farber Cancer Institute dirigido
por Dipanjan Chowdhury acaba de publicar un traba‐
jo en Science Translational Medicine en el que descri‐
ben el desarrollo de una prueba basada en micro‐
ARNs capaz de determinar raacutepidamente en un acci‐
dente radiactivo queacute victimas sobreviviraacuten y quienes
deberiacutean recibir atencioacuten de inmediato
Para ello los investigadores aprovecharon algunas
de las caracteriacutesticas que convierten a los microARNs
ndash pequentildeos fragmentos de ARN que actuacutean como
reguladores de la expresioacuten geacutenica ndash en biomarcado‐
res muy prometedores su presencia en diferentes
fluidos corporales la correlacioacuten de algunos de ellos
con condiciones patoloacutegicas y la estabilidad que
mantienen en situaciones adversas la cual permite
obtener resultados reproducibles en diferentes indi‐
viduos
Asiacute utilizando un modelo en ratoacuten los investigado‐
res analizaron los niveles de microARNs en suero y
evaluaron cuaacuteles de ellos se ven alterados en diferen‐
tes tiempos tras la exposicioacuten a radiacioacuten De 170 mi‐
croARNs detectados se observoacute que 68 de ellos te‐
niacutean alterados sus niveles tras la radiacioacuten Y no soacutelo
eso sino que dichos niveles variaban seguacuten la dosis
de radiacioacuten
Finalmente utilizando los ocho microARN maacutes signi‐
ficativos el equipo elaboroacute una firma molecular ca‐
paz de diferenciar entre los ratones sometidos a ra‐
diacioacuten y los controles la dosis recibida (subletal o
letal) y predecir el impacto de agentes protectores
administrados antes de la exposicioacuten o de agentes
mitigadores del efecto de la radiacioacuten como el tras‐
plante de meacutedula oacutesea
Las secuencias de los microARN de la firma molecu‐
lar es ideacutentica entre ratones y humanos lo que sugie‐
re que podriacutea utilizarse tambieacuten para evaluar los da‐
ntildeos producidos por la exposicioacuten a radiacioacuten en hu‐
manos Este dato es respaldado por los resultados
obtenidos en ratones ldquohumanizados ldquo(ratones en los
que se habiacutean implantado ceacutelulas de la meacutedula oacutesea
humanas) en los que la firma molecular de micro‐
ARNs se conservaba parcialmente
La firma de microARNs identificada en el estudio
puede ser observada 24 horas despueacutes de la exposi‐
Imagen modificada de Henrik Wils CC BY 30 (httpcreativecommonsorg
licensesby30)
Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los
microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El
siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐
ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐
racioacuten mayor
En cualquier caso el trabajo del equipo de
Chowdbury proporciona las primeras evidencias de
que los microARNs del suero pueden predecir el im‐
pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales
expuestos Sus autores concluyen que los resultados
obtenidos representan un importante avance en la
determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐
diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas
hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten
tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las
personas expuestas
Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are
early indicators of survival after radiation‐induced he‐
matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐
severity‐of‐radiation‐injuryaspx
Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central
de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC
BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
revistageneticamedicacom
Fuentes
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espanolas‐nuevo
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Audo I et al Development and application of a next‐
generation‐sequencing (NGS) approach to detect
known and novel gene defects underlying retinal disea‐
ses Orphanet J Rare Dis 2012 Jan 2578 doi
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Webb TR et al Deep intronic mutation in OFD1 iden‐
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cing causes a severe form of X‐linked retinitis pigmen‐
tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
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Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
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Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
revistageneticamedicacom
MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten
La exposicioacuten a radiacioacuten puede suponer un serio
peligro para la salud humana cuando se produce a
dosis elevadas Ante un accidente nuclear como el
ocurrido hace unos antildeos en Fukushima la identifica‐
cioacuten de queacute personas se han visto expuestas y cuaacuteles
no o entre aquellos expuestos quienes presentan
un mayor riesgo vital resulta un paso criacutetico para
poder iniciar lo antes posible cualquier tipo de trata‐
miento El sistema hematopoyeacutetico es el maacutes vulne‐
rable a la radiacioacuten ante elevadas dosis de radiacioacuten
se producen dantildeos irreparables en la meacutedula oacutesea y
dosis menores pueden afectar de diferente forma a
las poblaciones celulares sanguiacuteneas Aunque existen
faacutermacos que pueden limitar estos dantildeos su efectivi‐
dad se ve seriamente afectada si el tratamiento no es
iniciado antes de la aparicioacuten de los siacutentomas Sin
embargo a pesar de la existencia de algunas aproxi‐
maciones en la actualidad se carece de un sistema
de biomarcadores que permita predecir la severidad
de los dantildeos sufridos en el organismo de forma inme‐
diata tras la exposicioacuten lo que hace necesario obte‐
ner nuevas estrategias de diagnoacutestico
Un equipo del Dana‐Farber Cancer Institute dirigido
por Dipanjan Chowdhury acaba de publicar un traba‐
jo en Science Translational Medicine en el que descri‐
ben el desarrollo de una prueba basada en micro‐
ARNs capaz de determinar raacutepidamente en un acci‐
dente radiactivo queacute victimas sobreviviraacuten y quienes
deberiacutean recibir atencioacuten de inmediato
Para ello los investigadores aprovecharon algunas
de las caracteriacutesticas que convierten a los microARNs
ndash pequentildeos fragmentos de ARN que actuacutean como
reguladores de la expresioacuten geacutenica ndash en biomarcado‐
res muy prometedores su presencia en diferentes
fluidos corporales la correlacioacuten de algunos de ellos
con condiciones patoloacutegicas y la estabilidad que
mantienen en situaciones adversas la cual permite
obtener resultados reproducibles en diferentes indi‐
viduos
Asiacute utilizando un modelo en ratoacuten los investigado‐
res analizaron los niveles de microARNs en suero y
evaluaron cuaacuteles de ellos se ven alterados en diferen‐
tes tiempos tras la exposicioacuten a radiacioacuten De 170 mi‐
croARNs detectados se observoacute que 68 de ellos te‐
niacutean alterados sus niveles tras la radiacioacuten Y no soacutelo
eso sino que dichos niveles variaban seguacuten la dosis
de radiacioacuten
Finalmente utilizando los ocho microARN maacutes signi‐
ficativos el equipo elaboroacute una firma molecular ca‐
paz de diferenciar entre los ratones sometidos a ra‐
diacioacuten y los controles la dosis recibida (subletal o
letal) y predecir el impacto de agentes protectores
administrados antes de la exposicioacuten o de agentes
mitigadores del efecto de la radiacioacuten como el tras‐
plante de meacutedula oacutesea
Las secuencias de los microARN de la firma molecu‐
lar es ideacutentica entre ratones y humanos lo que sugie‐
re que podriacutea utilizarse tambieacuten para evaluar los da‐
ntildeos producidos por la exposicioacuten a radiacioacuten en hu‐
manos Este dato es respaldado por los resultados
obtenidos en ratones ldquohumanizados ldquo(ratones en los
que se habiacutean implantado ceacutelulas de la meacutedula oacutesea
humanas) en los que la firma molecular de micro‐
ARNs se conservaba parcialmente
La firma de microARNs identificada en el estudio
puede ser observada 24 horas despueacutes de la exposi‐
Imagen modificada de Henrik Wils CC BY 30 (httpcreativecommonsorg
licensesby30)
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cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los
microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El
siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐
ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐
racioacuten mayor
En cualquier caso el trabajo del equipo de
Chowdbury proporciona las primeras evidencias de
que los microARNs del suero pueden predecir el im‐
pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales
expuestos Sus autores concluyen que los resultados
obtenidos representan un importante avance en la
determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐
diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas
hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten
tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las
personas expuestas
Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are
early indicators of survival after radiation‐induced he‐
matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐
severity‐of‐radiation‐injuryaspx
Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central
de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC
BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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Fuentes
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investigadores‐fjd‐identifican‐dos‐familias‐
espanolas‐nuevo
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Sep29(5)335‐75doi 101016
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tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
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Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten
La exposicioacuten a radiacioacuten puede suponer un serio
peligro para la salud humana cuando se produce a
dosis elevadas Ante un accidente nuclear como el
ocurrido hace unos antildeos en Fukushima la identifica‐
cioacuten de queacute personas se han visto expuestas y cuaacuteles
no o entre aquellos expuestos quienes presentan
un mayor riesgo vital resulta un paso criacutetico para
poder iniciar lo antes posible cualquier tipo de trata‐
miento El sistema hematopoyeacutetico es el maacutes vulne‐
rable a la radiacioacuten ante elevadas dosis de radiacioacuten
se producen dantildeos irreparables en la meacutedula oacutesea y
dosis menores pueden afectar de diferente forma a
las poblaciones celulares sanguiacuteneas Aunque existen
faacutermacos que pueden limitar estos dantildeos su efectivi‐
dad se ve seriamente afectada si el tratamiento no es
iniciado antes de la aparicioacuten de los siacutentomas Sin
embargo a pesar de la existencia de algunas aproxi‐
maciones en la actualidad se carece de un sistema
de biomarcadores que permita predecir la severidad
de los dantildeos sufridos en el organismo de forma inme‐
diata tras la exposicioacuten lo que hace necesario obte‐
ner nuevas estrategias de diagnoacutestico
Un equipo del Dana‐Farber Cancer Institute dirigido
por Dipanjan Chowdhury acaba de publicar un traba‐
jo en Science Translational Medicine en el que descri‐
ben el desarrollo de una prueba basada en micro‐
ARNs capaz de determinar raacutepidamente en un acci‐
dente radiactivo queacute victimas sobreviviraacuten y quienes
deberiacutean recibir atencioacuten de inmediato
Para ello los investigadores aprovecharon algunas
de las caracteriacutesticas que convierten a los microARNs
ndash pequentildeos fragmentos de ARN que actuacutean como
reguladores de la expresioacuten geacutenica ndash en biomarcado‐
res muy prometedores su presencia en diferentes
fluidos corporales la correlacioacuten de algunos de ellos
con condiciones patoloacutegicas y la estabilidad que
mantienen en situaciones adversas la cual permite
obtener resultados reproducibles en diferentes indi‐
viduos
Asiacute utilizando un modelo en ratoacuten los investigado‐
res analizaron los niveles de microARNs en suero y
evaluaron cuaacuteles de ellos se ven alterados en diferen‐
tes tiempos tras la exposicioacuten a radiacioacuten De 170 mi‐
croARNs detectados se observoacute que 68 de ellos te‐
niacutean alterados sus niveles tras la radiacioacuten Y no soacutelo
eso sino que dichos niveles variaban seguacuten la dosis
de radiacioacuten
Finalmente utilizando los ocho microARN maacutes signi‐
ficativos el equipo elaboroacute una firma molecular ca‐
paz de diferenciar entre los ratones sometidos a ra‐
diacioacuten y los controles la dosis recibida (subletal o
letal) y predecir el impacto de agentes protectores
administrados antes de la exposicioacuten o de agentes
mitigadores del efecto de la radiacioacuten como el tras‐
plante de meacutedula oacutesea
Las secuencias de los microARN de la firma molecu‐
lar es ideacutentica entre ratones y humanos lo que sugie‐
re que podriacutea utilizarse tambieacuten para evaluar los da‐
ntildeos producidos por la exposicioacuten a radiacioacuten en hu‐
manos Este dato es respaldado por los resultados
obtenidos en ratones ldquohumanizados ldquo(ratones en los
que se habiacutean implantado ceacutelulas de la meacutedula oacutesea
humanas) en los que la firma molecular de micro‐
ARNs se conservaba parcialmente
La firma de microARNs identificada en el estudio
puede ser observada 24 horas despueacutes de la exposi‐
Imagen modificada de Henrik Wils CC BY 30 (httpcreativecommonsorg
licensesby30)
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cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los
microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El
siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐
ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐
racioacuten mayor
En cualquier caso el trabajo del equipo de
Chowdbury proporciona las primeras evidencias de
que los microARNs del suero pueden predecir el im‐
pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales
expuestos Sus autores concluyen que los resultados
obtenidos representan un importante avance en la
determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐
diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas
hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten
tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las
personas expuestas
Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are
early indicators of survival after radiation‐induced he‐
matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐
severity‐of‐radiation‐injuryaspx
Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central
de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC
BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Fuentes
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espanolas‐nuevo
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generation‐sequencing (NGS) approach to detect
known and novel gene defects underlying retinal disea‐
ses Orphanet J Rare Dis 2012 Jan 2578 doi
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Webb TR et al Deep intronic mutation in OFD1 iden‐
tified by targeted genomic next‐generation sequen‐
cing causes a severe form of X‐linked retinitis pigmen‐
tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
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Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los
microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El
siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐
ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐
racioacuten mayor
En cualquier caso el trabajo del equipo de
Chowdbury proporciona las primeras evidencias de
que los microARNs del suero pueden predecir el im‐
pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales
expuestos Sus autores concluyen que los resultados
obtenidos representan un importante avance en la
determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐
diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas
hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten
tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las
personas expuestas
Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are
early indicators of survival after radiation‐induced he‐
matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐
severity‐of‐radiation‐injuryaspx
Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central
de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC
BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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espanolas‐nuevo
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tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
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novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
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Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
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40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
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jajhg200912016
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autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
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La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12
1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐
taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz
(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea
2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea
La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐
trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con
una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐
ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras
La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de
los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna
peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten
lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de
inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho
de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐
ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las
DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica
Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐
se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐
liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐
ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo
explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad
dificulta enormemente el manejo de los pacientes
especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐
tico y el consejo geneacutetico
La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐
to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la
identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades
Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐
nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de
nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las
DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐
notipo‐fenotipo
En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics
se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408
ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la
secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes
con mutaciones en este gen presentan un fenotipo
particular consistente en una RP con alteraciones
viacutetreas
Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas
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Imagen ATolosa (Medigene Press SL)
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
revistageneticamedicacom
Fuentes
httpwwwfjdesessala‐prensanoticias
investigadores‐fjd‐identifican‐dos‐familias‐
espanolas‐nuevo
httpwwwcibereres
Bibliografiacutea sobre la geneacutetica de la retinosis pig‐
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Wright AF et al Photoreceptor degeneration genetic
and mechanistic dissection of a complex trait Nat Rev
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Berger W et al The molecular basis of human retinal
and vitreoretinal diseases Prog Retin Eye Res 2010
Sep29(5)335‐75doi 101016
jpreteyeres201003004
Audo I et al Development and application of a next‐
generation‐sequencing (NGS) approach to detect
known and novel gene defects underlying retinal disea‐
ses Orphanet J Rare Dis 2012 Jan 2578 doi
1011861750‐1172‐7‐8
Webb TR et al Deep intronic mutation in OFD1 iden‐
tified by targeted genomic next‐generation sequen‐
cing causes a severe form of X‐linked retinitis pigmen‐
tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194
Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐
vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐
na producto de este gen a nivel subcelular y en los
distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐
sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐
na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un
papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐
do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐
meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo
vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado
previamente a otra patologiacutea ocular en una familia
holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐
milias de poblacioacuten espantildeola
La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una
cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐
ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen
ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico
geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular
permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐
coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un
adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el
diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea
posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos
cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐
tar el dantildeo producido en los fotorreceptores
Referencia
Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐
exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐
sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa
with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16
pii ddv140
Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los
vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐
Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Fuentes
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investigadores‐fjd‐identifican‐dos‐familias‐
espanolas‐nuevo
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Wright AF et al Photoreceptor degeneration genetic
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Berger W et al The molecular basis of human retinal
and vitreoretinal diseases Prog Retin Eye Res 2010
Sep29(5)335‐75doi 101016
jpreteyeres201003004
Audo I et al Development and application of a next‐
generation‐sequencing (NGS) approach to detect
known and novel gene defects underlying retinal disea‐
ses Orphanet J Rare Dis 2012 Jan 2578 doi
1011861750‐1172‐7‐8
Webb TR et al Deep intronic mutation in OFD1 iden‐
tified by targeted genomic next‐generation sequen‐
cing causes a severe form of X‐linked retinitis pigmen‐
tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521
(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194
Wang H et al Exome capture sequencing identifies a
novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40
Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐
quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa
Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐
1‐4419‐1399‐9_37
Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a
40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in
patients with familial exudative vitreoretinopathy Am
J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016
jajhg200912016
Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for
autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐
hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi
1011861750‐1172‐8‐16
Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder
frameshift mutation in an alternative exon of USH1C
as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐
sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127
(12)e51566
Wang Y et al Exome sequencing identifies compound
heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with
retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673
Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐
ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad
Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073
pnas1220864110
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
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Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Fuentes
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Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF
Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas
(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐
na 08003 Barcelona
El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la
segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐
ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el
segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y
hombres respectivamente a nivel mundial
A nivel molecular aproximadamente un 40 de los
tumores en estadios avanzados tiene mutaciones
geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido
a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐
ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales
La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐
ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐
miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐
ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a
traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia
RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las
quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐
te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐
da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un
15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐
centaje mucho mayor de los melanomas malignos
Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐
temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐
cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐
dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐
feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales
por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR
que suelen incluirse en los protocolos habituales para
el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos
Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS
muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento
del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐
trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad
quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado
una gran efectividad al incrementar la supervivencia
de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐
sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado
por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐
vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas
terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS
‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los
pacientes tanto en monoterapias como en combi‐
nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en
uso yo desarrollo
Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha
demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐
ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que
hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐
vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los
tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐
probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa
a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los
endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un
punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican
Carcinoma de colon
Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
revistageneticamedicacom
que los inhibidores de la actividad endosomal (como
la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐
cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina
A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐
supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las
ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐
miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes
en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐
nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐
na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐
terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐
vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐
do su capacidad metastaacutesica
Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐
cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los
faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐
vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐
mos actualmente investigando podriacutea proporcionar
una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐
tes con tumores dependientes de la actividad KRAS
BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa
activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐
mo una primera herramienta con valor pronoacutestico
para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐
neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐
cioacuten de la actividad endosomal
Referencias
Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐
ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer
Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016
jcelrep201208028
Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa
‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015
April 21 Vol 8 373ra38
Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)
impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro
Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)
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Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer
Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela
que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen
lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente
transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐
drias al genoma nuclear
De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐
drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se
fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que
establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐
te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de
su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐
clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐
lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear
es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐
diado
Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible
sobre este proceso especialmente en el contexto
tumoral los investigadores analizaron el genoma
completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐
cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐
tenido de muestras de tejido normal de los mismos
pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐
tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐
clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐
ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar
con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐
zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es
posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma
de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas
En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐
da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias
podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐
condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento
de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐
menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐
mas hacia las ceacutelulas hijas
La mayor parte de los eventos de transferencia de
ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐
dores parecen ser casuales al igual que gran parte
de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐
las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la
posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐
cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos
transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares
al integrarse en el genoma nuclear
Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de
ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las
ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de
que algunas de las fusiones de ADN producidas que
se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en
las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐
dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐
tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por
alto de forma tan efectiva
Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of
mitochondrial DNA into the nuclear genome of human
cancer cells Genome Res 2015 May 11
Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros
orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute
of General Medical Sciences NIGMS)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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El gen TEX11 y la infertilidad masculina
A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐
fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐
nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre
los componentes moleculares implicados en dicha
patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los
casos de azoospermia secretora ndash definida como la
ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por
falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen
por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin
embargo en el resto de los casos las causas perma‐
necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐
tificadas en relacioacuten a la infertilidad
Un reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el
New England Journal of Medicine acaba de ampliar el
nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐
lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐
nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐
ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐
pera que los resultados contribuyan a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas
soluciones reproductivas para los hombres con pro‐
blemas de infertilidad
ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐
vencionales no revelan un problema cromosoacutemico
por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o
desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los
investigadores principales ldquoEste estudio es de los
primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el
cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la
infertilidad masculinardquo
Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐
mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐
rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e
identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐
nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐
pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐
cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐
cientes adicionales Posteriormente los investigado‐
res replicaron el estudio en una muestra mayor de
240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4
de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11
Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el
trabajo presentaban alteraciones en el gen
La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el
tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la
azoospermia en los pacientes con mutaciones en el
gen identificados sugieren que las alteraciones en
TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que
las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no
pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la
que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el
material hereditario de las ceacutelulas que las producen
es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐
co da lugar a que no se formen espermatozoides
Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el
diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico
y como indican los investigadores el anaacutelisis de
TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos
hombres con azoospermia que se someten a una in‐
tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐
zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin
saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐
Imagen Zappys Technology Solutions
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
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sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐
mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer
la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐
jas
Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en
TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los
que se desconoce las causas de la azoospermia de un
paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐
ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u
otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐
dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer
como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐
dad masculina
Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐
tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile
Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056
NEJMoa1406192
Fuente httpwwwupmccommedia
NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
revistageneticamedicacom
Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis
Investigadores de la Universidad de Stanford
EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐
mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐
cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no
infeccioso
La sepsis o septicemia es definida como la respuesta
sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐
cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su
manifestacioacuten pueden originarse por otros factores
como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐
car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐
me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene
importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar
la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite
aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐
do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐
dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis
son debidos a infecciones bacterianas) durante el
tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐
de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐
narse las bacterias beneficiosas del intestino como
consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐
cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar
la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los
cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta
condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no
es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐
res del trabajo
Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐
ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten
geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes
con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐
Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐
racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron
que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten
por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐
cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐
tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder
identificar biomarcadores que discriminaran entre los
pacientes con infeccioacuten y los no infectados
La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten
de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐
cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la
actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en
muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero
cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐
cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico
cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que
la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis
de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐
culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo
ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐
miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐
todos adecuados se puede considerar de forma
erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐
tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos
que estamos en el proceso de obtener una prueba de
sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐
guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye
Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo
antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐
da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐
cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales
y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐
cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa
Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time
‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile
inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci
Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi
101126scitranslmedaaa5993
Fuente httpmedstanfordedunewsall‐
news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐
early‐sepsis‐detectionhtml
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
revistageneticamedicacom
La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas formadas por repeticiones
de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de
mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐
ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional
acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un
mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten
cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el
organismo
Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐
rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten
a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de
cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐
teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes
en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que
provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten
de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo
teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐
cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen
de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las
ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐
cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐
gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de
telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida
en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐
cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐
vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐
ciones
ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas
con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de
Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
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Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐
dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐
pmann Institute Alemania y uno de los directores
del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐
cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐
lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐
ma telomerasa se encarga de mantener la longitud
de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las
ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con
cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los
cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐
nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo
Guumlnes indica que en un escenario como el analizado
en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐
nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐
kyll se convirtiera en MrHyde
Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten
sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐
merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐
vestigadores a especular si a pesar de ser esencial
para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos
tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la
actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes
vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐
les cuando se producen mutaciones que den lugar a
alteraciones en el nuacutemero de cromosomas
Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐
ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren
que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐
ciales en la terapia contra los tumores pero de una
forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐
dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del
Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐
titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea
que para que un tratamiento en el que se suprimiera
la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de
esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐
sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las
ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten
de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las
ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas
numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐
rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes
producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐
duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐
las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo
similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo
del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las
proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la
progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten
Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates
aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐
cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234
(10)1371‐84 doi1015252embj201490070
Fuente httpwwwsciencedailycom
releases201505150519105546htm
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario
Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas
en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las
ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en
el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen
por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐
tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐
mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente
una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐
tante a pesar de su reducida cantidad diferentes
estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en
el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la
enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐
culante es un candidato muy prometedor para ser
utilizado como biomarcador en caacutencer
Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha
evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐
lante en pacientes con caacutencer de mama primario
como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y
encontrado que este tipo de ADN permite predecir la
aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐
cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐
fermedad
Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐
tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con
caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas
durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde
antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos
despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y
validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐
ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras
del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten
Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas
cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante
en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐
Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐
tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐
cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐
noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral
circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐
ticos maacutes graves
La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama
primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐
camente se suele detectar cuando el tumor estaacute
avanzado (es lo suficientemente grande como para
ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es
visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el
que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐
te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda
metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama
primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐
cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado
nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes
de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐
rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐
cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐
sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y
mejorar el pronoacutestico de la enfermedad
ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐
tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una
media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐
dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao
Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐
ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos
antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del
caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐
ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo
Como indican los autores por el momento el estu‐
dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐
beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐
tes Sin embargo los resultados son muy promete‐
dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐
siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de
sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer
de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra
importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐
daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute
pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En
la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes
con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐
mentarios como quimioterapia terapia hormonal o
radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐
des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres
con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo
que conlleva considerables efectos secundarios y
costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐
ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento
adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐
mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del
ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa
cuestioacutenrdquo
De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos
estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes
con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto
al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute
evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores
Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐
lating tumor DNA in patients with primary breast can‐
cer for detection of occult metastatic disease EMBO
Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi
1015252emmm201404913
Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐
blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐
metastasis
Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios
en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐
dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido
en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de
piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido
conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐
lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral
Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite
identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐
cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes
conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234
biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐
cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73
antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una
operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐
minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐
lizaba su visioacuten
De forma similar a la observada en diferentes tipos
de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una
carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en
las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐
taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun
siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18
y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐
ciones con signos de haber sido positivamente selec‐
cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐
taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado
a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se
encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐
tro cuadrado
ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los
primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐
cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el
Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐
bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer
confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a
sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces
una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva
de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que
las active todaviacutea maacutesrdquo
Los resultados del trabajo refuerzan la importancia
de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐
mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una
ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐
zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya
habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten
Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean
necesarios para que la transformacioacuten se completa‐
se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐
da pero casi con seguridad ninguno de estos clones
se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐
go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a
que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐
cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un
nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐
servando son las profundidades del iceberg no el
pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que
convierten en caacutencerrdquo
Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐
cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos
ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐
mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa
de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐
Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al
High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal
human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi
101126scienceaaa6806
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man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
man los investigadores Esto refuerza la necesidad de
proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐
res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al
sol durante las horas de mayor intensidad solar
ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier
momento de la vida pero particularmente en los ni‐
ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas
mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐
tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐
dical Research Council Cancer Unit y la Universidad
de Cambridge y codirector del trabajo
Referencia Martincorena I et al High burden and
pervasive positive selection of somatic mutations in
normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348
No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806
Fuente httpswwwsangeracukabout
press2015150521html
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel
Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer
Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en
la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐
camente ha mostrado por primera vez resultados
positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐
tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐
cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐
gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal
of Clinical Oncology
Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐
leza o modificados geneacuteticamente que infectan y
eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐
les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes
contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha
estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el
caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene
laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que
se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el
objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la
capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐
pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en
el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐
tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los
linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales
En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma
inoperable fueron divididos en dos grupos uno de
ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐
VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el
grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐
co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐
va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐
po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐
to duradero de al menos 6 meses fue observado en
pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐
tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en
Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que
no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes
puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐
les de forma especiacutefica los efectos secundarios del
tratamiento son menores a los de otras terapias
ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐
trar un beneficio significativo y duradero en personas
con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐
dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en
el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador
que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para
los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios
en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en
un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas
maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo
ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento
viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay
esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐
so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos
para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo
manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐
tituto de Investigacioacuten del Caacutencer
Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el
primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐
ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐
cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una
prometedora terapia para los pacientes con melano‐
ma metastaacutesico
Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐
parepvec Improves Durable Response Rate in Patients
With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26
pii JCO2014583377
Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐
first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐
patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐
niam National Cancer Institute
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐
gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado
maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐
los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten
de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐
da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores
ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐
pate teacutecnico
En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐
lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en
Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐
versidad de Queensland Australia revisaron todos
los estudios con gemelos publicados a lo largo de los
uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐
ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐
redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo
que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐
cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y
los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐
rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐
ciado en mayor grado por los factores hereditarios la
concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐
yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten
una menor proporcioacuten de su ADN
El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de
maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados
para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una
contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente
Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐
rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es
que no todos los rasgos reciben la misma influencia
de uno y otro Los investigadores indican la presencia
Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana
El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo
de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como
control Imagen NASARobert Markowitz
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
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Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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de dominios funcionales en los que la contribucioacuten
geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con
el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que
la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el
efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐
cionados con la reproduccioacuten o valores sociales
Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no
existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea
cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un
componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos
tipos de comportamiento por ejemplo no pueden
ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐
bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐
cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza
(como un mal cuidado de los padres) es la principal
causa del comportamiento antisocial Sin embargo
nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐
za juegan papeles igualmente importantes en este
comportamientordquo
En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐
lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un
patroacuten compatible con los modelos aditivos simples
de herencia en los que el parecido se debe a la suma
de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas
razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐
nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐
bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de
cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐
tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐
tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐
fermedadrdquo
Los investigadores han creado una herramienta onli‐
ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl
home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐
dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con
ella se pueden obtener las contribuciones relativas de
la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos
estudiados y publicados
Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the
heritability of human traits based on fifty years of twin
studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038
ng3285
Fuentes
httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v
‐nurture‐research‐shows‐its‐both
httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐
junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐
understanding‐of‐heritabilityaspaccept
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor
Un estudio internacional dirigido por la Universidad
de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐
na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12
como esencial para la produccioacuten de las neuronas
sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐
llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor
La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐
dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad
para sentir dolor Las personas afectadas carecen de
un importante mecanismo del organismo encargado
de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐
tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐
go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐
cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal
sanadas que pueden afectar seriamente su calidad
de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐
cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐
cer ya que empiezan a morderse su propia lengua
labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a
mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐
Grumbach profesora en la Universidad de Viena
Austria y codirectora del trabajo En el extremo
opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐
rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma
aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus
vidas lo que compromete su bienestar y supone una
carga tanto fiacutesica como emocional
Los investigadores estudiaron dos familias en las
cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐
tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la
presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐
mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en
todos los miembros afectados de las familias Poste‐
riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐
dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de
ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en
homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la
alteracioacuten sensorial
El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐
ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute
como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante
el desarrollo indicaron a los investigadores que las
mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de
causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐
soriales destinadas a convertirse en receptores del
dolor
PRDM12 codifica para un regulador transcripcional
que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de
las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto
empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras
observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐
nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐
accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la
ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐
nas los investigadores indican que el mecanismo por
el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐
sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐
dida de control de la modificacioacuten de las histonas en
puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐
riales que actuacutean como receptoras del dolor
ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para
nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos
mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐
sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods
profesor de la Universidad de Cambridge y codirector
del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes
para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐
Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del
dolor entonces potencialmente podremos controlar
y reducir el dolor innecesariordquo
PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐
sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐
cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas
uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten
de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐
tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐
vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras
la identificacioacuten en estudios previos de los otros
cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐
geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido
el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo
probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad
ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen
pueda ser un candidato excelente para el desarrollo
de faacutermacos particularmente dados los recientes
eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la
cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐
Chun Chen primera autora del trabajo
A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐
tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐
nico de momento sigue sin existir un tratamiento
para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐
tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad
diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐
lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar
ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que
pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido
a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que
al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐
cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a
los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐
miento disponible en la actualidad podemos reducir
el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐
dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐
miento de los afectados y sus familiasrdquo
Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator
PRDM12 is essential for human pain perception Nat
Genet 2015 May 25 doi101038ng3308
Fuentes
httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐
gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐
methods‐of‐pain‐relief
httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐
and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]
=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c
Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que
se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐
dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica
Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol
(httpqutemolsourceforgenet)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
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34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐
ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un
aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o
trastornos del espectro autista Sin embargo su
efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐
diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐
te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas
variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e
identificado al microARN como un regulador maes‐
tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos
Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐
manos diferenciados en neuronas que los niveles de
MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica
de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐
croARNs piezas clave del entramado molecular de la
ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐
nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐
ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la
actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐
veles como los observados como resultado de las
variantes estudiadas pueden tener consecuencias
globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten
bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un
nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐
te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐
dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo
Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores
observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137
altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los
neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis
en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐
ciones en el comportamiento como la interferencia
con el aprendizaje dependiente del hipocampo
Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento
anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐
dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada
durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la
sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐
gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el
primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los
microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐
sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐
tamientos para la esquizofrenia
ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐
mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en
las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los
efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo
indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en
el Instituto Picower del MIT y primera firmante del
trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales
afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten
simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas
mostraran que un individuo es portador de las varian‐
tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar
un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐
gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea
prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo
Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk
gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat
Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023
Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene
‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐
treatment‐0525
Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Un estudio en el New England Journal of Medicine
valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐
terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten
Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for
the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J
Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601
Resultados positivos para el tratamiento de pa‐
cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐
tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐
cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor
Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐
tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del
CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056
NEJMoa1409547
Investigadores del University College London iden‐
tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐
ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la
incapacidad de iniciar la pubertad
Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐
derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐
ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May
18 pii 78448 doi 101172JCI78448
Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias
su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las
ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen
Curtis AM et al Circadian control of innate immunity
in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc
Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327
El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor
del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer
Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively
binds and activates the mutant TERT promoter in can‐
cer Science 2015 May 14 pii aab0015
Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el
eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐
ca cliacutenica
Taylor JC et al Factors influencing success of clinical
genome sequencing across a broad spectrum of disor‐
ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304
Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones
de novo
Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐
ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015
May 18 doi 101038ng3292
Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la
aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐
gresioacuten de la enfermedad
Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐
diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13
doi 101002ana24415
Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten
responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes
con carcinoide gaacutestrico
Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A
gene as responsible of an atypical familial type I gastric
neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May
1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054
Nuevos estudios contradicen los beneficios del
trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett
Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse
pathology in mouse models of Rett syndrome Nature
2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038
nature14444
Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo
de una persona
Sun X et al Basolateral amygdala response to food
cues in the absence of hunger is associated with weight
gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035
(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015
Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute
plantean la posibilidad de entregar en el futuro la
secuencia de su genoma a los participantes en es‐
tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐
tar conveniente en casos en los que los investiga‐
dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐
der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐
mar de hallazgos inesperados
Middleton A et al Potential research participants
support the return of raw sequence data J Med Genet
2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119
doi101136jmedgenet‐2015‐103119
Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de
GDF11 identificadas en estudios de transferencia
de sangre joven a ratones envejecidos
Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and
Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab
2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi
101016jcmet201505010
iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas
para la gripe Un estudio revela que para el virus
responsable del sarampioacuten las mutaciones que
dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie
utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y
frente a las que el organismo genera anticuerpos
tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a
cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe
cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de
superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea
vacuna cada antildeo
Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus
Suggests Constraints on Antigenic Variation of the
Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247
(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054
Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del
caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐
rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐
tata e identificando mutaciones susceptibles de ser
tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes
Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐
vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐
28 doi 101016jcell201505001
Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐
lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por
medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se
produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐
dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐
miento prematuro en los pacientes
Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with
CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient
cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS
2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112
Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos
geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐
neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐
nes son expresados en cada tipo celular
Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐
pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter
Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi
101016jcell201505002
Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell
transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell
2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016
jcell201504044
iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear
potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐
neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas
de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden
actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐
ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades
Pillar N et al Actionable clinical decisions based on
comprehensive genomic evaluation in asymptomatic
adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi
101002mgg3154
Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno
COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten
temprana
Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐
gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐
nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016
jajhg201504010
Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐
sis muacuteltiple congeacutenita grave
Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐
ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐
ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297
(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014
Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas
de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐
ral amiotroacutefica
Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐
se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral
deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344
Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino
Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1
conocido gen relacionado con la esquizofrenia
modifica las redes funcionales cerebrales
Dawson N et al Altered functional brain network con‐
nectivity and glutamate system function in transgenic
mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia
1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi
101038tp201560
La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU
lanza una iniciativa para explorar las cuestiones
eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del
genoma humano
httpwww8nationalacademiesorgonpinews
newsitemaspxRecordID=05182015
Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de
proacutestata multifocal
Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity
within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi 101038ng3315
Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐
tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐
can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se
trata de mutaciones inactivadoras
Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in
MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in
brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐
net 2015 May 25 doi101038ng3311
Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐
lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena
codificada y neurodegeneracioacuten
Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2
(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐
rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi
101038nn4024
Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el
nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐
vamente al rendimiento educativo
Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐
ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015
May 26313(20)2044‐2054 doi 101001
jama20154845
Identificada una moleacutecula clave para la entrada y
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas
Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐
lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio
2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128
mBio00565‐15
Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el
correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐
ra de la cromatina
Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and
Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol
Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030
Un conjunto de ARNs no codificantes implicados
en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama
a la terapia endocrina
Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates
the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat
Commun 2015 Apr 2966966 doi101038
ncomms7966
Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐
cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador
del pronoacutestico del caacutencer de mama
Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐
1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015
Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114
Durante el periodo de abstinencia a las drogas
cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten
incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que
podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐
mientos para la adiccioacuten a las drogas
Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐
cleus accumbens in incubation of cocaine craving J
Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523
JNEUROSCI3053‐142015
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐
teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐
res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes
o el caacutencer
Courbet A et al Detection of pathological biomarkers
in human clinical samples via amplifying genetic swit‐
ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra83 doi 101126scitranslmedaaa3601
Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo
por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐
cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐
namiento de las mitocondrias
Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐
plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐
crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐
mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176
Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐
res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐
rio
Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis
reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer
diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015
May 26 pii 201508057 Doi 101073
pnas1508057112
Un estudio internacional identifica una enzima que
aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐
cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder
prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de
mama hacia este tejido
Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces
pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐
ture 2015 May 27 doi 101038nature14492
Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐
micas Un artiacuteculo en el New England Journal of
Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las
pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de
Geneacutetica Meacutedica News
34 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
revistageneticamedicacom
ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
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bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
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bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
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su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y
desarrollo
Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting
Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub
ahead of print] PubMed PMID 26014592
Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del
riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la
validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico
No todos los genes de algunos paneles tienen las
suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer
de mama como para ser utilizados de forma robus‐
ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados
Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐
diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May
27
El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen
un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de
variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐
gacioacuten y medicina personalizada
Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐
ce N Engl J Med 2015 May 27
Una nueva herramienta online para predecir a par‐
tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐
berculosis a diferentes faacutermacos
Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis
drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐
me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐
015‐0164‐0
El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de
investigadores revelan que otro par de bases pue‐
de ser incorporado de forma estable en la doble
heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas
proteiacutenas de uso meacutedico
Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐
cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May
18
Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐
sistente a quimioterapia
Patch AM et al Whole‐genome characterization of
chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May
28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410
Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten
genoacutemica denominado cromotripsis que sucede
en algunas ceacutelulas del caacutencer
Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in
micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038
nature14493
Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones
Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐
zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015
May 27 Doi 101056NEJMsb1503104
Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse
deacutecadas maacutes tarde
Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic
stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038
leu2015132
La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los
trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la
transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro
indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de
Buffalo EEUU
Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐
Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐
tors Cell Reports 2015 Doi 101016
jcelrep201504064
Efectividad de una terapia para la deficiencia en
antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de
causa geneacutetica)
Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐
ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 35
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
Geneacutetica Meacutedica News
36 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015
revistageneticamedicacom
La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de
Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos bull Revisiones
Las normas de publicacioacuten en Geneacute ca Meacutedica siguen las recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical Journal Editors (ICMJE) depositadas en h pwwwicmjeorgrecommenda onsbrowse
Enviacuteo de trabajos
Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom
Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos
Seccioacuten de actualidad y opinioacuten
Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
El enviacuteo de ar culos implica la aceptacioacuten de su publicacioacuten bajo la misma licencia que la Newsle er esto es Licencia Crea ve Commons Reconocimiento 40 Internacional
Normas de edicioacuten
bull Formato Word
bull Liacutemite de 7000 caracteres (incluyendo referencia y fuentes)
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente
bull Referencia bibliograacutefica Formato Pubmed (ver apartado de
referencias bibliograacuteficas)
bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o
web del centro de inves gacioacuten)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 30 palabras)
En el caso de desear incluir una imagen el formato aceptado seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News
Las normas especiacuteficas para los ar culos de opinioacuten son las siguientes
bull Formato Word
bull Liacutemite de 7000 caracteres (incluyendo referencia y fuentes)
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente
bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el formato
en la seccioacuten correspondiente)
bull Fuente en caso necesario bull Palabras clave
Trabajos de inves gacioacuten
La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualifica-dos de forma ciega En caso necesario se estableceraacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los reviso-res y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modificaciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correla-cioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)
bull Formato Word
bull Liacutemite de 20000 caracteres incluyendo bibliogra a resu-
men tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 300 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo
bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)
Formato Word
bull Liacutemite de 40000 caracteres incluyendo bibliogra a resu-
men tablas pies de figuras y anexos
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afiliacioacuten y contacto)
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incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
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bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo
bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐
controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140
‐6736(15)60860‐1
Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2
muestran incapacidad para detectar ciertos tipos
de movimientos visuales
Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia
Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci
2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523
JNEUROSCI5077‐142015
El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐
nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐
dio revela que al menos cuatro genes esenciales
del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐
calizados en otros cromosomas
Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐
position events counter Y‐chromosome gene loss in
mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104
La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen
C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐
troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica
en las neuronas motoras
Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded
Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐
tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐
rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376
doi101371journalpone0127376
Descubierta una ruta molecular implicada en la
regeneracioacuten de los botones gustativos
Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐
tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and
Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015
May 2811(5)e1005208 doi101371
journalpgen1005208
KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐
do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas
madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica
Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue
Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional
Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016
jstemcr201505002
Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐
rrollo de faacutermacos en oncologiacutea
Gould SE et al Translational value of mouse models
in oncology drug development Nat Med 2015 May
721(5)431‐9 doi 101038nm3853
La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de
la ruta que siguieron los humanos modernos para
salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma
de egipcios y etiacuteopes
Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans
out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences
from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet
2015 Doi 101016jajhg201504019
Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen
osteogeacutenesis imperfecta recesiva
Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis
Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC
Am J Hum Genet 2015 Doi 101016
jajhg201504021
La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno
Robert SM et al SLC7A11 expression is associated
with seizures and predicts poor survival in patients
with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277
(289)289ra86 doi 101126scitranslmedaaa8103
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
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Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
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2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)
Formato Word
bull Liacutemite de 40000 caracteres incluyendo bibliogra a resu-
men tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 400 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo
bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-
to
En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en
el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en
lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 37
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