Genetica di popolazioni 2: Hardy-Weinberg

http://utenti.unife.it/guido.barbujani/index.php?lng=it&p=5

Programma del corso

1. Diversità genetica

2. Equilibrio di Hardy-Weinberg

3. Inbreeding

4. Linkage disequilibrium

5. Mutazione

6. Deriva genetica

7. Flusso genico e varianze genetiche

8. Selezione

9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale

10. Introduzione alla teoria coalescente

11. Struttura e storia della popolazione umana

+ Lettura critica di articoli

Sintesi

1. Una popolazione è caratterizzata dalle frequenze dei diversi genotipi e dei diversi alleli al suo interno

2. Una popolazione si dice panmittica o in equilibrio quando le sue frequenze genotipiche possono essere predette sulla base delle frequenze alleliche, e le frequenze alleliche non cambiano attraverso le generazioni

3. I fattori che provocano scostamento dall’equilibrio comprendono unione non casuale dei gameti, mutazione, selezione, migrazione e gli effetti del caso

4. Popolazioni in equilibrio non si evolvono. I fattori che provocano scostamento dall’equilibrio sono i fattori dell’evoluzione

Brachidattilia. Frequenza fra lo 0.1% e il 2%

Megan Fox

Udny Yule, 1908: Come mai la brachidattilia è rara? Essendo un carattere mendeliano dominante, non dovrebbe

diffondersi nelle popolazioni?

Frequenze

Un locus: frequenza allelica genotipi: AA, Aa, aa oppure H1H7, H4H4, H1H2 oppure *6*9, *7*10, *7*7

Due o più loci: frequenza aplotipica genotipi: A2B1C2/A1B1C1, o 212/111 A2B2C2/A1B2C1, o 222/121

Si può immaginare la frequenza di un aplotipo come la frequenza dei gameti che portano quella combinazione di alleli

fase

Elettroforesi

L’elettroforesi separa macromolecole in relazione alla loro carica o alle loro dimensioni

Frequenze alleliche

F S S FS S FS F FS FS S fenotipo osservato

FF SS SS FS SS FS FF FS FS SS genotipo dedotto

Freq. genotipiche: FF=0,2 FS=0,4 SS=0,4

Freq. alleliche: f(F)=p, f(S)=q p+q=1

p = (NF + ½ NH) / NT = (2NF + NH)/2NT

p = (2 + 2)/10 = 0,4 p= (4 + 4)/20 = 0,4q = (4 + 2)/10 = 0,6 q = (8 + 4)/20 = 0,6 p+q = 0,4 + 0,6 = 1

Accoppiamento casuale o random matingMATING MAT. FREQ. PROGENIE

    AA Aa aa

AA x AA(p2)(p2)

p4 p4    

AA x Aa(p2)(2pq)

2p3q p3q p3q  

AA x aa(p2)(q2)

p2q2   p2q2  

Aa x AA(2pq)(p2)

2p3q p3q p3q  

Aa x Aa(2pq)(2pq)

4p2q2 p2q2 2p2q2 p2q2

Aa x aa(2pq)(q2)

2pq3   pq3 pq3

aa x AA(q2)(p2)

p2q2   p2q2  

aa x Aa(q2)(2pq)

2pq3   pq3 pq3

aa x aa(q2)(q2)

q4     q4

E alla fine nella progenie

f(AA) = p4 + 2p3q + p2q2= p2 (p2+ 2pq +q2) = p2

f(Aa) = 2p3q + 4p2q2 + 2pq3 = 2pq (p2 + 2pq +q2) = 2pqf(aa) = p2q2 + 2pq3 + q4 = q2 (p2 + 2pq +q2) = q2

Cioè esattamente le frequenze che si ottengono immaginando di accoppiare a caso I gameti del pool genico parentale

L’equilibrio di Hardy-Weinberg

Dopo una generazione di accoppiamento casuale: Genotipo AA Aa aa

Frequenza p2 2pq q2

Generazione f(AA) f(Aa) f(aa) f(a)

0 d h r p

1 p2 2pq q2 p

2 p2 2pq q2 p

3 p2 2pq q2 p

Dopo una generazione di accoppiamento casuale, le frequenze genotipiche dipendono solo dalle frequenze alleliche, e le frequenze alleliche non cambiano:

Equilibrio di Hardy-Weinberg

F(AA) F(Aa) F(aa) p 40 0 60 0.4 37 6 57 0.4 32 16 52 0.4 20 40 40 0.4 16 48 36 0.4 10 60 30 0.4 1 78 21 0.4 0 80 20 0.4

Per ogni frequenza allelica ci sono moltissime combinazionidi frequenze genotipiche, ma solo una è quella di equilibrio

Dopo la prima generazione di panmissia

p, q

p2, 2pq, q2

Quindi, in una popolazione panmittica:

•Le frequenze genotipiche dipendono esclusivamente dalle frequenze alleliche della generazione precedente

•Le frequenze alleliche non cambiano attraverso le generazioni

Quindi, se c’è equilibrio non c’è evoluzione, e viceversa

Un esempio: Fenotipo della resistenza all’AIDS

• La chemochina CCR5 è il co-recettore (insieme a CD4) che molti ceppi di virus HIV (ceppi R5) usano per entrare nei linfociti T e infettarli.

• L’allele Δ32 del locus CCR5 ha una delezione e produce una proteina che non permette l’entrata del virus nelle cellule T.

• Individui eterozigoti per Δ32 hanno una resistenza parziale all’infezione da ceppi R5, e individui omozigoti sono resistenti (anche se non completamente) all’infezione.

Il gene CCR5 e il suo allele mutato Δ 32

Gli omozigoti Δ32 Δ32 sono molto più rari degli eterozigoti. Qual è la frequenza

degli alleli normale e Δ32 ?

Allele normale = AAllele Δ32 = a 1000 francesi di cui 795 AA = 1590 alleli A 190 Aa = 190 alleli A + 190 alleli a 15 aa = 30 alleli aTotale alleli 1780 A(CCR5) e 220 a (Δ 32)

Dalle frequenze di genotipi osservate passiamo alle frequenze relative dividendo per la grandezza totale del campione:

Es: 795 AA / 1000 = 0.795 = F(AA)

0.190 = F (Aa)

0.015 = F(aa)

(0.795 + 0.190 + 0.015 =1)

Frequenze relative degli alleli:

F(A) = 1780 / 2000 = 0.89

F (a) = 220 /2000 = 0.11

(0.89 + 0.11 = 1)

Esempi. Come calcolare le frequenze alleliche: 2.2 del Relethford; Come calcolare le frequenze alleliche per un locus con 3 alleli: 2.3

Le frequenze dei genotipi nel campione sono quelle che potremmo attenderci nel caso di unione casuale dei gameti?

p = 0.89 e q = 0.11

Se le unioni sono casuali:

la frequenza del genotipo AA dovrebbe essere = 0.89 x 0.89 = 0.793

La frequenza del genotipo Aa dovrebbe essere = 0.89 x 0.11 x 2 = 0.196

La frequenza del genotipo aa dovrebbe essere = 0.11 x 0.11 = 0.012

AA Aa aa

Frequenze osservate 795 190 15

Frequenze attese 792 196 12

Sono significative queste differenze?

E se gli alleli sono più di 2?

p q r

p

q

r

E se gli alleli sono più di 2?

p q r

p

q

r

Gli omozigoti attesi hanno frequenza = al quadrato della frequenza allelica

E se gli alleli sono più di 2?

p q r

p

q

r

Gli eterozigoti attesi hanno frequenza = al doppio prodotto delle frequenze alleliche

Uno strumento per verificare se c’è equilibrio: http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml

Condizioni per l’equilibrio di Hardy-Weinberg

• Organismo diploide, riproduzione sessuata• Generazioni non sovrapposte• Unione casuale• Popolazione grande• Mutazione trascurabile• Migrazione trascurabile• Mortalità indipendente dal genotipo• Fertilità indipendente dal genotipo

Se non si incontrano queste condizioni:

• Unione casuale Inbreeding• Popolazione grande Deriva genetica• Mutazione trascurabile Mutazione• Migrazione trascurabile Migrazione• Mortalità indipendente dal genotipo Selezione• Fertilità indipendente dal genotipo Selezione

In caso si studi più di un locus:• Associazione casuale degli alleli Linkage disequilibrium sui cromosomi

Sintesi

1. Una popolazione è caratterizzata dalle frequenze dei diversi genotipi e dei diversi alleli al suo interno

2. Una popolazione si dice panmittica o in equilibrio quando le sue frequenze genotipiche possono essere predette sulla base delle frequenze alleliche, e le frequenze alleliche non cambiano attraverso le generazioni

3. I fattori che provocano scostamento dall’equilibrio comprendono unione non casuale dei gameti, mutazione, selezione, migrazione e gli effetti del caso

4. Popolazioni in equilibrio non si evolvono. I fattori che provocano scostamento dall’equilibrio sono i fattori dell’evoluzione