La génesis de un nuevo fármaco: desde las pruebas en modelos animales

hasta la comercialización

Dr. David López GonzálezBiomedical Systems Group

a Quintiles company

2

La Industria Farmacéutica proporciona a la Sociedad uno de los bienes más preciados y que más contribuye al bienestar y a la salud de la población: el medicamento.

La Industria investiga, desarrolla, produce y comercializa productos farmacéuticos que alivian dolencias y curan enfermedades.

I+D

MD

MK

Moléculas candidatas

Productosfarmacéuticos

3

Proceso I+ D de un medicamento:

4

Regulación

Tiempo (años)

Fases en I + D

Moléculascandidatas

Coste (mill €)

Fase clínica

Toxicología Animal

Desarrollo químico

Desarrollo farmacéutico

Preclínica Clínica Registro

Síntesis

Desarrollo biológico

Cribado farmacológico

Registropatente

PEIIND

Solicitudaprobación

Lanzamiento

I II III~100sanos

~300pacientes

~3000pacientes

5000 15-8 8-4 13-2 1

0 550

IV

4 100 12

Total aproximado 550 millones de €

Tipos de Costes:

Costes administrativos (patentes, solicitudes y registros)

Estudios no clínicos

Ensayos clínicos

Pre-comercialización y lanzamiento.

Información profesional

Fabricación

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Coste del Proceso I+ D I+D

MD

MK

6

Pipeline y Portfolio

Pipeline: conjunto de moléculas candidatas de un área terapéutica, ya sean o no de la misma familia molecular.

Portfolio: Cartera de productos de que dispone una compañía.

I+D

MD

MK

• Indicación

• Forma farmacéutica

• Población de pacientes

• Plan internacional

• Estrategia de registro

• Dimensiones y costes

7

Plan de desarrollo clínico I+D

MD

MK

• Nueva entidad química • Nueva indicación • Conversión de medicamento de prescripción a

genérico. • Combinación de dos fármacos• Apoyo a la comercialización

8

Tipos de planes de desarrollo clínico

Patologías de interés comercial preferenteEnfermedades raras o poco frecuentesLife- style drugs

I+D

MD

MK

9

¿Cómo seleccionar el candidato ideal?

¿Métodos clásicos de investigación farmacológica?

Equipos de investigación biotecnológicosFusiones, alianzas estratégicasOutsourcing

15000

I+D

MD

MK

OPTIMIZAR RECURSOS

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I+D

MD

MKEquipos de investigación biotecnológicos

-propios, en forma de Centros de Investigación o de Fundaciones (Fundación Lilly).

-empresas biotecnológicas independientes de mediano o pequeño tamaño:

PharmaMar, que investiga fármacos de origen marino.

ALGENEX, que produce moléculas recombinantes en masa a partir de larvas de insectos.

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- la colaboración con hospitales de prestigio, en la que se realizan investigaciones en todas las fases clínicas.

Fundación Marqués de Valdecilla www.fmdv.org Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de

Navarra. www.cima.es

-la colaboración con el CSIC o con las Universidades, en forma de proyectos de investigación, a nivel de:

de grupos de investigación de departamentos DIO, en el CNB de Centros de Investigación: www.cnio.es

I+D

MD

MK

12

Situación actual de la investigación biotecnológica en España

I+D

MD

MK

http://www.farmaindustria.es

En España, el esfuerzo investigador es del 1% PIB, y un peso muy importante de este esfuerzo lo tiene el Estado, al contrario que en otros países, donde la iniciativa privada tiene mayor relevancia.

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Situación actual de la investigación biotecnológica en España

I+D

MD

MK

FARMAINDUSTRIA agrupa a unos 250 Laboratorios Asociados, que representan aproximadamente el 98% de las ventas de medicamentos de prescripción en España. 100 de estos laboratorios son nacionales y el resto son internacionales.

Esta asociación también dirige sus actividades hacia los pacientes y la gestión de los medicamentos, y su fundación promueve la investigación y el desarrollo.

En cuanto a la situación geográfica de las empresas farmacéuticas, la mayor parte de estas empresas están ubicadas en la Comunidad de Madrid, en Cataluña y hay algunas en la Comunidad Valenciana.

En general, la investigación preclínica persigue un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares, bioquímicos, celulares, genéticos, fisiopatológicos y epidemiológicos de las enfermedades o problemas de salud.

Siguiendo las Guías ICH

Optimizando recursos

Estudios Preclínicos:

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Regulación

Tiempo (años)

Fases en I + D

Moléculascandidatas

Coste (mill €)

Fase clínica

Toxicología Animal

Desarrollo químico

Desarrollo farmacéutico

Preclínica Clínica Registro

Síntesis

Desarrollo biológico

Cribado farmacológico

Registropatente

PEIIND

Solicitudaprobación

Lanzamiento

I II III~100sanos

~300pacientes

~3000pacientes

5000 15-8 8-4 13-2 1

0 550

IV

4 100 12

Estudios Preclínicos:

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Preclínica

Estudios Preclínicos: Años 20: Estudios con animales y con órganos aislados (in vivo)

Años 70: Estudios en membranas, enzimas aisladas (in vitro)

Años 90: Quimiotecas

2000: Quimiotecas dirigidas (in silico)

Cribado virtual de alta resolución

“Un grupo de técnicas dirigidas a optimizar al máximo las opciones de encontrar un efecto terapéutico concreto o un medicamento que actúe sobre una diana determinada”.

Preclínica

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Cribado virtual de alta resolución

Química combinatoria (Relación estructura-actividad)

Informática química (Creación de bancos de moléculas, identificados por su actividad biológica)

Diseño racional de medicamentos (Optimización de moléculas para una actividad biológica concreta)

Preclínica

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Cribado virtual de alta resolución Screening de alta resolución (Miniaturización, Automatización,Creación de tests que permitan la evaluación de gran cantidad de moléculas en un breve lapso de tiempo)

Preclínica

19

Cribado virtual de alta resolución

Preclínica

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Otras tecnologías para la Identificación de dianas terapéuticas

Genómica / proteómica

Las identificación de genes o proteínas involucrados en alguna patología nos permite diseñar fármacos dirigidos a una diana terapéutica concreta.

Preclínica

21

Otras tecnologías para la Identificación de dianas terapéuticas

Los ovocitos de Xenopus laevis como modelo de expresión de proteínas en membrana y su uso en el cribado de moléculas útiles en investigación clínica.

Preclínica

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Combinations of nAChR subunits of bovine chromaffin cells in the oocyte

Isolation of individual oocytes

Injection of oocytes

Isolation of oocytes from the ovary

Xenopus laevis

2 0 nA

5 s

ACh

IACh of the oocytes who expressed 7 nAChR

Recording current

ACh ACh

44

4

INYECTIONRNA EXPRESSION

Expression in oocytes: Nicotinic receptors Preclínica

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Wang, F. et al. “Assembly of human neuronal nicotinic receptor subunits with and subunits”. J. Biol. Chem. (1996) 271, 17656-17665.

ACh 1, 10, 100 µM ACh 30, 100, 300 µM

ACh 0,1, 1, 10 µM ACh 30, 100, 300 µM

2 s

2 s 2 s

2 s

0,2 µA 1 µA

0,1 µA3 µA

Preclínica

24

Nicotinic receptors

• Alzheimer’s disease• Parkinson’s disease• Analgesia• Neuroprotection• Esquizofrenia• Ansiolytic• Antidepressive• Smoke adicction

Preclínica

25

Otras tecnologías para la Identificación de dianas terapéuticas

Optimización de la producción in vitro de la trabectedina. Localización intracelular de su lugar de síntesis.

YONDELIS®Yondelis® (trabectedin) es una tetrahidroisoquinolina, un nuevo agente antitumoral de origen marino aislado de Ecteinascidia turbinata, un tunicado colonial.

Preclínica

26

Yondelis® es el único agente quimioterápico que se une al surco menor del ADN y dobla el ADN hacia el surco mayor, y ejerce su efecto terapéutico mediante diversas vías.

Corte semifino ascidia adulta. Microscopía óptica

Preclínica

27Barra: 16 m.

Corte histológico ascidia adulta. Microscopía confocal

Preclínica

28

Microscopía electrónica

TEM larva de ascidia: Candidato 2.

TEM adulto de ascidia:Candidato 1.

Preclínica

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Célula aislada mediante un micromanipulador. Ecteinascidia turbinata. Yemas disgregadas. A. Tinción con DAPI. B. Contraste de Fases. Esta célula presenta vacuolas citoplasmáticas con marcaje positivo a los ácidos nucleicos. 100x

Células aisladas en cultivos celulares

Preclínica

30

Célula aislada mediante un micromanipulador. Ecteinascidia turbinata. Yemas disgregadas. Azul: Tinción con DAPI. Gris: Contraste de Fases. Superposición de ambas imágenes. Esta célula, que también posee vacuolas de gran tamaño, presenta un estructura citoplasmática con marcaje positivo.

Preclínica

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Es esencial conocer las características farmacológicas de las moléculas candidatas, pues éstas determinan su éxito como fármaco.

Estudios Preclínicos Farmacológicos

fase farmacéutica: ¿llega el fármaco al paciente?

fase farmacocinética: ¿llega el fármaco al lugar de acción, durante cuánto tiempo puede actuar?

fase toxicocinética

fase farmacodinámica: ¿está produciendo el fármaco el efecto farmacológico requerido?

fase terapeútica: ¿está produciendo el efecto farmacológico el efecto terapéutico requerido?

Limitaciones de los estudios preclínicos

Preclínica

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Modelos animales u órgano aislado: extrapolaciones a la especie humana?

Adultos de 70 kg de peso. ¿Niños? ¿Ancianos?

Productos biotecnológicos

Manual del investigador (“Investigator’s brochure”).Protocolo firmado y enmiendas;(Cuaderno de Recogida de Datos).Información proporcionada a los sujetos • Hoja de información al paciente• Formulario de consentimiento informado.Aspectos financieros del estudio (memoria económica).SegurosAcuerdo firmado entre las partes implicadas: contrato.

Documentación previa a la fase clínica del ensayo (según las normas de BPC y RD 23/ 2004)

Preclínica

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PEI: producto en fase de investigación.

ClínicaEstudios Clínicos: definición

La importancia del dato clínico

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Clínica

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Regulación

Tiempo (años)

Fases en I + D

Moléculascandidatas

Coste (mill €)

Fase clínica

Toxicología Animal

Desarrollo químico

Desarrollo farmacéutico

Preclínica Clínica Registro

Síntesis

Desarrollo biológico

Cribado farmacológico

Registropatente

PEIIND

Solicitudaprobación

Lanzamiento

I II III~100sanos

~300pacientes

~3000pacientes

5000 15-8 8-4 13-2 1

0 550

IV

4 100 12

Estudios Clínicos: fases

Clínica

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- evitar errores y fraudes en la Investigación Clínica y- garantizar los derechos de los sujetos.

Esta Buena Práctica se aplica en todos los niveles de la Industria (años 1960): GMP, GLP, GCP y GDP.

Guía ICH: (Mayo de 1996)Ámbito de aplicación: en las tres áreas regulatorias más importantes (UE, Japón y EEUU).

“Mediante esta unidad, la transparencia, la veracidad y la fiabilidad de los datos recogidos, puede ser útil para el registro de un medicamento en cualquier parte del mundo”.

BPC: Buena Práctica Clínica

Clínica

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Estudios Clínicos: organización

Típicamente, el ensayo clínico está promovido por una empresa farmacéutica, presenta un alto número de sujetos, de características muy concretas, que son reclutados por un alto número de médicos participantes. Así, suelen ser multicéntricos e internacionales (esp. II y III).

Pero también hay ensayos pequeños promovidos por un médico o por un grupo de médicos (I y II).

En otros casos, el promotor no es la empresa farmacéutica, sino que lo es una CRO, una empresa especializada en realizar ensayos clínicos completos o por partes.

Duración de los ensayos: desde 3 meses a varios años

Clínica

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Características

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) is a randomized, double-blind study to compare the durability of glucose lowering and the preservation of pancreatic beta-cell function of rosiglitazone monotherapy with metformin or glyburide/glibenclamide in patients with drug-naïve, recently-diagnosed type 2 diabetes mellitus.

Estudio randomizado, doble ciego para comparar la duración del descenso de glucosa y la preservación de la función de las células beta pancreáticas de la rosiglitazona en monoterapia con metformina o gliburida/glibencamida en pacientes que hayan sido recientemente diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2.

Clínica

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Aspectos éticos

Aceptación de las normas nacionales e internacionales al respecto (Declaración de Helsinki) y Normas de Buena Práctica Clínica

Información a los pacientes y consentimiento informado

Acceso a los datos, con el fin de garantizar su confidencialidad.

Comité Ético de Investigación Clínica: compensaciones, presupuesto y memoria económica del ensayo clínico.

Póliza de seguro o indemnización.

Clínica

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Farmacovigilancia

Conjunto de métodos destinados a:

Detectar, verificar y cuantificar reacciones adversas a los medicamentos.

Mininizar riesgos y tomar medidas reguladoras en caso necesario.

Informar a los profesionales sanitarios y al público en general sobre estas cuestiones.

Clínica

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Comercialización

Estrategias:

- mayor inversión en I+D. - hacer un desarrollo clínico estratégico- programas de marketing farmacéutico.

Identificar el entorno, barreras ¿cómo superarlas?Agilizar el proceso de registro-aprobaciónConocimiento-demanda.

Ciclo de vida del fármaco:

……

Tie

mp

o

Clínica

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Pero el mercado farmacéutico se mueve…

Clínica

43

Dudas, preguntas, curiosidades…

I+D

MD

MK

Preclínica

¿¿ ??

Clínica

44

Por ejemplo, en….

“La investigación preclínica y clínica de los medicamentos en España” ISBN: 84-87111-50-5 (192 páginas).

Real Decreto 223/ 2004, de 6 de Febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

Wikipedia.org

Memoria Anual 2004 de Farmaindustria.Ensayos clínicos con medicamentos. Fundamentos

básicos, metodología y práctica. Bakke O.M., Carné X., García Alonso, F. 1994. Ed. Mosby /Doyma libros SA. ISBN: 84-8174-075-6.

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