Genes supresores tumorales
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Insensibilidad a la inhibición del crecimiento y evasión de la
senescencia: Genes supresores tumorales
Equipo #1
Aldama de Ávila Alfonso
Alonso López Martin R.
Avalos Romero Mariel J.
Avendaño Quiñonez Zenia A.
Ávila Domínguez Miguel
Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento
Mientras los oncogenescodifican proteínas quepromueven el crecimientocelular, los productos delos genes supresorestumorales frenan laproliferación celular.
Alfonso Aldama de Ávila
Ret
ino
bla
sto
ma
Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse para que se desarrolle el retinoblastoma.
En casos familiares, los niños heredan unacopia defectuosa del gen RB. Elretinoblastoma se desarrolla cuando el genRB normal se pierde en los retinoblastoscomo consecuencia de una mutaciónsomática.
En casos esporádicos, se pierden los dos alelos RB por mutación somática de uno de los retinoblastos.
Alfonso Aldama de Ávila
Patogenia del retinoblastoma
Alfonso Aldama de Ávila
Gen RB Y ciclo celular
Alfonso Aldama de Ávila
RB Secuestran e impiden la función de E2F.
Recluta proteínas de remodelamiento de cromatina e impide que se unan factores de transcripción.
Las señales del factor de crecimiento provocan la expresión deciclina D y la activación de complejos ciclina D-CDK4/6. Estoscomplejos fosforilan la RB, con lo que esta proteína se inactiva yse libera E2F para incluir a genes diana.
Esta situación cambia en presencia de señales mitógenas.
Alfonso Aldama de Ávila
Su mutación produce:
Se encuentra en : Enfermedad de Li-Fraumeni
<50 años17p13.1
Gen: Tp53Proteína: p53
Mutación presente:
>50% de tumores
Los posibles componentes tumorales del SLF son: cáncer de mama, melanoma, tumores gonadales de las célulasgerminales, carcinomas de pulmón, páncreas y próstata,además de sarcomas de tejidos blandos, tumores del cerebro, osteosarcoma, leucemia y carcinoma adrenocortical.Alonso López Martin Rafael
Alonso López Martin Rafael
Aprox. 80% de las mutaciones suceden en el dominio de unión al DNA de la proteína.
Alonso López Martin Rafael
Daños en DNA
Telomeros acortados
Hipoxia
+ CO2
-O2
Alonso López Martin Rafael
Aprox. 80% de las mutaciones suceden en el dominio de unión al DNA de la proteína.
Los efectos de las mutaciones varían:
Inactivación completa Inactivación incompleta
Mutación en Células Somáticas
Herencia
Represión de p53
Alonso López Martin Rafael
Quiescencia
Senescencia
Apoptosis
Alonso López Martin Rafael
p53 Activa genes:
Que detienen el ciclo celular Que ocasionan apoptosis
Alonso López Martin Rafael
p53MDM2
Vida ½ X20 min
Célula Normal Célula Anormal
Daño
Reparación
Alonso López Martin Rafael
p53
RNA mi
Ciclinas, genes antiapoptoticos como BCL2
Fam. mir34
Alonso López Martin Rafael
ATM• Mutada de la Ataxia-Telangiectasia
ATR• relacionada con la Ataxia-Telangiectasia Rad3
Fosforilan
• p53
Proteínas de reparación del DNA
…• Esto conlleva a una pausa en el ciclo celular y estimulación de vías
de reparación
Proteínas cinasas
Alonso López Martin Rafael
Célula normal (p53 normal)
Radiación ionizanteCarcinógenosMutágenos
Célula con mutaciones o
pérdida de p53
Célula normal (p53 normal)
Hipoxia
Daño del DNA Daño del DNA Daño del DNA
P53 se activa y se une al DNA
Genes dependientes de p53no activados
P53 (y/o RB) se activa y se une al DNA
Células normales Apoptosis
No hay detención del ciclo celular
No hay reparación del DNA, no hay senescencia
Células mutantes
Expansión y mutaciones adicionales
(-MDM2)
(+MDM2)
Quiescencia, Senescencia (cambios epigenéticos)
ApoptosisTumor maligno
Detención en G1
Reparación exitosaFallo en la reparación
Mir34 transcriptos y procesados
Efectos dependientes e independientes de la
transcripción en las dianas
P21(inhibidor de
CDK)
G4DD45 (reparador del DNA)
Inhibe la traducción de genes
promotores del crecimiento (es
decir, MYC, CDK4)
Inhibe la traducción de genes
antiapoptósicos(BCL-2)
(Gen de Apoptosis)
BAX
+c
Alonso López Martin Rafael
Quimioterapia
Radioterapia
Alonso López Martin Rafael
• p53 Ubicuo.
• p63 Especificidad tisular, esencial para la diferenciación de epitelios escamosos estratificados, se expresan en diferentes isoformas.
• p73 Especificidad tisular intensos efectos proapoptósicos después de la lesión del DNA inducida por agentes quimiterápicos. Se expresan en diferentes isoformas.
Alonso López Martin Rafael
Genes de la poliposis adenomatosadel colon (APC)
Los genes de la APC representan una clase degenes supresores tumorales cuya funciónprincipal es la regulación negativa de señalesque promueven el crecimiento.
Mariel J. Avalos Romero
Mutaciones de los loci APC (5q21)
Poliposis adenomatosa familiar
Individuos nacidos con un alelomutante desarrollan miles depólipos adenomatosos en el colondurante la adolescencia o la terceradécada de la vida.
Uno o más de estos pólipos sufretransformación maligna, dandolugar a una cáncer de colon, perodeben perderse ambas copias delgen APC.
Mariel J. Avalos Romero
Pérdida de APC
70-80 % de carcinomas colorrectalesno familiares y de adenomas esporádicos.
Muestran pérdida homocigótica del gen APC.
Lo que implica firmemente a la pérdida de APC en la patogenia de los tumores de colon.
Mariel J. Avalos Romero
Señales WNT
Control del destino celular, adhesión celular y polaridad.
Autorrenovación de las células madre hematopoyéticas.
Señaliza a través de una familia de receptores de superficie celular: Frizzled (FRZ).
Estimula varias vías, de las cuales la central implica β-cateninay APC.
En su ausencia, APC degrada la β-catenina, para evitar su acumulación en el citoplasma.
Mariel J. Avalos Romero
Vía de la APC/β-catenina
Mariel J. Avalos Romero
Importancia de la vía APC/β-cateninaen la oncogenia
• Los tumores de colon que tienen genes APC normales albergan mutaciones de β-catenina que impiden su destrucción por APC, permitiendo que la proteína mutante se acumule en el núcleo.
• La desregulación de esta vía, no está limitada a cáncer de colon; las mutaciones del gen β-cateninaestán presentes en más del 50% de los hepatoblastomas y aprox. 20% de los carcinomas hepatocelulares.
Mariel J. Avalos Romero
β-catenina unida a E-cadherina
Mariel J. Avalos Romero
Gen E-cadherina
Mariel J. Avalos Romero
Expresión reducida en la superficie celular, se aprecia en muchos tipos de cáncer, como esófago, colon, mama, ovario y próstata.
Mutaciones en la línea germinal predisponen al carcinoma gástrico familiar, y la mutación con disminución de expresión se presenta en una proporción variable de cánceres gástricos de tipo difuso.
La expresión puede estar reducida como un efecto secundario a mutaciones del gen β-catenina.
Puede estar regulada negativamente por represores de la transcripción, como SNAIL, que se han implicado en la transición de epitelial a mesenquimatoso y en las metástasis.
Otros genes que funcionan como supresores tumorales
Mariel J. Avalos Romero
INK4a/ARF
• También llamado el locus del gen CDKN2A.
Mariel J. Avalos Romero
CDK1 p16/
INK4a
Bloquea la fosforilación de RB mediada por ciclina D/CDK2 y mantiene en su lugar el punto
de control RB.
p14/ARF
Activa la vía p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destrucción de p53.
Ambos funcionan como supresores tumorales y , por ello, la mutación o el silenciamiento impacta en vías RB y/o p53.
p16
Mariel J. Avalos Romero
Crucial para la inducción de la senescencia.
Mutaciones detectadas en tumores de vejiga, cabeza, cuello, leucemias linfoblásticas agudas y colangiocarcinomas.
En algunos tumores, como el cáncer cervical, p16/INK4a frecuentemente esta silenciado por la hipermetilacióndel gen, sin la presencia de una mutación.
Otros CDK1
• Frecuentemente están mutados, o silenciados, en muchos tumores malignos humanos:
Melanomas familiares.
Adenocarcinomas pancréaticosesporádicos.
Carcinomas epidermoides del esófago.
Mariel J. Avalos Romero
Via TGF-β
Inhibidor de la proliferación
Serina-treonina cinasa
EpitelialesEndotelialesHemapoyéticas
La union del receptor TGF- β a su ligando da
lugar a señales intracelulares que
aumenta la expresión de genes inhibidores
del crecimiento, como los de CDK
Las mutaciones que afectan al receptor TGF- β o las señales SMAD están inactivadas en el 100% de los canceres pancreáticos y en mas del 80%de
los carcinomas de colon.
SMAD2SMAD4
Avendaño Q. Zenia A.
PTEN
Es una fosfatasa asociada a la
membrana, codificada por un gen del cromosoma
10q23.
Supresor Tumoral
Sirve como freno en la vía promotora de la supervivencia y el crecimiento
PI3K/AKT.
Avendaño Q. Zenia A.
Neurofibromina contiene un
dominio activador GTPasa que regula la transducción de
la señal a través de proteínas RAS
RAS transmite señales
promotoras del crecimiento.
GDP (inactivos)GTP (activos)
NF1Gen supresor de
tumores que codifica la
neurofibromina
Avendaño Q. Zenia A.
Las personas que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan nuerofibromas
benignos .2do Gen Progresan a una
Neoplasia Maligna.
NF2
Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.
Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico.
El producto del gen NF2, Merlina se relaciona con la familia ERM (Ezrina, radixina, y mioesina).
No se conoce el mecanismo por el cual la merlina conduce a carcinogenia
la merlina es un miembro clave de la vía supresora tumoral Salvador-Wars-Hippo (SWH).
Ávila Domínguez Miguel
VHL (Von Hippel Lindau)
las mutaciones de la línea germinal del gen VHL, del cromosoma
3p se asocian con canceres de células renales, angiomas
retinianos.
La proteína VHL es parte de un complejo
ubicuitina ligasa.
En presencia de oxigeno, HIFa es
hidroxilado y se une a la proteína
VHL, conduciendo la ubicuitinacion y
degradación.
Ávila Domínguez Miguel
WT1
Localizado en el cromosoma 11p13, se asocia con el tumor de Wilms.
La proteina WT1 es un activador de la transcripcion de genes implicados en la
diferenciacion renal y gonadal.
Aunque WT1 es un supresor tumoral en el tumor de Wilms, tambien se ha desmotrado
una sobreexpresion en leucemias y carcinomas de mama.
Ávila Domínguez Miguel
Patched (PTCH)
PTCH 1 Y PTCH 2 son genes supresores tumorales que codifican una membrana celular (PATCHED).
La via Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-B y PDGFRA y PDGFRB.
Se relaciona con el Sx de Gorlin
Las mutaciones PTCH están presentes en un 20-50% de los casos esporádicos de carcinoma de células basales. Aprox. ½ de la mutaciones son del tipo causado por exposición UV.
Ávila Domínguez Miguel