Gene und Krebs - Ruhr-Universität Bochum · Endometrium 39-50% Ovar 7-8% Magen 1-6% ableitende...
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Mortalität 2015 (D)häufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt2016/2017
Kreislauf39%
Krebs25%
Atmung
Verletzung/Vergiftung
Verdauung
Sonstige
2015
925 200
356 616
226 337
45 224
24 947
18 295
Mortalität (D)häufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt, 2016/2017
2014
Gestorbene 868 356
Krankheiten Kreislaufsystem 338 056
bösartige Neubildungen 223 758
- Bronchien + Lunge 45 049
- Kolon + Rektum 24 504
- Mamma 17 804
erbliche Krebserkrankungen
• kolorektales Karzinom (CRC)
– HNPCC
– FAP– hamartomatöse Polyposis-Syndrome z.B. PJS
• Mamma-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
• Diagnostik / Histologie
• Früherkennung / Vorsorge / Therapie
• prophylaktische Maßnahmen
• humangenetische Familienberatung
• Koordination z.B. von Untersuchungen
CRC
● 2.-häufigster Tumor in D (13%)
● ~70 000 Neuerkrankungen
♂♂ Lebenszeitrisiko zu erkranken: 7,7% ♀♀ Lebenszeitrisiko zu erkranken: 6,5%
●mittlere Prognose: 5 Jahre leben 50%
Robert Koch Institut, 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-/Sterberaten je 100.000
Inzidenz ♀♀Inzidenz ♂♂ Mortalität ♂♂ Mortalität ♀♀
Robert Koch Institut, 2014
CRC - allg. Risikofaktoren
• Rauchen
• Übergewicht, Bewegungsmangel
• regelmäßig ↑ C2H5OH
• Ballaststoff-, Gemüse-arme, Fett-/Fleisch-reiche Ernährung
• kolorektale Adenome, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (insb. Colitis ulcerosa)
• Alter > 40 Jahre
• genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhören
Science 2016;354:549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko, Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhöhleÖsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio für Krebsentwicklung bei ♂ Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiäres Risiko
Burt, Gastroenterology 2000
70%
26%
3% 1%0%
sporadisch
fam. gehäuft
HNPCC
FAP
Hamart. Polyp.
Lokalisation
♂ ♂♀ ♀
Kolon/Rektum 34-73% 32-59%
Endometrium 39-50%
Ovar 7-8%
Magen 1-6%
ableitende Harnwege 2-8%
Gallengang 1-4%
Duodenum 1-4%
ZNS 2%
Pankreas 4%
Talgdrüsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCC
Amsterdam II-Kriterien für klin. Diagnose
• ≥3 Verwandte 1.°ige mit CRC oder assoziiertem Tumor (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege)
• ≥ 2 aufeinander folgende Generationen mit CRC
• 1 Erkrankter zum Diagnose-Zeitpunkt <50. LJ
• Ausschluss FAP
HNPCC
revidierte Bethesda-Kriterien: Patient mit CRC
• vor dem 50. LJ
• ≥ 2 CRC oder assoziierte Tumore (Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm, Gehirn [meist Glioblastome], Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome)
• CRC (<60. LJ), spezifische MSI , Histologie
• 1 Verwandter 1.° mit CRC oder assoz. Tumor <50. LJ ≥ 2 Verwandte 1./2.° mit CRC oder assoz. Tumor
HNPCC
• häufig jüngerer Patient
• CRC rechtsseitig (65%)
• häufig Zweittumore
• Familienanamnese+
- autosomal dominant (70-80% Penetranz)
• kl. Diagnose mit Amsterdam II-Kriterien
• weitere Diagnostik am Tumor abhängig von revidierten Bethesda-Kriterien
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad. CRC
Stigliano, 2008
Monate
Üb
erl
eben
srat
e
HNPCC
sCRC
ab 18. LJ
Vorsorgeempfehlungen
genetische Beratung, ggf. mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25. LJ jährliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35. LJ jährliche Ösophago-Gastroskopie
gynäkologische Untersuchung
einschl. transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013, www.dgvs.deS3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2014
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHäufigkeitspontaner DNA-Läsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 / ZxTPurin-Verlust 12 000 / ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 / ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 / ZxT
Doppelstrang-Brüche 9 / ZxT
Crosslink 8 / ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 nobelists Sancar, Modrich, Lindahl
• Fehler in DNA-Replikation / -Schädigung
Mutationen
• allermeiste Fehler in Zellen repariert
• verschiedene Reparaturmechanismen
• Mutationen in DNA-Replikation 1 : 108 Basen
Mismatch Reparatur
• mismatch repair-Enzyme erkennen in der ReplikationBasenfehlpaarungen im neusynthetisierten DNA-Strang
• fehlerhafte Base korrigiert
• mismatch proof reading
AC
MSH2MSH3/6
MLH1
PMS2
Excisions-Reparatur
• schadhafte Basen excidiert, mittels DNA-Polymerase ersetzt: Nukleotid-Excision
• Austausch ≤30 Basen
• UVB-Schäden, Karzinogene
Einzelbasen-Excision
• 1-5 Basen ersetzt
• repariert oxidative Schäden
C=C
UV
C=C
C=C
DNA-Reparatur
• Versagen DNA-Reparaturmechanismen Mutationen
• somatische Gewebe “altern”
• umfangreiche Schäden programmierter Zelltod(Apoptose) betroffener Zellen (p53-induziert)
• Mutationen in Genen für DNA-Reparatur-Enzyme Mutationen, vorzeitiges Altern
Tumorentstehung bei HNPCC
Mutation in einem DNA-Reparaturgen in Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6
Doppelschlag-Modell (Knudson)
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2. MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation, selten;
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
Tumorentstehung bei HNPCC
Mutation in einem DNA-Reparaturgen (Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6)
„2. Schlag“ (Knudson-Modell)
Akkumulation weiterer Mutationen, u.a. in Genen mit repetitiven Sequenzen
Zielgene HNPCC
• TGFBRII (A)10-Traktreguliert Zellwachstum
• BAX (G)8-Traktfördert Apoptose
• E2F4 (CAG)13-TraktTranskriptionsaktivator
• MSH6 (C)8-Trakt• MSH3 (A)8-Trakt• …• …
DNA slippage
...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...
...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...
DNA-Replikation
Polymerase-Stop
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part. Strangtrennung
versetztes Zusammenlagern
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(ta)15
...cttg tatatatatata
HNPCC-Vorsorge
Ergebnismitteilung im Rahmen genetischer Beratung
Keimbahnmutations-Analyse
Positive Amsterdam II-/rev. Bethesda-Kriterien + MSI
Aufklärung gemäß Gen-DG / humangenetische Beratung
keine Mutation HNPCC-Syndrom
prädiktives Testen für Angehörige nicht
möglich
MutationsnachweisAusschluss
prädiktive Testung für Angehörige
Mutationsnachweis Lynch-Syndrom
Procedere bei V.a. HNPCC
Hausarzt
Psychologie
Gynäkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinäres Team
HNPCC - Molekulargenetik
C10p11.2
C3p23
C17q21
C4q25
C10p14
C11p12
MLH
1.E
X1
MLH
1.E
X2
MLH
1.E
X3
MLH
1.E
X4
MLH
1.E
X5
MLH
1.E
X6
MLH
1.E
X7
MLH
1.E
X8
MLH
1.E
X9
MLH
1.E
X10
MLH
1.E
X11
MLH
1.E
X12
MLH
1.E
X13
MLH
1.E
X14
MLH
1.E
X15
MLH
1.E
X16
MLH
1.E
X17
MLH
1.E
X18
MLH
1.E
X19
MS
H2.E
X1
MS
H2 E
x 1
MS
H2.E
X2
MS
H2.E
X3
MS
H2.E
X4
MS
H2.E
X5
MS
H2.E
X6
MS
H2.E
X7
MS
H2.E
X8
MS
H2.E
X9
MS
H2.E
X10
MS
H2.E
X11
MS
H2.E
X12
MS
H2.E
X13
MS
H2.E
X14
MS
H2.E
X15
MS
H2.E
X16
C5q31
0,000
0,200
0,400
0,600
0,800
1,000
1,200
1,400
• je nach Immunhistochemie
→ DNA-Analyse des entsprechenden Gens
• Deletions-Analyse (MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
HNPCC
cave
• einige Darmtumore: MIN hoch-instabil
• teilweise MLH1-Ausfall
– Promotor-Hypermethylierung
• methylierungsspezifische MLPA
Koloskopie ist effektiv
3-jähriges Intervall
CRC-Reduktion um 62%
[Blutungsrisiko, Perforation bei Polypektomie 1%]
deshalb
Untersuchungsintervall jährlich, lebenslang
FAP – Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarm• multiple (>100), adenomatöse Polypen
gesamtes Kolon
• 1. Symptome häufig in 2. Lebensdekade
• Blut, Schleim im Stuhl
• Durchfälle, Verstopfungen
• Blähungen/Schmerzen/Gewichtsverlust
FAP – Symptome
extrakolische Manifestation
• Polypen im oberen GI
– adenomatöse Polypen im Duodenum
– benigne Drüsenkörperzysten im Magen
• congenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) meist multipel und bilateral (80%)
• Osteome, Desmoide, epidermoide Zysten → Gardner-Syndrom
APC-GenChromosom 5: 108 kb
mRNA <9000 Basen
15 Exons – differentiell gespleißt
Protein
2842 Aminosäuren (AS)
Homodimer-Domäne AS 1-55
ß Catenin-Regulations-Domäne
normales Epithel
hyperproliferatives Epithel -
aberrante krypt. Foci
APC-Mutation
COX-2Überexpression
kleines Adenom
großes Adenom
Colon-Karzinom
K ras-Mutation
p53-Mutation
18q-
Aspirin,NSAIDs
FolateCalcium
Aspirin NSAIDs
Östrogen
Aspirin, NSAIDs
Entwicklung zum Ca - Medikation
FAP
• APC-Gen, 5q21, dominant
• MYH-Gen 1p34.1, rezessiv
• klassische Form: >100 Polypen vor 40. LJ
→ fast vollständige Penetranz, CRC-Risiko 100%
Mutationsnachweis 85%
• attenuierte Form: <100 Polypen vor 40. LJ
→ Genotyp/Phänotyp-Korrelation bzgl. Erkrankung und APC-Mutationsposition (erstes / letztes Drittel im Gen)
Mutationsnachweis 30%
MAP (MUTYH-assoziierte Polyposis) / FAP2
• MUTYH-Gen, 1p34, ar, geringes Wiederholungsrisiko
• 10 bis mehrere 100 Polypen vor 50. LJ
• CRC-Risiko ohne Therapie bis 100 %
• Adenome im Duodenum, Schilddrüse (Knoten, Struma, papilläresSchilddrüsenkarzinom)
• Diagnosestellung nur durch molekulargenetische Untersuchung
• 80% aller Patienten: c.536A>G (p.Tyr179Cys) und c.1187G>A(p.Gly396Asp)
• Genotyp-/Phänotyp-Korrelation: homozygot für c.536A>G schwerer betroffen
Procedere bei V.a. FAP/aFAP/MAP
molekulargenetischer Test (APC/MUTYH) beim Indexpatienten
humangenetische Beratung ggf. Tests weiterer Risikopersonen
dringende Empfehlung der Vorsorgeuntersuchungen
FAP – Vorsorgeempfehlungen
Koloskopie
+
körperliche Untersuchung
Abdomen- (♂/♀)+ Schilddrüsen-Sonographie (♀)
+
augenärztliche Vorstellung
+
ÖGD ab 30. LJ (alle 1-3 Jahre)
+
Prokto-Kolektomie
für Patienten, Anlageträger und Risikopersonen ab 10. LJ jährlich
RUB-Kooperationspartner
Raphaelsklinik Münster Darmkrebszentrum 0251/50073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234/299-83464
St. Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234/509-03446
St. Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234/509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234/302-0
Kath. Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323/499-0
Kath. St. Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 02305/2942940
ASV Ev. Krankenhaus Herne/Castrop Rauxel Tumorzentrum 02323/498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302/173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynäkolog. Krebszentrum 02302/173-1323
Ev. Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281/106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 0231/4882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 0441/2291220
Kath. Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201/455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 02330/62-0
Brustzentrum Bochum/Herne Brustkrebs 0234/509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 0201/17410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 02361/56-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323/499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 0271/33340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 02302/9141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 0208/8508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304/109-1024
zum Jolie-Effekt
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Zahl der BRCA-Beratungen
BRCA
• häufigster Tumor der Frau in D:
>73 000 Neuerkrankungen
• genetische + Umwelt-Risikofaktoren
• Hormontherapie ?
• versch. Erkrankungsraten in divers. Ländern
• BRCA-Häufigkeit nach Umsiedeln
BRCA
• BRCA1: 17q21
• BRCA2: 13q12.2
• „BRCA3“: 13q21
– 1,3%, familiär BRCA + Eierstockkrebs
– Ø bei rein familiärem BRCA
• weitere Gene
Kriterien für genetischen Test
• 1 Frau
– vor dem 36. LJ an BRCA erkrankt
– vor dem 40. LJ an Ov-CA erkrankt
– vor dem 51. LJ an beidseitigem BRCA erkrankt
– an BRCA + Ov-CA erkrankt
– an BRCA oder Ov-CA + 1 Mann an BRCA erkrankt
• 2 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, 1 <51. LJ
• 3 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, unabhängig vom Erkrankungsalter
BRCA - erweiterte Vorsorge• Hochrisikogruppe: pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
erweiterte Vorsorge
• Hochrisikogruppe
– nachgewiesene pathogene Mutation
in BRCA1 oder BRCA2
– Lebenszeitrisiko >30%
• moderates Risiko
– Lebenszeitrisiko >18-20%
– modifizierte Vorsorge
erweiterte Vorsorge
Brust
• > 25. LJ monatliche Selbstuntersuchung Brust, halbjährliche Tastuntersuchung (FA) und Ultraschall (>50. LJ eventuell jährlich)
• > 30. LJ jährlich Mammographie
• 25.–55. LJ jährlich MRT-Untersuchung
erweiterte Vorsorge
Untersuchungsmethoden Sensitivität Spezifität
• MRI 77% 95,4%
• Ultraschall 36% 99,8%
• Mammographie 33% 96%
• klinische Untersuchung 9,1% 99,3%
• Mammographie + klin. Unters. 45%
• alle 4 Methoden 95%
• cave: falsch positive Befunde
erweiterte Vorsorge
Eierstock
• >25. LJ halbjährliche vaginale Tastuntersuchung durch FachärztIn
• >30. LJ halbjährlicher transvaginaler Ultraschall: Eierstöcke, Gebärmutter und Tumormarker Ca125
• prophylaktische Operation
BRCA
Risiko ↓durchprophylakt. Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA, Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Tumor-Risiko
• BRCA1-Mutation
– Prostata-CA: 3x erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko
mit 70 J.: 8%-16%)
– CRC: leicht erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko
mit 70 J.: bis 6%)
• BRCA2-Mutation, leicht erhöhte Risiken– Darm-, Magen-, Ösophagus-, Pankreas-, Prostata-,
Larynx-, Gallenblasen-Ca, Melanome, hämatologische Erkrankungen
Fall
32
68
41
6277
38
86
116 8
Darmkrebs ED 31J.
Eierstockkrebs ED 59J.
Brustkrebs ED 39J.
Unterleibskrebs ED 40J.
1 Darmpolyp ED 37J.
BRCA2-Mutation