Research Collection

Doctoral Thesis

Ueber die Prüfung und Gehaltsbestimmung einiger Sulfonamide

Author(s): Engler, Willy Hugo

Publication Date: 1949

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000091958

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ETH Library

Ueber die Prüfung und

Gehaltsbestimmung einiger

Sulfonamide

Von der

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

zur Erlangung

der Würde eines Doktors der Naturwissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

Willy Hugo Englerdipl. Apotheker aus Zürich

Referent : Herr Prof. Dr. J. Buchi

Korreferent: Herr Priv.-Doz. Dr. K. Münzel

Zürich 1949 — Buchdruckerei a/d. Sihl AG. Zürich

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*

Meinen Eltern

un«

meiner Frau

Es ist mir ein besonderes Bedürfnis und eine an¬

genehme Pflicht,

Herrn Professor Dr. J. Büchi

an dieser Stelle meinen herzlichen Dank auszusprechen.

In der interessanten und wertvollen Aufgabe, die er mir

stellte, unterstützte er mich während der Ausführung in

tatkräftiger Weise und ermöglichte mir durch sein wohl¬

wollendes Entgegenkommen den Abschluss dieser Arbeit

innert angemessener Zeit.

Inhaltsverzeichnis

Seite

Einleitung VIII

A. ALLGEMEINER TEIL 1

Überblick über die Entwicklung der Sulfonamide

I. Entwicklung bis zur Entdeckung des Sulfanilamids als Wirkungsträger 1

II. Systematische Einteilung und Nomenklatur der Sulfonamide....

4

III. Die wichtigsten therapeutisch gebrauchten Sulfonamide 9

1. Azofarbstoffe und Sulfanilamid H

2. N'-Substitution 12

1) Azyklische N1-Substitution 12

a) Azyle 12

b) Amine 13

2) Isozyklische ^-Substitution 14

3) Heterozyklische ^-Substitution 15

a) Pyridin-Derivate 16

b) Pyrimidin-Derivate 16

c) Thiazol-Derivate 19

d) Thiodiazol-Derivate 20

3. N4-Substitution 21

a) Sulfonsaure Salze 21

b) Dicarbonsäuren und deren Salze 22

c) Azoderivate 24

d) Verschiedene 24

IV. Chemisch verwandte Verbindungen'

mit Sulfonamid-Wirkung und neuere

Entwicklung der Sulfonamid-Synthese 25

V. Die Anschauungen über den Mechanismus der chemotherapeutischen Wir¬

kung der Sulfonamide 29

1. Ältere Theorien 29

2. Die heute vorherrschenden Anschauungen 30

B. SPEZIELLER TEIL 38

I. Arbeitsplan 38

1. Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen 38

2. Leitende Gesichtspunkte zur Bearbeitung und Auswahl der Methoden

und Reaktionen 39

IL Theoretischer Teil 40

1. Die allgemeinen Darstellungsmethoden '40

2. Die allgemeinen Identitätsreaktionen 49

1) Gruppenreaktionen 49

a) Nachweis der SuKo-Gruppe .• 49

b) Nachweis der Amino-Gruppe 49

c) Benzolkern-Nachweis 49

V

2) Einzelreaktionen 50

a) Reaktionen mit chemisch definiertem Endprodukt ....50

aa) Amino-Gruppen-Nachweise 50

bb) Spaltungen .50

cc) Salzbildung und KristallfdUungen 51

b) Reaktionen mit nicht definiertem Endprodukt 51

3. Die allgemeinen Reinheitskriterien 51

4. Die allgemeinen Gehaltsbestimmungsmethoden 53

,1) Kolorimetrische Methoden 53 "

2) Gravimetrische, titrimetrische und gasvolumetrische Methoden . .54

a) Gravimetrische Methoden 54

aa) Schwefelbestimmung 54

bb) Fällung des Silbersalzes 55

b) Titrimetrische Methoden 55

aa) Diazometrie 55

bb) Bromometrie 56

cc) Azidimetrie 58

1. Titration der intakten Amido-Gruppe 58

2. Titration von Spaltstücken nach vorangegangener Hydro¬lyse 59

dd) Argentometrie 60

c) Gasvolumetrische Methode 61

III. Praktischer Teil 61

1. Die Testsubstanzen 61

2. Reihenversuche für Gruppen- und Einzelreaktionen 63

1) Diazo-Reaktion 64

2) Nachweis der Sulfo-Gruppe 65

3) Kupfersalz-Fällung 67

4) Schmelzen 71

5) Kaliumchromat-Schwefelsäure-Reaktion 72

6) Reaktion mit Phenolen und Hypochlorit 73

7) Abspaltung des N1-Substituenten 77

8) Schmelzpunkte 77

9) Reinheitsprüfung auf Chlorid, Sulfat, Schwermetalle und Arsen 80

10) Schwefelsäure färbende Stoffe 80

11) Titrierbare Säure 81

3. Die Entwicklung von Gehaltsbestimmungsmethoden 81

1) Argentometrie 82

a) Ausarbeitung der Methode 82

b) Übertragung der Methode auf die übrigen Sulfonamide ... 88

aa) Sulfadimethylacroylamid 89

bb) Sulfadimethylbenzoylamid ... 90

cc) Sulfathiazol 90

dd) Succinylsulfathiazol 91

ee) Phthalylsulfathiazol . .

' 93

if) Sulfapyrjmidin 95

gg) Sulfamethylpyrimidin 95

hh) SuIfa-4,6-dimethylpyrimidin 95

ii) Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin 96

2) Bromometrie 96

a) Sulfacetamid 97

b) Sulfaguanidin 98

c) Versuche mit Sulfapyridin, Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin, Sulfa¬

dimethylacroylamid, Sulfadimethylbenzoylamid 99

3) Azidimetrie (Sulfacetamid) 99

VI

IV. Einzelartikel : 100

1. Sulfacetamid (Sulfacetamidum) 101

2. Sulfadimethylacroylamid (Sulfacrylamidum) 104

3. Sulfadimethylbenzoylamid (Sulfaphenamidum) 105

4. Sulfapyridin (Sulfapyridinum) 107

5. Sulfathiazol (Sulfathiazolum)' 110

6. Succinylsulfathiazol (Succinylsulfathiazolum) 112

7. Phthalylsulfathiazol (Phthalylsulfathiazolum) 115

8. Sulfapyrimidin (Sulfadiazinum) 117

9. Sulfamethylpyrimidin (Sulfamerazinum) 119

10. Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin (Sulfamethazinum) 121

11. Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin (Sulfamethidinum) 124

12. Sulfaguanidin (Sulfaguanidinum) 126

Zusammenfassung 129

Literaturverzeichnis 130

Abkürzungen

Ph.H.V. Pharmacopoea Helvetica Ed. Quinta

Suppl. I Ph.H.V. Supplementum I zur Ph.H.V.

U.S.P. XII (XIII) United States Pharmacopoeia XII (XIII)

B.P. 1932 (7th Add.) The British Pharmacopoeia 1932 (7th Addendum)

Ph. Svec. XI Pharmacopoea Svecica Ed. XI

In den Tabellen: Prüfung von Handelsmustern bedeutet:

= : entsprechend den Forderungen

•—: negativer Ausfall der Reaktion, bzw. unwägbar oder fehlend

+ : positiver Ausfall der Reaktion

Einleitung

Die überragende Bedeutung, welche die Sulfonamide

im modernen Arzneischatz während des letzten Jahr¬

zehntes erhalten haben, veranlasste uns, ihre kritische

Bearbeitung in analytischer Richtung an die Hand zu

nehmen, um so mehr, als die Sulfonamide in den modernen

Arzneibüchern, so auch im Supplementum I zur Pharma-

copoea Helvetica, Editio Quinta, Eingang gefundenhaben.

Die Aufgabe, die wir uns für die vorliegende Arbeit

stellten, gliedert sich in zwei Abschnitte. Eine Darstellungder geschichtlichen Entwicklung der Sulfonamide als

Chemotherapeutika und die Umschreibung der thera¬

peutischen Bedeutung der heute wichtigen Vertreter

bildet den ersten Teil. Der zweite Teil umfasst die

Bearbeitung der bisher über die analytische Charakteri¬

sierung der Sulfonamide veröffentlichten Arbeiten, und

anschliessend eigene Versuche zur Identifizierung und

Prüfung der Reinheit in qualitativer und quantitativerHinsicht. Die Ergebnisse bilden die Grundlage für Vor¬

schläge zu Arzneibuchartikeln.

A. Allgemeiner Teil

Ueberblick über die Entwicklung der Sulfonamide

I. Entwicklung bis zur Entdeckung des Sulfanilamids als Wirkungsträger

Die Entwicklung der ArzneistofF-Gruppe der Sulfonamide bildet ein

klassisches Beispiel für die systematische chemische Bearbeitung und

pharmakologische Auswertung der Möglichkeiten einer einfachen Ver¬

bindung, auf die man mehr oder weniger zufällig gestossen war und die

damit zur Grundsubstanz einer bedeutenden Arzneistoff-Gruppe wurde.

Schon im Mittelalter kannte man Medikamente, die wir heute ihrer

Wirkung nach zu den Chemotherapeutika zählen können. So wurde bereits

im frühen 16. Jahrhundert die wohltuende Wirkung des Quecksilbers in

der Behandlung der Syphilis entdeckt1), und später kamen Jodide und

die Verbindungen weiterer Schwermetalle in der Lues-Therapie zur An¬

wendung. Ausserdem ist die Verwendung der Chinarinde gegen Malaria

und der Ipecacuanha-Wurzel gegen Amöbenruhr bereits Jahrhunderte alt,und zwar wurden in beiden Fällen Alkaloide als Wirkstoff erkannt, bevor

der Charakter der Krankheit als Infektionskrankheit aufgeklärt war.

Obwohl hier also bereits spezifische Mittel für ganz bestimmte Krank¬

heiten angewendet wurden, kann noch nicht von eigentlicher chemothera¬

peutischer Behandlung gesprochen werden, denn noch fehlten die Vor¬

aussetzungen zur Entwicklung einer rationellen Chemotherapie.Der Begriff Chemotherapie stammt von Ehrlich2) und bezeichnet die

Behandlung von Infektionskrankheiten, indem deren Erreger, Mikro-

lebewesen, mit chemisch genau definierten Substanzen im Organismus des

Befallenen bekämpft werden. Diese Definition ist in ihren Abgrenzungenweiter, als auf den ersten Augenblick erscheinen möchte, denn die Ver¬

nichtung eines Erregers im lebenden Organismus kann auf recht ver¬

schiedene Art erfolgen. Einmal kann die Abtötung der Keime durch die

Substanz als solche erfolgen, dann aber kann auch der Abwehr-Mechanis¬

mus des befallenen Organismus stimuliert werden und in vielen Fällen

handelt es sich wohl um eine Kombination beider Wirkungen, indem der

Erreger geschwächt und dadurch den Abwehrorganen des Organismusausgeliefert wird. Dabei muss aber stets im Auge behalten werden, dass

sich die Wirkung gegen einen bestimmten Erreger richten muss, damit

noch von Chemotherapie gesprochen werden kann.

1

Als erste chemotherapeutische Versuche kann man wohl diejenigenvon Robert Koch3) bezeichnen, der 1881 versuchte, eine mikrobische

Infektion durch Injektion von, Quecksilbersalzen und etwas später von

Goldsalzen zu behandeln. Koch hatte jedoch keinen Erfolg, da sich die

verwendeten Stoffe als zu toxisch erwiesen. Schon einige Jahre späterwurden auf Grund der Arbeiten von Ehrlich und Fourneau eine Anzahl

Präparate hergestellt, die sich als besonders wirksam gegen Treponemenund Protozoen erwiesen: die Arsen-, Bismut-, Antimon- und Quecksilber-Derivate, von denen heute noch eine Anzahl in grossem Umfang gebrauchtwird. Der entscheidende Schritt gelang schliesslich Ehrlich, als er zirka

1910 das Arsphenamin entwickelte, welches in der Wirkung auf den

Syphilis-Erreger alle bisher bekannten Stoffe übertraf.

Eine weitere Beobachtung Ehrlichs, nämlich dass gewisse Farbstoffe

von bestimmten Geweben selektiv angereichert werden, führte zur aus¬

gedehnten Untersuchung von Farbstoffen, insbesondere der Azofarbstoffe.Im Jahr 1891 teilte Ehrlich mit, dass der Malaria-Erreger von Methylen¬blau gefärbt werde, und so vom Wirtsgewebe differenziert werden könne.

In der Folge suchte man nach färbenden Stoffen, welche dank der dabei

erreichten Anreicherung in den pathogenen Mikroorganismen diese

inaktivieren würden, ohne die Zellen oder Organe des Wirtes in Mitleiden¬

schaft zu ziehen. Die Arbeiten von Ehrlich und Shiga*) führten 1904 zum

Trypanrot, das gegen Protozoen-Infektionen zur Anwendung kam, ebenso

Trypanblau. Der Erfolg war aber nicht durchschlagend, denn diese frühen

Chemotherapeutika waren wohl bei im Laboratorium erzeugten Infektio¬

nen sehr wirksam, bewährten sich bei natürlichem Befall jedoch nicht.

Einen weitern Fortschritt bedeutete die Entdeckung des Optochins,eines Chinin-Derivates, durch Morgenroth und Levy im Jahre 1911, das

eine gute Heilwirkung bei Pneumonie aufwies. Zugleich war es aber eine

Enttäuschung, weil zur Erreichung einer genügenden Wirkung beinahe

toxische Dosen nötig waren, die bei vielen Patienten eine wenigstenstemporäre Erblindung zur Folge hatten. Das Optochin ist jedoch das erste

Beispiel antibakterieller Chemotherapie, denn bis anhin waren nur proto-zoische Erreger Gegenstand der chemotherapeutischen Bekämpfunggewesen. Die gleichen Nachteile zeigten auch die höhern Homologen des

Optochins, das Isoamyl- und das Iso-Oktylhydrocuprein, die beide eine

polyvalente Wirkung zeigten, aber von viel zu geringer therapeutischerBreite waren, um zur praktischen Anwendung zu taugen. Ausserdemwurde ihre Wirksamkeit in vivo stark herabgesetzt durch die inhibi-

torische Wirkung des Serums und der Proteide.

Dieselbe Erscheinung zeigte sich etwas später bei den Akridin-Deri-

vaten Rivanol und Trypaflavin. Sie sind in vitro gut wirksam gegenüberKokken; sobald sie jedoch in den Kreislauf kommen, lässt ihre Wirkungstark nach. Sie finden aber heute noch als Desinfektionsmittel und Anti¬

septika Anwendung zu äusserlicher Applikation. Dagegen erwies sich ein

anderes Akridinderivat, das Atebrin, als Mittel der Wahl im Kampf gegendie Malaria. Im Gegensatz zum Plasmochin, einem Amino-oxychinolin-Derivat (also aus einer ganz andern chemischen Familie stammend),welches hauptsächlich auf die Gametenform der Malaria-Erreger wirkt,

2

besitzt das Atebrin eine ausgesprochene Wirkung auf die Schizonten, die

ungeschlechtliche Form. Auf Grund dieser Ergebnisse wurden die Unter¬

suchungen auf weitere Farbstoff-Gruppen ausgedehnt, die chemisch oft

sehr verschiedenen Familien angehören, wie z. B. die Farbstoffe des

Diphenylmethans mit dem gelben Pyoktanin oder Auramin, des Triphenyl-methans mit dem blauen Pyoktanin, dem Gentianaviolett, und Chinon-

iminderivate wie das Methylenblau.Der entscheidende Fortschritt gelang jedoch bei den Azofarbstoffen.

Bereits 1913 hatte Eisenberg&) die bakterizide Wirkung des Chrysoidins

NH2l

H2NC3>N=NC3>in vitro gezeigt, und einige Jahre später berührte Fairbrotherton die Frageder Antimikroben-Wirkung dieses Stoffes. Nun veröffentlichte Domagk6)im Februar 1935 das Resultat seiner Untersuchungen mit Sulfonamido-

Chrysoidin,NH2I

H2N/ \ N=N/ \ S02 NH2

welches 1932 von Mietzsch und Klarer7) synthetisiert worden war. Die

Verbindung erwies sich als sehr wirksam gegen Streptokokken. Was die

Entdeckung Domagks besonders beachtenswert macht, ist die Tatsache,dass die Wirkung nur in vivo, nicht aber in vitro entfaltet wird.

Mit der Einführung der Sulfonamid-Gruppe in das Chrysoidin-Molekülwurde der Arzneischatz mit einem Schlag um eine seiner aktivsten Sub¬

stanzen bereichert. Auf dem Gebiet der chemotherapeutisch verwendeten

Farbstoffe war dieser neue Körper allen seinen Vorgängern auffallend

überlegen. Die Verteilung im System erfolgte sehr rasch. Bei Strepto¬kokken-Peritonitis der Maus zeigte er bei Verabreichung von nur wenigenmg per os eine frappante Wirksamkeit ; für den befallenen Organismus war

das Präparat verhältnismässig unschädlich. Der chemotherapeutischeIndex ist daher äusserst günstig. Dieser stellt ein Mass für den pharma¬kologischen Wert eines chemotherapeutisch wirksamen Arzneistoffes dar

und bedeutet das Verhältnis:

Toxizität für Mikroorganismus

Toxizität für den befallenen Organismus

oder auch

kleinste (auf einmal injizierte) kurative Dosis

grösste für den Wirt erträgliche Dosis

Je grösser der therapeutische Index, desto geeigneter ist die Verbindungfür die klinische Anwendung.

3v

Die brennendste Frage harrte aber noch der Abklärung, nämlich die

ungewöhnliche Erscheinung deT Unwirksamkeit in vitro und Wirksamkeitin vivo. Die Antwort könnte schon im gleichen Jahr, im November 1935,von Tréfouel, Tréfouel, Bovet ' und Nittis) gegeben werden. Dank ihrenArbeiten ist heute sozusagen sichergestellt, dass das Sulfonamido-Chry-soidin, heute allgemein Prontosil genannt, im Organismus durch Reduktion

an der Azobindung gespalten wird in das inaktive Triaminobenzol und

das Sulfanilamid, welches sowohl in vivo wie auch in vitro wirksam ist.

In der Tat findet man im Harn von Prontosilbehandelten Sulfanilamid.

Anderseits passt diese Erklärung auch zu den Befunden von Chirurgen,die die vollständige Wirkungslosigkeit des Prontosils auf Wunden fest¬

gestellt hatten: die Azobindung wird auf Wunden praktisch nicht auf¬

gespalten. Das Prontosil konnte daher für die Wundbehandlung nicht

verwendet werden.

Diese Entdeckung der französischen Forscher hatte sehr bedeutungs¬volle Folgen: sie bildet den Ausgangspunkt für die enorme Entwicklungder Gruppe der Sulfonamide, wie wir sie heute kennen. Das Sulfanilamid

erwies sich als den Azofarbstoffen in jeder Hinsicht klar überlegen: seine

Toxizität war schwächer und seine polyvalente Wirkung stark erhöht,denn neben der bereits bekannten Wirkung gegen Streptokokken ent¬

faltete es auch noch eine starke Schlagkraft gegen Gonokokken und

Meningokokken.

II. Systematische Einteilung und Nomenklatur der Sulfonamide

Obwohl die Erfolge, die mit dem Prontosil erzielt wurden, eine enorme

Bereicherung der Medizin bedeuteten, stellte sich bald heraus, dass dieses

noch weit vom idealen Chemotherapeutikum entfernt war. Sofort setzten

denn auch Bestrebungen ein, das Molekül zu verbessern. Vor allem galtes, die Wirkung zu erhöhen und gleichzeitig die Toxizität zu vermindern.

Auch bestanden noch verschiedene Eigenschaften, die in der Anwendunghinderlich waren. So konnte Prontosil seiner schlechten Löslichkeit wegenzu Injektionslösungen nicht verwendet werden. Das Molekül wurde daher

modifiziert und man erhielt so das Prontosil solubile,

OH

CH3 • CO NH f^)f\ N = N/ \s02 NH2Na03S L 1 J S03Na

welches gut löslich ist und eine ähnliche Wirksamkeit entfaltet.

Andererseits zeigten Girard und Gley9), dass die Einführung einer

sauren Gruppe in den Diaminoteil des Prontosils die Wirksamkeit erhöhte.

Sie stellten ein Carboxyl-Derivat dar, das unter dem Namen Rubiazol

NH2I

h2n/ \n = n/ \so2nh2I

COOH

4

in den Handel kam. Es war von stärkerer Wirkung auf Streptokokkenund hatte einen besseren therapeutischen Index als das Prontosil.

Eine ganz bestimmte Richtung nahmen 'die Untersuchungen jedocherst, nachdem Tréfouel und Mitarbeiter8) überzeugend dargelegt hatten,dass für die Wirkung im wesentlichen das Sulfanilamid, das im Molekül

enthalten war, verantwortlich ist. Von nun an bauen sich alle weiteren

Derivate um den Sulfanilamid-Kern auf. Der Auftrieb, den die chemo¬

therapeutische Forschung durch diese Entdeckung erhielt, steht in der

Geschichte der Medizin' einzig da. Die gesamte medizinische Welt wandte

sich der Sulfonamid-Therapie mit einem Schlag zu, und ihre Bedeutungist heute noch stets im Zunehmen begriflfen. Mit Recht, denn die erzielten

Resultate stellen selbst die schönsten Erfolge der Serumtherapie in den

Schatten. Erst in jüngster Zeit fand man in den Antibiotika, wie Penicillin

und Streptomycin, wieder ArzneistoflFe, deren Wirkung und Bedeutung für

die Infektions-Krankheiten mit derjenigen der Sulfonamide vergleichbarist. Wohl waren in der anfänglichen Begeisterung einige unangenehmeZwischenfälle zu verzeichnen, welche den Enthusiasmus etwas dämpften.Sie sind vor allem auf die mangelnde Kenntnis der Eigenschaften der

neuen Körper zurückzuführen. In der Folge wurden mehrere tausend

Sulfonamid-Derivate synthetisiert, von denen zwar nur eine sehr kleine

Anzahl in der Therapie Bestand hat. Die Möglichkeiten sind aber noch

nicht erschöpft, und die neueren Forschungsrichtungen geben zu berechtig¬ten Hoffnungen Anlass.

Der Überblick über die Gruppe der Sulfonamide mit ihrer umfang¬reichen Literatur wird wesentlich erleichtert durch die einheitliche Be¬

zifferung des Sulfanilamid-Kernes, die auf Vorschlag von Northey10) ein¬

geführt wurde.,

Die Sulfonamid-Gruppe ist funktionell die wichtigere, und ihre Stellungam Ring wird daher mit 1 beziffert.

Weniger gebräuchlich, aber auch vereinfachend, ist die Bezeichnungdes Stickstoffs in Stellung 4 als Amino- und desjenigen an der Sulfogruppeals Amido-Stickstoff.

Die weitere Gruppierung der Derivate leitet sich automatisch aus den

chemischen Funktionen des Sulfanilamid-Moleküls ab, wie sich daraus

auch die Synthese-Möglichkeiten ergeben. Es sind dies:

a) Substitution am Benzolringb) Substitution am Amido-Stickstoff (N1)

c) Substitution am Amino-Stickstoff (N4)

5

Demnach sind folgende 7 Klassen von Sulfanilamid-Derivaten möglich:1. Kernsubstituierte Sulfonamide

2. ^-substituierte Sulfonamide

3. N4-substituierte Sulfonamide

4. Kern- und N1-substituierte Sulfonamide

5. Kern- und N4-substituierte Sulfonamide

6. N1- und N4-substituierte Sulfonamide

7. Kern-, N1- und N4-substituierte Sulfonamide

Diese Klassifikation bezieht sich aber nur auf die funktionellen Derivate ;

daneben wären noch die Salze, sowie die Molekül-Verbindungen auf¬

zuführen. Diese Klassen werden weiter nach der chemischen Familien¬

zugehörigkeit der Substituenten unterteilt. Ihre Erörterung lässt sich am

zweckmässigsten anhand der pharmakologischen Eigenschaften der ein¬

zelnen Gruppen durchführen.

Die Nomenklatur zeigt, entsprechend der Aktualität der Substanzen,eine starke Tendenz zur Bildung von Kurz- oder Trivial-Bezeichnungen.Bereits Sulfanilamid ist eine solche für das p-AminobenzoIsulfonsäure-amid; allerdings wird die Säure schön lange Sulfanilsäure genannt. Als

Sammelbezeichnung für die ganze Arzneistoff-Familie haben sich im

französischen Sprachgebiet «Sulfamide» und im englischen und deutschen

«Sulfonamide» eingebürgert. Beide sind jedoch zu allgemein, da sie sich

nur auf die,Gruppe — S02NH — beziehen, wogegen der Name Sulfa¬

nilamide höhere Homologe, wie das Marfanil

NH2CH3 / \ S02NH2

nicht mehr erfasst, obwohl es therapeutisch durchaus zu den Sulfa-

nilamiden gezählt werden kann. Für die Namenbildung hat sich die sehr

zweckmässige Kurzbezeichnung «Sulfa» für den Sulfonamido-Rest

H2N / \ S02 NH -

durchgesetzt und bewährt. Zu beachten ist ferner, dass mit Sulfanilylnur folgende Gruppe gemeint ist:

h2n/ Sso2-

Von der Gesamtheit der möglichen Derivate kommt für die chemo¬

therapeutische Anwendung nur ein Bruchteil in Betracht, nämlich 3 der

7 Klassen. Es hat sich gezeigt, dass nicht nur die Art der Substituenten,sondern auch der Ort der Substitution von ausserordentlicher Bedeutungfür die chemotherapeutische Wirksamkeit ist. So weisen z. B. die beiden

isomeren Azetyl-Sulfanilamide, das N1- und das N4-Derivat, grund¬verschiedene Eigenschaften auf: während die N4-azetylierte Verbindung

ch,-co-hn/ ^

6

gänzlich unwirksam ist, stellt die N1-azetylierte Verbindung, das Albucid

H2N / \ S02NH • CO CH3

ein gegen Gonokokken sehr wirksames Präparat dar.

Diese bedeutsamen Unterschiede, die zwischen den einzelnen Klassen

bestehen, unterliegen gewissen Gesetzmässigkeiten. Zuvor sei festgehalten,dass die p-Stellung der Amino-Gruppe zur Sulfonamid-Gruppe am Benzol¬

kern für die chemotherapeutische Aktivität unerlässlich ist11). Die Derivate

der sogenannten Orthanil- und Metanil-Säure, der beiden Isomeren der

Sulfanil-Säure, sind absolut unwirksam. Ebensowenig lässt sich die

Sulfonamid-Gruppe durch eine andere ähnliche Gruppe ersetzen. Auf

Grund von Beobachtungen an einer sehr grossen Anzahl von Verbindungenlassen sich folgende Folgerungen ziehen10) :

1. Kemsubstituierte Sulfonamide sind in der Regel unwirksam. Sie

wurden in grosser Anzahl hergestellt11,12,13,14,15). So kennt man Derivate

mit einer oder mehreren Amino-, Nitro-, Methyl-, Aether-, und andern

Alkyl-Gruppen, mit Halogenen, weiteren Sulfo-Gruppen usw., die jedochihre Wirksamkeit vollkommen eingebüsst hatten.

2. Die interessantesten Derivate erhält man durch Substitution am

Amido-StickstofF. Hier wurden die therapeutisch wertvollsten Verbin¬

dungen aufgefunden, und diese Klasse stellt bis heute das grösste Kontin¬

gent brauchbarer Präparate. Die Entwicklung dieser Linie ist die Ent¬

wicklung der Sulfonamide schlechthin, und wird noch ausführlicher dar¬

gelegt werden. Gesetzmässigkeiten in bezug auf den Substituenten am

Amido-StickstofF lassen sich schon schwerer ableiten. Einige Aussagenlassen sich auf Grund der Theorien über die Wirkungsweise der Sulfon¬

amide machen, und sollen in diesem Zusammenhang zur Sprache kom¬

men. Meistens setzen Azyklen und Aryle die Wirkung herab, jedoch hat

man auch in diesen Gruppen sehr gut brauchbare Vertreter synthetisiert,z. B. Albucid, Sulfaguanidin, Irgamid, Irgafen. Die besten Erfolge wurden

mit heterozyklischen Substituenten erzielt. Ihnen ist eigentlich die heutigeBedeutung der Sulfonamide zuzuschreiben.

Durch Substitution am heterozyklischen Ring lassen sich die Eigen¬schaften der Verbindung weiter variieren, und zwar sehr bedeutend: in

der Reihe

Sulfathiazol — 4-Methyl-Sulfathiazol — 4-Aethyl-Sulfathiazol

ist deutlich eine Steigerung der Wirksamkeit mit dem Anbringen eines

Alkyls in Stellung 4 am Thiazolring zu konstatieren, zugleich aber auch

eine Steigerung der Toxizität. Das Aethyl-Derivat ist beträchtlich giftigerals die beiden niedrigeren Homologen16).

Die Stellung des Substituenten ist zugleich von ausschlaggebenderBedeutung für die Wirksamkeit der ganzen Verbindung. Diese Verhält¬nisse wurden eingehend von Läuger und Martin11) an Stellungsisomerenstudiert und können mittels der Entwicklung des N1-Dimethylbenzoyl-sulfanilamids anschaulich dargelegt werden. Ausgehend von N1-Benzoyl-sulfanilamid,

7

h2n/ \so2nh-co / \

das gegen Pneumokokken keine Wirkung zeigte (heute allerdings als

Sulfabenzamide gegen Darminfektionen im Gebrauch ist), wurde durch

systematische Methylierung des Benzoyl-Ringes eine fast lückenlose Reihe

der Dimethyl-, Trimethyl-, Tetramethyl- und Pentamethyl-Derivate auf¬

gebaut. Die Abhängigkeit der Wirksamkeit von der Stellung der Sub-

stituenten tritt am'besten bei den Dimethyl-Derivaten zutage:

> h2n/ \so2nh-co/ \

I I

CH3 CH3wirkungslos

H2N<f \S02NH-C0/ S-CHSI

CH3wirkungslos

CH,l

h2n/ \so2nh-co/ ~S

CH3wirkungslos

CH31

1

[2n/ \ S02NH-Co/ \-CHs

sehr stark wirksam

CH31

H2N / \ S02NH • CO / \

CH3wenig wirksam

Eine theoretische Erklärung kann für diese Erscheinung bis heute noch

nicht gegeben werden, so dass man auch auf diesem Gebiet nach wie vor

auf das Experiment angewiesen ist. In diesem Zusammenhang sei auf die

Stellungsisomeren Sulfamethazin (I) / Elkosin (II) hingewiesen, die in der

Wirkung keine wesentlichen Unterschiede aufweisen.

CH3 f1*3N ^i NN

h2n/^\so2nh_( ,Lch3 h2n/ \so2nh-I J-ch3

3. Die Substitution am Amino-Stickstoff hat grundsätzlich andere

Folgen als diejenige am Amido-Stickstoff. Eine Entwicklungsmöglichkeitzu interessanten Neuerungen ist hier wohl kaum gegeben. Prinzipiellbestehen folgende zwei Möglichkeiten:

a) Die Substitution wird im Organismus leicht rückgängig gemachtund die freie Amino-Gruppe gebildet. Man erzielt auf diese Art die gleicheWirkung wie mit dem Ausgangs-Sulfonamid selbst. Solche Substitutionen

sind z. B. Anile, Formaldehyd-Bisulfit- und Formaldehyd-Sulfoxylat-Derivate. Man macht von dieser Möglichkeit Gebrauch, um schwer lösliche

Sulfonamide in Lösung zu bringen, ohne dass das pH allzusehr vom Neutral¬

punkt abweicht. Einige der gebräuchlichsten Sulfonamide werden in dieser

leicht löslichen Form in den Handel gebracht; sie sind durch die Vorsilbe

«Solu» gekennzeichnet.

b) Die Substitution ist sehr stabil, z. B. bei Alkyl-, Aryl- und Sulfonyl-resten. Die Wirksamkeit geht meist ganz verloren.

Einen Spezialfall bilden diejenigen Derivate, die im Darm einer sehr

langsamen partiellen Hydrolyse unterliegen. Die Resorption in den Kreis¬

lauf ist so gering, dass infolge der dauernden Ausscheidung in den Harn

der Blutspiegel sehr tief bleibt, während im Darm eine kräftige bakterio-

statische Wirkung erzielt wird. Als solche Darm-Desinfizientia haben sich

besonders Halbamide von Dikarbonsäuren bewährt. Sie sind aber nicht

die einzigen in diesem Sinne wirksamen Derivate, denn auch gewisse^-substituierte Sulfonamide verhalten sich gleich und dienen ebenfalls

zur Behandlung bakterieller Darm-Erkrankungen.Werden die besprochenen Substitutions-Möglichkeiten kombiniert, so

folgen die Eigenschaften im allgemeinen den Gesetzmässigkeiten, die auf

Grund der dargelegten Korrelationen zu erwarten sind.

HI. Die wichtigsten therapeutisch gebrauchten Sulfonamide

Die Beurteilung der Wirksamkeit der verschiedenen Präparate setzt

eine gewisse Kenntnis ihrer chemotherapeutischen Wirkungsart, sowie der

durch sie hervorgerufenen Nebenerscheinungen voraus.

Die Sulfonamide wirken als «Antivitamine» auf jene Mikroorganismen,welche durch sie beeinflusst werden. Die pathogenen Kokken, zu deren

Bekämpfung die Sulfonamide in erster Linie verwendet werden, weisen

in ihrem Stoffwechsel offensichtlich keinen grundsätzlichen Unterschied in

bezug auf ihren Bedarf an Vitamin H' auf, und somit sind sie auch gegendie verschiedenen Sulfonamide, welche dank ihrer chemischen Struktur als

Antivitamin H' wirken können, wohl mehr oder weniger, aber eben doch

grundsätzlich, empfindlich. Es ist also nicht so, dass ein Präparat etwa

spezifisch auf eine bestimmte Art Kokken wirksam ist, andere jedoch in

keiner Weise beeinflusst. Trotzdem bestehen für jedes Präparat besondere

Indikationsgebiete. Diese Darlegung soll nur erklären, weshalb bei fast

allen Sulfonamiden eine Wirkung auch auf die nicht bevorzugt betroffenen

Krankheitserreger festzustellen ist, was nötigenfalls den Ersatz des einen

Präparates durch ein anderes erlaubt.

2 9

Empfindlich gegen Sulfonamide sind vor allem die Streptokokken, die

Staphylokokken, die Gonokokken, die Pneumokokken und die Meningo¬kokken. Bei einigen Präparaten besteht ferner auch eine gute Wirkunggegen Bacterium Coli und gegen anaerobe Erreger von Wundinfektionen

wie Pararauschbrand und Gasödem, andere wiederum sind durch eine aus¬

gesprochene Beeinflussung infektiöser Darmerkrankungen, auch der ba¬

zillären Ruhr, ausgezeichnet.Eine Erscheinung, die der Sulfonamid-Therapie sehr nachteilig ist, ist

die Bildung resistenter Stämme. Sie tritt dann auf, wenn zu niedrigeDosen verwendet werden und der Erreger sich also allmählich an die Ver¬

bindung gewöhnen konnte. Diese Resistenz dauert mehrere Generationen

lang an, und besteht oft auch gegenüber andern als dem ursprünglichen,ähnlich gebauten Sulfonamiden. Es wurde gefunden, dass Sulfonamid¬

resistente Erreger die Fähigkeit erworben hatten, mehr p-Aminobenzoe-säure zu erzeugen, so dass ihr Wachstum nicht mehr inhibiert werden

konnte.

In der folgenden Übersicht sind die wichtigsten Krankheitsbilder, die

von den einzelnen Kokken bedingt werden, wiedergegeben. Die Möglichkeitbleibt jedoch durchaus offen, dass bei verschiedenen Krankheitsbildern,die durch dieselben Kokken hervorgerufen werden, die Wirksamkeit ein

und desselben Sulfonamides wiederum variieren kann.

Es werden hervorgerufen von:

Streptokokken: Wochenbett-Infektionen, Wundinfektionen, Erysipel,Scharlach, Otitis media, Streptokokken-Meningitis, Ton¬

sillitis, Mastoiditis, Angina, Streptokokken-Pneumonie,Phlegmonen, Pyodermien, Streptokokken-Infektionender Galle- und Harnwege.

Staphylokokken: Wundinfektionen, Panaritien, Phlegmonen, Schweiss-

drüsen-Abszesse, Osteomyelitis, Furunkel, Karbunkel.

Gonokokken: Gonorrhoe aller Formen und Stadien.

Pneumokokken : Lobäre Pneumonie, Bronchopneumonie, Pneumokokken-Meningitis.

Meningokokken: Meningitis.

Die Sulfonamid-Therapie wird durch das mehr oder weniger häufigeAuftreten toxischer Nebenwirkungen kompliziert. Am meisten erschwerend

wirkte bei den älteren Präparaten die Tatsache, dass viele der am besten

wirksamen Sulfonamide im Organismus an der freien Amino-Gruppeazetyliert werden. Dièse Azetylderivate sind nicht nur kaum wirksam,sondern meist auch noch schwerer löslich als die freie Verbindung. Sie

neigen deshalb zur Konkrementbildung in den Nieren und den Harn¬

wegen, was zu schweren Nierenschäden, Haematurie, Oligurie oder Anurie

führen kann. Sehr unangenehm ist ferner die Eigenschaft einiger Ver¬

bindungen, Schwindelanfälle, Übelkeit und Brechreiz zu verursachen.

Nicht selten treten auch das sogenannte Arzneistoff-Fieber und Haut¬

ausschläge auf; gelegentlich werden Azidosis, nervöse Störungen und

toxische Psychosen beobachtet. Ausserdem können sich Exantheme bilden;

10

bei einer Anzahl Behandelter besteht eine Photosensibilität, so dass das

Exanthem erst nach intensiver Lichteinwirkung wie Sonnen- oder Ultra-

violett-Bestrahlung ausbricht.

In besonderem Masse ist das Blut toxischen Wirkungen ausgesetzt.Sie äussern sich in Zyanose, die wahrscheinlich teilweise auf Methaemo-

globin-Bildung zurückgeht, Agranulozytose, Leukopoenie, Granulozyto-poenie und haemolytischer Anaemie. Auch die Leber kann geschädigtwerden, wenn auch seltener, und Haematurie kann auch die Folge direkter

toxischer Einwirkung auf die Nieren sein. Diese toxischen Nebenwirkungensind für alle Sulfonamide ungefähr dieselben, wenn sie sich auch bei den

einzelnen Präparaten verschieden stark und häufig bemerkbar machen.

Ihr Auftreten kann nicht vorausgesagt werden; meist sind sie die Folgeeiner Idiosynkrasie gegenüber dem Arzneistoff18).

Wie bereits dargelegt wurde, ergeben sich Charakter und Eigenschafteneiner Sulfanilamid-Verbindung im wesentlichen aus dem Substituenten

am Amido-Stickstoff. Die sehr beschränkten Möglichkeiten, die die N4-

Substitution bietet, werden bei Übertragung auf N1-substituierte Derivate

ungefähr ähnliche Folgen haben wie beim Sulfanilamid selbst. In der Tat

lassen sich die N4-Derivate auch zu solchen Familien zusammenfassen,und demzufolge erscheint es zweckmässig, die N4- und N1—N4-Derivateals Untergruppen der entsprechenden N^Derivate zu behandeln.

J. Azofarbstoffe und SulfanilamidDie Azofarbstoffe, die nicht aus dem Sulfanilamid heraus entwickelt

wurden, und in der Entwicklung vor der eigentlichen Stammverbindungstehen, werden hier in einer eigenen Gruppe zusammengestellt. Die einzigentherapeutisch in grösserem Masstab verwendeten sind:

NH,I

H2N / \ N = N / \ S02*NH2

4-Sulfonamido-2',4'-diamino- Prontosil

azobenzol Sulfamidochrysoidine

OH

CH3CO -HN-ZV^ N = n/ \ S02NH2

NaOjS-L 1 J-SO,NaDinatriumsalz der 4'-Sulfonamide»- Prontosil solubile

,

2-phenylazo-7-azetylamino-l-oxy- Neoprontosilnaphthalin-3,6-disulfosaure Azosulfamide

Streptozonfrüher auch Rubiazol

NH

I

h2n/ \n = n/ \so2nh2

COOH

4'-Sulfonamido-2,4-diamino- Rubiazol

6-carboxyazobenzol

11

Die Prontosile, bekanntlich die ältesten aller Sulfonamide, werden heute

fast nur noch bei Streptokokken-Erkrankungen angewendet, insbesondere

bei Erysipel. Dabei sollen sie in gewissen Fällen wirksamer sein als das

Sulfanilamid. Durch gleichzeitige kombinierte Behandlung mit Prontosil

(peroral) und dem löslichen Prontosil solubile (intramuskulär) kann die

Wirkung erheblich gesteigert werden. Für Staphylokokken und andere

pathogène Kokken stehen heute zweckmässigere Präparate zur Ver¬

fügung, und auch bei Streptokokken-Erkrankungen kann man auf wirk¬

samere Mittel zurückgreifen. Die Veränderung des Moleküls beim Prontosil

solubile bezweckt einzig und allein die Erhöhung der Löslichkeit zur Her¬

stellung injizierbarer Lösungen. Rubiazol, ein französisches Produkt, wirkt

analog dem Prontosil, soll jedoch vom Magen besser vertragen werden.

Sulfanilamid Prontosil album

(insgesamt ca. 50 Bezeichnungen)

ist nicht nur die Ausgangssubstanz der gesamten Sulfonamid-Reihe,sondern wird auch therapeutisch verwendet. Es ist unter zirka

50 Markenbezeichnungen im Handel und wird entweder direkt als solches

oder als AIuminium-Trisalz (Lysamid, 257 M), als Camphosulfonat (Cou-derc 809, Silénan) und in Molekül-Verbindungen (mit Hexamin: Strept-urit19) gebraucht.. Auch hier bezwecken die verschiedenen Formen in

erster Linie die Verbesserung der Löslichkeit. Das Camphosulfonat soll

zudem noch kardiotonisch und neurostimulierend wirken und die anämi-

sierende Wirkung des Sulfanilamides etwas aufheben.

2. ^-Substitution

1) Azyklische N^Substitution

a) Azyle

Sulfacetamid

Albucid

Sulfacet

Sulamyd

Irgamid

Euvernil

12

h,n/ \so,nh-co-ch.

N'-Azetyl-sulfanilamid

H,N<f \S0,NH-C0-CH = C/"XCHa

N1-Dimethylacroyl-sulfanilamid

H2N<f \S02NH-C0NH2

N^Sulfanilcarbamid

Sulfacetamid ist besonders bei gonorrhoischen Erkrankungen, auch der

Vulvovaginitis infantum, angezeigt. Es wird ferner, bei Pyelitis und

Zystitis angewendet, da es eine erfreuliche Wirkung auch auf Entero-,

Strepto- und Staphylokokken zeigt und ebenfalls Infektionen mit Bac. *

proteus und Bact. Coli günstig beeinflussen, kann. Da Sulfacetamid relativ

leicht in die Rückenmarkflüssigkeit übergehen kann, wurde es seinerzeit

auch bei epidemischer Meningitis und ausserdem beim Trachom in der

Augenheilkunde versucht. Irgamid20) weist Eigenschaften auf, die den¬

jenigen des Sulfapyridins sehr ähnlich sind, jedoch wird es aus dem

Magen-Darm-Kanal besser resorbiert als letzteres. Demzufolge steigt der

Blutspiegel rasch an und erreicht bei gleichen Dosen höhere Werte. Die

N4-Azetylverbindung des Irgamids ist besonders in alkalischem Milieu

besser löslich als diejenige von Sulfapyridin und Sulfathiazol; allerdingstritt als Nebenwirkung Zyanose auf. Zur Pneumokokken-Bekämpfungkonnte sich Irgamid deshalb neben Sulfathiazol nicht halten. Es findet

gegen Strepto- und Meningokokken, sowie gegen Coli-Infektionen An¬

wendung. Das Natriumsalz des Irgamids findet ausgedehnte Anwendung,da es in wässriger Lösung verhältnismässig wenig alkalisch reagiert: eine

20%ige Lösung hat pH 8,3. Euvernil wird vorzüglich bei Zystitis, Pyelitisund Pyelonephritis angewendet.

b) Amine

SulfaguanidinGuanicil

Sulfoguanil

Fontamide

Badional •

Die Entwicklung des Sulfaguanidins fusst auf einer neuartigen Konzeptionin der bakteriellen Chemotherapie: man verabreicht oral einen Sulfa-

körper, der im Darminhalt löslich ist und dennoch nur sehr wenig aus

dem Magen-Darm-Kanal resorbiert wird21-22). Dadurch kann das Sul¬

faguanidin seine bakteriostatische und bakterizide Wirkung lokal im

Magen-Darm-Kanal entfalten. Hieraus ergibt sich die Methode der An¬

wendung: optimale Dosen so verteilt, dass im Stuhl eine hohe Konzen¬

tration besteht, daneben aber ein minimaler Blutspiegel erhalten wird.

Sulfaguanidin wird zur Bekämpfung bakterieller Darminfektionen an¬

gewendet, speziell gegen bazilläre Dysenterie. Eine weitere Besonderheit

ist die prophylaktische Anwendung von Sulfaguanidin, die sonst bei

Sulfonamiden durchaus kontraindiziert ist: es wird bei Colon-Operationen

NH

h,n/ \so,nh.c

N'-Sulfanilyl-guanidin

NH

h2n/ \so2nh-c

N1-Thioharnstoff-sulfanilamid

13

als prae- und postoperatives Prophylaktikum gegeben. Die bekannten

Nebenerscheinungen werden auch hier festgestellt, jedoch in viel gerin¬

gerem Masse als bei den andern Sulfonamiden. Fontamide23) soll bei'

Pneumonie eine sehr gute Wirkung entfalten. Im. Tierversuch war die

Applikation per inhalationem der parenteralen überlegen, da sich die

Substanz im Lungengewebe anreichert und somit intensiver auf den Herd

selbst wirkt. Es hat weiter den Vorteil, dass sein Natriumsalz in wässrigerLösung praktisch neutral reagiert: eine 33%ige Lösung hat das pH6,8—7,2 24). Ferner soll Fontamide eine Selektivität für pathogène Pilze

besitzen25).

2) Isozyklische ^-Substitution

N1-Benzoyl-sulfanilamid Sulfabenzamide

CH3

CH3

N1-4',5'-Dimethylbenzoyl-sulfanilamid • Irgafen

Sulfabenzamid wurde erst vor kurzem in England in die Therapie einge¬führt. Es wird wie Sulfaguanidin, Succinyl- und Phthalyl-Sulfathiazolgegen bazilläre Dysenterie verwendet. Es soll jedoch weniger toxisch sein

als die obgenannten, und in geringeren Dosen wirken. Zudem weist es eine

bessere Resorption, aber auch eine bessere Ausscheidung auf. Irgafen ist

vor allem ausgezeichnet durch seine grosse Wirkung bei niedriger Dosie¬

rung. Es ist ausgesprochen polyvalent und in seiner Wirkung auf Pneu¬

mokokken ebensogut wie Sulfapyridin und Sulfathiazol, benötigt jedochnur die Hälfte der Dosis der ersteren. Da es sehr rasch resorbiert, dagegenäusserst langsam ausgeschieden wird, lässt sich rasch ein lang anhaltend

hoher Blutspiegel erzielen. Dank dieser Eigenschaft können die Dosen in

grösseren Abständen gegeben werden, und auch die Gesamtdosis bleibt

niedriger. Ein weiterer Vorteil ist die geringe Azetylierung des Irgafensim Organismus. Die Anwendung erstreckt sich über alle Arten von

Kokkeninfektionen; nur Enterokokken sprechen nicht besonders auf

Irgafen an25). Auch wird es vorteilhaft in jenen Fällen angewendet, wo die

Behandlung mit einem andern Präparat wegen Zyanose abgebrochenwerden muss.

N'-Sulfanilamido-sulfanilamid Diseptal C

Uliron C

Disulon

Neosanamid II

14

H2N / \ SOoNH /

N1- Sulfanilmethylamido-sulfanilamid

S02NH.CH3

Diseptal B

Neo-Uliron

Uliron B

AnabiofiDanium

CH3

H2N / \ S02NH ^3>S°2r{

Nl-SulfanildimethyIamido-sulfanilamid

\.CH3

Diseptal AUliron

ElektylGonoprontUleron

Uleran

Ulinon

H2N / \ S02 NH / \

S03NaI

\

N'-Sulfanilamido-benzol-m-

sulfonsaures Natrium

Disulphan

Die Diseptale oder Ulirone hatten zur Zeit ihrer Entdeckung eine grössere

Bedeutung als heute26). Sie waren die ersten Sulfonamide, mit denen man

die Gonorrhoe durch perorale Medikation heilen konnte. Auch gegen

Staphylokokken-Erkrankungen und — das gilt besonders für das Di¬

septal B — gegen Meningokokken wurden sie verwendet. Sie sind heute

zugunsten der auch bei längerem Gebrauch keine Neuritis verursachenden

moderneren Präparate aufgegeben worden, nachdem man die Erfahrungmachen musste, dass die Diseptale eine besondere Affinität zum Nerven¬

system hatten und Anlass zu polyneuritischen Zwischenfällen gaben.

3) Heterozyklische Substitution

In der Sulfonamid-Therapie stehen heute, abgesehen von einigenAusnahmen, die heterozyklisch substituierten Derivate im Vordergrund.Diese gehören nur vier Reihen an, wobei sich die einzelnen Glieder einer

Reihe meist nur wie Homologe oder als Stellungsisomere unterscheiden.

Vereinzelt tritt auch ein anderer Substituent am heterozyklischen Ringauf. Trotz dieser chemisch verhältnismässig geringfügigen Unterschiede

ist aber der pharmakologische Habitus einer Verbindung von dem der

ihr am nächsten stehenden beträchtlich verschieden. Soweit sich gewisse

Zusammenhänge heute schon überblicken lassen, wurden sie in einem

vorangehenden Abschnitt (s. S. 7) bereits dargelegt.

15

a) Pyridin-Derivate

H2N< \so2nh/

W-Pyridyl-sulfanilamid SulfapyridinDagenanHaptocilEubasin

CHa

H,N <f \ SO, NHNN=

2-Sulfanilamido-)'-pieolin Eusulfidin

Mit der Entdeckung des Sulfapyridins im Jahre 1939 war von den engli¬schen Forschern Ewins und Philips27) ein bedeutender Schritt verwirklicht

worden. Das Präparat erwies sich als wesentlich polyvalenter als die bis

dahin verwendeten Produkte. Zunächst war es das überragende Mittel

gegen Pneumokokken, insbesondere bei der Pneumonie, der Pneumo-

kokken-Meningitis und -Peritonitis, womit sich ein neues Indikations¬

gebiet eröffnete. Daneben wurde es auch bei Streptokokken-, Gonokokken-

und Meningokokken-Affektionen verwendet. Heute hat das Sulfapyridinwegen einer Reihe unangenehmer Eigenschaften stark an Bedeutung ein-

gebüsst. Besonders machte sieb seine Brechen-erregende Wirkung fühlbar.

Das Azetylderivat, das im Körper in erheblichem Masse gebildet wird, ist

sehr schlecht lösUch und neigt deshalb zur Konkrementbildung in den

Nieren und den Harnwegen, was oft zu schweren Schädigungen führte;dieser Gefahr wurde durch gleichzeitige Verabreichung von Natrium-

bikarbonat und viel Flüssigkeit entgegengewirkt. Die Schwerlöslichkeit

wurde durch Herstellung des Natrium- und des Kalzium-Salzes (Haptocil,Orsulon) umgangen. Unter dem Namen Lysapyrine wurde auch das

Aluminiumsalz in den Handel gebracht. Das Natriumsalz ist jedoch stark

alkalisch, und für parenteralen Gebrauch wegen der starken Gewebe¬

reizung, die bis zur Nekrose führen kann, nicht günstig. Absolut kon¬

traindiziert ist Sulfapyridin bei Nieren-Erkrankungen und schweren

Leberschäden.

b) Pyrimidin-Derivate

H,N<f %SO,NH/ ^

N1-2-Pyrimidyl-sulfanilamid

•N

H2n/ \s02NK<f~ \

N1-2-Pyrazinyl-sulfanilamid

Sulfadiazin

Pyrimal

Sulfapyrazin

16

CH3

H,N

Ni. 2'(4-Methylpyrimidy1)-sulfanilamid

so2nh/N.

N

Sulfamerazin

Percoccide

(früher auch Sulfamethazm)

CHa

H,Noso*nhO

N1-2'(4',6'-Dimethylpyrimidyl)-sulfanilamid

CH3

Diazil

Sulfamezathin

N1-4'(2',6'-Dimethylpyriraidyl)-sulfanilamid

CH3

Elkosin

Unter den neueren heterozyklischen Substituenten hat das Pyrimidin eine

Reihe besonders interessanter Derivate eingeleitet28). Das Sulfapyrimidin18)oder Sulfadiazin ist ein Produkt von sehr geringer Löslichkeit, das jedochbesonders günstige Resorptions- und Ausscheidungsverhältnisse zeigt.Nach peroraler Verabreichung ist die Resorption aus dem Magen-Darm-Kanal zwar langsamer und im allgemeinen weniger vollständig als bei¬

spielsweise bei Sulfanilamid und Sulfathiazol, doch werden im Blut leicht

relativ hohe Konzentrationen erzielt, da die Substanz nicht gleichmässigin den Körpergeweben verteilt wird; in das Wasser des Körpers tritt sie

nicht so leicht über wie Sulfanilamid, wohl aber in die Cerebrospinal-Flüssigkeit, die Lungen- und die Bauch-Flüssigkeit, in Konzentrationen,die 1/2—4/5 des Wertes im Blut betragen. Sie dringt auch mit Leichtigkeitin die roten Blutkörperchen ein. Sulfadiazin wird in einem viel geringerenGrad als Sulfanilamid, Sulfathiazol und Sulfapyridin azetyliert, zudem ist

das Azetyl-Dérivat leichter löslich als dasjenige der letztgenannten Ver¬

bindungen, und auch als Sulfadiazin selbst29). Die Ausscheidung erfolgtsehr leicht durch die Nieren, jedoch ist eine gewisse Retention im Blut

beobachtet worden. In der Wirkung steht das Sulfadiazin über allen bis

anhin bekannten Sulfonamiden25). Es ist das wirksamste Medikament zur

Behandlung aller Arten von Meningokokken-Infektionen; bei der Behand¬

lung der Gonorrhoe wird es als optimal und vorzüglich bezeichnet; es

übertrifft hinsichtlich seiner Wirkung auf Streptokokken die meisten

17

anderen Sulfonamide. Die Staphylokokken-Wirkung hingegen scheint die

des Sulfathiazols nicht ganz zu erreichen. Gegen Pneumokokken-Infekte

erweist es sich als gleich wirksam wie letzteres. Dank seiner Polyvalenzweist es einen sehr breiten Wirkungsbereich auf. Die toxischen Neben¬

wirkungen, wie Zyanose und Übelkeit, treten viel seltener auf als bei den

übrigen Sulfonamiden; doch besteht seiner geringen Löslichkeit wegennoch immer die Gefahr von Konkrementbildung und Komplikationen in

den Harnwegen, besonders bei saurer Reaktion des Harnes, oder wenn

der Harn von geringem Volumen ist, wie das in heissen Gegenden vor¬

kommt30). Sulfapyrazin, eine isomere Schwesterverbindung des Sulfadia¬

zine, hat nach neueren Ansichten nur beschränkten Wert31). Es ist spe¬zifisch wertvoll gegen Dermatitis herpetiformis. Die Verbindung wird gutaus dem Darm resorbiert, aber nur unvollständig in den Harn abgeschieden,insbesondere bei oraler Verabreichung. Bei parenteraler Verabreichung gibtsie Anlass zu Komplikationen in den Harnwegen. Die toxischen Eigen¬schaften dieser Verbindung machen °sie ungeeignet für den Gebrauch in

wirksamen Konzentrationen in Rlut und Gewebe. Das Monomethylderivatdes Sulfadiazins, das Sulfamerazin, ist infolge der Methylierung ca. 10 mal

besser löslich als jenes. Die Resorption aus dem Magen-Darm-Kanalerfolgt sehr rasch und vollständig, die Ausscheidung hingegen langsamerals beim Sulfadiazin. Man kann mit diesem Produkt eine wesentlich

höhere Konzentration im Blut erzeugen. Tatsächlich erhält man vergleich¬bare Blutspiegel mit ungefähr halb so viel Sulfamerazin wie Sulfadiazin,was eine Herabsetzung der Tagesdosis und längere Pausen zwischen den

einzelnen Verabfolgungen ermöglicht. Die Verbindung tritt ebenfalls in die

Cerebrospinal-, Pleural- und Peritoneal-Flüssigkeit über. Die azetylierteForm von Sulfamerazin ist im Urin bei pH 7 besser löslich als das freie

wie auch das azetylierte Sulfadiazin. Bei gleicher Konzentration im Blut

ist daher die Bildung von Konkrementen und das Auftreten renaler

Komplikationen bei Sulfamerazin weniger wahrscheinlich als bei Sul¬

fadiazin. Auf Grund von Tierversuchen ist anzunehmen, dass sonst der

Grad der Toxizität der beiden Verbindungen ungefähr derselbe ist. Die

Indikationen sind für Sulfamerazin dieselben wie für Sulfadiazin. Das

Dimethylderivat, Sulfamezathin oder Diazil, ist eines der neueren Sul¬

fonamide. Es ist besser löslich als Sulfamerazin, weswegen renale Kompli¬kationen nicht zu befürchten sind. Dagegen zeigt es ein unregelmässigesVerhalten in bezug auf Resorption und Exkretion. Der Blutspiegel bleibt

niedriger als bei Sulfamerazin, und die azetylierte Form tritt in ver¬

mehrtem Masse auf.#

Seine Indikationen sind die gleichen wie bei den

übrigen Pyrimidin-Derivaten. Das Dimethyl-Derivat stellt somit gegen¬über dem Monomethyl-Derivat keinen Fortschritt dar. Das Elkosin ist ein

Isomeres des Sulfamezathins und unterscheidet sich in seiner Wirkungnicht wesentlich von letzterem. Dagegen ist es laut Angaben der Her¬

stellerfirma erheblich weniger toxisch und der Blutspiegel bleibt über

längere Zeit hinweg auf einem hohen Niveau. Auch ist der Azetylierungs-grad geringer, und das schwer lösliche Azetylderivat soll selbst aus über¬

sättigten Lösungen wenig Neigung zum Kristallisieren zeigen, wodurch

praktisch keine Konkrementbildung zu erwarten ist.

18

c) Thiazolderivate

H.N<f %S02NH»a1

N1-2-Thiazolyl-sulfanilamid Sulfathiazol

Cibazol

Eleudron

Thiazomid

h2n/ \so2nhI,/

2-Sulfanilamido-4-methyl-thiazol SulfamethylthiazolUltraseptyl

'

StaphylamidPharmasept

'

N jj-COOHh2n/ SsOjNHI^ )

2-Sidfanilamido-4-Karboxy-thiazol Sulfacrizol

Im Jahre 1939 wurde gleichzeitig in Amerika, Schweden und der Schweiz

das Sulfathiazol entdeckt, das in der Geschichte der Sulfonamide einen

kapitalen Fortschritt bedeutete. In gewissen pharmakologischen Wirkun¬

gen gleicht es dem Sulfanilamid, ist jedoch vielseitiger wirksam als dieses,und fast frei von den unangenehmen Nebenwirkungen, die das Sulfa¬

pyridin noch aufweist. Bei den meisten Behandelten wird es nach peroralerVerabreichung sehr rasch resorbiert: die maximale Blutkonzentration

wird schon nach 3—6 Stunden nach Verabreichung einer Einzelgabeerreicht. Die Verteilung in den Geweben erfolgt beinahe gleichmässig,mit der Ausnahme, dass der Übertritt in die Cerebrospinal-Flüssigkeitnicht leicht vonstatten geht. Der Grad der Azetylierung in den Geweben

zu einem therapeutisch unwirksamen Derivat ist etwas höher als beim

Sulfanilamid, aber niedriger als beim Sulfapyridin. Die Ausscheidungerfolgt sehr rasch durch die Nieren, und es ist deshalb manchmal schwierig,die erwünschte Konzentration im Blut und in den Geweben aufrecht¬

zuerhalten. Möglicherweise ist gerade diese rasche Ausscheidung ein Grund

für die geringere Azetylierung. Bei gestörter Nierenfunktion verlangsamtsich die Ausscheidung, und es findet eine Kumulation im Blut und den

Geweben statt, wie dies auch beim Sulfadiazin der Fall ist. Die toxischen

Erscheinungen entsprechen denjenigen der andern Sulfonamide. Ver¬

glichen mit Sulfapyridin treten jedoch besonders Übelkeit, Erbrechen und

Schwindel viel weniger in Erscheinung, was das Sulfathiazol besser ver¬

träglich macht. Vermehrt treten dagegen das Arzneistoff-Fieber und

19

Hautausschläge auf. Auch Urticaria, Knötchenschübe und Photosen¬

sibilität werden nicht selten beobachtet. Eine Besonderheit, die Sulfa-

thiazol zeigt, ist die Hyperämisierung der Skleren («injection») und

Konjunktiven («pink eye»). Sulfathiazol ist besonders wertvoll für die

Behandlung von Gonokokken- und Staphylokokken-Infektionen. Es leistet

jedoch zur Bekämpfung von Pneumokokken und Meningokokken wieauch bei Cob-Infektionen, Bang'scher Krankheit, Milzbrand und sogar bei

gewissen Viruskrankheiten, wie Trachom, gute Dienste. Für das Sulfa-

methylthiazol gelten die gleichen Indikationen26). Sulfacrizol32' 33, 3*), ein

neues Sulfonamid zur Behandlung von Darminfektionen, scheint eine

kräftige Wirkung zu haben bei akuter bazillärer Dysenterie. Es wird

schlecht resorbiert: selten wurden Blutkonzentrationen von Bedeutungfestgestellt, und im Harn wurden ca. 3% gefunden, wovon 20% azetyliert.Ausser gegen Dysenterie-Bazillen zeigt der Stoff auch starke Wirkunggegen Coli-Bazillen und wird als noch stärkeres Mittel als Succinyl- und

Phthalyl- Sulfathiazol angesehen. Die Toxizität aller drei Verbindungenist ungefähr gleich hoch.

d) Thiodiàzol-Derivate

N—N

H,N<f \S0,Nh!1 JJ-CH3

2-Sulfanilamido-5-methyl- Lucosil

thiodiazol (1,3,4) Tetraeide

Sulfamethylizol

N—N

H,N<^)S02 nh! JJ-CH2CH3\

s/

.

2-Sulfanilamido-5-äthyl-thiodiazol (1,3,4)

Globucid

N—N

II II /CHa

2-Sulfanilamido-5-isopropyl-thiodiazol (1,3,4)

VK 57

Von Kennel und Kimmig35) haben vor allem die Derivate der Alkylthio-diazolreihe studiert, welche den Vorteil haben, selbst bei massiven Dosen

keine Zyanose durch Methaemoglobinaemie hervorzurufen. Von diesen

Derivaten hat das Globucid einen gewissen Aufschwung erlebt. Dieses

sehr leicht lösliche und ebenso resorbierbare Präparat soll dem Albucid

bei der Behandlung der Gonorrhoe überlegen sein, dem Sulfathiazol aber

nachstehen, sich jedoch besonders gut zur intravenösen Darreichungeignen. Ablagerung von Konkrementen braucht nicht befürchtet zu wer-

20

den. Es ist sehr wenig toxisch und wird im Organismus praktisch nicht

azetyliert. Es soll indiziert sein bei Pneumonien, Wundinfektionen,Puerperalfieber und Infektionen der Gallenwege, und vor allem wird ihm

eine gute Wirkung auf den Erreger des Gasbrands zugeschrieben. Das

Lucosil ist das niedrigere Homologe des Globucids. Es hat dieselben

Indikationen.

Neben der Thiazol- und der Thiodiazolreihe wurden auch Derivate des

Pyrrols, des Thiophens, des Pyrazols36) und des Phenyloxazols eingehenderuntersucht25). Alle erwiesen sich als wirksamer als das Sulfanilamid,manchmal im Verhältnis 1:50 in vitro. In vivo überragt das Sulfathiazol

aber alle übrigen.

3. ^-Substitution

a) Sulfonsaure Salze

NaO.,S-CH,-NEMf %S02NH2Sulfanilamid-N4-methansulfonsaures

Natrium

Pulmorex

Pentalom

Novamide

Na03S-CH2NH

Sulfapyridin-N4-methansulfonsauresNatrium

SO.NBNN-

Piridina N

f S-CH-CH,

CH-NH<f \S02NH

SO,NaDinatriumsalz des N4-(a, y-Disulfo-j-

phenyl-propyl-)sulfaniIamidesSolucin

Soluseptazin

f \-CH-CH,

Na03S CH-Nh/ Ss02NhLx,

Di-Natriumsalz der a, y-disulfosäuredes 2-(p-(y-phenylpropylamino-)phenyl-

suÜbnamido-)Pyridins

Solupyridin

/ VcH-CH, N-

ch-nh/ \so2nhSO,Na

Di-Natriumsalz der o, y-'disulfosäuredes 2-(p-()~prienylpropylamino-)phenyl-

sulfonamido-)Thiazols

Soluthiazol

21

Die Substitution durch Sulfosäuren, resp. deren Natrium-Salze, am

Amino-Stickstoff, wie sie bei den Vertretern dieser Gruppe vorliegt, dient

vor allem der Erhöhung der Löslichkeit der Präparate, von denen diese

Derivate abgeleitet sind, sowie der Erzielung für Injektionslösungengünstiger pH-Verhältnisse. Pulmorex und Piridina N sind von Sulfa-

nilamid und Sulfapyridin; Soluseptazin, Solupyridin und Soluthiazol von

Sulfanilamid, Sulfapyridin und Sulfathiazol abgeleitete Sulfosäuren. An

sich sind auch die Natriumsalze der -meisten Sulfonamide selbst schon

recht gut löslich. Sie haben jedoch den Nachteil, in Lösung ziemlich

stark alkalisch zu reagieren, und sind daher zur Injektion ungeeignet: sie

verursachen Schmerzen, und können Gewebe-Nekrose hervorrufen. Die

Sulfosäure-Natrium-Derivate dagegen liefern neutrale Lösungen oder sind

wenigstens auch bei neutraler Reaktion gut löslich. Ausserdem sind sie

farblos, im Gegensatz zu löslichen Azoderivaten. Es lassen sich leicht bis

40%ige Lösungen herstellen. Ihre Wirkung beruht auf der leichten

Hydrolysierbarkeit : im Körper entsteht durch Spaltung die Grundsub¬

stanz, welche die Wirksamkeit bestimmt. Die Anwesenheit des Sulfosäure-

Restes soll zudem die Toxizität der ganzen Verbindung herabsetzen, und

die Gefahr renaler Komplikationen vermindern37). Die Anwendung dieser

Derivate erstreckt sich auf Injektion und lokale Applikation in Lösungenund Salben.

Von den obgenannten Verbindungen gelangte eine zu einer inter¬

essanten, ausserhalb der Sulfonamid-Therapie liegenden Anwendung.Schenk38) stellte bei der Aufnahme der Absorptionsspektren von Sulfanil-

säure, Sulfanilamid, Uliron, Sulfapyridin und Prontosil rubrum fest, dass

sie - eine charakteristische Ultraviolett-Absorption aufweisen, und zwar

gleicherweise in neutraler, saurer und alkalischer Lösung39). Die Ultra¬

violett-Absorption liess sich selbst zur quantitativen Bestimmung des

Prontosil rubr. im Harn gut anwenden. Dagegen werden die pigmentieren¬den Strahlen über 330 m« gut durchgelassen. Diese Eigenschaft ermöglichtdie Anwendung als Sonnenschutzmittel. Zur praktischen Anwendunggelangt vor allem die Sulfapyridin-N4-methylensulfosäure, weil ihr Na¬

triumsalz in wässriger Lösung neutrale Reaktion zeigt, und die Verbindungdurch die gesunde Haut nicht resorbiert wird.

b) Dicarbonsäuren und deren Salze

CH2COONaI

CH2CO-Nh/ \ S02NH2

Natriumsalz des N4-Succinyl- Derganilsulfanilamids Ambesid sol., Septosil sol.

Succinylambesid

CH2COOH N

I

CH2CONH / \ S02NH

N4-Succinyl-sulfathiazol • Sulfasuxidin

Colistatin

22

CH2COONa

ch2conh/ \so2nh

Natriumsalz des Succinyl-sulfapyridins

\

tfDolmina

CHCOOCa/2

CH-CONh/ \ S02NH2

Kalziumsalz des N4-Maleyl-sulfanilamids

Sulfomaléyl

"^,-COOH-co-nh/ \so2nh2

N4-Phthalyl-suIfanilamid

aCOOHN

co-nh/ \so2nh

N*-Phthalyl-sulfathiazol

N = n/ ScH • CO - Nh/ Ss

Supron

Sulfathalidine

Thalistatine

HJV-JN"

CH,COOH

NH2

N4-(o,a'-Diaminopyridin)-4'-azophenyl-)succinyl-sulfanilamid

Ritosept

Die Derivate dieses Typs wurden zuerst auf der Suche nach löslichen

Sulfonamid-Varianten hergestellt; sie erwiesen sich jedoch in ganz anderer

Hinsicht als brauchbar. Die grösste Bedeutung haben in dieser Gruppedie Mono-Amide der Bernstein- und der Phthalsäure erlangt. Die Sub¬

stitution am Amino-Stickstoff ist wesentlich stabiler als bei der vorher¬

gehenden Gruppe, und eine Abspaltung tritt viel weniger rasch ein. Wohl

ist das Natriumsalz gut und bereits bei Bikarbonat-alkalischer Reaktion

in Wasser löslich, doch die saure Form löst sich viel weniger als das Aus-

gangs-Sulfonamid'selbst, und beide Formen werden aus dem Darm nur

wenig resorbiert. Der erreichbare Blutspiegel ist sehr niedrig, und im Harn

werden nicht mehr als 5% der gesamten verabreichten Menge gefunden.Die Präparate dienen daher als hervorragende Darmdesinfizientia bei

bakteriellen Darminfektionen wie bazillärer Dysenterie und andern. Ihre

sehr geringe Toxizität gestattet ihre Verabreichung in sehr hohen Dosen

und Anwendung über längere Zeiträume. Succinyl- und Phthalylsulfa-thiazol sollen weniger toxisch sein als Sulfaguanidin, und das Phthalyl-Derivat doppelt so wirksam als dasjenige der Bernsteinsäure. Für die

23

Wirkung wurde die bei der Hydrolyse im Darm entstehende freie Sul-

fonamid-Verbindung als verantwortlich angesehen. Neueren Unter¬

suchungen40) zufolge soll jedoch kein Zusammenhang bestehen zwischen

der antibakteriellen Wirkung und der Spaltungs-Geschwindigkeit am

Amino-Stickstoff, und demzufolge die bakterizide Wirkung keine Funktion

der Abspaltung freier Sulfonamide sein. Auch die Toxizität soll in keiner

Relation zur Unstabilität der Verbindung stehen. Die Beziehungen dieser

Verbindungen zu ihren Stamm-Sulfonamiden sind daher nur lose, da sie

als ganzes eine durchaus spezifische Wirkung zu entfalten vermögen. Sie

werden auch, wie Sulfaguanidin, vor und nach Operationen im Darm

prophylaktisch angewandt.

c) Azoderivate

HO <f \ N = N <f \ SO,NH2

3'-Carboxy-4'-oxy-4-sulfanilamido- Lutazol

azobenzol

HO<f \N = n/ \S02NH-

COOH

3'-Carboxy-4'-oxy-4-sulfapyridino- Salazopyrinazobenzol

OH

I

<? %N=n/ \S02NH2

Azetylamino-p-oxyphenylarsensäure- MS 19

azo-sulfonamid

Von den moderneren Azo-Sulfonamiden ist das bedeutendste das Salazo¬

pyrin. Nach Svartziv) ist es ein gutes Therapeutikum bei Polyarthritisund ulceröser Colitis. Bei der für Sulfonamide üblichen Dosierung wurde

in den meisten Fällen rasche Besserung erzielt42).

d) Verschiedene

/ S CH2- NH / \ S02NH2

N4-Benzyl-sulfanilamid SeptazinChemodyn

24

0CH3CO if-/ \s02NH2

N4-Acetyl-N4-phenyl-siilfamlamid Hvin

N4-(2'-Phenyl-5-keto-tetra- Pyrophanilhydropyrrol-)sulfanilamid

N4-Azetylderivat von Diseptal C NeostreptosilNeosanamid I

Das Septazin spielte zu Beginn der Sulfonamid-Aera eine bedeutende

Rolle. Heute ist es längst überholt. Von den übrigen in dieser Gruppeerwähnten Verbindungen fehlen nähere therapeutische Angaben noch in

der Literatur.

IV. Chemisch verwandte Verbindungen mit Sulfonamid-Wirkung und

neuere Entwicklung der Sulfonamid-Synthese

Die obige Übersicht umfasst praktisch alle Vertreter der Sulfonamide,welche aus den mehreren tausend dargestellten Derivaten durch ihre

pharmakologischen Eigenschaften hervorstachen und in der, TherapieBestand haben. Daneben wurden aber auch Reihen entwickelt, die eben¬

falls Vertreter mit sehr guter chemotherapeutischer Aktivität aufweisen,chemisch jedoch nicht mehr zu den Sulfonamiden gehören.

Bei einer ganzen Anzahl Verbindungen ist das Bestreben festzustellen,bereits bekannte therapogene Gruppen oder Körper mit dem Sulfonamid-

Rest zu kombinieren. Hieher gehören Kombinationen mit Akridin43),o-Oxychinolin19), verschiedenen andern Chinolinen44) und Additions¬

verbindungen mit Cinchona-Alkaloiden45), die besonders im Hinblick auf

die Malaria-Therapie untersucht wurden, Isochinoline und die verschie¬

densten Azoverbindungen46). Als Protozoen-Mittel wurden Sulfonamido-

antimonsäuren47) untersucht und desgleichen wurden arsenhaltige Ver¬

bindungen48) hergestellt, über deren chemotherapeutische Wirkung jedochkeine Angaben veröffentlicht wurden, ausser dass sie keine trypanozideWirkung aufweisen. Ferner trachtete man nach einer Erhöhung der Wirk¬

samkeit durch Zusammenbau mehrerer Sulfanilamid-Kerne, teils in ge¬raden oder auch in verzweigten Ketten49), doch alle diese Versuche erwiesen

sich als erfolglos. Durch Einschaltung von CH2-Gruppen wurden höhere

Homologe des Sulfanilamides dargestellt und untersucht50):

325

NH2 [CH2] n^^-[CH2]mS02 NH2

Als brauchbar erwies sich einzig das erste Glied, das a-Amino-benzyl-4-sulfonamid, bekannt als Marfanil oder Mesudin, das auch als 1,5-Naph-thalin-disulfosäuresalz unter dem Namen Marfanil DN7751) Verwendungfindet. Marfanil-Tabletten können in Verbindung mit Gasödem-Serum bei

Gasbrand gegeben werden. Meistens werden jedoch innerlich Tabletten,äusserlich Puder eines Gemisches von Marfanil und Prontalbin als Marfanil-

Prontalbin-Tabletten und -Puder angewendet, und zwar bei infizierten

oder infektionsgefährdeten Wunden. Die übrigen Glieder der Reihe 'sind

keine Chemotherapeutika.Der Aufbau einer Reihe ohne aromatischen Kern

NH2(CH2)X S02NH2

war ebenfalls nicht von Erfolg bedacht.

Zu den neueren Forschungsrichtungen gehört die Reihe der Sulfone.'

Sie sind chemisch mit den Sulfonamiden nahe verwandt und weisen ähn¬

liche antibakterielle Eigenschaften auf. Mit ihnen hoffte man in der Be¬

kämpfung der Tuberkulose einen Schritt vorwärts zu kommen. Der

Stammkörper dieser Reihe ist das 4,4'-Diaminodiphenylsulfon (= 1358F)

NH2 <C3> S°2 <d/> NHa

Die antibakterielle Wirkung dieser Verbindung wurde schon frühzeitigerkannt, und das erste in grösserem Masstab verwendete Derivat, das

Di-p-azetylamino-diphenylsulfon

CHjCO-NH / \ S02/ \ NH-COCHj

wurde unter dem Namen Rodilone, 1399 F, und Atilon oder Benin24,26),auch Asilen52) in die Therapie eingeführt, bevor die meisten der modernen

Sulfonamide bekannt waren. Es soll zur Gonorrhoe-Behandlung benützt

worden sein, dürfte toxischer als selbst Sulfanilamid sein und kann als

von den neueren Gonokokken-Mitteln überholt angesehen werden.

Obwohl die mit den Sulfonen bis heute erzielten Resultate durchaus

noch nicht eindeutig und befriedigend sind und von mancher Seite der

Wert ihrer therapeutischen Anwendung bei Tuberkulose noch stark an¬

gezweifelt wird, sind einige dieser Stoffe schon auf breiter Basis im Ge¬

brauch, Es sind dies vor allem:

05H12C„ = N<J^J)> S02^yN= C6Hl205

Tibatin oder EupatinDigalaktosid des 4,4'-Diammo-diphenylsulfones

Dieses ist sehr leicht löslich, wird sehr rasch resorbiert und ausgeschieden,worauf die gute Verträglichkeit auch hoher Dosen beruht. Tibatin wird

zur parenteralen Therapie in erster Linie der Streptokokken-Erkrankungenverwendet,

' aber auch bei Staphylokokken- und Pneumokokken-Infekten

26

lässt es sich gut mit der peroralen Behandlung mit andern, besonders

geeigneten Sulfonamiden kombinieren.

05HnC5-CH.NH <^~^> S02 <^^>NH.CH.C5Hn05S03Na

'

S03Na

Promin

Natriumbisulfit-Vérbindung des Diglukosides des 4,4'-Diamino-diphenyl-sulfones

N

v H2n/" "SSO,-^ JJ-NH,Promizol

4-Aminophenyl-2'-aminothiazolyl(5')-sulfon

Diese beiden Verbindungen sind heute in den U.S.A. sehr verbreitet.

Weitere Derivate dieser Reihe, deren Anwendung erprobt worden ist oder

noch wird, sind:

h,n/ S so,/ \nh.co.nh„

Sulfacide, DL 103

4-Amino-4'-ureido-diphenylsulfon

h2n/ \so2/ \ch2-co.ch3

4-Amino-4'-Azetylmethan-diphenylsulfon

Eine weitere Reihe chemotherapeutisch wirksamer Stoffe ist die der

Amidine, aus der jedoch bis jetzt noch kein Vertreter hervorgegangen ist,der die Sulfonamide an Wirkung auch nur erreicht hätte. Trotzdem wird

auf diesem Gebiet im Hinblick auf die eventuelle Entdeckung eines

Malaria-wirksamen Körpers hin weiter gearbeitet. Die Stammverbindungist hier das p-Sulfonamidobenzamidin

H2N-02s/ \c

dessen Hydrochlorid die Bezeichnung V 147,trägt. Eine Variation davon

ist das V 187, das Hydrochlorid des p-Methylsulfobenzamidi»s, das an

Stelle der Amido- eine Methylgruppe besitzt:

H3C0,S<f %C^NH

\vH,In der Weiterverfolgung der Funktionen dieser Reihe wurde eine weitere

Verbindung entwickelt, die kein Sulfonamid und auch kein Amidin mehr

ist, das V 335,

27

H3C02S / \ CH2NH2

das Hydrochlorid des p-MethylsulfobenzoImethylenamins. Noch weiter

entfernt von der chemischen Konstitution des Sulfanilamids sind die

beiden Verbindungen p-Nitrobenzoesäure-n-Hexylester und -Dodekyl-ester, die unter dem Namen Amonal A bzw. Amonal therapeutischeAnwendung finden:

02N<^/>CO.OC6H13 02N^^>CO-OC12H2ä

Neue Möglichkeiten scheinen sich im Kampfe gegen die Malaria auf¬

zutun. In den Sulfonamido-Halogenaniliden53) und -Halogenpyrimidinen54)sind sehr stark Protozoen-wirksame Derivate gefunden worden, die zur¬

zeit noch in Erprobung stehen. Ihre grosse Bedeutung scheint darin zu

liegen, dass sie von der p-Aminobenzoesäure nicht oder nur zum Teil

antagonisiert werden55). Falls dies darauf zurückzuführen wäre, dass diese

Körper auch noch an anderer Stelle in die physiologischen Prozesse der

auf Sulfonamide ansprechenden Mikroorganismen als jene angreifen wür¬

den, so würde das heissen, dass das Aufkommen resistenter Rassen zu¬

mindest sehr erschwert würde. Die bekanntesten Vertreter dieser Reihe

sind bis heute:

Cl

HjN<0> s°2nh^3Cl

3',5'-Dichloro-sulfanilyl-anilid

Br

H2N/ \ S02TSIH'<S~~\

Br

3',5'-Dibromo-sulfanilyl-anilid = DBS

/ \• .N-\

H2N<^ %S02NH<^ y-ßr

2-Sulfanilamido-5-brom-pyrimidmSN 8605

S02NH<^ \C1

2-Sulfanilamido-5-ch]or-pyrimidinSN 8607

28

Besonders bemerkenswert ist bei dieser Reihe, dass die Wirkung nicht

mehr streng an die Sulfanil-Konfiguration gebunden ist, sondern auch in

der Metanilreihe erhalten bleibt. Am wirksamsten war hier

NH2J

> ,N-^/ \so2nh/ \ci

2-Metanilamido-5-chlor-pyrimidin

sowie die Brom- und Jod-Analogen: ersteres war 6 mal wirksamer als

das ebenfalls Malaria-Wirksamkeit zeigende Sulfadiazin, und 16 mal

aktiver als Chinin.

Y.,Die Anschauungen über den Mechanismus der chemotherapeutischenWirkung der Sulfonamide

1. Altere Theorien

Die ersten Theorien beziehen sich auf die Wirkung der Prontosile,deren Wirksamkeit sich bekanntlich nur in vivo, nicht aber in vitro

entfaltet. Es musste daher zuerst angenommen werden, das Molekülwerde im Organismus verändert. Tatsächlich findet man im Harn von

Prontosil-Behandelten Sulfanilamid und Triaminobenzol wenn das Medi¬

kament per os, und Sulfonamidohydrazoaminobenzol wenn es subkutan

verabreicht wurde56). Es konnte nun nachgewiesen werden, dass das

Sulfanilamid der Träger der Wirkung ist57), und Tréfoueï, Tréfouel, Nittiund Bovet9) vertraten daher die Ansicht, die Wirkung der Prontosilekäme einzig durch die Spaltung des Moleküls zustande.

Diese Auffassung wird jedoch den Tatsachen nicht ganz gerecht, daim Harn der Grpssteil des Prontosils ungespalten ausgeschieden wird;der Sulfanilamid-Blutspiegel, der zur wirksamen Bekämpfung von Kokken-

Infektionen notwendig ist, wird mit dem abgespaltenen Sulfanilamidallein nicht erreicht58). Man musste daher annehmen, dass auch das in¬

takte Prontosil seine eigene Wirksamkeit entfaltet, die so gedeutet wird,dass die Virulenz der Erreger geschwächt oder die Abwehrreaktionen des

Organismus verstärkt werden.

Zur Erklärung der Wirkung des Sulfanilamides selbst wurden Hypo¬thesen aufgestellt, die einerseits eine chemische Veränderung des Sul-

fanilamids, anderseits durch dasselbe ausgelöste Reaktionen des Organis¬mus oder des Erregers annehmen.

Nach Mayer59) soll die Wirkung auf der Bildung von Oxydations¬produkten aus dem Sulfanilamid beruhen. Durch milde Oxydation ent¬

steht aus diesem das p-Hydroxylanimophenyl-sulfonamid, ein Zwischen¬

produkt auf dem Weg zum p-Nitrophenyl-sulfonamid. In vitro ist es sehr

stark bakterizid wirksam, in vivo ist seine Wirkung nicht gut zu ver¬

folgen, da es im Körper sofort zersetzt wird. Es musste daher seine Wir¬

kung gewissermassen ia naszierendem Zustand am Erreger selbst ausüben.

29

Dieser Hypothese fehlt jedoch die bestätigende experimentelle Unterlage.Die Zurückführung der Wirksamkeit auf die Bildung bakterizider Oxy-körper wird immer mehr widerlegt; bei neueren Untersuchungen60) wur¬

den im Harn wohl Oxydationsprodukte gefunden, denen aber jede thera¬

peutische Aktivität fehlt. Schaffer61) nahm ebenfalls eine Oxydation des

Moleküls an, führte die Wirkung jedoch auf physiko-chemische Vorgängezurück. Die Tatsache, dass die Wirkung der Sulfonamide durch die An¬

wesenheit polynukleärer Leukozyten erhöht wird, regte verschiedene

Forscher an, den Wirkungsmechanismus der Sulfonamide als Poten¬

zierung der Abwehrreaktionen des Organismus anzusehen.

Nach der Theorie von Locke, Main und Mellon62) ist ebenfalls das

p-Hydroxylaminophenyl-sulfonamid die wirksame Stufe. Die Autoren

stützen sich auf die Anti-Katalase-Wirkung des Sulfonamides, die durch

Ultraviolett-Bestrahlung stimuliert wird63) — wobei in sehr verdünnten

Lösungen nach Ultraviolett-Bestrahlung ein Oxydationsprodukt mit dem

Hydroxylaminrest nachgewiesen werden kann — und stellen eine Be¬

ziehung zwischen der therapeutischen Aktivität und der Anti-Katalase-

Wirkung her. Die bakteriostatische Wirkung käme demnach wie folgtzustande : gewisse Erreger (Pneumokokken, hämolytische Streptokokken)haben die Fähigkeit, Wasserstoif-Superoxyd zu produzieren, welches aber

durch die Katalase im Organismus fortlaufend zersetzt wird, wodurch die

Vermehrung der Erreger ungestört vor sich gehen kann. Die Inhibition

der Katalase durch die Sulfonamid-Oxydationsprodukte verhindert die

Zersetzung des Wasserstoff-Superoxydes; dieses kumuliert sich im Orga¬nismus' und hemmt die Vermehrung der Erreger. Gegen diese Theorie

spricht vor allem, dass das Vermögen der Erreger, Wasserstoff-Superoxydzu produzieren, sehr verschieden ist, und auch beim gleichen Erreger sehr

•variiert, während die Anfälligkeit für Sulfonamide gleich bleibt.

Jeanneney und Castanet6i) sehen die Wirkung der Sulfonamide in

einer Erhöhung der bakteriziden Kraft des Blutes. Sie nehmen eine

katalytische Wirkung der Sulfonamide an, die die Bildung von Anti¬

körpern unterstützen würde.

Levaditi und Vaismann65) weisen auf die vermehrte Phagozytose hin,die sie nicht als besondere Abwehrreaktion des Organismus ansehen,sondern als Folge einer morphologischen Veränderung und Schwächungdes Erregers unter dem Einfluss des Sulfonamides, z. B. Verlust des Ver¬

mögens, eine Kapsel zu bilden, betrachten. Levaditi spricht auch von der

Bildung von Sulfoproteiden, die die Assimilierbarkeit der Nährstoffe für

den Mikroorganismus blockieren und ihn dadurch schwächen, wodurch er

der Phagozytose leichter zum Opfer fällt.

2. Die heute vorherrschenden Anschauungen

Die früheste Theorie der chemotherapeutischen Wirkung ist diejenigevon Ehrlich, welcher die Annahme machte, die wirksamen Stoffe würden

von spezifischen Chemorezeptoren aufgenommen, mit welchen die beein¬

flussbaren Organismen versehen seien, die aber den nicht beeinflussbaren

Zellen fehlen. Die weitere Wirkung der Arzneistoffe wurde hiebei nicht

30

beschrieben; es wurde lediglich angenommen, dass der Mikroorganismusnicht getötet, sondern nur an der Vermehrung gehindert würde, wodurch

der Wirt in die Lage versetzt wäre, mittels seiner normalen Abwehrmittel

mit der folglich schwächeren Infektion fertig zu werden. Als man späterdie. Wichtigkeit der enzymatischen Prozesse im Stoffwechsel erkannt

hatte, wurde die Auffassung vorgebracht, dass Arzneistoffe im allgemeinendurch Inhibition der Enzym-Systeme und dadurch Störung des normalen

Ablaufes der Geschehnisse im tierischen Körper wirken könnten. Eine

Anzahl solcher Effekte wurden in vitro beobachtet; Zyanide inhibieren

Oxydasen, Atoxyl und Chinin Lipasen, Kokain, Atropin und Pilokarpininhibieren Hefe-Invertase usw. Eine Enzym-Inhibition anderer Art ist

diejenige, welche zurückzuführen ist auf die Anwesenheit eines Über¬schusses von Reaktionsprodukten, von Substanzen, die eine ähnliche

chemische Konstitution wie das Substrat haben, oder von Abbauprodukten.So wird z.B. der Abbau von Milchsäure CH3CHOHCOOH zu Brenz-

traubensäure CH3C0"C00H durch a-Oxybuttersäure CH3CH2CHOH*COOH, Glyzerinsäure CH2OH-CHOH-COOH, Mandelsäure C^CHC-H-COOH, Glyoxalsäure HCO-COOH oder Oxalsäure COOH-COOH partiellinhibiert. Schwermetalle,^ wie Quecksilber und Barium, haben ebenfalls

inhibitorische Wirkung auf viele Enzyme.Eine weitere Möglichkeit der Enzym-Inhibition wurde im Jahr 1923

von Voegtlin6e) zur Erklärung der abtötenden Wirkung von Phenylarsen-oxyden auf Trypanosomen und Spirochäten herangezogen. Danach rea¬

gieren diese Verbindungen mit den Sulfhydryl-Gruppen des Glutathions:

SH-G SG

RAsO + >- R-As + H20

SH-G SG

und stören dadurch den Atmungsmechanismus des Mikroorganismus. Der

Zusatz von genügend Substanzen mit SH-Gruppen vermochte die inhi¬

bitorische Wirkung aufzuheben, indem diese sich selbst mit den Arsen¬

oxyden verbinden. Sie wirken daher als Antistoffe auf das Chemothera¬

peutikum.Bei den Sulfonamiden erhielt man den ersten Hinweis auf die Existenz

von Antistoffen durch die Beobachtung, dass die Sulfonamid-Wirkunggegen Mikrolebewesen in vitro nur dann auftrat, wenn mit einer sehr

kleinen Menge beimpft worden war oder der verwendete Nährboden kein

Pepton enthielt67). Die Vermutung lag deshalb nahe, dass im Pepton oder

auch in grossen Inocula eine oder mehrere Substanzen enthalten sein

müssten, welche die Wirkung des Arzneimittels aufheben würden. DieseAnsicht wurde 1939 durch Stamp68) bestätigt. Er konnte zeigen, dass derZusatz abgetöteter Streptokokken zu Sulfanilamid-haltigen Nährbödenselbst kleinen Inocula lebender Bakterien das Fortkommen und die Ver¬

mehrung ermöglichte. Es gelang ihm, den die Sulfonamid-Wirkung inhi¬bierenden Stoff mit verdünnter NH3-Lösung aus Streptokokken zu extra¬

hieren, und er erhielt ihn als alkohol-lösliche, Säure- und Hitze-beständige

31

Substanz, die eine Amino-Gruppe enthielt. Green69) und Bielschou>sky'!0)teilten ähnliche Resultate für Brucella abortus mit. Woods71) fand dieselbe

Wirkung mit Hefe-Extrakt und erbrachte Hinweise von allergrössterWahrscheinlichkeit, dass die dafür verantwortliche Substanz p-Amino¬benzoesäure sei,

H2n/ \cOOH,

deren starke inhibierende Wirkung auf Sulfanilamid er demonstrierte. Er

vermutete, die p-Aminobenzoesäure sei wesentlich für das Wachstum des

Lebewesens, und werde normalerweise von diesem in den benötigtenMengen aufgebaut. Das Sulfanilamid, dessen chemische Struktur der¬

jenigen der p-Aminobenzoesäure sehr ähnlich ist, würde letztere im

Enzym, das die weitere Verwendung einleitet, verdrängen und so das

Wachstum verhindern. Setzt man einem Nährboden gleichzeitig mit

Sulfanilamid auch p-Aminobenzoesäure zu, so wird das Verhältnis des

Angebots zugunsten der letzteren verschoben und die Wirkung des Sulfa-

nilamids aufgehoben. Hiezu genügen sehr kleine Mengen, denn schon

1/5000 der zur Entfaltung der inhibitorischen Wirkung notwendigenSulfanilamid-Konzentration reicht aus, um die Sulfonamid-Wirkung auf¬

zuheben. Woods nahm an, dass die wechselnde Empfindlichkeit der ver¬

schiedenen Erreger auf dem unterschiedlichen Vermögen, p-Aminobenzoe¬säure aufzubauen, beruhe.

Die Erklärung, das Sulfanilamid störe im Stadium des Aufbaus der

p-Aminobenzoesäure, indem es deren Platz im aufbauenden Enzym ein¬

nehme, scheint falsch zu sein, denn wenn dies richtig wäre, stände zu

erwarten, dass die notwendige Menge p-Aminobenzoesäure zur Umkehrung-der Sulfonamid-Wirkung unabhängig wäre von der vorhandenen Mengedes letzteren. Dies ist aber nicht der Fall, das Verhältnis p-Aminobenzoe-säure/Sulfanilamid zur Umkehrung der Wirkung ist konstant. Auch

andere Theorien wurden vorgeschlagen, doch wurden sie alle verdrängtvon der Theorie des «Wesentlichen Metaboliten».

Die inhibierende Wirkung der p-Aminobenzoesäure erstreckt sich auf

alle Vertreter der Sulfonamide. Erst neuerdings sind einige halogeniertePyridin-Derivate entdeckt worden, die nur teilweise inhibiert werden. Für

die Wirkung ist dabei die spezifische Konstitution ebenso wesentlich wie

die des Sulfonamid-Kerns : weder die o- oder m-Aminobenzoesäure, noch

Homologe wie die p-Aminophenyl-Essigsäure oder ähnliche Körper wie

das p-Aminophenylglyzin können zur Aufhebung der Sulfonamid-Wirkungan die Stelle der p-Aminobenzoesäure treten. Anderseits wirkt die p-

Aminobenzoesäure auch aufhebend gegenüber der Wirkung von Substan¬

zen, die einen dem Sulfanilamid sehr ähnlichen Bau aufweisen, wie p-Aminobenzamid oder Atoxyl.

H2n/ \cONH2 H2n/ \As03Na

Auf Marfanil hat es in vitro keine, wohl aber in vivo aufhebende Wirkung.

32

Ferner wurde gefunden, dass über einen weiten Bereich von Konzentra¬

tionen die molare Konzentration der p-Aminobenzoesäure, welche not¬

wendig ist, um die bakteriostatische Wirkung des Sulfanilamids aufzu¬

heben, der molaren Konzentration des letzteren proportional ist. Das

Verhältnis

Konzentration des Sulfanilamids

Konzentration der p-Aminobenzoesäure

welches gerade Bakteriostase zur Folge hat, ist als antibakterieller Index

oder bakteriostatische Konstante bekannt. Sie wechselt von Erreger zu

Erreger für eine jede Substanz, und von Substanz zu Substanz für jedenOrganismus. Diese Variationen sind in ihren Werten proportional zur

Wirkung der betr. Substanz auf einen bestimmten Organismus, gemessen

an der minimalen bakteriostatischen Konzentration in vitro. Eine an¬

schauliche Darstellung finden diese Tatsachen in den Arbeiten von Wyss,Grubaugh und Schmelkes72). Testet man beispielsweise 2 Sulfonamide gegeneine Reihe verschiedener Bakterien aus, so zeigt das Ergebnis folgendeTatsachen:

1) Das Verhältnis

molekulare Konzentration Sulfonamid zur Erzielung von Bakteriostase

molekulare Konzentration p-Aminobenzoesäure zur Aufhebung der

Sulfonamidwirkung

in andern Worten der Wirkungsgrad ist für das gleiche Sulfonamid bei

den verschiedenen Bakterienarten sehr unterschiedlich.

2) Das Verhältnis

Wirkungsgrad des Sulfonamides A

Wirkungsgrad des Sulfonamides B

bleibt durch die ganze Reihe verschiedener Bakterien konstant. Daraus

lassen sich folgende Schlüsse ziehen:

1) Die Art der Wirkung muss für beide ausgetesteten Sulfonamide

die gleiche sein.

2) Die Vermutung Woods, die unterschiedliche Empfindlichkeit ver¬

schiedener Bakterienarten auf ein Sulfonamid beruhe auf dem unter¬

schiedlichen Vermögen, p-Aminobenzoesäure zu synthetisieren, erhält eine

kräftige Stütze durch die Tatsache, dass bei gleichem Wirkungsmechanis¬mus der Wirkungsgrad ein anderer ist.

Werden mit dem gleichen Bakterium eine Reihe Sulfonamide durch¬

getestet, so ergibt sich, dass sich die Derivate in ihrem Wirkungsgrad,d. h. in ihrem Vermögen, die p-Aminobenzoesäure zu verdrängen, sehr

unterscheiden. So erweist sich Sulfathiazol als ca. 80 mal stärker als

Sulfanilamid. Diese Tatsache wird durch Bell und Roblin73) als Funktion

der Ähnlichkeit des Moleküls zum p-Aminobenzoesäure-Ion in bezug auf

Struktur und Verteilung der elektrischen Ladung erklärt.

33

Fox und Rose74) haben mit ihren Untersuchungen gezeigt, dass die

Wirksamkeit der verschiedenen Sulfonamide in sehr enger Beziehung zu

ihrem Ionisationsgrad steht. Aus ihren Resultaten geht hervor, dass die

niedrigste wirksame Arzneistoff-Konzentration umgekehrt proportional ist

zum Ionisierungsgrad, und dass die zur Inhibition der Wirkung benötigteMenge p-Aminobenzoesäure nahezu proportional ist der Menge Sulfona¬

mid im ionisierten Zustand. Bei pH 7 ist p-Aminobenzoesäure vollständigionisiert, und das Ion kann folgendermassen dargestellt werden (A):

2,3 a

A

2,4 a

B

Die dem Schwefel-Atom eines Sulfonamides (C) zugehörigen Elektronen

werden durch die Sauerstoff-Atome angezogen, und der Zug überträgt sich

auf die Elektronen am Amido-Stickstoff, welcher demzufolge wenigerAnziehungskraft auf das Wasserstoff-Atom hat; dieses wird somit zur

Ionisation befähigt. Es verhält sich wie eine sehr schwache Säure, im

Falle von Sulfanilamid (B) mit einer DissoziationskonstanteK$ = 3,7 • 10"n.

Im ionisierten Zustand ist das Elektronenpaar, das die kovalente Bindungmit dem Wasserstoff-Atom bildete, verfügbar zur Verstärkung des elektro-

negativen Charakters der S02-Gruppe, doch ist die Wirkung nicht sehr

gross, weil der Dissoziationsgrad sehr gering ist. Die kombinierte Wirkung

entspricht ungefähr derjenigen des ionisierten —C^ der Karboxyl-Gruppe.

Die Substitution einer Gruppe R in der Amino-Gruppe erzeugt zwei

entgegengesetzte Wirkungen :

1) Sie tritt in Konkurrenz mit der SO 2- Gruppe um das Elektronen¬

paar, was die Ähnlichkeit der Ladungsverteilung mit derjenigen auf dem

Karboxyl-Ion vermindert und so die Aktivität der Verbindung herab¬

setzt; dieser Effekt ist beträchtlich, wenn beide Wasserstoff-Atome der

Amido-Gruppe substituiert sind, und somit eine Ionisierung unmöglichwird.

2) Ist ein ionisierbares Wasserstoffatom vorhanden, so wird der

Ionisationsgrad höher, da durch- den verstärkten Wettbewerb um die

Elektronen die Anziehung des Stickstoffatoms auf das Wasserstoffatom

noch mehr reduziert wird. Je elektronegativer somit der Substituent,desto stärker sauer demzufolge das Derivat, mit einer entsprechendenZunahme der Aktivität.

34

Es besteht jedoch ein optimaler Grad der Elektronegativität, da die

Zunahme über einen bestimmten Wert hinaus eine zu grosse Konkurrenz

um die Elektronen zur Folge hat; und zwar geht sie soweit, dass die

Elektronen von der S02-Gruppe weg gänzlich an den R-Rest gezogen

werden; dabei geht aber die Ähnlichkeit mit dem Karboxyl-Ion verloren,d. h. die Aktivität der Verbindung wird herabgesetzt.

Es wird deshalb möglich, die Aktivität eines neuen Derivates voraus¬

zusagen, sobald man den elektronegativen Charakter des Substituenten R

kennt. Bell und Roblin73) haben die Beziehungen zwischen der Azidität

der Sulfonamide tabellarisch (Fig. 1) zusammengestellt und in einer Kurve

(Fig. 2), in der die Aktivität als Funktion des pK s dargestellt ist, aus¬

gewertet.

Relation between Acidity and Activity of Sulphonamides :

NH2/ j>so2.n/

COMPOUND R Ka pKa

PercentageIonisation

at

pH7

Minimum

molecular

concentration

for bacterio-

staais

Cr X 10»

p-Aminobenzoic acid. .

'

2.1x10-5 4.68 99.0 —

Sulphanilamide ....H— 3.7x10-11 10.43 0.03 20.0

N1-Methylsulphanilamide CH3— 1.7X10-I1 10.77 0.01 30.0

N1-Phenylsulphanilamide C«H5—

N

2.5x10-10 9.6 0.25 3.0

Sulphapyridine .... (X 3.7x10-9 8.43 3.5 0.6

Sulphathiazole .... OrN

7.6x10-8 7.12 43.0 0.08

'() 3.3x10-7 6.48 77.0 0.08

Sulphathiadiazole . . . 1N—N

1.7x10-5 4.77 99.0 0.6

Sulphacetamide ....

N'-Chloracetylsulph-anilamide

N^Ethylsulphonyl-sulpfaanilamide

CH3CO—

CHjCl.CO—

CHjCH^.SOj-

4.2X10-6

1.6x10-4

7.9x10-*

5.38

3.79

3.10

98.0

100.0

100.0

0.7

10.0

1000.0

Fig.l

35

!E

2. 4

u

oSulphacetamide

§ulphadiazine

Sulpha thiazolc

SulphapyridincSulphanilamidc

8

pKa

10 12

Fig. 2

Diese Kurve weist ein Maximum bei pKs ca. 7 auf und fällt zu beiden

Seiten steil ab. Sehr nahe am Scheitelpunkt liegen Sulfadiazin und Sulfa-

thiazol, woraus geschlossen werden kann, dass wahrscheinlich die höchste

für Sulfonamide erreichbare Stufe der Aktivität bereits bekannt ist.

Möglichkeiten zum Aufbau therapeutisch wertvollerer Derivate würden

so vor allem darin bestehen, unerwünschte Nebenerscheinungen, wie

Nausea usw. auszuschalten, die Toxizität zu erniedrigen, sowie Löslichkeit

und Absorptionsgrad in geeigneter Weise zu modifizieren. So hat Sulfa¬

diazin, obwohl es im Maximum der Aktivität liegt, eine niedrige Löslich¬

keit, speziell in saurem Milieu, und neigt zum Auskristallisieren in den

Harnwegen, besonders wenn der Harn sauer oder, wie in heissen Ländern,von geringem Volumen ist. Sulfamethazin, das Dimethylderivat, ist

ungefähr 10 mal besser löslich als Sulfadiazin bei pH 7 und 37°, und wäre

trotz seiner ungefähr doppelt so hohen Toxizität besonders in den Tropenwertvoller. Den besten Wirkungsgrad zeigt wohl Sulfamerazin, das ebenso

aktiv ist wie Sulfadiazin, aber weniger schnell aus dem Organismus aus¬

geschieden wird, so dass der notwendige Blutspiegel mit weniger Einzel¬

dosen aufrechterhalten bleibt.

36

Nach der Entdeckung der Wechselwirkung zwischen der p-Amino-benzoesäure mit den Sulfonamiden wurden auch andere Enzym-Systemeuntersucht, wobei analoge Beziehungen gefunden wurden. Man nimmt

sogar an, dass die unterschiedliche Wirksamkeit der verschiedenen Sul¬

fonamide darin zu suchen ist, dass einzelne von ihnen auch noch auf andere

enzymatische Prozesse lähmend wirken. So konnte festgestellt werden,dass gewisse Sulfonamide nicht nur das Wachstum, sondern auch die

Atmung hemmen, und dass durch Zusatz von p-Aminobenzoesäure nur die

Hemmung des Wachstums, nicht aber diejenige der Atmung aufgehobenwird.

Eine neuere Wirkungs-Hypothese wird auf Grund einer andern Be¬

trachtungsweise von Alberfs) zur Diskussion gestellt. Unter Hinweis auf

die Mangelerscheinungen, die das Fehlen gewisser Spurenelemente, wie

Eisen, Mangan, Bor, Kupfer usw. bei Pflanzen hervorruft, wurde die

Wirkung der Abwesenheit derselben auf Mikroorganismen untersucht, und

gefunden, dass auch ihr Stoffwechsel bei Abwesenheit der Spurenelementegestört ist. Albert postuliert nun einerseits, dass gewisse Desinfektions¬

mittel, wie 8-Oxychinolin, und eventuell auch die Sulfonamide, dadurch

bakteriostatisch wirken, dass sie die Spurenelemente in mehr oder wenigerstabile Komplexe binden, sie damit aufbrauchen und so den Stoffwechsel

der Mikroorganismen beeinträchtigen oder unterbinden. Anderseits, falls

dies nicht der Fall wäre, müsste doch eine neue Entwicklung der Chemo¬

therapie in dieser Richtung möglich sein, sobald einmal die Bedeutungder Spurenelemente für den Wirt sowie für den Parasiten und auch die¬

jenige der zu bildenden Komplexe (Stabilität, Toxizität usw.) festgelegtwäre.

37

B. Spezieller Teil

I. Arbeitsplan *

J. Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen

Gegenstand der nachfolgenden Untersuchungen ist eine Auslese jenerSulfonamide, die bis heute eine bedeutende Stellung in der Chemotherapieeinzunehmen vermochten. Die "Wahl einer beschränkten Gruppe aus der

grossen Zahl der zur Verfügung stehenden Derivate erfolgte nach folgen¬den Gesichtspunkten:

1) Es werden nur Verbindungen berücksichtigt, die sich in der Therapiegut eingeführt haben und die heute auf Grund ihrer physikalisch-chemi¬schen' und pharmakologischen Eigenschaften als bewährte Chemothera¬

peutika gelten.2) Die zu bearbeitenden Verbindungen sollen unter normalen Ver¬

hältnissen im Handel in der Schweiz gut zugänglich sein, so dass sich

deren Aufnahme in die Pharmakopoe rechtfertigt.Zurzeit sind zwar noch nicht sämtliche der bearbeiteten Präparate auf

dem Schweizer Markt,- doch ist zu erwarten, dass Produkte, die heute

besonders in den angelsächsischen Ländern sehr verbreitet sind, gelegent¬lich auch bei uns kommerzialisiert werden.

In der Wahl einer Verbindung wurde auch auf ihre Bedeutung in der

modernen Literatur, wie auch auf ihre Berücksichtigung in den offiziellen

Veröffentlichungen massgeblicher Institutionen, wie Pharmakopoen,«British Pharmaceutical Codex», «New and Nonofficial Remedies», «An¬

alysmetoder», «DAK-Praeparater» usw. abgestellt.Sulfanilamid wurde nicht eigentlich bearbeitet, .da es ja bereits ins

Suppl. I Ph. H. V. aufgenommen ist, sondern lediglich zu Vergleichs¬zwecken herangezogen.

Hieraus ergab sich folgende Auswahl:

1. Sulfacetamid

2. Sulfadimethylacroylamid3. Sulfadimethylbenzoylamid4. Sulfapyridin5. Sulfathiazol

6. Succinylsulfathiazol7. Phthalylsulfathiazol8. Sulfapyrimidin9. Sulfamethylpyrimidin

10. Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin11. Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin12. Sulfaguanidin

38

2. Leitende Gesichtspunkte zur Bearbeitung und Auswahl der Methoden

und Reaktionen

Die vorliegende Arbeit ist durch ihren bestimmten, praktischen Zweck,wie sie die Bearbeitung von Arzneimitteln im Hinblick auf die Aufnahme

in eine Pharmakopoe darstellt, an genau umschriebene Bedingungengebunden. Grundsätzlich sind die massgebenden Gesichtspunkte bereits

in den Arbeiten von Niederer76), Brandenberger77), Liem78), Bürgi79),Butzso) und Gurewitsch81), die sich mit analogen Aufgaben befassten,ausführlich dargelegt. Die einzelnen Punkte sollen an dieser Stelle nicht

mehr thematisch entwickelt werden, dagegen müssen sie bei der allge¬meinen Erörterung der für die Sulfonamide anwendbaren Methoden

besonders Berücksichtigung finden.

Anhand dieser Grundsätze waren nun die in Frage kommenden Metho¬

den und Reaktionen kritisch zu beurteilen, auszuwählen und zu be¬

arbeiten, so dass sie sich zwangslos in den Rahmen der Ph. H. V. und ihrer

Supplemente einfügen lassen. Abgesehen von diesen Voraussetzungen war

jedoch noch die folgende Forderung zu beachten: die neu einzuführenden

Verfahren sollen möglichst mit dem Rüstzeug der Pharmakopoe aus¬

kommen. Selbst wenn eine Methode, sei es eine Identitätsreaktion, eine

Reinheitsprüfung oder eine Gehaltsbestimmung vorteilhaft erscheint, aber

eine besondere Apparatur oder ein ungebräuchliches Reagens erfordert,so ist mit Rücksicht auf das Bestehende doch in Erwägung zu ziehen,dass praktisch jene Methoden, die sich mit vorhandenen Apparaturenund Material durchführen lassen, besser durchzusetzen sind, als die¬

jenigen, die eine Neuanschaffung erfordern, es sei denn, eine Methode

rechtfertige durch ihre Überlegenheit den Mehraufwand.

Gleicherweise sind auch komplizierte Operationen zu verwerfen, die

über mehrere Stufen verlaufen. Meistens erfordern sie ein Vielfaches an

Material und Zeit und beanspruchen unnötig viel Raum, wenn sie ge¬

nügend genau beschrieben werden müssen. Gleichzeitig leiden aber Ge¬

nauigkeit und Zuverlässigkeit.Nach längeren Versuchen mit mikrochemischen Methoden sind wir zu

den gleichen Schlussfolgerungen gekommen, wie sie Butz82) in seiner

Arbeit darlegt: Die meisten Mikro-Reaktionen sind unbefriedigend und

zur Aufnahme in Pharmakopöe-Vorschriften nicht geeignet. Die Vertraut¬

heit mit den zum Teil sehr diffizilen mikrochemischen Manipulationenkann bei den Benutzern der Pharmakopoe nicht allgemein vorausgesetztwerden. Vor allem gilt dies für diejenigen Reaktionen, die auf der Bildungvon Kristallformen beruhen. Selbst wenn man sich eine bestimmte Tech¬nik aneignet, ist die Reproduzierbarkeit dieser Fällungen oft sehr frag¬würdig, und ihre Spezifität ebenfalls. Die wirklich eindeutige Festlegungder Kristallform ist durch blosse morphologische Beschreibung unge¬nügend. Kristalloptische Untersuchungen gehen jedoch über den Rahmender Pharmakopoe hinaus. Zudem hätte die Einführung der mikro¬chemischen Untersuchungstechnik die Anschaffung weiterer, zum Teil

kostspieliger Apparate (Mikrowaage, Mikropolarimeter) zur Voraussetzung.Bei Verunreinigungen lässt sich ihre Anwesenheit und ihre Art sozusagen

39

nie feststellen, und sehr oft wird durch diese auch die Identifizierung der

Substanz selbst in Frage gestellt. Die Reinheitsprüfungen der Ph. H. V.

sind im allgemeinen so aufgebaut, dass nicht die absolute Abwesenheit

einer Verunreinigung gefordert, sondern die zulässige Menge begrenztwird. Sie haben einen gewissen quantitativen Charakter, der den bis

heute für pharmazeutische Zwecke ausgearbeiteten Mikro-Reaktionen

fehlt. Sehr viele der für die Sulfonamide beschriebenen Mikro-Reaktionen

verlangen ungebräuchliche und praktisch kaum erhältliche Reagenzien,was auch gegen ihre Einführung spricht. Aus diesen Gründen wurde von

der weiteren Bearbeitung mikrochemischer Methoden Abstand genommen.

II. Theoretischer Teil

1. Die allgemeinen Darstellungsmethoden

In einem Überblick haben wir die bis heute bekannten Darstellungs¬methoden vereinigt, um beurteilen zu können, was für Verunreinigungenden zu untersuchenden Stoffen von der Darstellung her beigemengt sein

können. Durch diese gesamthafte Beschreibung erübrigen sich weitere

Angaben bei den einzelnen Stoffen.

Nachdem die Sulfonamide im Prinzip Derivate ein- und derselben

Verbindung, des Sulfanilamids, sind, müssen die Darstellungsmethodenfür die einzelnen Vertreter generell dem gleichen Syntheseweg folgen.Die Auswahl der Wege zu den verschiedenen Produkten ist denn auch

ziemlich beschränkt, da es sich um einige kaum umgehbare Grund¬

operationen handelt.

Die ersten Publikationen über die Darstellung von Sulfonamiden

datieren schon vom Anfang dieses Jahrhunderts. Im Jahre 1908 stellte

Gelmo83) in Wien auf Grund der bekannten Reaktion von Hinsberg8i) zur

Charakterisierung von Aminen Sulfanilamid her, indem er bei gewöhn¬licher Temperatur trockenes N-Azetylsulfanilsäurechlorid mit ca. 15%igerAmmoniaklösung zur Reaktion brachte. Das N4-Azetylsulfanilamid, das

in fast quantitativer Ausbeute erhalten wurde, unterzog er zur Abspal¬tung des Azetylrestes der sauren Hydrolyse. Eine pharmakologischeUntersuchung des Präparates fand damals nicht statt. Die vorzüglichechemotherapeutische Wirkung des Sulfanilamides ist erst 1935 beob¬

achtet worden.

Das Sulfanilsäurechlorid selbst ist nicht herstellbar wegen seiner

Unstabilität. Diese erklärt sich aus der gleichzeitigen Anwesenheit der

gegenseitig aufeinander einwirkenden Sulfochlorid- und Amino-Gruppen.Deshalb stellte Gelmo nach den Angaben von Schroeter8b) das N-Azetyl¬sulfanilsäurechlorid her, indem er Phosphorpentachlorid auf das N-azetyl-sulfanilsaure Natrium einwirken liess. Das von der Reaktion mit Am¬

moniak erhaltene Azetylsulfanilamid desazetylierte er durch halbstündigesKochen mit ca. 16%iger Salzsäure am Rückflusskühler.

40

S03Na !_>. CH3CO • NH <^ \ S02 Cl 1>

OTT/"1!v

S02NH2 >. H2N / % S02NH2

Beim Abkühlen scheidet sich das Chlorhydrat des Sulfanilamides, das in

Salzsäure sehr schwer löslich ist, kristallin ab. Die Kristalle werden in

Wasser gelöst, und aus der Lösung die Base durch genaues Neutralisieren

mit Soda abgeschieden.Im Jahre 1920 stellte Mezger86) ebenfalls Sulfanilamid, sowie das

N1-Diaethyl-Derivat dar. Er schlug folgende 2 Wege ein:

1) p-nitrobenzolsulfonsaures Natrium wird mit Phosphorpentachloridin das Sulfosäurechlorid übergeführt. Aus diesem wird mit dem Amin, in

diesem Falle Diaethylamin, das Amid hergestellt. Schliesslich wird die

Nitro-Gruppe mittels verd. Salzsäure und Eisenpulver zur Amino-Gruppereduziert.

NH<«i

2) Ausgehend von Sulfanilsäure folgt die Synthese den Angaben von

Schroeter und Gelmo, hingegen wird die Abspaltung des Azetylrestes für

Sulfanilamid hier in der Wärme mit Ammoniak vorgenommen.

Mezger untersuchte die von ihm dargestellten Verbindungen pharma¬kologisch auf ihre schlafmachende Wirkung. Er beobachtete wohl, dass siedas Fieber zu senken vermochten, wurde jedoch ihrer bakteriostatischen

Eigenschaften nicht gewahr.Als man im Jahre 1935 als Folge der Experimente der verschiedenen

Forscher die chemotherapeutische Bedeutung des Sulfanilamids erkannt

hatte, und dieses in grossem Masstab hergestellt wurde, wandte man für

präparative Zwecke eine Modifikation der von Gelmo ursprünglich durch¬

geführten Synthese an, hauptsächlich, weil es unzweckmässig ist, mit

einem so teuren Hilfsstoff wie Phosphorpentachlorid zu arbeiten, von

dessen 5 Chlor-Atomen in der Reaktion nur eines ausgenützt wird. Azetyl-sulfanilsäurechlorid wird seither in grossen Mengen aus Azetanilid unter

Verwendung von Chlorsulfonsäure hergestellt87).

NHCOCH,

| ] +2SO3HCI >. [| I +H2S04+HC1

4 41

In der Industrie müssen spezielle Vorkehrungen getroffen werden zur

Absorption der grossen Mengen ChlorwasserstoflFgas, die bei diesem Prozess

frei werden. Mit diesem Verfahren werden 2 Operationen in einem Arbeits¬

gang vereinigt, indem nicht zuerst sulfoniert und dann chloriert werden

muss, sondern direkt das Sulfochlorid erhalten wird. Aber auch auf diesem

Wege kann man nicht direkt vom Anilin zum Sulfanilsäurechlorid ge¬

langen; die Amino-Gruppe muss ebenfalls vorgängig azetyuert werden,wie Lustig und Katscher88) gezeigt haben. Diese Azetylierung mit der

folgenden Desazetylierung verteuert die Darstellung natürlich erheblich.

Das Sulfonierungsprodukt wird auf Eis gegossen, um den Chlorsulfon-

säure-Überschuss zu zerstören, und das unlösliche Azetylsulfanilsäurechloridwird abgenutscht. Auch hier erfordern die grossen Mengen Schwefel- und

Salzsäure, die aus der überschüssigen Chlorsulfonsäure entstehen, in der

Industrie besondere Anordnungen.Trotzdem sich die Chlorsulfonsäure in der Reaktion in grossem Über-

schuss befindet, entsteht nicht nur das Azetylsulfanilsäurechlorid. Zu

einem wenn auch geringen Teil reagiert letzteres mit noch nicht sulfo-

niertem Azetanilid unter Bildung eines Sulfones:

CH3CO • NH / \ S02C1 + / \ NH • CO • CH3 —>

CH3CO • NH/ \ S02/ \ NH • CO • CH3

Verschieden grosse Mengen dieses Sulfones können beim Abnutschen im

Azetylsulfanilsäurechlorid verbleiben. Man muss diese Nebenproduktewegen ihrer erhöhten Toxizität später entfernen.

Das abgetrennte Sulfosäurechlorid kann wieder nach dem allgemeinenSchema mit Ammoniak oder einem Amin weiter verarbeitet werden:

O+RNH,so2ci Z 4

cHjCO-nh/ \so2nh.r - >. h2n/ \so2nh-r

Zu dieser Umsetzung wird das Sulfosäurechlorid in kleinem Überschuss

angewendet89). Die Hydrolyse kann sowohl alkalisch als auch sauer

erfolgen. Es ist jedoch empfehlenswerter, mit Alkali zu hydrolysieren. Das

als Nebenprodukt entstehende 4,4'-Di(azetylamino)-diphenylsulfon wird

bei der Hydrolyse ebenfalls desazetyljert, und das daraus entstehende

4,4'-Diamino-diphenylsulfon ist infolge der sehr ähnlichen Eigenschaftenschwer vom Sulfanilamid zu trennen. Wird das Gemisch jedoch in Alkali

gelöst und vor dem Kochen filtriert, so bleibt das Sulfon zurück, da es

kein Alkalisalz bilden kann und nicht in Lösung geht90). Die alkalische

Hydrolyse muss mit Lauge mittlerer Konzentration und nur solange als

gerade nötig durchgeführt werden, da sonst, wie Hinsberg angibt, auch

42

die Sulfonamid-Bindung angegriffen wird: Allerdings ist diese bei der

alkalischen Hydrolyse viel weniger gefährdet als beim Kochen mit Mineral¬

säuren91), wie auch Northey92) feststellt und Morch93) an einer Versuchs¬

reihe einleuchtend gezeigt hat.

Hinsichtlich der Synthesen von Sulfapyridin und Sulfathiazol muss

in Betracht gezogen werden, dass das 2-Aminopyridin und das 2-Amino-

thiazol Basen sind, die tautomer zu reagieren vermögen. Sie bilden die

Pyridon-imin- und Thiazolon-imin-Form, was ein genaues experimentellesFestlegen der Reaktionsbedingungen erfordert. Diese Tautomerieverhält-

nisse sind in der Aminopyridin-Reihe von Mayer-Bode und Altpeter94)eingehend untersucht worden. Anhand mehrerer Reaktionen kann fest¬

gestellt werden, dass z.B. das 2-Aminopyridin in folgenden 2 tauto-

meren Formen reagiert, je nach den Bedingungen bei der Reaktion:

CuH

Aus diesen Darlegungen geht hervor, dass sich die Reaktion zwischen

heterozyklischen Basen und Sulfosäurechloriden nicht ausschliesslich nach

dem von Hinsberg zugrunde gelegten Schema abwickelt. Für die Syntheseder Sulfonamide ist die Verwendung von Natriumderivaten der hete¬

rozyklischen Amine kein Ausweg, weil diese Verbindungen die Anwendungvon absolut wasserfreiem Sulfosäurechlorid voraussetzen, welches in

grösseren Quantitäten schwierig herzustellen ist, da es sich schon beim

Trocknen verändert. Wird die Reaktion mit den freien Basen durch¬

geführt, so bilden sich neben den Sulfonamiden noch andere Verbindungengeringerer Stabilität. Unterwirft man 2-Aminothiazol der Einwirkung von

Arylierungsmitteln, die zur Einführung von Aminoarylsulfonyl-Restendienen, so kann man aus dem Gemisch die durch 2 Arylsulfonyl-Restesubstituierten Produkte abtrennen. Diesen können theoretisch folgendeFormeln zugeordnet werden:

I II

N S "*~ Acyl-N

I

Acyl —N—Acyl N—Acyl

Durch alkalische Hydrolyse kann man einen Azylrest leicht abspalten,wobei 2-Aminoarylsulfonyl-aminothiazole entstehen. Wie die obige For¬

mulierung zeigt, sind in zwei getrennten Phasen zwei verschiedene Aryl-sulfonyl-Gruppen in die Aminothiazole einführbar. Auf diese 'Weise ge¬

langen wir zu zwei verschiedenen Diazyl-Verbindungen95). Diese Tatsache

steht wahrscheinlich in Zusammenhang mit der Verwandlung der Pyridinein Pyridone, welche beim Erwärmen mit Alkalien unter Ammoniak-AbgabePyridon-Imine bilden94).

43

Bei der Umsetzung des Azetylsulfanilsäurechlorids ist zu beachten,dass dieses wie auch die angewandten Amine in kaltem Wasser unlöslich

,

ist. Die Reaktion zwischen diesen Verbindungen kann also nur in wässrigerAufschwemmung und in Gegenwart von säurebindenderi Mitteln, wie

Kalziumkarbonat oder Natriumbikarbonat durchgeführt werden, wobei

aber in der Regel ein Teil des Azetylsulfanilsäurechlorides in Azetylsulfa-nilsäure übergeht, und der eigentlichen Reaktion entzogen wird96). Durch

Anwendung von Pyridin als Lösungsmittel gelang es, die Umsetzung des

Azetylsulfanilsäurechlorides mit den Aminen rasch und mit guten Aus¬

beuten durchzuführen. So werden für die Pyrimidin-Derivate Ausbeuten

von 70—95% angegeben89). Northey und Hultquist97) geben als günstigsteReaktionsbedingungen ein pH von 8 bis 11 bei einer Temperatur von

40—45° an. Das Ende der Reaktion wird durch Titration mit Natrium¬

nitrit festgestellt.Die Herstellung der Amido-Bindung kann jedoch noch in anderer

Weise erfolgen. Das Azetylsulfanilamid wird mit dem halogenierten Sub-

stituenten zur Reaktion gebracht und nachher desazetyliert :

Hlg.R»-

NHCO.CH3

beziehungsweise

NH.COCH3 NHCOCH3

S02NHNa

R stellt einen beliebigen Rest dar, z. B. Pyridyl oder Thiazolyl. Auf diese

Art werden auch Azyle an der Sulfonamido-Gruppe eingeführt, indem manSulfanilamid mit einem Säurechlorid zur Reaktion bringt.

Zur Einführung von Pyridinen, wie auch von Chinolinen, können die

Bedingungen hier so gewählt werden, dass auf den Schutz der Amino-

Gruppe durch den Azetyl-Rest verzichtet werden kann98).

Hlg-R

Wenn 2-Halogenpyridine mit Sulfanilamid in Gegenwart von Pottasche

und einer Spur Kupferpulver kondensiert werden, findet die Kondensation

im allgemeinen an der Sulfonamido-Gruppe statt. Beim Schmelzen der

44

beiden Komponenten ohne Alkalikarbonat erfolgt dagegen die Konden¬

sation ausschliesslich am Amino-Stickstoff des Sulfanilamides.. Anschei¬

nend verursacht die Verwendung von Pottasche die Bildung eines Kalium¬

salzes des Sulfanilamides, welches dann mit dem Halogenderivat konden¬

siert. Bei Abwesenheit von Alkalikarbonat ist die. Amino-Gruppe offenbar

aktiver als die Sulfonamido-Gruppe und die Kondensation erfolgt deshalb

am basischen Ende des Sulfanilamid-Moleküls.

Nach einem weiteren Verfahren") soll es auch möglich sein, an Stelle

des Sulfosäurechlorids einen Ester der Sulfosäure mit Aminen umzu¬

setzen.

Schliesslich kann die Synthese auch über das Sulfenamid erfolgen100).Man kondensiert das p-Nitrosulfenylchlorid mit einem heterozyklischenAmin, oxydiert das erhaltene Nitrosulfenamid zum Sulfonamid und führt

die Nitro-Gruppe in eine Amino-Gruppe über.

NO2 N02

NN=/

N02 . NH2

Ebenso kann man das Nitrosulfenamid zum Aminosulfenamid reduzieren,und nach Blockierung der Amino-Gruppe durch einen Azyl-Rest die

Sulfen-Gruppe zur Sulfo-Gruppe oxydieren. In gleicher Weise kann an

Stelle des Sulfenamides auch das Sulfinamid durch Oxydation mittels

Wasserstoffsuperoxyd, Kaliumpermanganat usw. in das Sulfonamid über¬

geführt werden101).Die Umgehung der Schutzazetylierung der N4-Amino-Gruppe wurde

auf verschiedene Art versucht. Die Methoden, die sich der Nitro-Gruppean Stelle der Amino-Gruppe bedienen, wurden bereits mehrfach erwähnt.

Das Verfahren dürfte jedoch nicht allgemein anwendbar sein, denn bei der

Reduktion geben die Derivate, die heterozyklisch gebundenen Schwefel

enthalten, leicht Schwefelwasserstoff ab102). Eine andere Variante ist die

Darstellung von p-Chlorbenzolsulfonamid aus, das mit den 2-Brom-

Heterozyklen kondensiert wird103). Eine in der Formulierung eleganteMethode beruht auf der Verwendung von Azobenzol-p,p'-disulfosäure-chlorid. Zuerst wird durch Umsetzung mit dem Amin das Disulfonamid

hergestellt und dann die Azobindung mit Natriumhydrosulfit in alkalischer

•Lösung reduziert und aufgespalten104). Für eine ähnlich angelegte Syn¬these benützt man Carbanilid als Ausgangsstoff105). Sie wurde während

des Krieges in Russland wegen Essigsäure-Knappheit entwickelt. Das

45

Carbanilid wird mit Chlorsulfonsäure analog wie das Azetanilid sulfoniert,und mit konz. Ammoniak zum Disulfonamid umgesetzt. Aus diesem wird

durch alkalische Hydrolyse Sulfanilamid gewonnen:

NH NH

Co SO3HCI co

NH NH2H2n/ \S02NH2

Die Ausbeuten sind bei diesem Verfahren allerdings nicht sehr günstig,sie betragen weniger als 50%. Die Russen verwendeten auch die nicht

hydrolysierte Verbindung gegen Dysenterie.Die besprochenen Verfahren können auch noch eine gewisse Änderung

dadurch erfahren, dass die verschiedenen Stufen in anderer Reihenfolgedurchgeführt werden. Für Sulfathiazol106) (I) und Sulfadimethylpyri-midin107) (II) sind Synthesen bekannt, bei denen zuerst ein Teilstück des

heterozyklischen Substituenten mit dem Azetylsulfanilsäurechlorid kon¬

densiert und erst dann der Ring des Amins fertig aufgebaut wird.

NHCOCH3 NH-CO-CH,

-RO-GN | J N +(NH4)2S j J NH 0=CH

>- \/ III v \f || + |

SO.NH-C CH,W

Cl

NHCOCH3

II \j> /NH2 OC• CH.,

46

Zur Substitution am Amino-Stickstoff des Sulfanilamid-Moleküls

kommen praktisch nur Azyl-Reste, und zwar von Dikarbonsäuren, in

Betracht, nämlich der Succinyl- und der Phthalyl-Rest. Die Darstellungder Derivate erfolgt meist so, dass das fertige Sulfonamid mit dem Dikar-

bonsäureanhydrid in, einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Azeton,Dioxan, absolutem Alkohol usw., zur Umsetzung gebracht wird, wobei

das Mono-Amid entsteht. Allerdings ist hiezu die Einhaltung bestimmter

Bedingungen notwendig, sonst entsteht an Stelle des Mono-Amides das

Anil. So gibt Sulfanilamid durch Kondensation mit Bernsteinsäure¬

anhydrid in Alkohol das Säureamid, in Pyridin das Anil108):

H,N

CH2COOH

J^_---—*" ch2.co-nh/ \so2nh2CH2

^0

S02NH2 + |

CH2- in P, .,CH2CO

-__2^«> )N<^AS02NH2**

CH2CO

Ferner wurde gezeigt, dass die Kondensation von Sulfapyridin mit Bern¬

steinsäureanhydrid und Phthalsäureanhydrid bei Temperaturen unter

100° das Säureamid gibt, während bei Temperaturen über 100° das Anil

erhalten wird. Mit Maleinsäureanhydrid dagegen wurde nur das Säure¬

amid erhalten, selbst bei 190° 109). Die Anile gehen durch Hydrolyse mit

5 bis 10%igem Alkali in die entsprechenden Säureamide über. Bei keinem

dieser Versuche ist es jedoch gelungen, bei der Kondensation mit Dikar-

bonsäureanhydriden das dritte mögliche Reaktionsprodukt zu erhalten,nämlich das Diamid folgender Zusammensetzung:

R'-NH.OjS/ \nH.CO.R.CO.Nh/^\s02.NH.R.'

Die Dikarbonsäure-Monoamide können auch ohne Lösungsmittel durch

Zusammenschmelzen der beiden Komponenten in aequimolaren Mengenerhalten werden. Man geht aus von der Säure110), wobei das Amid unter

Wasserabspaltung gebildet wird, oder vom Anhydrid111). Diese Synthesescheint jedoch unzweckmässig zu sein, da man ein Produkt erhält, welches

mit braunen Farbstoffen verunreinigt ist, die nur durch umständliche

Reinigung entfernt werden können.

Anschliessend sind die wichtigsten Varianten für die einzelnen Syn¬these-Stufen zusammengestellt, woraus sich ein Überblick über die Aus¬

gangsstoffe, die Hilfsstoffe, sowie die durch jede Reaktion bedingtenNebenprodukte ergibt. Diese letzteren sind, besonders im Hinblick auf

die Bearbeitung der Reinheitsprüfungen zusammengefasst.

47

CO

Nebenprodukte

Produkt

Hilfsstoffe Katalysat

orenLösungsmittel

Ausgangsmaterial

Ope- ration

N'

tg

-*

>CO

<C

y

>

3

0

sN

'

O

CO

o ce rc

CO

o-

SulfonierungR = geschützte Amino-oR'=N'- Substituent

O

O cd_

03

<C

y^31

O^

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Ç2

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co

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Amidierungder Nitro-Qruppe

-

^•1-c3<CI^:i'ts

N/

PyridinK2C03 Kupfer¬pulver

3J

jp'sC^'

o

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3=

co

S O X

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o o O»

*-F=

°o2

3Oï'§'S

Aminlerung

R = SulfonamidogruppeX = Alkalimetall

-n

CD

CD

w

33<G>i

ozc

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co

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^^=o

Eu

r« CD

O,

CO

3Op

O a:

'«C^nTlO3

2. Die allgemeinen Identitätsreaktionen

Als allgemeine Identitätsreaktionen werden hier nicht nur jene Reak¬

tionen betrachtet, die sämtliche Vertreter der Sulfonamide miteinander

gemeinsam haben, sondern auch diejenigen, auf Grund derer die einzelnen

Glieder voneinander unterschieden werden können. Diese letztgenanntensind im allgemeinen um so weniger eindeutig und beweisend, je mehr

die zu unterscheidenden Sulfonamide einander chemisch nahestehen, und

müssen durch physikalische Daten ergänzt werden.

1) Gruppenreaktionen

Die Sulfonamide sind analytisch gekennzeichnet durch ihre beiden

chemisch aktiven Gruppen, die Sulfo-Gruppe und die primäre aromatische

Amino-Gruppe.

a) Nachweis der Sulfo-Gruppe. Für den Nachweis des Schwefels

gibt Analysmetoder11*) folgende Vorschrift:

«Einige cg Sulfanilamid werden mit festem Natriumhydroxyd in einem Nickeltiegelerhitzt, bis eine klarflüssige Schmelze erhalten wird. Diese wird in Wasser gelöst undgibt nach dem Ansäuern mit 2n-Salpetersäure auf Zusatz von 0,5n-Bariumnitrateine weisse Fällung.» ,

Hoffmann und Wilkens113) empfehlen als vereinfachten Schwefel-Nach¬

weis die Oxydation des Sulfonamides mit 30%igem Wasserstoffsuperoxydund Ferrichlorid als Katalysator. In der klaren Lösung wird mit Barium¬

chlorid auf Sulfat-Ionen geprüft. Nach DAK-Präparater werden die Sul¬

fonamide mit der zehnfachen Menge wasserfreiem Natriumazetat erhitzt

und in den entweichenden Dämpfen Schwefelwasserstoff an der Schwär¬

zung von feuchtem Bleiazetat-Pàpier nachgewiesen. Diese Reaktionen

sind jedoch nur Nachweise für Schwefel. Sie sind deshalb für die Sulfo-

Gruppe nicht spezifisch, weil sie auch mit anderem organisch gebundenemSchwefel, z. B. mit demjenigen des Thiazolringes, positiv ausfallen. Ein

eigentlicher Nachweis der Sulfo-Gruppe ist für die Sulfonamide in der

Literatur noch nicht beschrieben. Wir untersuchten diese Frage daher

näher.

b) Nachweis der Amino-Gruppe. Von den vielen möglichenNachweisen wurde eine grosse Anzahl auch für die Sulfonamide be¬

schrieben : Pyridin-Bromzyan-Kondensation114), Furfurol-Reaktion115),Chloranil-Kondensation115), Xanthydrol-Kondensation116), Indophenol-Reaktion117), Aldehyd-Kondensationen mit Formaldehyd118), Benzalde¬

hyd, Zimtaldehyd, und p-Dimethylaminobenzaldehyd119).Am besten hat sich die Diazotierung und nachfolgende Kupplung,

meist mit /?-NaphthoI, bewährt. Die Reaktion ist einfach und leicht

durchführbar und bietet ein weiteres Unterscheidungsmerkmal: die Dia-

zoniumsalze der Sulfa-Heterozyklen sind gelb. Bei N4-substituierten

Derivaten kann die Reaktion erst nach vorangegangener Hydrolyse durch¬

geführt werden.

c) Benzolkern-Nachweis. Für die Anwesenheit des Benzolkernes

sieht Denoelih) die Bildung von Brom-Derivaten als charakteristisch an.

49

\

Da aber auch ungesättigte aliphatische Verbindungen Brom addieren, ist

dieser Nachweis nicht überzeugend.

2) Einzélreàktionen ,

'

Bei den Reaktionen, die in der Literatur zur Unterscheidung der

einzelnen Sulfonamide voneinander beschrieben sind, handelt es sich im

Prinzip meistens um Gruppenreaktionen, deren Ergebnis mit einem oder

mehreren Sulfonamiden anders ist als mit den übrigen. Angesichts der

nahen chemischen Verwandtschaft fallen diese Unterschiede oft recht

geringfügig aus, so dass man auf Vergleichsreaktionen angewiesen ist. Es

dürfte aber für unsere Zwecke kaum angängig sein, Reaktionen aufzu¬

nehmen, wo die Beurteilung des Resultates die Ausführung derselben

Reaktion mit einer oder mehreren anderen Substanzen voraussetzt.

a) Reaktionen mit chemisch definiertem Endprodukt

aa) Amino-Gruppen-Nachweise. Die Unterschiede, die auf¬

treten bei den Reaktionen, welche meist auf der Bildung eines Farbstoffes

beruhen, sind zwischen den einzelnen Sulfonamiden so geringfügig, dass

mit ihrer Hilfe die diversen Vertreter nicht auseinander gehalten werden

können. Auch die übrigen Kondensationen finden durchwegs an der

Amino-Gruppe statt und wurden-bei den Gruppenreaktionen erwähnt.

Sie liefern Produkte, die nach Reinigung durch den Schmelzpunkt,eventuell auch durch die Kristallform zu identifizieren sind und sind des¬

halb nicht vorteilhaft. Mit der Diazo-Reaktion können immerhin folgendeSulfonamid-Gruppen ausgeschieden werden:

1. farbloses Diazonium-Salz

2. gelbes Diazonium-Salz: heterozyklisch substituierte Sulfonamide

3. keine Diazo-Reaktion: N4-substituierte Sulfonamide.

bb) Spaltungen. Die Aufspaltung einer Verbindung in einzelne

Teilstücke hat nur da einen Sinn, wo eines oder mehrere der Spaltpro¬dukte leicht und eindeutig nachweisbar sind. Die Abspaltung des Amins

bei den Sulfonamiden durch saure Hydrolyse ist deshalb unzweckmässig,weil der Nachweis dieser Amine umständlicher ist als derjenige der Sul¬

fonamide' selbst. Er kann im allgemeinen nur unter Herstellung eines

Derivates geführt werden, und wie aus den Untersuchungen von Hinsberg69)hervorgeht, sind die geeignetsten Derivate in diesem Falle gerade die

Benzolsulfonamide, die aber nur durch ihren Schmelzpunkt charakterisiert

sind. Es wird sich daher kaum lohnen, ein durch seinen 'Schmelzpunktdefiniertes Derivat in ein ähnliches zu überführen, das ebenfalls nur durch

den Schmelzpunkt erkannt wird. Ausgenommen hievon sind die Pyri-midin-Derivate. Beim Erhitzen der Substanz findet eine thermische Zer¬

setzung statt, wobei das Amin heraussublimiert. Nach Umkristallisation

kann es an seinem Schmelzpunkt leicht erkannt werden. Bei den Hetero-

zyklen, die zweiwertigen Schwefel enthalten, ist auch dieser leicht nach¬

weisbar, da er schon durch Reduktion mit Mineralsäure und Zinkstaub

zu Schwefelwasserstoff reduziert und als solcher nachweisbar wird102, 117).Günstiger verhält sich bei den N4-substituierten Sulfonamiden die Ab¬

spaltung des N4-Substituenten. Erstens wird die Amino-Gruppe zum

50

Nachweis frei, und zweitens können die zwei hier in Betracht kommenden

Säuren, die Bernstein- und die Phthalsäure, durch charakteristische

Reaktionen nachgewiesen werden.

cc) Salzbildung und Kristallfällungen. Die Bildung von

Salzen mit Silbernitrat und einigen Quecksilbersalzen118), vorzüglich in

ammoniakalischem Milieu, sowie mit Kupfersulfat und Kobaltnitrat120)in alkalischem Milieu, sind der Amido-Gruppe zuzuschreiben. Von diesen

Salzen beanspruchen die Kupfersalze Interesse, da sie verschieden gefärbtsind. Wir untersuchten im praktischen Teil die Brauchbarkeit dieser

Reaktion. Die Erzeugung kristallisierter Fällungen ist mit sehr vielen

Reagenzien untersucht worden: mit Chlorzinkjod, Kupfer-Pyridin, Silico-

wolframsäure121), Ceriumnitrat119), Ittriumnitrat122), Pikrinsäure118, 123),Platinchlorid, Pikrolonsäure123), 2-Nitro-Indandion124), Jodchlor118) und

Brom126), um nur die wichtigsten zu nennen. Dazu kommt das Umkri¬

stallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln126), Rekristallisation aus

der Schmelze126). Diese Kristallfällungen werden meist als Mikro-Reaktio¬

nen ausgeführt. Bereits früher (S. 39) wurde eingehend auf die Frageeingetreten, wa,rum diese Art Reaktionen für Pharmakopöe-Vorschriftenungeeignet sind. Sie wurden daher auch nicht weiter untersucht,

b) Reaktionen mit nicht definiertem EndproduktBei diesen Reaktionen handelt es sich meistens um Farbreaktionen,

die bei sehr energischen Eingriffen, wie trockenes Erhitzen, Einwirkungvon konz. Säuren, Oxydations- und Reduktionsmitteln, auftreten. Am

interessantesten ist hier das trockene Erhitzen der Substanzen über den

Schmelzpunkt hinaus, wobei verschiedene Farben auftreten. Die Brauch¬

barkeit dieser Reaktion ist für Sulfanilamid und Sulfaguanidin augen¬

fällig. Für die übrigen Sulfonamide haben wir die Anwendbarkeit ebenfalls

untersucht. Folgende Farbreaktionen sind ferner beschrieben: Zusatz von

Natronlauge oder Ammoniak zum Diazoniumsalz, Färbung mit Erdmanns

Reagens115), Färbung mit Kaliumbromat in saurer Lösung127), mit Thy¬mol128), mit l-ChIor-2,4-dinitrobenzol129), mit Natriumhypobromit-Lö-sung130), mit Ferrichlorid und Wasserstoffsuperoxyd, und die Holzspan¬reaktion123). Diese Farbreaktionen sind jedoch ihrer geringen Unter¬

scheidungsmöglichkeiten wegen unbrauchbar.

3. Die allgemeinen Reinheitskriterien

Als Verunreinigungen kommen bei den Sulfonamiden Stoffe in Betracht,die vom Ausgangsmaterial, von der Darstellung oder von teilweiser Zer¬

setzung nach längerer und ungeeigneter Lagerung herrühren. Verwechs¬

lungen innerhalb der Sulfonamid-Gruppe dürften auf Grund der Schmelz¬

punkt-Temperaturen zusammen mit den Identitätsreaktionen so gut wie

ausgeschlossen sein. Die Schmelzpunkte, nach steigender Temperaturgeordnet, liegen wie folgt:

Sulfanilamid 164—166°

Sulfadimethylacroylamid 175—180°

Sulfacetamid 181—184°

Succinylsulfathiazol 185—195° (Zers.)

51

Sulfaguanidin 190—193°

Sulfapyridin 191—193°

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin 196—199°

Sulfathiazol 200—204°

Sulfadimethylbenzoylamid 221—224°

Sulfamethylpyrimidin 235—238°

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin 240—242°

Sulfapyrimidin 252—256°

Phthalylsulfathiazol 260—270° (Zers.)Da weder schönende, noch konservierende Zusätze nötig sind, können

andere als die aus den obgenannten Quellen stammenden Verunreinigungennur noch Streckmittel sein.

In bezug auf Verunreinigungen, die aus Nebenreaktionen bei der

Darstellung stammen, sind Literaturangaben äusserst spärlich. Auf Grund

der Zusammenstellung der Darstellungsmethoden (s. S. 48) muss mit fol¬

genden Stoffen gerechnet werden:

1) Leicht wasserlösliche Stoffe

Salzsäure

Schwefelsäure

Phosphorsäure und Alkali- oder Ammoniumsalze derselben

EssigsäureSchweflige Säure

Kohlensäure resp. Karbonate

Ferrichlorid

Alkauen, Ammoniak

2) Schwer wasserlösliche Stoffe

p,p'-substituierte DiphenylsulfoneSulfanilsäure

,

Kalziumkarbonat

Kupferpulver.In den Vorschriften von Pharmakopoen und ähnlichen Veröffentli¬

chungen, in denen Sulfonamide figurieren, sind nicht für jeden einzelnen

der obgenannten Stoffe Prüfungen vorgeschrieben. Es bleibt daher zu

erwägen, inwiefern jeder Stoff von den durchzuführenden Prüfungenerfasst wird. Die Erkennung der genannten wasserlöslichen Verunreini¬

gungen bietet keine besonderen Schwierigkeiten. Alle bestehenden Vor¬

schriften prüfen auf Sulfat und Chlorid. Dies genügt vollauf, da schwefligeSäure, Phosphorsäure und Essigsäure nach den bekannten Darstellungs¬methoden nie allein auftreten. Somit kann aus der Abwesenheit von

Sulfat- und Chlor-Ionen auch auf die Abwesenheit der anderen geschlossenwerden. Die freien Säuren würden übrigens an der sauren Reaktion, die

sie der Sulfonamid-Lösung erteilen, und die Alkalien an der alkalischen,erkannt Averden. Die Prüfung der Reaktion wird auf verschiedene Weise

durchgeführt: entweder nur mit Lackmuspapier oder durch Zugabe von

einigen Tropfen Phenolphthalein und Methylrot, wobei ersteres die Lösungnicht röten und letzteres diese nur gelb oder höchstens orange färben darf.

52

Ferner führen die B. P. 1932 und die U.S.P. XIII eine Titration zur

.Feststellung des Säuregrades durch, bei der ein unzulässiger Säuregehaltebenfalls erkannt wird. Hiezu wird so verfahren, dass eine abgewogeneMenge, ca. 1—2 g, des Sulfonamides mit 100 cm3 Wasser während 5 Mi¬

nuten bei 70° digeriert wird. Dann kühlt man in Eis auf 20° ab, filtriert

von den ausgeschiedenen Kristallen ab, setzt einem bestimmten Teil des

Filtrates einige Tropfen Phenolphthalein zu und titriert mit 0,1 n-Natron-

lauge, wobei ein gewisser Verbrauch nicht überschritten werden darf.

Diese Prüfung wurde von Chapman und Pierce131) einer kritischen Über¬

prüfung unterzogen. Sie soll wegen der nicht absoluten Unlöslichkeit der

Sulfonamide ungenau sein. Die Dissoziationskonstante pK des Sulfa-

thiazols ist 7,12, diejenige des Sulfapyridins 8,43. Die gesättigte Sulfo-

namid-Lösung wird somit mittitriert, und aus der Löslichkeit bei 20°

ergibt sich, dass die in der B.P. 1932 angegebene Menge Natronlaugegerade zur Neutralisation für die in Lösung gegangene Menge Sulfathiazol

ausreicht. Die Autoren empfehlen, zur Bestimmung von freier Säure den

Indikator Bromthymolblau (pH 7) anzuwenden. Die Prüfung wird gleichwie oben ausgeführt, mit dem Unterschied, dass 0,05 cm3 Lauge zur

Erreichung des Farbumschlages genügen. Grundsätzlich erscheint es uns

als nebensächlich, ob das Sulfonamid bei dieser Prüfung mittitriert wird

oder nicht, sofern die Laugenverbrauchs-Limite entsprechend festgesetztwird. Es ist höchstens fraglich, ob unter den angegebenen Bedingungenstets eine gesättigte und nicht gelegentlich eine übersättigte Lösungerhalten wird. Im letzteren Falle erhält man mit Phenolphthalein als

Indikator ein zu hohes Resultat, das aber angesichts der geringen Löslich¬

keit der Sulfonamide nicht stark ins Gewicht fallen dürfte. Enthält ein

Präparat Mineralsäure, so werden infolge der guten Löslichkeit der mineral¬

sauren Sulfonamide ohnehin konzentriertere Lösungen erhalten. Bei der

Titration mit Phenolphthalein wird daher nicht nur die freie Säure,sondern auch das zusätzlich gelöste Sulfonamid titriert, so dass der Über¬verbrauch an Lauge mehr beträgt, als der Mineralsäure entsprechen würde.

4. Die allgemeinen Gehaltsbestimmungsmethoden

Für die quantitative Bestimmung der Sulfonamide gibt es bereits eine

grosse Anzahl von Verfahren, die sich nach Methodik und Anwendungs¬bereich in zwei Gruppen zusammenfassen lassen.

1) Kolorimetrische Methoden

Die kolorimetrischen Methoden beruhen zur Hauptsache darauf, dass

das Sulfonamid diazotiert und dann mit geeigneten aromatischen Aminen

oder Phenolen zu einem Farbstoff gekuppelt wird. Dieser wird kolori-

metrisch bestimmt. Die gebräuchlichsten Vorschriften stammen von

Fuller132), Marshall133), Bratton und Marshall13*), Scudi135), Hecht136),Kimmig131), Oesterheld13S), Frisk139) und Paget1*0). Werner1*1), sowie

Kühnau1*2) verwerten die Kondensation der aromatischen Amino-Gruppemit p-Dimethylamino-benzaldehyd zu den stark gelb gefärbten Schiff'schen

53

Basen. Lapière1*3) baute eine Bestimmung auf der Indophenol-Reaktionauf. Diese kolorimetrischen Verfahren werden in erster Linie vom Mediziner

zur Bestimmung kleiner Sulfonamid-Mengen, wie sie in Körperflüssig-keiten und Geweben vorkommen, verwendet. Wenn sie einigermassengenaue Resultate liefern sollen, bedürfen sie besonderer Apparate, wie des

Pulfrich'schen Stufenphotometers oder anderer Kolorimeter, und kom¬

men schon deshalb für die praktische Pharmazie nicht in Frage. Von ihrer

Bearbeitung oder kritischen Überprüfung wurde daher abgesehen.

2) Gravimetrische, titrimetrische und gasvolumetrische Methoden

a) Gravimetrische Methoden

aa) Schwefelbestimmung. Die zahlreichen Schwefelbestim¬

mungen beruhen alle auf der oxydativen Zerstörung des Sulfonamides

und Oxydation des Schwefels zum Sulfat. Dieses wird als Bariumsulfat

gewogen. Die einzelnen Verfahren differieren nur hinsichtlich der ver¬

wendeten Oxydationsmittel. Mikbli4) löst das zu bestimmende Sulfona¬

mid in starker Salzsäure, erhitzt zum Sieden und fügt bei fortwährendem

Kochen tropfenweise 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zu. Nach WojaJinliS)werden jedoch nach dieser Methode zu tiefe Werte erhalten, da die Zer¬

störung unvollständig bleibt. Er führt daher die Oxydation durch Kochen

mit 63%iger Salpetersäure durch. Verbindungen, welche nur schwierigquantitativ oxydierbar sind, werden noch energischer behandelt, indem

das Verfahren von Mikb mit dem von Wojahn kombiniert wird: die in

konz. Salzsäure gelöste Substanz wird zuerst bei Siedehitze mit Wasser¬

stoffsuperoxyd behandelt und danach 10 Minuten mit Salpetersäuregekocht. Rosenthaler und Capuano1*6) halten auch dieses Verfahren nicht

für allgemein anwendbar. Sie mineralisieren mit einem Karbonat-Nitrat-

Gemisch, bestehend aus 50% Kaliumnitrat, 25% Pottasche und 25%wasserfreier Soda. Das Sulfonamid wird mit der zehnfachen Menge dieses

Gemisches in einem Porzellantiegel erhitzt, bis die Masse vollständigweiss ist. Nach dem Erkalten wird mit salzsäurehaltigem Wasser aus¬

gezogen und mit Bariumchlorid gefällt. Die Resultate, die mit dieser

Methode ermittelt wurden, sind nicht unbefriedigend, ist doch der ge¬fundene Schwefelgehalt meist etwas höher als der theoretische Wert.

Gauthier1") hält derart energische Eingriffe nicht für notwendig und

oxydiert durch Kochen mit einer Lösung von Kaliumpermanganat und

Pottasche. Über die erhaltenen Resultate macht er leider keine Angaben,so dass es nicht möglich ist, sein Verfahren zu beurteilen. Lapièrelis), der

die Mineralisation nach verschiedenen Methoden vornahm, erzielte die

besten Resultate durch Schmelzen mit dem Nitrat-Karbonat-Gemisch.

Vignoli und Sicéli9) wandten zur Mineralisierung die Nitro-jodo-perchlor-Methode von Kahane an, wonach die Substanz mittels eines Gemisches

von Salpetersäure, Perchlorsäure und Jodanhydrid behandelt wird. Nach

der Reaktion wird mit Bariumchlorid Bariumsulfat gefällt. Ihre Ergeb¬nisse sollen sehr befriedigend ausgefallen sein. Resultate waren auch hier

nicht zugänglich.

54

bb) Fällung des Silbersalzes. Von den meisten Sulfon¬

amiden lässt sich aus der alkalischen Lösung ein Silbersalz fällen, das in

Wasser fast unlöslich ist.

ONa y\_

OAg A

H!Nf^,S=N-l J + AgN03 >»Hin/—\s = nU + NaN03

O 0

Chromov und Mitarbeiter150) lösen das Sulfonamid in etwas weniger als

der äquivalenten Menge 0,1 n-Natronlauge, verdünnen mit Wasser und

fällen mit Silbernitrat. Das Silbersalz wird in üblicher Weise in einem

gewogenen Filtertiegel gesammelt, gewaschen, getrocknet und gewogen.Die gravimetrischen Methoden sind der umständlichen Arbeitsweise

wegen wenig beliebt. Man zieht ihnen deshalb wo immer möglich die

titrimetrischen Methoden vor. Wir haben daher auf weitere Versuche in

dieser Richtung verzichtet und uns auf die Bearbeitung der letzteren •

konzentriert.

b) Titrimetrische Methoden

aa) Diazometrie151). Für Sulfonamide mit freier primäreraromatischer Amino-Gruppe wird das in der Technik zur Bestimmungaromatischer Amine gebräuchliche Verfahren verwendet. Bei N*-substi-

tuierten Derivaten muss der Bestimmung die hydrolytische Freisetzungdieser Gruppe vorangehen. Die Sulfonamide werden in saurer Lösung mit

Natriumnitrit titriert, wobei das Diazoniumsalz gebildet wird.

+ HNO2 + HCl

Die Bestimmung wird im Prinzip wie folgt ausgeführt: ca. 0,500 g Sub¬

stanz wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, genau gewogen und in

einem Becherglas mit 5 cm3 konz. Salzsäure und 50 cm3 dest. Wasser bis

zur vollständigen Lösung umgerührt. Die Lösung wird auf 15° gekühlt.Dann werden 25 g zerstossenes Eis zugesetzt. Unter kräftigem Umrühren

wird langsam mit 0,1 molarer Natriumnitrit-Lösung titriert, bis beim

Tupfern auf Jodkaliumstärkepapier oder -paste sofort Blaufärbung auf¬

tritt. Der Endpunkt ist erreicht, wenn nach einminütigem Stehen die

Blaufärbung immer noch sofort auftritt. Die Trocknung ist nicht unbe¬

dingt notwendig; sie wird wohl deshalb in den meisten Vorschriften ge¬

fordert, damit das zur Bestimmung des Feuchtigkeitsgehaltes gebrauchteMaterial verwendet werden kann. Dieses Verfahren weist verschiedene

hinderliche Umstände und Mängel auf. Unbequem ist einmal, dass die

Diazotierung, weil sie keine Ionenreaktion ist, langsam verläuft, und zur

Durchführung einen ungebräuchlichen, engen Temperaturbereich erfor¬

dert: zu tiefe Temperaturen bremsen die Reaktion zu stark ab, bei höheren

55

Temperaturen kann sich salpetrige Säure verflüchtigen oder die Reaktion

anders verlaufen. Sehr lästig ist aber vor allem, dass ein Aussenindikator

verwendet werden muss, was die Beobachtung des Endpunktes unsicher

und zeitraubend gestaltet, denn gegen das Ende hin ist die Diazotierungs-geschwindigkeit so klein, dass die den Endpunkt bezeichnende, beständigeBlaufärbung erst nach einer Minute "Wartezeit als reproduzierbar geltenkann. Zudem leidet die Genauigkeit unter der gegen das Ende ständignötig werdenden Entnahme von Flüssigkeit. Die Methode ist also wenigempfehlenswert. Dennoch ist sie heute praktisch die Standard-Methode

der modernen Arzneibücher für die Bestimmung der Sulfonamide.• Wojahnlis) versuchte, die hauptsächlichsten Unzulänglichkeiten durch

indirekte Titration auszuschalten. Seine Variante der Vorschrift lautet

dahin, dass der auf 5—10° abgekühlten schwefelsauren Sulfonamid-

Lösung 0,1 n-Natriumnitrit im Überschuss zugefügt und der Kolben

verschlossen 5 Minuten lang stehen gelassen wird. In der diazotierten

Lösung wird der Nitritüberschuss mit 0,1 n-Kaliumpermanganat zurück-• titriert. Bei dieser Methode fällt der Aussenindikator, sowie auch die

Flüssigkeitsentnahme aus dem Titrationsgemisch als Fehlerquelle weg. Es

gelang Wojahn, auf diese Art eine ganze Reihe von Sulfonamiden quan¬titativ zu bestimmen. Doch ist das Verfahren nicht mehr anwendbar,sobald das Sulfonamid ein heterozyklisches Ringsystem enthält, da der

Umschlagspunkt infolge der gelben Farbe der heterozyklischen Diazo-

niumsalze nicht mehr scharf erkannt werden kann. Rosenthaler1*6) rechnet

auch mit der Möglichkeit, dass in einzelnen Fällen das Permanganatnicht nur das Nitrit oxydiert, sondern auch das Sulfonamid-Molekül an¬

greift. Das Verfahren ist somit nicht allgemein anwendbar.

Tourne und Hitchens152) haben mit der Diazotierungsmethode sehr

gute Resultate erhalten, indem sie den Endpunkt der Titration poten-tiometrisch feststellten. Diese Ausführung kommt allerdings aus appa¬rativen Gründen für eine Pharmakopöe-Vorschrift nicht in Betracht.

bb) Bromometrie. Mit bromometrischen Bestimmungsmetho¬den befassten sich hauptsächlich Kühnau1*2), Schulek und Boldiszar153),Schulek und Rosza154), Nielsen und Wolffbrandt155)', und lVojahnli5).Weitere Bearbeiter sind Burkat156) und Cousin151). Durch Bromierung mit

einer abgemessenen Menge Bromid-Bromat-Lösung im Überschuss wird

z. B. mit Sulfanilamid in saurer Lösung das Dibrom-Derivat erhalten, waseinem Verbrauch von 4 Brom-Atomen entspricht:

Br

I

H2N <(~\ S02NH2 + 2Brv, >- H2n/ \ S02NH2 + 2HBr~

'

I

Br

Nielsen gibt folgende Vorschrift:

«0,300 g des Sulfonamides wird in einem Messkolben in 5 cm3 verd. Salzsäure gelöstund die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 gebracht. 20 cm3 dieser Lösung werden in

einen Erlénmeyerkolben mit Schliffstopfen pipettiert und mit 0,1 n-Natronlauge auf

56

Phenolphthalein neutralisiert. Nach Zusatz von 30 cm3 Wasser, 20 cm3 0,1 n-Kalium-

bromat und 10 g Kaliumbromid wird mit 5 cm3 konz. Salzsäure angesäuert. Die

Bromierungsdauer beträgt für Sulfanilamid und Albucid 5 Minuten, für Sulfapyridin2 Sekunden (!). Dann werden 10 cm3 10%ige Kaliumjodid-Lösung zugefügt und das

abgeschiedene Jod wird mit 0,1 n-Natriumthiosulfat zurücktitriert.»

Das Suppl. I Ph. H. V. verwendet diese Methode zu Gehaltsbestimmungenvon Sulfanilamid mit einigen Änderungen : man verzichtet auf den Säure¬

zusatz zum Auflösen der Substanz und lässt unter Erwärmen lösen. Da¬

durch erübrigt sich das Neutralisieren vor dem Zusatz der Bromierungs-Lösung. Als solche steht eine fertige Bromid-Bromat-Lösung zur Ver¬

fügung. Die bromometrischen Methoden sind jedoch nicht allgemein an¬

wendbar, da bei den Sulfa-Heterozyklen die Bromierung nicht strengnach dem Grundschema verläuft. Je nach den Versuchsbedingungen ent¬

stehen verschiedene Bromierungsprodukte, wodurch der Bromverbrauch

stark schwankt. Sowohl die Bromierungsdauer, als auch die Säurekonzen¬

tration haben einen beträchtlichen Einfluss auf das Resultat. So fanden

Nielsen und Wolffbrandt für Sulfathiazol einen Verbrauch von 6 Brom-

Atomen, was der Bildung eines Tribrom-Derivates entspricht. Dieses

Resultat wurde nur erhalten, wenn die Salzsäurekonzentration über 25%betrug. Bei Säurekonzentrationen unter 25% entstehen unvollständigbromierte Verbindungen. Nach Wojahn verläuft die Bromierung stufen¬

weise: zuerst wird das Mono- und dann das Dibrom-Derivat gebildet. Bei

allen untersuchten Bromierungsprodukten gibt er als Endstufe das Dibrom-

Derivat an. Er hält es für wahrscheinlich, dass die Umsetzung vom Mono-

und Dibrom-Derivat nicht quantitativ verläuft, sobald das erstere aus

der Lösung ausfällt. Diese Abscheidung kann durch einen erhöhten Salz¬

säurezusatz verzögert werden. Wojahn fand, dass auch ein Zusatz von

Essigsäure die Ausfällung der primär entstehenden Monobromverbindun-

gen hintanhält. Er geht so vor, dass er direkt mit Bromat bis zur Gelb¬

färbung der Lösung titriert und nach Zusatz von Kaliumjodid den kleinen

Überschuss zurücktitriert. Gute Erfahrungen machte er mit einer Salz¬

säurekonzentration von 25%. Bei seinen Resultaten fällt indessen auf,dass er nicht in allen Fällen zu Werten kam, die 100% des angewandtenSulfonamides entsprechen.

Für Sulfapyridin, das besondere Schwierigkeiten zu bieten scheint,wurden die Verhältnisse von Gauthier158) untersucht. Er suchte unter

verschiedenen Bedingungen nach der Bromierungsdauer, die ein eindeutigesEndprodukt ergeben würde, konnte aber im Bereich von wenigen Sekun¬

den bis 18 Stunden keine klar festgelegten Werte auffinden. Stoffe mit

kernständigen, leicht oxydierbaren Methyl-Gruppen lassen sich auch nicht

bromometrisch bestimmen, da letztere gleichzeitig zu Aldehyd- und

Karboxyl-Gruppen oxydiert werden können. Wojahn stellte bei längererEinwirkung von freiem Brom auf Septazin einen deutlichen Benzaldehyd-Geruch fest.

Die Bestimmbarkeit von Sulfonamiden in galenischen Zubereitungenwurde von Conway159) untersucht. In Salben sollen die Sulfonamide sehr

gut bestimmbar sein, dagegen in Tabletten nicht, da die gebräuchlichenExcipientia, die mit Bromwasser reagieren, nicht leicht abgetrennt werden

s57

können. Wells160) bestimmte Tabletten, indem er die säureunlöslichen

Hilfsstoffe abfiltrierte, die Amido-Bindung des Sulfonamides hydrolysierteund dann während einer Stunde bromierte. Diese Methode benötigt jedochüber 2 Stunden. Conway gibt nun an, dass in einem Milieu von 50—70%Eisessig die Oxydation der Excipientia vernachlässigbar ist, während die

Sulfonamide dennoch innert 2 Minuten quantitativ bromiert werden.1 Der

Brom-Überschuss wird durch Rücktitration mit 0,1 n-arseniger Säure bis

zum Verschwinden der charakteristischen gelben Bromfarbe bestimmt.

Anhand der potentiometrischen Titration wurde festgestellt, dass dieser

Farbumschlag dem wahren Endpunkt entspricht. Die ebenfalls gebräuch¬liche Methode, einen Überschuss an arseniger Säure zuzusetzen und mit

Bromid-Bromat-Lösung zurückzutitrieren, lieferte unbefriedigende Resul¬

tate. Ferner wurden' unter den Bedingungen, unter denen die Bestimmungdurchgeführt wird, die für die Bromometrie empfohlenen Indikatoren wie

Methylorange, Methylrot, Bordeauxrot usw. nicht zerstört, bevor ein

beträchtlicher Brom-Überschuss vorhanden war. Bei zu grossem Brom-' Überschuss kommen aber beträchtlich zu hohe Resultate heraus. Die

jodometrische Bestimmung des Brom-Überschusses ist befriedigend für

Sulfanilamid, Sulfathiazol, Sulfadiazin und Sulfaguanidin. Dagegen konnte

bei Gegenwart von bromiertem Sulfamethylpyrimidin und Succinylsulfa-thiazol kein stabiler Endpunkt der Thiosulfat-Titration gefunden werden.

Conway gibt Resultate für Sulfanilamid, Sulfathiazol, Sulfadiazin, Sulfa¬

methylpyrimidin, Sulfaguanidin und Succinylsulfathiazol, dagegen keine

für Sulfapyridin, das hier am meisten interessieren würde. Seine ver¬

hältnismässig guten Resultate stehen in einem gewissen Widerspruch zu

den früheren Erfahrungen. Die Methode, mit der wir uns eingehend be¬

schäftigten, kann daher erst anhand unserer eigenen Versuche beurteilt

werden.

cc) Azidimetrie

1. Titration der intakten Amido-Gruppe. Die saure Funktion der Sul¬

fonamide ist im allgemeinen so schwach, dass sie kaum oder gar nicht

azidimetrisch bestimmt werden kann. Die bis heute ausgearbeiteten Me¬

thoden konnten sich nicht durchsetzen. Einzig Sulfadimethylbenzoylamidwird in Analysmetoder161) durch Titration mit O,ln-Natronlauge be¬

stimmt. Lapière162) arbeitete azidimetrische Bestimmungsmethoden für

verschiedene Sulfonamide aus. Die Amido-Gruppe des Sulfanilamides

selbst hat zu wenig stark saure Eigenschaften, um azidimetrisch bestimmt

werden zu können153). Hingegen verstärkt die Substitution an der Amido-

Gruppe deren sauren Charakter, und Lapière konnte geeignete Bedingun¬gen für die Titration von Sulfacetamid, Sulfapyridin und Sulfathiazol

finden. Für Sulfacetamid gibt er folgende Vorschrift an:

«Ca. 0,200 g Sulfacetamid (genau gewogen) werden in 20 cm3 0,1 n-Natronlaugegelöst und der Laugenüberschuss mit 0,1 n-Salzsäure zurücktitriert.»

Als Indikator wurde Phenolphthalein mit dem Umschlagsintervall pH8,2—9,8 versucht, doch wurden damit zu hohe Werte erhalten, weil das

pH der Sulfacetamid-Natrium-Lösung saurer ist. Methylrot dagegenschlägt zu tief im sauren Gebiet um und gibt zu niedrige Resultate, ebenso

58

Phenolrot. Gute Werte wurden schliesslich mit Kresolrot erhalten, das

bei pH 7—8,8 von purpur nach gelb umschlägt, und zwar scharf. Wenigergünstig liegen die Verhältnisse für Sulfapyridin. Nach einer Vorschrift der

Ziekenhuis en Gemeenteapothekers163) wird wie folgt verfahren:

«249 mg Sulfapyridin (= 1 Millimol) werden in 15 cm3 0,1 n-Natronlauge gelöst.Man fügt 30 cm3 konz. Weingeist und 10 Tropfen Thymolphthalein zu und titriert

bis zur Entfärbung.»

Die Resultate, die Lapière auf diese Art erhielt, waren zu tief. Er suchte

deshalb einen bei alkalischerem pH umschlagenden Indikator, und wählte

Tropäolin 0. Dieses schlägt bei pH 11,1—12,7 von rot über braun nach

gelb um. Da der Übergang allmählich erfolgt, ist der Endpunkt sehr

schwer und unsicher zu erkennen, und man ist auf eine Vergleichslösungangewiesen. Die Methode ist daher unpraktisch. Mit Sulfathiazol erhielt

Lapière sehr günstige Resultate, nachdem er gefunden hatte, dass die

Lösung von Sulfathiazol-Natrium ein pH hat, bei dem Thymolphthaleineben farblos ist. Seine Arbeitsweise ist hier folgende:

«Ca. 0,250 g Sulfathiazol (genau gewogen) wird in 20 cm3 0,1 n-Natronlauge gelöst.Man fügt 10 cm3 Weingeist zu und titriert mit 0,1 n-Salzsäure bis zur Entfärbung.»

Es versteht sich von selbst, dass der zugesetzte Weingeist in allen Fällen

auf den entsprechenden Indikator neutralisiert sein muss. In der obigenVorschrift ist der Indikator bereits im Weingeist enthalten und braucht

nicht mehr zugesetzt zu werden.

2. Titration von Spaltstücken nach vorangegangener Hydrolyse. Die

Spaltung der Amido-Bindung durch saure Hydrolyse und Titration des

abgetrennten Amines ist sehr umständlich. Als allgemeines Verfahren zur

Sulfonamid-Bestimmung kommt dieser Weg schon deshalb nicht in Be¬

tracht. Schulek und Boldiszar153) haben Sulfanilamid auf diese Art be¬

stimmt. Die Verbindung musste zur vollständigen Aufspaltung in Sulfanil-

säure und Ammoniak 1 Stunde lang mit 70%iger Schwefelsäure gekochtwerden. Dann wurde alkalisiert und der Ammoniak mit Wasserdampf in

eine abgemessene Menge vorgelegter 0,ln-Säure überdestilliert. Der

• Gehalt wird durch Titration der überschüssigen Säure ermittelt. Lapièrelei)bestätigte die guten Resultate für Sulfanilamid und übertrug die Methode

auch auf Sulfacetamid, Sulfapyridin und Sulfathiazol. Mit Sulfacetamid

erhielt er ebenfalls befriedigende Werte; mit Sulfapyridin kamen sie zu

tief heraus, und mit Sulfathiazol geht die Methode überhaupt nicht mehr,da einerseits Aminothiazol kaum wasserdampfflüchtig, und andererseits

auch nicht azidimetrisch bestimmbar ist. Für Sulfapyridin gibt Chromov-

Borisov1*5) ein abgekürztes Verfahren an, das aber auch so noch lang¬wierig genug ist. Sulfapyridin wird während 30 Minuten in 25%igerwässeriger Salzsäure durch Kochen am Rückfluss hydrolysiert. Dann wird

das ganze Gemisch im gleichen Gefäss auf dem Wasserbad zur Trockene

eingedampft. Der Rückstand, Sulfanilsäure und 2-Aminopyridin-Chlorhy-drat, wird mit heissem Wasser aufgenommen und mit 0,1 n-Natronlaugegegen Phenolphthalein titriert. Der Autor gibt die Resultate von 5 Be¬

stimmungen, die ein Mittel von 99,5% ergeben und im Bereich zwischen

99,3 und 99,7% liegen.

59

Um einen Einblick in die azidimetrischen Bestimmungsmethoden zu

gewinnen, führten wir eine Anzahl Bestimmungen nach den Angaben von

Lapière162) aus, und wir geben unsere Erfahrungen anhand der Resultate

wieder.

dd) Argentometrie

Wie bereits bei den gravimetrischen Methoden (s. S. 55) dargelegtwurde, geben die meisten Sulfonamide mit Silbernitrat ein in neutraler

Lösung unlösliches Silbersalz. Die argentometrischen Methoden sind so

aufgebaut, dass der Verbrauch von 0,ln- Silbernitrat bei der Bildung des

Sulfonamid-Silbers titrimetrisch gemessen wird, indem man nach Zufügendes Silbernitrates im Überschuss das nicht verbrauchte Silber zurück¬

titriert. Chromov150) löst ca. 0,3 g Sulfapyridin in etwas weniger als der

äquivalenten Menge O,ln-Natronlauge und 15 cm3 Wasser durch Er¬

hitzen auf 70°. Dann fügt er 25,0 cm3 0,ln-Silbernitrat zu und erhitzt

nochmals bis nahe unter den Siedepunkt. Nach dem Abkühlen filtriert er

durch einen Glasfiltertiegel, wäscht zuerst mit 5%iger Salpetersäure (!!!)und dann mit Wasser nach, bis im abfliessenden Filtrat das Silber-Ion

nicht mehr nachweisbar ist. Im Gesamtfiltrat wird das Silber nach Volhard

mit O,ln-Ammoniumrhodanid und Eisenammoniumalaun als Indikator

in salpetersaurer Lösung titriert. Diese Methode bringt somit das gesamteüberschüssige Silber zur Bestimmung. Sehr fragwürdig erscheint uns bei

dieser Vorschrift allerdings das Waschen des Niederschlages mit verd.

Salpetersäure, da dieser in saurem Milieu sehr gut löslich ist.

Die drei folgenden Bearbeiter der Methode trennen den Silbernieder¬

schlag ab und titrieren einen aliquoten Teil des Filtrates. Leal166) führt

die Bestimmung mit ca. 0,5 g Sulfapyridin durch. Dieses wird in 20 cm3

Wasser und 0,9 cm3 10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst. Nach

dem Erkalten wird der Lösung 0,42 cm3 verd. Salpetersäure zugesetzt.Nun erfolgt die Ausfällung des Silbersalzes mit einer gemessenen Menge0,ln-Silbernitrat, Ergänzung des Reaktionsgemisches mit Wasser auf

100 cm3 und schliesslich die Bestimmung des überschüssigen Silbernit¬

rates in einem aliquoten Teil der vom Niederschlag abfiltrierten Lösung.Sulfathiazol wird gleich bestimmt, nur werden 0,8 cm3 10%ige Natron¬

lauge und 0,2 cm3 Salpetersäure verwendet. (Unter verd. Salpetersäure ist

hier n-Salpetersäure verstanden.) Der Autor gibt jedoch nicht an, wie er

zu diesen Zahlen gekommen ist. Henjes167) geht etwas anders vor: er löst

das Sulfonamid in 2 n-Salpetersäure, setzt das Silbernitrat zu und neutra¬

lisiert dann mit n-Ammoniak auf Lackmus. Lapière1GS) hat die argento-metrische Bestimmung ebenfalls angewendet. Seine Arbeitsweise weicht

in einigen Einzelheiten von den vorigen ab. Zum Auflösen des Sulfa-

pyridins zieht er Natronlauge dem Ammoniak vor, weil das Silbersalz in

letzterem etwas löslicher ist. Er versetzt die eingewogene Menge Sulfa¬

pyridin mit gerade soviel 0,1 n-Natronlauge, dass Thymolphthalein leicht

blau wird. Beim Ausfällen des Silbersalzes in diesem alkalischen Milieu

wird der Niederschlag jedoch nicht rein weiss, und die Resultate werden

zu hoch; wahrscheinlich fällt infolge der Alkalität der Lösung etwas

60

Silberoxyd aus. Daher änderte der Autor seine Vorschrift. Die Lösungmuss durch Zusatz von 1 Tropfen 0,1 n-Schwefelsäure wieder entfärbt

werden, erst dann wird das Silbernitrat zugefügt. Auf diese Art fällt ein

rein weisser Niederschlag aus. Für die Bestimmung von Sulfathiazol ver¬

wendet Lapière zum Auflösen 0,1 n-Ammoniak. Den Grund hiefür gibter nicht an. Die Resultate, die nach diesen beiden Varianten von Lapièreerhalten wurden, zeigen befriedigende Werte.

Für Sulfacetamid wurde eine im Prinzip gleiche Methode versucht,wobei aber das Silbernitrat durch Quecksilberazetat ersetzt und so das

Quecksilbersalz ausgefällt wurde169). Dieses wird aus der heissen wässrigenSulfacetamid-Lösung ausgefällt, und das überschüssige Quecksilber¬azetat titriert. Da jedoch der Sulfacetamidquecksilber-Niederschlag ziem¬

lich viel Quecksilberazetat adsorbiert, kann zur Titration nicht ein ali¬

quoter Teil entnommen werden, weil so zu hohe Resultate erhalten wer¬

den, sondern das gesamte Filtrat und die Waschflüssigkeit, mit der die

adsorbierten Anteile ausgewaschen werden, müssen titriert werden.

Die argentometrischen Methoden der obgenannten Autoren (derenVorschriften im Wortlaut bei der Darstellung unserer Untersuchungenwiedergegeben sind) wurden von uns auf ihre breitere Anwendbarkeit hin

einer eingehenderen Bearbeitung unterzogen. Sie werden anhand unserer

eigenen Befunde näher besprochen.

c) Gasvolumetrische Methode

Von Chromov170) stammt eine gasvolumetrische Methode zuf Sulfon-

amid-Bestimmung. Einer summarisch gehaltenen Notiz darüber ist fol¬

gendes Grundsätzliches zu entnehmen: Sulfonamide reagieren mit Salpe¬tersäure in konz. Schwefelsäure bei Zimmertemperatur unter quantitativerBildung von N20. Azylierte Sulfonamide reagieren gleich, indem die erste

Reaktion die Aufspaltung der Azylbindung ist. N-Aryl-substituierte Deri¬

vate liefern jedoch kein N20. Eine genauere Beschreibung der Methode

war uns leider nicht zugänglich.

lu. Praktischer Teil

1. Die Testsubstanzen

Für die Ausführung der vorliegenden Arbeit standen uns von den

meisten der zur Bearbeitung ausgesuchten Sulfonamide mehrere Muster

handelsüblicher Fabrikate zur Verfügung*. Zuerst prüften wir die einzel¬

nen Präparate nach Angaben aus der Literatur auf ihre Identität und

Reinheit. Dann wurde ein Anteil des besten Musters jedes Derivates um¬

kristallisiert, bis sich dessen Schmelzpunkt nicht mehr veränderte, und

die Identität mittels einer Mikro-Elementaranalyse bestätigt. Diese Rein¬

substanzen bildeten die Grundlage für unsere Untersuchungen.Zu deren Gewinnung wurden die Stoffe in siedend heissem Lösungs¬

mittel gelöst und die Lösungen faserfrei filtriert, nachdem gefärbte Lö¬

sungen vorher mit Tierkohle behandelt worden waren. Die beim Abkühlen

* Siehe Verzeichnis S. 134.

61

ausgeschiedenen Kristalle wurden abgenutscht, mehrmals mit Wasser

gewaschen und bei 80° getrocknet. Über die Lösungsmittel sowie die nach

der Ph. H. V. ermittelten Schmelzpunkte und die Resultate der Elemen¬

taranalyse orientieren die nachfolgenden Angaben.

Sulfacetamid: 5 g geben mit 80 cm3 heissem Wasser eine farblose

Lösung, die sich am Licht schwach gelblich färbt, und nach Behandeln

mit Tierkohle farblos bleibt. '

Schmelzpunkt: 180,5—182°

Analyse: berechnet C 44,82% H 4,71%gefunden C 44,85% H 4,72%

Sulfadimethylacroylamid: 3 g geben mit 60 cm3 heissem Weingeist eine

farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 150 cm3 heisses

Wasser zugesetzt werden.

Schmelzpunkt: 177—177,5°

Analyse: berechnet C 51,95% H 5,55%gefunden C 52,15%' H 5,43%

Sulfadimethylbenzoylamid: 5 g geben mit 125 cm3 heissem Weingeisteine farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 230 cm3

heisses Wasser zugesetzt werden.

Schmelzpunkt: 212,5—213,5°

Analyse: berechnet C 59,19% H 5,30%gefunden C 58,93% H 5,19%

Sulfapyridin: 5 g geben mit 150 cm3 heissem Weingeist eine gelblicheLösung, die nach dem Behandeln mit Tierkohle farblos wird.

Schmelzpunkt: 190—191°

Analyse: berechnet C 53,00% H 4,45%gefunden C 52,88% H 4,57%

Sulfathiazol: 5 g geben mit 250 cm3 heissem Wasser eine farblose

Lösung.Schmelzpunkt: 199—200,5°

Analyse: berechnet C 42,50% H 3,57%gefunden C 42,40% H 3,56%

Succinylsulfathiazol: 5 g geben mit 50 cm3 heissem Weingeist eine

farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 100 cm3 heisses

Wasser zugesetzt werden.

Schmelzpunkt: 180—184° unter ZersetzungAnalyse: berechnet C 43,93% H 3,69%

gefunden C 44,10% H 3;85%

Phthalylsulfathiazol: 5 g geben mit 300 cm3 heissem Weingeist eine

farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 350 cm3 heisses

Wasser zugesetzt werden.

Schmelzpunkt: Zersetzung ab 260°

Analyse: berechnet C 50,61% H 3,25%gefunden C 50,49% H 3,32%

62

Sulfapyrimidin : 4 g geben mit 800 cm3 heissem Weingeist eine farblose

Lösung.Schmelzpunkt: 246,5—247,5°

Analyse: berechnet C 47,99% H 4,03%gefunden C 48,17% H 4,11%

Sulfamethylpyrimidin: 5 g geben mit 500 cm3 heissem "Weingeist eine

schwach gelbliche Lösung, die nach Behandeln mit Tierkohle farblos wird.

Schmelzpunkt: 230,5—231,5°. Analyse: berechnet C 49,87% H 4,58% •

gefunden C 49,83% H 4,58%

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin: 5 g geben mit 100 cm3 eine gelblicheLösung, die auch nach mehrmaligem Behandeln mit Tierkohle leicht

gelblich bleibt.

Schmelzpunkt: 195,5—196,5°Analyse: berechnet C 51,78% H 5,07%

gefunden C 51,81% H 5,13%

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin: 5 g geben mit 500 cm3 heissem Wasser

eine leicht gelbliche Lösung, die nach Behandeln mit Tierkohle farblos wird.

Schmelzpunkt: 239,5—241°Analyse: berechnet C 51,78% H 5,07%

gefunden G 52,02% H 4,98%

Sulfaguanidin : 5 g geben mit 60 cm3 heissem Wasser eine farblose

Lösung.Schmelzpunkt: 187,5—189,5°

Analyse: berechnet C 39,24% H 4,71%gefunden C 39,40% H 4,87%

2. Reihenversuche für Gruppen- und Einzelreaktionen

Aus der grossen Zahl Reaktionen, die sich in der Literatur für die

Sulfonamide finden, haben wir diejenigen, die wir für unsere Zwecke als

geeignet erachten, ausgesucht, und mit unserer Sulfonamid-Serie durch¬

geprüft. Die parallele Durchführung derselben Reaktion mit allen Sul¬

fonamiden ermöglicht am besten, die Spezifität oder Allgemeingültigkeiteiner Prüfung zu beurteilen. Für Gruppenreaktionen lassen sich auf diese

Art gut diejenigen Bedingungen ausfindig machen, unter welchen eine

Reaktion für alle Vertreter positiv ausfällt, währenddem bei Einzel¬

reaktionen leicht feststellbar wird, ob sie für einen oder mehrere Ver¬

treter positiv sind, oder ob ihre Spezifität an gewisse Versuchsbedingungengebunden ist, deren Nichteinhaltung eventuell auch bei anderen Ver¬

bindungen einen positiven Ausfall vortäuscht. Dagegen muss man sich

bei solchen Reihenversuchen stets vor Augen halten, dass relativ feine

Unterschiede in der Reihe noch genügend gut feststellbar sind, dass aber

bei der Ausführung einer solchen Reaktion mit einer Substanz allein oft

nicht mehr zu entscheiden ist über das Resultat, weil die breite Vergleichs¬möglichkeit fehlt.

63

1) Diazo-Reaktion

Mit der Diazo-Reaktion wird die primäre aromatische Amino-Gruppealler Sulfonamide nachgewiesen. Sie ist daher eine typische Gruppen¬reaktion. Sie kann folgendermassen formuliert werden:

OH

Na OH

Bei N4-substituierten Sulfonamiden ist sie erst nach hydrolytischer Frei¬

setzung der Amino-Gruppe positiv:Von den verschiedenen Ausführungsformen legten wir unseren Unter¬

suchungen diejenige zu Grunde, die im Suppl. I Ph. H. V. für Sulfa-

nilamid vorgeschrieben ist:

«1 cg Sulfanilamid + 2 Tropfen verd. Salzsäure R. werden in 1 cm3 Wasser gelöst.Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit versetzt. Beim darauffolgenden Zu-

tropfen einer Lösung von 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verd. Natronlauge entsteht

zuerst ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.»

Der Ausfall der Reaktion ergibt die Möglichkeit, die Sulfonamide auf

Grund der Farbe ihrer Diazoniumsalze in 2 Gruppen zu unterteilen.

Das Diazoniumchlorid der heterozyklisch substituierten Derivate ist gelbgefärbt. Die gelbe Farbe tritt sofort nach Zusatz der Nitrit-Lösung in

Erscheinung. Folgende Tabelle zeigt den Verlauf der Reaktion bei den

verschiedenen Verbindungen :

Farbe auf Zusatz der alkalischen

j8-Naphthol-Lösung

orange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,.dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag, gelierend,dann tiefrote Färbung

Verbindung Farbe auf Zusatzder Nitrit-Lösung

Sulfanilamid farblos

Sulfacetamid farblos

Sulfadimethylacroylamid farblos

Sulfadimethylbenzolylamid farblos

Sulfapyridin kräftig gelb

Sulfathiazol kräftig gelb

Sulfapyrimidin blass gelblich

Sulfamethylpyrimidin blass gelb

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin blass gelb

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin blass gelb

Sulfaguanidin farblos

64

Sulfadimethylbenzoylamid und die Pyrimidin-Derivate sind sehr schlecht

löslich. Es erweist sich als vorteilhaft, wenn man das Gemisch Substanz

+ 2 Tropfen verd. Salzsäure R. vorsichtig erwärmt, bis die Substanz in

der Salzsäure gelöst ist. Erst dann wird 1 cm3 Wasser zugefügt.Succinyl- und Phthalylsulfathiazol wurden zur Freisetzung der pri¬

mären aromatischen Amino-Gruppe der sauren Hydrolyse mit starker

Salzsäure unterzogen. Bei Verwendung von ca. 18%iger Salzsäure genügteschon Erhitzen und kurzes Sieden während einiger Sekunden, um eine für

die positive Reaktion genügende Menge Sulfathiazol abzuspalten. Nach

der Diazotierung muss aber neutralisiert werden, da sonst beim Zusatz

der alkalischen Lösung zum stark sauren Diazotierungs-Gemisch das

/9-Naphthol ausfällt, bevor eine Kupplung stattfindet. Um die Neutrali¬

sation zu umgehen, wurde versucht, mit verd. Salzsäure R. zu spalten.Eine solche Lösung muss jedoch 5—10 Minuten lang im Sieden gehaltenwerden, bis eine nur einigermassen erkennbare Reaktion zustande kommt.

Schliesslich wurde in folgendem Verfahren die einfachste und zugleichbeste Lösung gefunden:

«1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 4 Tropfen verd. Salzsäure R. aufgenommen.Das Gemisch wird erhitzt und sorgfaltig im Sieden erhalten, bis von der Flüssigkeitnoch 1 Tropfen zurückbleibt. Dann werden 1—2 cm3 Wasser zugesetzt und weiter

wie bei den andern Sulfonamiden verfahren.»

Für Phthalylsulfathiazol gilt die gleiche Arbeitsweise, nur werden statt

4 Tropfen verd. Salzsäure R. deren 6 genommen. In beiden Fällen erhält

man bei der Diazotierung eine intensive gelbe Färbung und beim Kuppelnmit der alkalischen /9-Naphthol-Lösung zuerst einen kräftigen orange

Niederschlag und dann die tiefrote Färbung.Führt man die Reaktion ohne Sulfonamid mit den Reagenzien allein

aus, so erhält man auf tropfenweisen Zusatz der alkalischen /5-Naphthol-Lösung zum farblosen Gemisch von Salzsäure und salpetriger Säure eine

eigelbe Fällung und anschliessend eine braune Färbung.

2) Nachweis der Sulfo-Gruppe

Vielfach wird einfach der Schwefel-Nachweis neben der Diazo-Reaktionals hinreichender Beweis für das Vorliegen eines Sulfonamides angese¬

hen171). Wir haben jedoch danach getrachtet, durch den Nachweis der

Sulfo-Gruppe eine noch eindeutigere Charakterisierung zu erreichen. Dem

Aufbau dieser Reaktion wurde die Tatsache zu Grunde gelegt, dass beim

Verschmelzen von aromatischen und aliphatischen Sulfosäuren mit Alkali

die Sulfo-Gruppe unter Bildung von Alkalisulfit gegen die Hydroxyl-Gruppe ausgetauscht wird:

NH2 NH2'

+ 2KOH ^ [| J + K2S03 + NH3

S02NH2 OH

065

Feigl1) weist kleine Mengen Sulfit, bzw. das durch Ansäuern daraus

freigemachte Schwefeldioxyd, durch die induzierte Oxydation von grünemNickel(II)- zu schwarzem Nickel(III)-Hydroxyd nach. Er führt die

Reaktion wie folgt durch:

«In einem Glührohrchen, dessen kugelförmige Erweiterung etwa 3 cm3 fasst, wird

eine ganz kleine Menge der zu prüfenden festen Substanz mit einem Körnchen festem

Natriumhydroxyd über kleiner Flamme so lange erhitzt, bis gerade Schmelzungerfolgt. Dann lässt man abkühlen, löst die Schmelze in 2 Tropfen Wasser, fügt 1 bis

2 Tropfen konz. Salzsäure hinzu (Prüfung auf saure Reaktion durch Einwerfen eines

Streifchens Lackmuspapier) und spült die Wände des Glühröhrchens mit Wasser ab.

Nachdem der Rand des Röhrchens sorgfältig abgewischt ist, legt man auf denselben

ein mit Nickelhydroxydpaste bestrichenes Filtrierpapierscheibchen und taucht zur

schnelleren Verflüchtigung der schwefligen Säure das untere Ende des Glühröhrchensauf einige Minuten in ein Schälchen mit heissem Wasser. Die Bildung von Sulfit ist

durch Schwarz- oder Grauwerden des grünen Nickelhydroxyds kenntlich.»

Bei der Überprüfung erwies sich die Reaktion jedoch als zu umständlich.

Erstens ist die Herstellung von alkalifreiem Nickelhydroxyd sehr zeit¬

raubend. Der Hydroxyd-Niederschlag fällt sehr fein, fast gallertig aus

und lässt sich schlecht auswaschen und filtrieren. Zweitens dauert es ziem¬

lich lange, bis soviel Nickel (III)-Hydroxyd gebildet ist, dass man es ein¬

wandfrei erkennen kann. Überdies besteht eine Komplikation des Nach¬

weises darin, dass die Thiazol-Derivate, welche heterozyklisch gebundenen,zweiwertigen Schwefel enthalten, diesen bei der Alkalischmelze als Alkali¬

sulfid freisetzen. Beim Ansäuern der gelösten Schmelze entsteht somit

Schwefelwasserstoff, der mit dem Nickelhydroxyd schwarzes Nickelsulfid

bildet und so die Erkennung von Schwefeldioxyd verunmöglicht. Der

Schwefelwasserstoff kann zwar mittels Merkurichlorid oder Bleiazetat aus

der gelösten Schmelze entfernt werden.

Wesentlich einfacher wird die Reaktion durch die Verwendung des

Fuchsin-Formaldehyd-Reagenses nach Sleigmanri1). Der Nachweis mit

diesem Reagens beruht auf der Beobachtung, dass der Farbstoff, der durch

' die Einwirkung von Aldehyden auf fuchsinschweflige Säure entsteht,

gegenüber starken Mineralsäuren viel beständiger ist, als Fuchsin selbst.

Es handelt sich hiebei lediglich um eine veränderte Kombination des

bekannten Aldehyd-Nachweises mit fuchsinschwefliger Säure. Das Reagenshat nach Grant11*) am besten folgende Zusammensetzung:

«11 cm3 konz. Schwefelsäure werden mit 234 cm3 Wasser verdünnt und die Flüssigkeitmit 4 cm3 3%iger weingeistiger Fuchsin-Lösung versetzt. Nach 3—4 Minuten ist die

Lösung gelblich-braun. Man setzt 1 cm3 40%ige Formaldehyd-Lösung zu, worauf die

Flüssigkeit einen leichten Rotstich erhält.»

Im übrigen bleibt die Arbeitsweise gleich wie oben, nur dass man das

Reagenzglas mit einem mit der Reagens-Flüssigkeit getränkten an Stelle

des mit Nickelhydroxydpaste bestrichenen Filtrierpapierscheibchens be¬

deckt. Die Anwesenheit von Schwefeldioxyd gibt sich durch blaue, violette

oder dichroische Blau-Purpur-Färbung des Scheibchens" zu erkennen.

Die obgenannten Autoren setzen das Reagens direkt dem nicht an¬

gesäuerten Reaktionsgemisch zu. Unsern Untersuchungen zufolge ist dies

aus folgenden Gründen absolut nicht angängig:a) Die Färbung tritt auch bei Anwesenheit gewisser anderer, sogar

schwefelfreier Verbindungen auf.

66

/

b) Bereits mit Natronlauge entsteht eine Blaufärbung, die besonders

dann, wenn sie vor dem Ansäuern von einem suspendierten Stoff adsor¬

biert wird, zu Trugschlüssen Anlass geben kann.

c) Auch Schwefelwasserstoff ruft eine ähnliche Färbung hervor.

Die Arbeitsbedingungen müssen deshalb unbedingt so gewählt werden,dass nur Schwefeldioxyd-Gas mit dem Reagens in Berührung kommt.

Es ist nicht mit allen Sulfonamiden gleich einfach, die Alkalischmelze

so zu leiten, dass die Schmelze auch wirklich Sulfit enthält, z. B. miss¬

glückte der Schwefeldioxyd-Nachweis meistens mit Sulfaguanidin. Sicher

gelingt er jedoch, wenn an.Stelle des' festen Natriumhydroxyds wasser¬

freies Natriumkarbonat verwendet wird, wobei nicht geschmolzen, son¬

dern höchstens schwach geglüht wird. Beim Ansäuern des gelösten Ge¬

misches muss dann aber wegen der starken Kohlensäure-Entwicklungsehr vorsichtig vorgegangen werden. Auf jeden Fall ist die saure Reaktion

zu kontrollieren. Das Glühen mit Soda an Stelle der Alkalischmelze mit

festem Natriumhydroxyd lässt sich bei allen Sulfonamiden anwenden,wodurch eine einheitliche allgemeine Reaktion für sämtliche Verbindungenmöglich wird. Für die praktische Ausführung hat sich folgende Arbeits¬

weise als die günstigste erwiesen:

«Ca. 5 cg Substanz werden mit 0,4 g wasserfreiem Natriumkarbonat vermischt und

in einem hitzebeständigen Reagenzglas zur Verkohlung der organischen Substanz

erhitzt, so dass höchstens der Grund' des Glases schwach ins Glühen kommt. Nach

dem Erkalten löst man mit 2 cm3 Wasser, fügt 4—5 Tropfen Bleiazetat R. zu und

säuert mit konz. Salzsäure an. Nach dem Abklingen der Kohlensäure-Entwicklungwird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-Formaldehyd-Reagens getränktenFiltrierpapierscheibchen gedeckt. Blaue oder blauviolette Färbung des Scheibchens

zeigt Schwefeldioxyd an. Die Entwicklung von Schwefeldioxyd kann durch Ein¬

stellen des Reagenzglases in heisses Wasser beschleunigt werden.»

Das Reagens verändert sich ziemlich rasch, seine Empfindlichkeit nimmtschon nach einigen Tagen merklich ab. Es soll daher stets vor Gebrauchfrisch hergestellt werden. Für kleine Mengen kann folgende Vorschrift

dienen :

«Zu 8 Tropfen konz. Schwefelsäure (Normaltropfenzähler) -f- 3 cm3 Wasser werden '

2 Tropfen 3%ige weingeistige Fuchsin-Lösung zugesetzt. Der gelbbraun gewordenenLösung setzt man 5 Tropfen Formaldehydspiritus zu, worauf die Flüssigkeit einenStich ins Violette erhält.»

Wir haben darauf verzichtet, die bei der Alkalischmelze bzw. beim

Verkohlen mit Soda auftretenden Gerüche näher zu spezifizieren. Sie sind

zwar einigermassen kennzeichnend: Merkaptan-ähnlich bei den Thiazol-

Derivaten, nach Anilin bei Sulfanilamid, Isonitril-ähnlich bei Sulfapyridinund starke Ammoniak-Entwicklung bei Sulfaguanidin. Auch untersuchtenwir nicht, wie die Arbeitsbedingungen das Auftreten gasförmiger Produkte

beeinflussen. Ausserdem sind die Dämpfe unangenehm in der Beobachtungund ihre eindeutige Charakterisierung ist sehr schwierig.

3) Kupfersalz-FällungDie Brauchbarkeit der Kupfersalz-Bildung mit den Sulfonamiden in alka¬

lischer Lösung als Identitätsreaktion wird sehr verschieden beurteilt. Dies

rührt davon her, dass die Reaktion, je nach den gewählten Arbeitsbedingun¬gen, sehr uneinheitliche Resultate zeitigt. Bei Anwesenheit überschüssiger

67

Lauge fällt auch Kupferhydroxyd aus. Wenn daher die Reaktion

bei verschiedenen Laugenüberschüssen oder in verschieden konzentrierten

Lösungen ausgeführt wird, erhält man jedesmal ein anderes Resultat, da

' die mitgefällte Menge Kupferhydroxyd das Aussehen und die Farbe des

Niederschlages wesentlich beeinflusst. Durch Neutralisationsreihen von

der alkalischen Seite her konnten wir diese Färb- und Formwechsel gutbeobachten. Ausser der absolut vorhandenen Laugenmenge scheint auch

das pH, bei welchem die Fällung stattfindet, eine Rolle zu spielen, indem

möglicherweise je nach der Wasserstoff-Ionen-Konzentration Kupfersalzevon verschiedener Konstitution ausfallen, oder Komplexe gebildet werden.

Um Einblick zu gewinnen, in welcher Abhängigkeit die Farbe eines

bestimmten Niederschlages zum pH der Lösung steht, untersuchten wir

die Fällung von Kupfer-Sulfathiazol in Pufferlösungen von abgestuftempH. Als Puffergemische dienten für den Bereich bis pH 9 das Borat-

Salzsäure-Gemisch nach Sörensen175) und für den Bereich über pH 9 das

Borat-Natriumhydroxyd-Gemisch nach Sörensen. Die Arbeitsweise war

folgende :

«5 cg Sulfathiazol werden durch Schütteln in 5 cm3 Pufferlösung aufgelöst. Ein

eventueller unlöslicher Anteil wird sedimentieren gelassen. Dann werden 3 TropfenKupfersulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort, sowie nach längerer Zeit

beobachtet.»

Die Residtate sind in folgender Tabelle dargestellt:

pH x Ablauf der Reaktion

sofort beobachtet später beobachtet

ca. 7,0—7,2 erst nach einigen Sekunden

schwache violett-bräunliche

Färbung

langsam ins Violette ziehend

ca. 7,3 erst nach einigen Sekunden

schmutzig violett, gallertig

intensiv violett werdend

7,6 schwach bräunlich-violette

Trübung, gallertig

beim Schütteln violett werdend

7,75 schwach bräunlich-violette

Trübung

beim Schütteln violett werdend

8,0 braun-violetter Niederschlag beim Schütteln violett werdend

8,25 braungrün-violetter Niederschlag rasch violett werdend

8,5 braungrüner Niederschlag rasch grau, später violett werdend

8,75 grüner Niederschlag schmutzig grau, später violett werdend

9,0 grüner Niederschlag braun-violett, später violett werdend

9,3 grüner Niederschlag stahlgrau, später violett werdend

9,5 grüner Niederschlag bräunlich, dann grau und schliesslich

violett werdend

9,75 grüner Niederschlag gelblich-grün, dann stahlgrau, schliess¬

lich violett werdend

10,0 grüner Niederschlag gelblich, dann stahlgrau, schliesslich

violett werdend

10,25 grüner Niederschlag gelblich, dann stahlgrau, schliesslich

violett werdend

10,5 grüner Niederschlag gelb, dann stahlgrau, schliesslich

violett werdend

Aus diesen Beobachtungen ist deutlich ersichtlich, dass und wie die

Niederschlagsbildung vom pH der Lösung abhängig ist. Bei nahezu neu¬

traler Lösung entsteht zuerst eine gallertige Fällung, die schliesslich in

68

das violette Kupfersalz übergeht. In stärker alkalischen Lösungen fällt

primär ein grüner Niederschlag, aus, von welchem in langsamer Umwand¬lung über verschiedene Farbtöne das violette Kupfersalz "gebildet wird.

Sample178) verwendete diese Reihe von Färbwechseln zur Identifizierungder Sulfonamide, indem er die zu untersuchende Substanz unter den¬

selben Bedingungen mit der bekannten Testsubstanz verglich, eventuell

unter zeitlicher Fixierung des Ablaufes. Seine Vorschrift lautet dahin, dass

kleine Mengen Substanz allmählich zu 5 cm3 0,1 n-Natronlauge zugefügtwerden, bis sich nichts mehr löst. Dann wird filtriert und zum Filtrat

werden 3 Tropfen einer 15%igen Kupfersulfat- oder Kobaltsulfat-Lösunggegeben. Wir versuchten, die Identifizierung der Sulfonamide auf diese

Weise durchzuführen. Die Resultate waren jedoch absolut unbefriedigend.Die U.S.P. XIII gibt für die Ausführung der Reaktion folgende Vor¬

schrift (Art. Sulfapyridin und Sulfathiazol) :

«Zu ungefähr 20 mg Substanz, die in 5 cm' dest. Wasser suspendiert ist, wird tropfen¬weise n-Natronlauge zugefügt, bis alles gelöst ist. Dann werden 2—3 Tropfen n-Kupfer-sulfat-Lösung zugefügt. Sulfapyridin gibt einen grünen Niederschlag, der beim

Stehen gräulich wird, Sulfathiazol einen purpurnen.» -

Da sich die Sulfonamide in derart verdünnten Alkali-Lösungen sehr

ungleich schnell lösen, wird meistens ein Laugenüberschuss zur Lösunggefügt, und die Niederschläge fallen von Fall zu Fall, wie oben gezeigtwurde, verschieden aus.

Die Vorschrift der B.P. 1932 (7ih Add.) lautet:

«Ca. 1 cg wird in einer Mischung von 10 cm3 Wasser und 2 cm3 0,1 n-Natronlaugegelöst und 0,5 cm3 Kupfersulfat-Lösung zugesetzt. (Sulfadiazin: olivgrüner Nieder¬

schlag, der beim Stehen purpurgrau wird; Sulfapyridin: grüner Niederschlag, der

beim Stehen gräulich wird; Sulfathiazol: graupurpurner Niederschlag).»Auch hier ist die Natronlauge im Uberschuss vorhanden, so dass immer

etwas Kupferhydroxyd mit ausfällt. Bereits Witte11) wies auf diesen

Fehler hin, und schlug folgendes Procedere vor:

«Zu ± 50 mg'Substanz werden 5 Tropfen 0,ln-Lauge zugefügt und das Gemisch

mit Wasser auf 2 cm3 verdünnt, zum Sieden erhitzt, mit Wasser auf 15 cm3 gebrachtund filtriert. Dieser Lösung wird 1 Tropfen Kupfersulfat-Lösung zugefügt und die

Farbe nach 1 Minute beobachtet. Klare, hellblau-grüne (Sulfasuxidin, Albucid) und

schwach trübe Flüssigkeiten (Sulfanilamid) werden als negativ angesehen. Sulfa-mezathin gab eine smaragdgrüne, klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit kleine

braune Kristallenen abschieden.»

Bei der Überprüfung dieser Methode erhielten wir folgende Resultate:

Verbindung Resultat

Sulfanilamid negativSulfacetamid negativSulfadimethylacroylamid negativSulfadimethylbenzoylamid negativSulfapyridin gelbgrüne TrübungSulfathiazol intensiv violett

Succinylsulfathiazol negativPhthalylsulfathiazol negativSulfapyrimidin mauve mit violettem Stich

Sulfamethylpyrimidin beige-mauveSulfa-4,6-dimethy]pyrimidin grüne Lösung, nach Stehen braune Kristalle

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin grüne LösungSulfaguanidin negativ

69

Die Angaben von Witte sind somit gut reproduzierbar. Wir fanden ferner,dass die beiden isomeren Sulfadimethylpyrimidine besser unterscheidbar

sind, wenn die Reaktion in der unfiltrierten Aufschwemmung ausgeführtwird; beim 4,6-Derivat entsteht dann sehr bald eine orange Färbung, aus

der sich ein orange bis brauner Niederschlag abscheidet. Die Deutlichkeit

der Reaktion lässt jedoch zu wünschen übrig, und wir versuchten, durch

weniger starke Verdünnung zu augenfälligeren Resultaten zu gelangen.Die Vorschrift von Witte wurde folgendermassen abgeändert:

«Zu ca. 50 mg Substanz werden 5 Tropfen 0,1 n-Lauge gefügt, und das Gemisch

wird mit Wasser auf 2 cm3 verdünnt, zum Sieden erhitzt, mit Wasser auf 5 cm3

gebracht, im fliessenden Wasser abgekühlt und filtriert. Dem Filtrat wird 1 TropfenKupfersulfat zugefügt.» •

•

Die Reaktion fällt nun folgendermassen aus:

Verbindung Resultat

Sulfanilamid"

negativSulfacetamid negativSulfadimethylacroylamid blassblaue TrübungSulfadimethylbenzoylamid blassblaue TrübungSulfapyridin gelbgrüner oder apfelgrüner Niederschlag, der gräulich¬

gelb wird

Sulfathiazol violetter NiederschlagSuccinylsulfathiazol bläulich-weisser NiederschlagPhthalylsulfathiazol bläulich-weisser NiederschlagSulfapyrimidin gelbgrüner Niederschlag, sofort beige, dann rasch violett

werdend

Sulfamethylpyrimidin grüngelber Niederschlag, gelbbraun werdend

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin gelbgrüner Niederschlag, der sich beim Umschütteln

sofort zu einer smaragdgrünen Lösung auflöst, die in

orange übergeht und einen orange Niederschlag bildet

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin grüne LösungSulfaguanidin negativ

Zusammenfassend halten wir fest: Die Reaktion wird nach unserer Modi¬

fikation

negativ mit Sulfanilamid

Sulfacetamid

Sulfaguanidinunspezifisch mit Sulfadimethylacroylamid

SulfadimethylbenzoylamidSuccinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazol

spezifisch mit SulfapyridinSulfathiazol

SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin

Sulfathiazol und Sulfapyrimidin haben insofern einen ähnlichen Ausfall

dieser Reaktion, als zum Schluss beide Kupfersalze violett sind, Sie können

aber leicht dadurch unterschieden werden, dass bei Sulfathiazol sofort

ein violetter Niederschlag ausfällt, während bei Sulfapyrimidin zuerst ein

70

gelber, erst nachher violett werdender Niederschlag entsteht. Desgleichenbilden sich sowohl bei Sulfapyridin als • auch bei Sulfamethylpyrimidinzwischen grün und gelb liegende Niederschläge. Der Sulfapyridinkupfer-Niederschlag wird jedoch intensiver gelb mit leicht grauem Stich, der¬

jenige des Sulfamethylpyrimidinkupfers geht ins Hellbraune über. Sehr

schön und eindeutig lassen sich die beiden" Isomeren Sulfa-4,6- und

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin unterscheiden: bei ersterem fällt zuerst ein

Niederschlag aus, der sich wieder löst, um eine orange Trübung und

Fällung zu bilden, während das letztere eine bleibend grüne Lösung bildet.

Sample176) erwähnt eine ähnliche Reaktion, bei der Kobaltnitrat an

die Stelle von Kupfersulfat tritt. Wir untersuchten auch diese Reaktion,konnten jedoch zu keinen befriedigenden Resultaten gelangen.

. 4) Schmelzen

Werden die Sulfonamide trocken vorsichtig verflüssigt und über ihren

Schmelzpunkt hinaus erhitzt, so treten bei einigen davon charakteristische

Färbungen auf, die zur Identifizierung dienen können. Rodillon177) nahmdie Schmelze von Sulfanilamid mit 90%igem Weingeist auf. Der Auszugwar violett-rot gefärbt und zeigte spektroskopisch 3 charakteristische

Absorptionsbanden. Burkat156) extrahierte die Schmelze mit Wasser und

führte mit dem wässrigen Auszug verschiedene Reaktionen durch. Wir

prüften für sämtliche Verbindungen das Verhalten beim Schmelzen,

dagegen wurde auf die Ausführung weiterer Reaktionen mit dem Schmelz-

rückstahd verzichtet. Solche Reaktionen wären nur dann mit Sicherheit

reproduzierbar, wenn die Schmelze unter genau umschriebenen Bedin¬

gungen durchzuführen wäre, was diese einfache Reaktion nur unnötigkomplizieren würde.

Die Ausführung gestaltet sich sehr einfach:

«Einige cg der Substanz werden vorsichtig über kleiner Flamme geschmolzen und

über den Schmelzpunkt hinaus erhitzt, bis die Verkohlung einsetzt.»

Folgende Ergebnisse wurden beobachtet:

Substanz Schmelze

Sulfanilamid dunkelviolett, Geruch nach Ammoniak, dann nach Anilin

Sulfacetamid grünlich-gelbSulfadimethylacroylamid rot-orange, dann rot

Sulfadimethylbenzoylamid weiss, über dem Schmelzpunkt wieder fest und gelblichwerdend. Bei ca. 250° siedet eine Flüssigkeit aus der

Schmelze heraus, die beim Abkühlen erstarrt und intensiv

Zimt-ähnlich riecht. Nach dem Trocknen im Schwefel-

säure-Exsikkator schmilzt dieser abgespaltene Körperbei ca. 67°

Sulfapyridin braun, Geruch nach SchwefeldioxydSulfathiazol braun, Geruch nach Schwefeldioxyd, dann nach

Schwefelwasserstoff und Anilin

Succinylsulfathiazol hellbraun

Phthalylsulfathiazol bräunlich

Sulfapyrimidin gelb, dann dunkelbraun, Geruch nach Schwefeldioxydund Isonitril-ähnlich

71

Substanz Schmelze

SulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidinSulfaguanidin

gelb, dann rotbraun

braun

braun

rötlich-violett, starker Geruch nach Ammoniak

Eindeutig verhalten sich somit die Schmelzen von Sulfanilamid, Sulfa¬

guanidin, Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoylamid. Die

Farben der zwei ersteren sind gleich oder sehr ähnlich, und diese beiden

Verbindungen müssen an einem andern Merkmal oder mit einer andern

Reaktion unterschieden werden. Werden gleiche Reaktionen mit beiden

Verbindungen nebeneinander ausgeführt und die Resultate miteinander

verglichen, so ist die Unterscheidung nicht schwierig, wie folgende Zu¬

sammenstellung zeigt:

Sulfanilamid Sulfaguanidin

Schmelze

Löslichkeit der Schmelze

in Weingeist

in Chloroform

Löslichkeit der Verbindungin verd. Natronlauge

schmilzt farblos, wird

plötzlich vom Rande her

rotviolett, dann dunkel¬

violett

teilweise löslich beim

Kochen, Auszug tief blau¬

violett gefärbtunlöslich

sofort in der Kälte

schmilzt farblos, geht lang¬sam in rotviolett und dann

in braun über

wenig löslich auch beim

Kochen, Auszug höchstens

schwach rötlich gefärbtunlöslich

kaum in der Kälte, besser

beim Erwärmen

Die ungleiche Löslichkeit der Schmelz-Rückstände in Weingeist gibt einen

Anhaltspunkt, ist aber noch kein sicheres Unterscheidungsmerkmal. Ganz

einwandfrei sind dagegen die Verbindungen durch die verschiedene Löslich¬

keit in verd. Natronlauge auseinander zu halten. Zudem liegen ihre

Schmelzpunkte genügend weit voneinander entfernt, um eine Verwechs¬

lung auszuschliessen.

5) Kaliumchromal-Schwefelsäure-Reaktion

Anhand orientierender Versuche war festgestellt worden, dass in konz.

Schwefelsäure gelöste Sulfonamide mit Kaliumchromat-Lösung eine Farb¬

reaktion geben. Wir versuchten, durch Wahl geeigneter Bedingungen der

Reaktion mehr oder weniger spezifischen Charakter zu geben, und kamen

schliesslich zu folgender Arbeitsweise:

«Ca. 50 mg Substanz werden in 2 cm3 Kaliumchromat durch Erhitzen zum Sieden

gelöst. Die Lösung wird in fliessendem Wasser gekühlt und von den ausgeschiedenenKristallen abfiltriert. Das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen konz. Schwefel¬

säure versetzt. Die Reaktion wird nach ca. 10 Sekunden beobachtet.»

Bei den erhaltenen Färbungen lassen sich zwei Gruppen, eine grüne und

eine braune, unterscheiden. In der nachfolgenden Zusammenstellung habenwir die ähnlichen Farben in die gleiche Kolonne gestellt, so dass die

Gruppierung sofort ersichtlich ist.

72

Farbe

Verbindung grüne Gruppe braune Gruppe

Sulfanilamid

Sulfaeetamid

SulfadimethylacroylamidSulfadimethylbenzoylamidSulfapyridinSulfathiazol

SuceinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazolSulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidinSulfaguanidin

laubgrün

malachitgrüngiftiggründunkelgrünmalachitgrüngelbgründunkelgrünmalachitgrün

dunkelrot, dann braun

braun

braun

braun

braunrot

Für sich allein halten wir die Reaktion nicht von grossem Wert, dagegenvermag sie bei der Unterscheidung zwischen einzelnen Derivaten als Hin¬

weis einige Bedeutung haben.

6) Reaktion mit Phenolen und Hypochlorit

In seiner Arbeit beschreibt Lapière179) einige Versuche zur Charakteri¬

sierung von Sulfanilamid mittels der Indophenol-Reaktion. Auf diese

Resultate zurückgreifend dehnten wir unsere Untersuchung über diese

Reaktion auch auf die übrigen Sulfonamide aus. Während Lapière mit

einer ca. l°/00igen Sulfonamid-Lösung, gesättigtem Karbolwasser und

einer Hypochlorit-Lösung mit ca. 5% aktivem Chlor arbeitete, wählten wir

für die orientierenden Versuche eine etwas abgeänderte Arbeitsweise:

«Ca. 1 cg Substanz wird mit 1 cm3 Karbolwasser zum Sieden erhitzt. Dem heissen

Gemisch werden 4 Tropfen Natriumhypochlorit zugesetzt. Dann wird im fliessenden

Wasser gekühlt und die Farbe beobachtet (I). Nun wird 1 cm3 reiner Amylalkoholzugesetzt und geschüttelt. Man beobachtet nach Trennung der Schichten die Farbederselben (II).»

Die Färbungen fallen recht verschieden aus, aber es lassen sich deutlich

zwei Gruppen unterscheiden:

a) Im Gemisch (I) entsteht ein violetter, blauer oder brauner Farb¬

stoff, der beim Ausschütteln mit Amylalkohol diesen blau bis violett

färbt, wobei die wässrige Phase rot bis braun bleibt. Es sind dies:

Verbindung Gemisch (I) Amylalkohol (II) wässrige Phase (II)

Sulfanilamid

SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin

amethystblaurotbraun

braunrot

braun

rehbraun

dunkelblau

violett

purpurviolett

burgunderrotgelbbraun

gelbbraun

Wurden die Mengenverhältnisse etwas verändert, so war ersichtlich, dass

die Farbe der wässrigen Phase davon abhängt, wieviel Sulfonamid vor¬

handen ist. Wird soviel verwendet, dass nur ein Teil an der Indophenol-Reaktion teilnimmt, und ein anderer Teil noch mit Hypochlorit allein

reagiert, so wird die wässrige Phase stärker gefärbt. Ihre Farbe stammt

73

also lediglich aus der Reaktion zwischen dem Sulfonamid mit dem

Hypochlorit. Ist dagegen Phenol im Uberschuss, so geht fast der gesamteFarbstoff in den Amylalkohol über, und das Wasser erscheint fast farblos,

b) Im Gemisch (I) entsteht eine gelbe oder grüne Farbe, die beim

Ausschütteln mit Amylalkohol zum grossen Teil im Wasser verbleibt:

Verbindung Gemisch (I) Amylalkohol (II) wässrige Phase (II)

Sulfacetamid grün blass blaugrün gelbgrünSulfapyridin gelb farblos gelbSulfathiazol braungelb farblos braungelbSuccinylsulfathiazol gelb gelblich gelbPhthalylsulfathiazol grüngelb gelblich grüngelbSulfaguanidin dunkelgelb dunkelgelb dunkelgelbSulfadimethylacroylamid dunkelgrün blass grün gelbgrünSulfadimethylbenzoylamid dunkelgrün blass grün gelbgrün

Die bemerkenswerteste Reaktion liefert hier Sulfaguanidin, da sich die

intensive gelbe Farbe gleichmässig in beide Phasen (II) verteilt.

Die oben erwähnte Beobachtung, dass die Sulfonamide auch mit

Hypochlorit allein eine Färbung ergeben, veranlasste die Durchführungder folgenden Versuchsreihe zur Ermittlung dieser Farben:

«1 cg Substanz wird mit 1 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt und dem Gemisch 1 TropfenNatriumhypochlorit zugetropft.»

Verbindung Färbung Löslichkeit der Färbungin Chloroform'

Sulfanilamid orange, dann rotbraun unlöslich

Sulfacetamid orange, dann hellbraun,

unlöslich

Sulfadimethylacroylamid langsam hellgelb unlöslich

Sulfadimethylbenzoylamid blass gelb unlöslich

Sulfapyridin kanariengelb löslich

Sulfathiazol blass gelb, dann bräunlich unlöslich

Succinylsulfathiazol farblos

Phthalylsulfathiazol ganz blass gelb unlöslich

Sulfapyrimidin gelb, dann braun wenig löslich

Sulfamethylpyrimidin grüngelb wenig löslich

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin grüngelb, dann dunkelgelb wenig löslich

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin dunkelgelb wenig löslich

Sulfaguanidin blass gelb unlöslich

Dank dem Ausbleiben jeglicher Färbung bei Succinylsulfathiazol eignetsich die Reaktion für diese Verbindung als Reinheitsprüfung. Da die

Farbe im allgemeinen mit organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar

ist, stört sie somit auch die Indophenol-Reaktion nicht wesentlich. Trotz¬

dem versuchten wir, sie auszuschalten, indem wir die Arbeitsbedingungenso wählten, dass immer ein Phenolüberschuss vorhanden ist. Die Arbeits¬

vorschrift lautet dann wie folgt:«1 cg Substanz wird mit 1 cm3 Wasser und 1 Tropfen verflüssigtem Phenol zum

Sieden erhitzt. Dann werden 4 Tropfen Natriurnhypochlorit zugesetzt. Nach dem

Abkühlen wird die Farbe (I) beobachtet. Nun wird mit 1 cm3 Amylalkohol aus¬

geschüttelt. Nach der Trennung der Schichten sind in diesem verschiedene Farben (II)wahrnehmbar.»

74

Die Resultate sind nunmehr folgende:

Verbindung Farbe I Farbe II

im Amylalkohol im Wasser

Sulfanilamid amethystblau tiefblau blass rosa, bis

farblos

Sulfacetamid dunkelgrün blass blau tiefgrünSulfadimethylacroylamid blaugrün

1

schmutzig grün blaugrünSulfadimethylbenzoylamid blass grün gelblich blaugrünSulfapyridin schmutzig orange rosa (Phenol!) blass gelbSulfathiazol blass orange

«

rosa (Phenol!) blass gelbSuccinylsulfathiazol farblos

Phthalylsulfathiazol blass gelb farblos farblos

Sulfapyrimidin braunrot rotviolett gelbSulfamethylpyrimidin braunviolett tief violett farblos

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin dunkelrot-violett tiefrot orange

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin rotbraun rosa (Phenol!) blass gelbSulfaguanidin dunkelgelb dunkelgelb dunkelgelb

Es lassen sich hier folgende Gruppen unterscheiden :

a) grüne Gruppe: Sulfacetiimid

SulfadimethylacroylamidSulfadimethylbenzoylamid

b) blau-violette Gruppe: Sulfanilamid

SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin

Sulfaguanidin

SulfapyridinSulfathiazol

SuccinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazol

c) gelbe Gruppe:

d) negative Gruppe:

Die Einhaltung der vorgeschriebenen Konzentrationen ist wesentlich,speziell bei der Gruppe a); bei Sulfacetamid kann bei Verwendung von

zu wenig Phenol auch Rotfärbung auftreten. Zudem werden die Färbungenmit einem grossen Phenolüberschuss wesentlich tiefer.

Wir versuchten, durch Anwendung anderer phenolischer Körper zu

weiteren Unterscheidungsmöglichkeiten zu gelangen. So wurden in gleicher,Weise untersucht: Guajakol, o-Kresol, Thymol, o-Kresotinsäure, a- und

/3-Naphtb.ol, ferner die Dioxybenzole, Resorzin, Brenzkatechin und Hydro-chinon. Nur Thymol kann mit Phenol in Konkurrenz treten, die übrigenPhenole sind alle weniger geeignet. Bei Verwendung von Thymol werdendie Färbungen wesentlich intensiver als mit Phenol. Die Beobachtung derFarben nach dem Ausschütteln mit Amylalkohol erfolgte auch in alkali¬

schem Milieu, indem dem Gemisch 2 cm3 verd. Natronlauge zugesetztwurden. Diese Massnahme erwies sich jedoch nicht als besonders vorteil¬haft. Lediglich Sulfanilamid lässt sich noch etwas deutlicher von den

Pyrimidin-Derivaten unterscheiden. Wir geben aber der Vollständigkeithalber auch diese Beobachtungen in der untenstehenden Tabelle wieder:

Der Versuch war folgendermassen angelegt:

75

«1 eg Substanz + 1—2 eg Thymol werden mit 1 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt und

dem Gemisch langsam 4 Tropfen Natriumhypochlorit zugetropft. Dabei wird der

Farbwechsel (I) beobachtet. Nun wird mit 1 cm3 Amylalkohol ausgeschüttelt und

nach Trennung der Phasen werden deren Farben beobachtet (II), ebenso nach Zusatz

von 2 cm3 verd. Natronlauge (III).»Bei Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoylamid genügen4 Tropfen Natriumhypochlorit nicht, es müssen deren 6 bis 8 zugesetztwerden, um eine schöne Reaktion zu erhalten. Bei Sulfacetamid ist der

Thymolüberschuss wichtig, weil sonst kein Farbwechsel stattfindet. Inter¬

essant ist neben der allgemein verstärkten Farbintensität auch die Auf¬

trennung der grünen Farbe des Sulfadimethylacroylamides (in schwä¬

cherem Ausmasse auch bei Sulfadimethylbenzoylamid) in rot und gelb,wodurch eine klare Unterscheidung gegenüber Sulfacetamid möglich wird.

Die Pyrimidin-Derivate weisen wohl verschiedene Farbtöne auf, doch

dürfte es nur mittels Vergleichsreaktionen möglich sein, sie einzeln zu

unterscheiden. Wir betrachten die Reaktion in diesem Falle eher als

Gruppenreaktion. Negativ bleibt sie nach wie vor für Sulfapyridin,Sulfathiazol und dessen N4-Derivate.

Die Resultate sind in folgender Tabelle enthalten:

Verbindung Farbe I Farbe II Farbe III

im Amyl¬alkohol

im Wasserim Amyl¬alkohol

im Wasser

Sulfanilamid hellila-

tieflila-trübe

dunkellila blassrosa tiefblau hellblau

Sulfacetamid orange-

rotorange-grüngrün gelborange grünblau blassgelb

Sulfadimethyl¬ orange- blutrot gelb blau gelbacroylamid blaugrünSulfadimethyl¬ grünlichgelb blass orange farblos grün farblos

benzoylamidSulfapyridin orange braun trübe trübe trübe

Sulfathiazol orange gelb trübe trübe trübe

Succinylsul- trübe trübe trübe trübe trübe

fathiazol

Phthalylsul- trübe trübe trübe trübe trübe

fathiazol

Sulfapyrimidin orange-himbeerrot

burgunder¬rot

violett weinrot violett

Sulfamethyl- orange-tiefrot- weinrot trübrosa schmutzig violettrosa

pyrimidin schmutzig violett violett

Sulfa-4,6- rosa-tiefrot- burgunder¬ rosa violettrot • blasslila

dimethyl- violettrot rot,

pyrimidin .

SuIfa-2,4- orangerot- blutrot rosa braunrot violett

dimethyl- braunrot

pyrimidinSulfaguanidin orange orange gelb braun gelb

Zusammenfassend kann gesagt werden : Die Thymol-Hypochlorit-Reaktioneignet sich in der obigen Form gut zur Erkennung von Sulfanilamid,Sulfacetamid, Sulfadimethylacroylamid, Sulfaguanidin und eventuell

Sulfadimethylbenzoylamid. Ferner kann die Zugehörigkeit zur Gruppe

76

der Pyrimidin-Derivate erkannt werden. Für eine Pharmakopöe-Vor-schrift kann sie bei den oben aufgezählten Sulfonamiden angewendetwerden. Sie ist aber auch wertvoll in einem Analysengang zur Erkennungeiner einzelnen rein vorliegenden Verbindung, und verkürzt einen Analysen¬gang, wie er zu diesem Zweck z. B. von Hoffmann und Wilkens171) ausge¬arbeitet wurde, ganz wesentlich.

7) Abspaltung des N^Substituenten

Angesichts der Verschiedenheit der N1-Substituenten liegt der Ge¬

danke nahe, nach einer Möglichkeit zu suchen, eine Verbindung auf ein¬

fache Art durch diesen Substituenten zu charakterisieren. Allerdingsexistieren in der Literatur keine Angaben für einfache, augenfällige Nach¬

weise für die in Frage kommenden Amine. Zur Abspaltung gingen wir

wie folgt vor:

«5 cg Substanz werden in einem Porzellanschälchen mit 1 cm3 Wasser angerührtund das Gemisch mit 3 cm3 konz. Salzsäure erhitzt, bis nur noch wenig Feuchtigkeitim Schälchen verbleibt. Der Rückstand wird mit einigen cm3 10%iger Natronlaugeaufgenommen und der Geruch festgelegt.»

Die Beobachtungen sind kurz folgende:

Sulfapyridin deutlicher Pyridin-GeruchSulfathiazol

SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa:4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin

deutliche «Aminobasen»-Gerüche

Geruchlich lassen sich Unterschiede feststellen; jedoch liegen die Gerüche

nahe beieinander und lassen sich schwer umschreiben, insbesondere da es

sich um wenig bekannte Gerüche handelt. Die Untersuchungen in dieser

Richtung wurden deshalb nicht fortgesetzt.

8) SchmelzpunkteIn seiner Arbeit fasst Butzso) den Schmelzpunkt einer Substanz eher

als ein Reinheitskriterium denn als einen Identitätsnachweis auf, wie aus

der Anordnung seines Textes hervorgeht. Wir halten dagegen eher dafür,die Schmelztemperatur zu den Identitätsbedingungen zu setzen, und

zwar aus folgenden Gründen:

Die Ph. H. V. definiert als Schmelzpunkt das Temperaturintervall vomBeginn der Tröpfchenbildung bis zum Zusammenflüssen der Substanz.

Im Kommentar zur Ph. H. F.179) wird ausdrücklich gesagt, dass das

Klarwerden der Schmelze durch diese Definition nicht gefordert wird. Wir

konnten feststellen, dass bei der Schmelzpunkt-Bestimmung auf diese

Weise beträchtliche Mengen von Verunreinigungen unbemerkt bleiben

können. In einem Versuch mischten wir reinem Sulfanilamid (Smp.164—165°) in Mengen von 1—20% Sulfanilsäure (Smp. 280—300° Zers.)bei und bestimmten den Schmelzpunkt der verschiedenen Gemische

gleichzeitig neben reinem Sulfanilamid. Dabei konnten wir folgende Beob¬

achtungen machen:

77

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Sulfanilamid + 1% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt von 164—165°

bleibt unverändert; klare Schmelze mit einem ungeschmolzenen«Deckelchen». \

Sulfanilamid -f- 2% Sulfanilsäure: wie mit 1% Sulfanilsäure.

Sulfanilamid + 5% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt ist weniger als %°

t tiefer, ca. bei 163,7—165°; nach dem Zusammenfliessen ist ein un¬

geschmolzener Anteil sichtbar.

Sulfanilamid -f- 10% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt liegt bei 163,5 bis

165°, das Zusammenfliessen kann immer noch deutlich beobachtet

werden, wenn auch ein bedeutender Anteil ungeschmolzen bleibt.

Sulfanilamid -\- 20% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt wird unscharf, das

Schwitzen beginnt bei 163,5°, ein Zusammenfliessen lässt sich erst ab

167° beobachten, weil der ungeschmolzene Anteil zu stark in Erschei¬

nung tritt.

Somit biegt die Schmelztemperatur selbst bei beträchtlichen Beimischun¬

gen, also 5—10%, immer noch im Bereich, der von der Ph. H. V. vor¬

geschrieben wird. Wenn nun unter Berücksichtigung einer zulässigenStreuung die Schmelztemperatur nicht zu eng normiert werden darf, so

verliert sie gerade deswegen ihren Charakter als Nachweis kleiner Mengenvon Verunreinigungen. Die • chemischen Reinheitsprüfungen sind dann

empfindlicher und auch die Gehaltsbestimmung dient in diesem Falle als

Reinheitsprüfung.Die in der Literatur vorgefundenen Schmelztemperaturen sind auf

Seite 79 in einer Tabelle zusammengestellt. Zur Beurteilung eignen sich

vor allem diejenigen Angaben, die nach einer festgelegten Bestimmungs¬methode ermittelt wurden, also Angaben aus Pharmakopoen und ähnlichen

Prüfungsvorschriften. Die U.S.P. XIII und die B.P. 1932 benützen ähn¬

liche korrigierte Schmelzpunkte liefernde Apparaturen. Die Ph. Svec. XI

dagegen benützt einen Apparat, der demjenigen der Ph. H. V. sehr ähn¬

lich ist. Ihre Schmelzpunkt-Forderungen sind daher meist etwas niedrigerals die der Erstgenannten, ferner lässt sie beträchtlich weitere Schmelz¬

intervalle zu.

Die von uns mit dem Schmelzpunktapparat der Ph. H. V. mit unsern

Testsubstanzen ermittelten Schmelzpunkte sind anschliessend zusammen¬

gestellt :

Sulfanilamid 164 —165°

Sulfacetamid 180,5—182°

Sulfadimethylacroylamid 177 —177,5°

Sulfadimethylbenzoylamid 212,5—213,5°

Sulfapyridin 190 —191°

Sulfathiazol 199 —200°

Succinylsulfathiazol 187 —192,5° (Zers.)Phthalylsulfathiazol 245 —265° (Zers.)Sulfapyrimidin 246,5—247,5°.

Sulfamethylpyrimidin 230,5—231,5°

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin 195,5—196,5°

Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin 239,5—241°Sulfaguanidin 187,5—190°

78

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79

9) Reinheitsprüfung auf Chlorid, Sulfat, Schwermetalle und Arsen

Die Arbeitsweise für diese" Prüfung ist gegeben durch die Vorschrift

im Art. Sulfanilamidum des Suppl. I Ph. H. V. :

«1 g Sulfanilamid wird in 15 cm3 siedend heissem Wasser gelöst. Die heisse Lösungmuss klar und farblos sein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat, das

neutral reagieren muss, dient als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen. In der

Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nachweisbar sein. Bei der

Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens eine schwache Opaleszenz auf¬

treten. In 5 cg Sulfanilamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.»

Um die Forderungen der Ph. H. V. mit denjenigen anderer Pharma¬

kopoen, in welche Sulfonamide aufgenommen wurden, vergleichen zu

können, wurden die höchst zulässigen Mengen der einzelnen Ionen nach

den von Niederer180) angegebenen Daten approximativ berechnet.

Auf Schwermelalle wird mit 3 cm3 Stammlösung geprüft. Diese ent¬

halten die Schwermetalle von 0,2 g Sulfonamid. Die Reaktion ist negativ,wenn die Lösung pro cm3 weniger als 0,003 mg Blei, insgesamt also wenigerals 0,009 mg Blei oder das Sulfonamid weniger als 0,0045% Schwer¬

metalle, gerechnet als Blei, enthält. Die B.P. 1932 lässt 10 Teile proMillion = 0,001% zu, die U.S.P. XIII 20 Teile pro Million = 0,002%und die Ph. Svec. XI ca. 0,01%.

Auf Abwesenheit von Sulfat wird in 1 cm3 Stammlösung untersucht.

Dieser enthält das Sulfat von 0,066 g Sulfonamid. Die Reaktion ist ne¬

gativ, wenn 1 cm3 Lösung weniger als 0,0006 mg Sulfat oder das Sulfon¬

amid weniger als 0,001% Sulfat enthält. Die B. P. 1932 erlaubt einen

Höchstgehalt von 0,12% Schwefelsäure, die U.S.P. XIII von 0,04%Schwefelsäure und die Ph. Svec. XI einen solchen von 0,035% Sulfat.

Auf Chlorid wird mit 1 cm3 Stammlösung geprüft. Diese Menge enthält

die Chloride von 0,066 g Sulfonamid. Die Reaktion wird eben noch positiv,wenn 1 cm3 Lösung 0,00035 mg Salzsäure oder das Sulfonamid 0,0005%Salzsäure enthält. Die B. P. 1932 gestattet einen Gehalt von 0,036%Salzsäure, die U.S.P. XIII einen solchen von 0,014% Salzsäure und die

Ph. Svec. XI einen solchen von 0,004% Salzsäure.

Bezüglich Arsen fordert das Suppl. I Ph. H. V., dass in 5 cg Sulfon¬

amid kein Arsen nachweisbar sein darf. Die Reaktion ist negativ, wenn

in diesen 5 cg weniger als 0,0015 mg Arsen = 0,003% Arsen enthalten

sind. Von den andern Pharmakopoen prüft nur die B.P. 1932 auf Arsen.

Sie lässt einen Höchstgehalt von 2 Teilen pro Million = 0,0002% Arsen zu.

10) Schwefelsäure färbende Stoffe

Die in der Ph. H. V. oft angewendete Reinheitsprüfung, die darin

besteht, dass eine bestimmte Menge Substanz in konz. Schwefelsäure

gelöst und einige Zeit im Wasserbad erhitzt wird, ohne dass sich die

Lösung verfärben darf, wird vom Suppl. I Ph. H. V. auch für Sulfanilamid

vorgeschrieben. Wir haben untersucht, ob sie sich auch auf die andern

Sulfonamide übertragen lasse. Die Vorschrift lautet: •

«Wird 1 dg Sulfanilamid mit 1 cm3 konz. Schwefelsäure während 3 Minuten im

Wasserbad erhitzt, so darf sich die Flüssigkeit nicht gelb färben (organische Ver¬

unreinigungen),»

80

Wir erhielten folgende Resultate:

Verbindung löst sich wird beim Erhitzen

Sulfacetamid farblos • farblos

Sulfadimethylacroylamid blass grün blass gelbSulfadimethylbenzoylamid farblos gelbSulfapyridin blass gelb gelb bis orangeSulfathiazol farblos gelbSuccinylsulfathiazol gelb stark gelbPhthalylsulfathiazol farblos gelbSulfapyrimidin farblos gelbSulfamethylpyrimidin orange orange

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin farblos blass gelbSulfa-2,4-dimsthylpyrimidin farblos blass gelbSulfaguanidin farblos bräunlich

Aus dem Ergebnis geht hervor, dass die Prüfung nur für Sulfacetamid

übernommen-werden kann. Alle übrigen Sulfonamide zersetzen sich teils

schon beim Auflösen, gewiss aber beim Erhitzen im Wasserbad.

11) Titrierbare Säure

Für die Erfassung eines unzulässigen Gehaltes an titrierbarer Säure

haben wir die Methode der B.P. 1932 und der U.S.P. XIII gewählt. Die

Vorschrift ist so aufgebaut, dass eine abgewogene Menge Sulfonamid mit

der 50-fachen Menge Wasser 5 Minuten lang bei 70° digeriert, dann rasch

auf 20° gekühlt und filtriert wird. 25 cm3 des Filtrates werden mit 2 TropfenPhenolphthalein versetzt und dürfen bis zum Umschlag nicht mehr als

ein bestimmtes Quantum 0,1 n-Natronlauge verbrauchen. Die Empfind¬lichkeit dieser Prüfung kann auf Grund folgender Überlegung ungefährbeurteilt werden: in 25 cm3 Filtrat befindet sich die überschüssige Säure

von 0,5 g Sulfonamid. Der Laugen-Mehrverbrauch beträgt bei einer Ver¬

unreinigung von 1% für Sulfanilsäure 0,24 cm3, für Phthalsäure 0,30 cm3

und für Bernsteinsäure 0,43 cm3 0,1 n-Natronlauge, und bei Säuren mit

niedrigerem Molekulargewicht noch mehr. Die in den beiden obgenanntenArzneibüchern gegebenen Normen konnten wir insofern übernehmen, als

alle unsere Muster denselben entsprachen. Für die übrigen stellten wir die

Forderungen auf Grund der Ermittlung mit unseren Testsubstanzen und

der untersuchten Muster auf. Die Resultate sind bei den einzelnen Ver¬

bindungen angeführt.

3. Die Entwicklung von Gehahsbestimmungsmethoden

Der leitende Gesichtspunkt bei unsern Untersuchungen war, wie

bereits früher erwähnt wurde, Methoden zu finden, die einfacher und rascher

sind als die heute gebräuchliche Diazometrie. In Betracht fielen hier vor

allem argentometrische, bromometrische und azidimetrische Methoden.

Wir entschlossen uns, die argentometrischen näher zu untersuchen. Überdie' bromometrischen wurden insbesondere von Wojahn14,5) schon ein¬

gehende Arbeiten publiziert, deren Resultate jedoch nicht allen Erwar¬

tungen entsprechen. Wir untersuchten sie für jene Verbindungen, die sich

argentometrisch nicht titrieren lassen.

81

1) Argentomelrie

a) Ausarbeitung der Methode

Die argentometrische Bestimmung von Sulfonamiden wird durch den

Umstand ermöglicht, das s die Alkalisalze der meisten Sulfonamide mit

Silbernitrat Silbersalze bilden, die in neutralem Milieu praktisch wasser¬

unlöslich sind.

O Na OAg

H2n/ \s = N-R + AgN03 ^ H2n/ \s = N-R + NaN03

0 o

Die orientierenden Bestimmungen, sowie die Detail-Untersuchungenfür die Ausarbeitung argentometrischer Bestimmungsmethoden für Sul¬

fonamide wnrden 'im wesentlichen mit Sulfapyridin ausgeführt. Der

Grund, dass wir diese Verbindung wählten, hegt darin, dass fast alle

Studien in dieser Richtung, vorab die Arbeiten von Leal166), Lapièreli8),Henjes167) und Chromov150), mit Sulfapyridin unternommen wurden. Zu¬

dem treten bei andern Bestimmungsmethoden, so z. B. bei der bromo-

metrischen und der azidimetrischen, am meisten Schwierigkeiten geradebei Sulfapyridin auf. Die ersten Bestimmungen führten wir nach der Vor¬

schrift von Leal durch. Sie lautet:

«Ca. 0,500 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in 20 cm3 Wasser und 0,9 cm3

10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in einen vorgewärm¬ten Messkolben von 100 cm' Inhalt umgegossen und der Lösungskolben 3 mal mit

10 cm3 Wasser gespült. Nach dem Erkalten wird 0,42 cm3 verd. Salpetersäure zu¬

gefügt, umgeschüttelt und mit 25 cm3 0,1 n-Silbernitrat versetzt. Dann wird mit

Wasser zur Marke ergänzt, umgeschüttelt und filtriert. Vom Filtrat werden 50 cm3

abpipettiert und das Silber nach Volhard bestimmt.»

Die verd. Salpetersäure nach der portugiesischen Pharmakopoe hat einen

Gehalt von 6,3 g HN03 pro 100 cm3. Die Bestimmung des Silbers erfolgtein der Weise, dass der zu bestimmenden Flüssigkeit 5 cm3 verd. Salpeter¬säure (Ph. H. V.) und 1 cm3 Eisenammoniumalaun zugesetzt wurden.

Dann wurde mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

Aus der Arbeit von Leal ist nicht zu entnehmen, wie er zu den für den '

Zusatz von Natronlauge und Salpetersäure vorgeschriebenen Mengengekommen ist; wahrscheinlich handelt es sich um empirisch gefundeneWerte aus einer Versuchsreihe. Wir erhielten bei unseren Bestimmungen,die im halben Masstab durchgeführt wurden, folgende Resultate:

Einwaage Verbrauch an 0,1 n-AgN03 Gefunden

0,2522 g 10,88 cm3 0,2712 g entsprechend 107,5%0,2466 g 10,88 cm3 0,2712 g entsprechend 110,7%0,2511 g 10,47 cm3 0,2671 g entsprechend 106,4%

Für diese zu hohen Werte konnten wir vorerst keine Erklärung geben.Einerseits wäre es möglich, dass durch den etwas gelatinösen NiederschlagSilberionen adsorbiert werden. Anderseits besteht die Möglichkeit, dass

82

infolge der alkalischen Reaktion Silberhydroxyd ausgefällt wird. Das

Natriumsalz des Sulfapyridins reagiert ziemlich stark alkalisch, und

Thymolphthalein wird von der Lösung blau gefärbt. Wir versuchten,durch vermehrten Zusatz von Salpetersäure in einem etwas wenigeralkalischen Gebiet zu arbeiten, um eine Silberhydroxyd-Fällung mit

Sicherheit auszuschalten. Dies lässt sich jedoch nicht ohne weiteres be¬

werkstelligen, da bereits unter den von der Vorschrift gegebenen Bedin¬

gungen eine grosse Neigung des freien Sulfapyridins besteht, auszukri-

stallisieren. Das Auftreten eines Niederschlages in der Lösung ist in

starkem Masse von der Temperatur abhängig, die ihrerseits wieder die

Ausfällung des Silber-Sulfapyridins beeinflusst. Um ohne grosse Tempe¬raturschwankungen dennoch bei Zimmertemperatur arbeiten zu können,ohne ein vorzeitiges Auskristallisieren befürchten zu müssen, setzten wir

zur Verbesserung der Löslichkeit des Sulfapyridins Weingeist zu. Das

Auflösen in Weingeist erscheint ohnehin als wünschbar, da sich die na¬

tronalkalische Lösung des Sulfapyridins beim Erhitzen leicht gelbbraunverfärbt. Das abgeänderte Vorgehen erfolgte so:

«Ca. 0,500 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in 20 cm3 Weingeist und 0,9 cm3

10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst, (weiter wie oben)»

Nach dieser Modifikation erhielten wir folgende Werte:

Einwaage HN03-Zusatz 0,1 n-AgN03- Gefunden

Verbrauch

0,4964 g 0,44 cm3 20,52 cm3 0,5113 g entspr. 103,0 %0,5002 g 0,50 cm3 19,85 cm3

'

0,4947 g entspr. 98,9 %0,4975 g 0,48 cm3 20,09 cm3 0,5005 g entspr. 100,6 %

Aus den Resultaten ist zu erkennen, wie eine geringe Schwankung in der

Menge der zugesetzten Säure von grosser Auswirkung auf das Ergebnisist. Das Arbeiten-mit fixen Mengen, auch wenn diese auf 0,01 cm3 genau

vorgeschrieben sind, hat daher keinen Zweck, wenn dazu die gewöhnlichenReagens-Lösungen und nicht genau eingestellte Masslösungen verwendet

werden. Wir suchten diese Fehlerquelle dadurch auszuschalten, dass wir

die Salpetersäure auf ca. 0,5 n verdünnten und als Grenze für den Zusatz

zur Sulfapyridin-Natrium-Lösung den Indikator Thymolphthalein wähl¬

ten. Die Bestimmungen wurden nun folgendermassen ausgeführt:«Ca. 0,500 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in 20 cm3 Weingeist und 0,9 cm3

10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wjrd in einen vorgewärm¬ten Messkolben von 100 cm3 Inhalt umgegossen und der Lösungskolben 3 mal mit10 cm3 Wasser gespült. Nach dem Erkalten werden 3 Tropfen Thymolphthaleinzugefügt und soviel 0,5 n-Salpetersäure zugetropft bis die blaue Lösung entfärbt ist.

(weiter wie oben)»

Folgende Resultate wurden erhalten:

Einwaage 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden

0,4992 g 20,11 cm3 0,5012 g entsprechend 100,4%0,4984 g 20,36 cm3 0,5074 g entsprechend 101,8%0,5026 g 20,09 cm3 0,5006 g entsprechend 99,6%

83

Auch diese Werte weisen Schwankungen auf. Der Umschlag des Thymol-phthaleins vollzieht sich schleppend und ist schlecht erkennbar, was wohl

auf die Pufferwirkung des Systems Sulfapyridin/Sulfapyridin-Natriumzurückzuführen ist. Um die Dissoziation des Natriumsalzes zurückzu¬

drängen, wurde der Alkoholzusatz verdoppelt. Der Umschlag wird etwas

schärfer, aber zugleich fällt das Silbersalz derart fein verteilt aus, dass es

sich schlecht nitrieren lässt und die Resultate zu hoch werden.

Diese Versuche zeigten, dass es zwar möglich ist, Sulfapyridin argen-tometrisch zu bestimmen, dass es aber ziemlich schwierig ist, jene Bedin¬

gungen herbeizuführen, bei denen hinreichende Sicherheit und Genauigkeiterreicht werden kann. Wir untersuchten daher, ob die von Lapière168)beschriebene Arbeitsweise sich in der Anwendung besser bewährt. Seine

Vorschrift hat folgenden Wortlaut:

«Ca. 0,20—0,50 g Sulfapyridin werden in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt mit

etwas Wasser und 2—3 Tropfen Thymolphthalein aufgeschwemmt. Dann wird

0,1 n-Natronlauge zugesetzt bis zur leichten Blaufärbung. Diese Farbe wird durch

Zusatz eines Tropfens 0,1 n-Schwefelsäure wieder zum Verschwinden gebracht. Das

Sulfapyridin-Silber wird durch Zusatz von 25 cm3 0,1 n-Silbernitrat ausgefallt und

der Messkolben mit Wasser zur Marke angefüllt.»

Diese Vorschrift ist insofern ungenau, als sie einfach «Zusatz von 0,1 n-

Natronlauge bis zur leichten Blaufärbung» verlangt. Sofern man darunter

nicht versteht, dass das Sulfapyridin gelöst werden muss, tritt die Blau¬

färbung schon mit wenigen Tropfen Natronlauge auf. Damit wird aber

der Zusatz sehr verschieden, je nach der Bemessung des Quantums Wasser,das man zum Aufschwemmen der Substanz verwendet. Die vollständigeAuflösung des Sulfapyridins auf diesem Wege ist jedoch eine langwierigeSache. Einmal löst sich die Substanz sehr schlecht in derart verdünnter

Lauge, ohne Kochen ist die Auflösung kaum möglich. Dann tritt auch

eine stabile und tiefe Blaufärbung des Indikators auf, lange bevor die

Substanz vollständig gelöst ist. Lapière machte ebenfalls die Beobachtung,dass der nunmehr ausgefällte Silbersalz-Niederschlag nicht rein weiss

wird und die Resultate zu hohe Werte zeigen. Er lässt deshalb «durch

Zusatz.eines Tropfens 0,1 n-Schwefelsäure die Blaufärbung wieder zum

Verschwinden» bringen. Aus unseren oben beschriebenen und auch aus

den früher gemachten Feststellungen ist ohne weiteres ersichtlich, dass

die Entfärbung des Indikators durch Zusatz eines Tropfens 0,1 n-Säure

absolut unmöglich ist. Sie wird mit Säure dieser Verdünnung wegen der

Pufferwirkung des Systems Sulfapyridin/Sulfapyridin-Natrium sehr schwie¬

rig, und meistens kristallisiert Sulfapyridin wieder aus, bevor die Lösungentfärbt ist.

Die Auflösung gelingt besser, wenn die Substanz in wenig konz. Laugegelöst wird. Dann wird mit Wasser verdünnt, Säure bis nahe an den

Umschlagspunkt des Indikators zugesetzt und das Silbersalz ausgefällt.Auf diese Weise erhielten wir jedoch stets um 3—4% differierende Re¬

sultate.

.Es lag nun nahe, die Lösung mit einer weniger starken Lauge herzu¬

stellen, mit der die Ausfällung von Silberhydroxyd nicht zu befürchten

war. Lapière stellte bei seinen Untersuchungen fest, dass Ammoniak als

84

Lösungsmittel ungünstig sei, weil das Sulfapyridin-Silber darin zu gutlöslich sei; dessen ungeachtet wendet er es zur argentometrischen Bestim¬

mung von Sulfathiazol an. Wir führten einige orientierende Bestimmungendurch, indem wir ca. 0,125 g Sulfapyridin in ca. 5,5 cm3 verd. Ammoniak

lösten, 25 cm3 Wasser und dann 10,0 cm3 0,1 n-Silbernitrat aus einer

Bürette zusetzten, und mit Wasser auf 50 cm3 ergänzten. Dann wurde

das überschüssige Silbernitrat in üblicher Weise bestimmt. Wir erhielten

folgende Resultate:

Einwaage 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden

0,1210 g 4,70 em3 0,1172 g entsprechend 96,8%0,1210 g 4,73 cm3 0,1180 g entsprechend 97,5%0,1251 g 4,80 cm3 0,1197 g entsprechend 95,7%

mit verdoppelten Mengen:0,2695 g 10,66 cm3 0,2658 g entsprechend 98,6%0,2475 g 9,78 cm3 0,2438 g entsprechend 98,5%0,2477 g 9,82 cm3 0,2448 g entsprechend 98,8%

Diese zu niedrigen Werte lassen erkennen, dass wahrscheinlich ein Teil

des Sulfapyridin-Silbers vom Ammoniak gelöst und wie überschüssigesSilbernitrat bestimmt wird. An einer weiteren Versuchsserie kann gezeigtwerden, dass dem in der Tat so ist:

Einwaage Verd. NH3-Zusatz 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden

0,1266 g 5,5 cm3 4,84 cm' 0,1207 g entsprechend 95,3%0,1265 g 6,5 cm3 4,76 cm3 0,1187 g entsprechend 93,7%0,1263 g - 7,5 cm3 4,62 cm3 0,1152 g entsprechend 91,1%0,1264 g 8,5 cm3 4,60 cm3 0,1147 g entsprechend 90,6%

Ferner konnte beobachtet werden, dass wenn dem Filtrat, welches aus

der Abtrennung des Sulfapyridin-Silber-Niederschlages erhalten wird,tropfenweise Säure zugesetzt wird, sich ein feiner Niederschlag absetzt.

Offenbar handelt es sich um das vom Ammoniak in Lösung gehalteneSulfapyridin-Silber. Demzufolge war die Möglichkeit gegeben, vor der

Filtration einen Säurezusatz zu machen, damit das Sulfapyridin-Silberquantitativ abfiltriert wird. Da auf keinen .Fall ein Überschuss an Säure

vorhanden sein darf, weil der Niederschlag auch in verd. Mineralsäuren

löslich ist, benützten wir zur Begrenzung des Säurezusatzes Indikatoren,zuerst Thymolphthalein, dann auch Phenolphthalein. Das eingewogeneSulfapyridin wurde immer mit 5,5 cm3 'verd. Ammoniak gelöst und die

Lösung mit verd. Salpetersäure neutralisiert. Die Resultate sind in folgen¬der Tabelle zusammengestellt:

Einwaage Indikator Verd. HN03-Zusatz 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,1236 g Thymolpht. 3,0 cm3 4,96 cm3 0,1237 g = 99,2%0,1272 g Thymolpht. 2,9 cm3 5,06 cm3 0,1261 g = 99,2%0,1273 g Thymolpht. 3,1 cm3 5,08 cm3 0,1266 g = 99,5%0,1289 g Thymolpht. 3,0 cm3 5,12 cm3 0,1276 g = 99,0%

0,1258 g Phenolpht. 4,9 cm3 5,08 cm3 0,1266 g = 100,6%0,1282 g Phenolpht. 4,8 cm3 5,12 cm3 0,1276 g = 99,5%0,1301 g Phenolpht. 4,7 cm3 5,20 cm3 0,1296 g = 99,6%

t

85

Die Resultate können als brauchbar angesehen werden. Es sei hier darauf

hingewiesen, dass die oben angewendete Arbeitsweise derjenigen von

Henjes167) sehr ähnlich ist, mit dem Unterschied, dass der erwähnte Autor

die Auflösung des Sulfapyridins mit verd. Salpetersäure und die Neutra¬

lisation mit verd. Ammoniak auf Lackmus ausführt:«Ca. 0,250 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in einem Messkolben von 250 cm3

Inhalt in 4 cm3 2 n-Salpetersäure gelöst. Die Lösung wird mit 100 cm3 Wasser ver¬

dünnt und dann mit 12,50 cm3 0,1 n-Silbernitrat versetzt. Das Gemisch wird mit

n-Ammoniak auf Lackmus neutralisiert und mit Wasser auf 250 cm3 gebracht. Nach

kräftigem Umschütteln wird durch ein trockenes Filter filtriert. Vom Filtrat werden

200 cm3 zur Silberbestimmung verwendet.»

Unsere Methode ist insofern noch verbesserungsbedürftig, als es ziemlich

schwierig ist, den Umschlag der Indikatoren zu erkennen, weil er sehr

schleppend erfolgt; meist stellt sich das Gleichgewicht derart verzögertein, dass bei anscheinender Entfärbung nach einigem Stehen die Farbe

wieder auftritt. Diese Erscheinung beruht hauptsächlich auf der bereits

erwähnten Pufferwirkung des Gemisches. Ausserdem behindert der kör¬

nige weisse Niederschlag wegen der starken Lichtstreuung die Beob¬

achtung der schwachen Farbe der Lösung ausserordentlich. Aus diesen

Gründen wurde in Betracht gezogen, die Neutralisation mit einer schwä¬

cheren Säure vorzunehmen, welche den Silbersalz-Niederschlag nicht oder

wenigstens weniger gut zu lösen vermag, so dass unter Weglassung von

Indikatoren einfach ein bestimmtes, dem verwendeten Ammoniak ent¬

sprechendes Quantum dem Gemisch zugesetzt werden kann, ohne dass

sich allfällige geringe Abweichungen im Resultat durch stark differierende

"Werte bemerkbar machen. Durch Vorversuche wurde ermittelt, dass sich

verd. Essigsäure hiezu gut eignet. Ferner erwies es sich als zweckmässig,bei der Arbeitstechnik einige Änderungen anzubringen. Für Reihen¬

versuche wurde nicht mehr mit Einzeleinwaagen gearbeitet, sondern eine

für mehrere Bestimmungen ausreichende Stammlösung hergestellt. So.-

dann wurde zuerst die Silbernitrat-Lösung in den Messkolben pipettiert,mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und die gewünschte Mengeder Stammlösung unter dauerndem Umschwenken aus einer Pipettezufliessen gelassen. Hierdurch wird ein feinerer Niederschlag erzielt. Die

Bildung von Klumpen, die nicht immer vermeidbar ist, wird bis nach

dem Ende des Zufliessens verzögert. Dann ist aber die Fällung praktischvollständig und ein eventueller Einschluss von Flüssigkeit nicht mehr

von grossem Nachteil. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemisches zu

vergrössern wäre unzweckmässig, da selbst bei sehr geringer Löslichkeit

des Sulfapyridin-Silbers die Anwesenheit von mehr Flüssigkeit den Fehler

vergrössert, wie wir anhand von Bestimmungen feststellten.

Um zu .ermitteln, wie stark die Löslichkeit des Sulfapyridin-Silbersvom Ammoniak- und vom Essigsäuregehalt der Lösung abhängig ist,wurde folgende Versuchsreihe durchgeführt, die den Verhältnissen bei den

Bestimmungen möglichst entspricht:«5 cm3 verd. Ammoniak werden mit steigenden Mengen verd. Essigsäure versetzt.

Der Zusatz steigt von Probe zu Probe um 1 cm3. Dann wird mit Wasser auf 50 cm3

ergänzt, und soviel Sulfapyridin-Silber zugesetzt, bis sich nichts mehr löst, gutgeschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren wird in 30 cm3

Filtrat der Gehalt an gelöstem Silbersalz durch Titration nach Volhard ermittelt.»

86

Die Resultate sind die folgenden:

Probe Verd. NH3 . Verd. CH3C00H H20 0,1 n-NH4SCN-Verbrauch

1 5 cm' 0 ad 50 cm' 0,30 cm'

2 5 cm' l.cm' ad 50 cm' 0,20 cm'

3 5 cm3 2 cm3 ad 50 cm3 0,15 cm3

4 5 cm3 3 cm' ad 50 cm3 0,12 cm3

5 5 cm' 4 cm' ad 50 cm' 0,07 cm3

6 5 cm3 5 cm' ad 50 cm' 0,01 cm3

7 5 cm' 6 cm' ad 50 cm' 0,03 cm3

8 5 cm' 7 cm' ad 50 cm' 0,04 cm'

9 5 cm' 8 cm3 ad 50 cm' 0,05 cm'

10 5 cm' 9 cm' ad 50 cm' 0,06 cm3

11 5 cm' 10 cm' ad 50 cm' 0,07 cm3

12 0 0 50 cm' 0,01 cm3

Die erhaltenen Werte zeigen eindeutig, dass der Fehler am geringstenist, wenn in neutralem Milieu gearbeitet wird, und ferner, dass etwas

zuviel Essigsäure einen kleineren Fehler ergibt, als zu wenig. Es ist daher

angezeigt, sich nach dem Zusatz der Essigsäure zu überzeugen, dass das

Gemisch auf Lackmus nicht mehr alkalisch, sondern neutral oder ganz

Schwach sauer reagiert.Unter Berücksichtigung aller oben besprochenen Gesichtspunkte wur¬

den nunmehr Bestimmungen folgendermassen durchgeführt:2,5002 g Sulfapyridin wurden in einem Messkolben von 250 cm' Inhalt in 125 cm'

verd. Ammoniak gelöst und die Lösung mit Wasser auf 250 cm3 ergänzt (Stamm¬lösung).1. In einem Messkolben von 100 cm' Inhalt wurden zu 15 cm' 0,1 n-Silbernitrat -f-

25 cm3 Wasser 25 cm3 Stammlösung unter leichtem Umschwenken zufliessen gelassen.Nach kräftigem Umschütteln wurde das Gemisch 15 Minuten beiseite gestellt und

dann soviel verd. Essigsäure zugesetzt, dass die Flüssigkeit auf Lackmus geradeleicht sauer reagierte (ca. 12,5 cm'). Nun wurde mit Wasser zur Marke aufgefüllt,wobei der Niederschlag zu Klumpen zusammenballte. Hierauf wurde durch ein trocke¬

nes Filter abfiltriert und in 50 cm' Filtrat das überschüssige Silbernitrat bestimmt.

Folgende Resultate wurden (erhalten:

Einwaage (25 cm3 Verd. CH3COOH pH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

Stammlösung)

• 0,2500 g 12,5 cm' 7,1 9,90 cm' 0,2467'g = 98,7%0,2500 g 12,5 cm3 7,3 9,88 cm3 0,2462 g = 98,5%0,2500 g 12,5 cm3 7,4 9,90 cm3 0,2467 g = 98,7%

0,2500 g 15,0 cm3 5,8 9,96 cm' 0,2483 g = 99,3%0,2500 g 15,0 cm' 5,8 9,98 cm' 0,2487 g = 99,5%0,2500 g 15,0 cm' 5,7 9,96 cm' 0,2483 g = 99,3%

2. Bei gleicher Arbeitsweise wurden die Verhältnisse etwas geändert. Der Nieder¬

schlag wurde über Nacht stehen gelassen, und war am folgenden Tag leichter filtrierbar.

Einwaage Verd. CH3C00H pH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

(Stammlösung)

15 cm' = 0,150 g 9,0 cm' 5,4 6,06 cm' 0,1510 g = 100,7%15 cm' = 0,150 g 9,5 cm' 5,3 6,06 cm' 0,1510 g = 100,7%20 cm' = 0,200 g 12,0 cm' 5,2 8,02 cm' 0,1998 g = 99,98%20 cm' = 0,200 g 12,5 cm' 5,1 8,0 cm' 0,1993 g = 99,7%20 cm3 = 0,200 g 13,0 cm3 5,0 8,0 cm' 0,1993 g = 99,7%

'87

Die untenstehende Tabelle gibt die Resultate einer weiteren Serie. Das

Reaktionsgemisch wurde stehen gelassen, bis sich der Niederschlag gesetzthatte und die überstehende Lösung klar war, was nach 2 Stunden ein¬

getreten war.

2,5006 g Sulfapyridin wurden in einem Messkolben von 250 cm3 Inhalt in 100 cm3

verd. Ammoniak gelöst und die Lösung mit Wasser auf 250 cm3 ergänzt. Weiter wie

oben.

Einwaage(Stammlösung) 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden

25 cm3 = 0,2501 g

20 cm3 = 0,200 g20 cm3 = 0,200 g20 cm3 = 0,200 g

13,0 cm3

10,5 cm3

10,5 cm3

10,5 cm3

10,0 cm3 0,2493 g = 99,7%8,04 cm3 0,2004 g = 100,2%8,04 em3 0,2004 g = 100,2%8,01 cm3 0,1997 g = 99,9%

Mit dieser Serie erachten wir die Brauchbarkeit der Méthode als erwiesen.

Die grössten Differenzen zwischen den einzelnen Resultaten betragen0,5% oder die grössten Abweichungen vom Mittel 0,25%.

Es sei hier zusammenfassend auf die wesentlichsten Punkte hinge¬wiesen, die zur Erzielung guter Resultate beachtet werden müssen: *

1. Die praktisch quantitative Ausfällung wird erzielt, wenn bei einem

pH zwischen 5 und 6 gearbeitet wird. Wenn die verd. Essigsäure und das

verd. Ammoniak mit einiger Sorgfalt hergestellt worden sind, kommt

man in den gewünschten Bereich, wenn etwa 5% mehr verd. Essigsäurezugesetzt werden, als die Lösung verd. Ammoniak enthält.

2. Es ist darauf zu achten, dass sowohl Filter wie auch Gefässe chlorid¬

frei sind.

3. Wesentlich ist, dass das Filtrat, in welchem das überschüssigeSilbernitrat bestimmt wird, absolut blank ist. Es darf nicht die geringsteOpaleszenz aufweisen. Deshalb ist es notwendig, das Reaktionsgemischstehen zu lassen bis der Niederschlag infolge Bildung genügend grosserPartikel leicht filtrierbar ist. Bei Sulfapyridin-Silber ist dies nach 1 Stunde

der Fall; falls genügend Zeit zur Verfügung steht, ist eine längere Warte¬

zeit noch besser. Die Verwendung von speziellen, feinporigen Filtern

(z.B. Schleicher-Schüll Nr. 575) ist empfehlenswert. Damit die, Konzen¬tration des Filtrates nicht verändert wird, darf das Filter vor der Fil¬

tration nicht befeuchtet werden, und die ersten Anteile des Filtrates

fliessen trübe ab. Die ersten 10—20 cm3 Filtrat müssen darum verworfen

werden.

Bei allen unseren Bestimmungen wurden die Titrationen mit der

Mikrobürette nach Ostwald, die Ablesungen auf 0,005 cm3 genau gestattet,

ausgeführt, um einer grossen Genauigkeit sicher zu sein.

b) Übertragung der Methode auf die übrigen Sulfon¬

amide

Um die Möglichkeit zu'überprüfen, ob die für Sulfapyridin ausgearbei¬tete Methode auch auf die andern Sulfa-Derivate übertragbar sei, wurde

von sämtlichen Derivaten eine Lösung in verd. Ammoniak hergestellt

88

und das Verhalten bei Zusatz von 0,1 n-Silbernitrat und bei der nach¬

folgenden Neutralisation mit verd. Essigsäure beobachtet.

Ca. 0,1 g Substanz wurde mit 2 cm3 Wasser aufgeschwemmt. Dann wurde verd.

Ammoniak ' halbkubikzentimeterweise zugesetzt, bis das ganze Pulver in Lösung

gegangen war; dieser Lösung wurden 5 cm3 0,1 n-Silbernitrat zugesetzt und das

Gemisch mit verd. Essigsäure neutralisiert.

Folgende Zusammenstellung gibt die Beobachtungen wieder:

Verbindung Verd. NH3 5 cm3 0,1 n-AgN03 Neutralisation mit verd.

CH,COOH

Sulfanilamid 4 cm3 Niederschlag, löst

sich sofort auf

Niederschlag, löst

sieh sofort auf

weisser Niederschlag

Niederschlag, löst sich bei

geringem Säureüberschuss

wieder auf

Trübung, bei weiterem Säu¬

rezusatz fällt Sulfacetamid

kristallin aus

Zunahme des Niederschlages

weisser Niederschlag Zunahme des Niederschlages

weisser Niederschlagweisser NiederschlagNiederschlag, löst

sich sofort auf

gallertige Trübung

weisser Niederschlaggelblicher Nieder¬

schlagweisser voluminöser

Niederschlagweisser Niederschlag

Zunahme des NiederschlagesZunahme des Niederschlagesfeste Gallerte

feste Gallerte

Zunahme des NiederschlagesZunahme des Niederschlages

Zunahme des Niederschlages

Zunahme des Niederschlages

Sulfacetamid 0,5—1 cm3

Sulfadimethyl- 0,5—1 cm3

acroylamidSulfadimethyl- 0,5—1 cm3

benzoylamidSulfapyridin 3,5 cm3

Sulfathiazol 0,5—1 cm3

Succinylsulfa- 0,5—1 cm3

thiazol

Phthalylsulfa- 0,5—1 cm3

thiazol

Sulfapyrimidin 0,5—1 cm3

Sulfamethyl- 0,5—1 cm3

pyrimidinSulfa-4,6-dime- 0,5—1 cm3

thylpyrimidinSulfa-2,4-dime- 0,5—1 cm3

thylpyrimidinSulfaguanidin unlöslich

Somit kommen zum vornherein Sulfanilamid, Sulfacetamid und Sulfa¬

guanidin für argentometrische Bestimmung nicht in Betracht. Ein be¬

sonderes Problem stellen Succinyl- und Phthalylsulfathiazol dar, da unter

den gegebenen Umständen das Silbersalz in Form einer trüben, opales¬zierenden Gallerte ausfällt. Die Silbersalze der übrigen Sulfonamide wur¬

den Silbernitrat-frei gewaschen, in 50 cm3 Wasser aufgeschwemmt und

filtriert.'Im Filtrat wurde das Silber titriert. Kein Filtrat verbrauchte

mehr als 0,01 cm3 0,1 n-Ammoniumrhodanid. Die Silbersalze sind somit alle

sehr schwer löslich.

Der Kürze halber wird die für Sulfapyridin ausgearbeitete argentome¬trische Bestimmungsmethode bei der Besprechung der Übertragung auf

die andern Sulfonamide einfach «Hauptmethode» genannt werden.

aa) Sulfadimethylacroylamid. Die Hauptmethode lässt sich sehr

gut auf diese Verbindung übertragen. Auffallend ist die enorme Feinheit

des ausfallenden Silbersalz-Niederschlages.In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 1,0472 g Sulfadimethylacroylamidin 5 cm3 verd. Ammoniak aufgelöst und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 ergänzt

(Stammlösung). 25 cm3 Stammlösung wurden unter leichtem Umschwenken in einen

789

Messkolben von 100 cm3 Inhalt zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser zu-

fliessen gelassen. Es fiel sofort ein ausserordentlich feiner, weisser Niederschlag aus,

der rasch sedimentierte. Auf Zusatz von 1,25 cm3 verd. Essigsäure war keine erneute

Ausfällung zu beobachten. Zur Filtration wurde ein gehärtetes, feinporiges Spezial-filter (SS 575) verwendet, weil der Niederschlag von gewöhnlichem Filtrierpapier

' nicht vollständig zurückgehalten wurde. Das überschüssige Silbernitrat wurde in

50 cm3 des Filtrates in üblicher Weise bestimmt.

Die Bestimmungen lieferten folgende Werte:

Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNQ3-Verbrauch Gefunden

0,2618 g 1,25 cm3 1,25 cm3-

10,26 cm3 0,2609 g = 99,7%0,2618 g 1,25 cm3 1,25 cm3 10,26 cm3 0,2609 g = 99,7%0,2618 g 1,25 cm3 1,25 cm3 10,26 cm3 0,2609 g = 99,7%

Die Resultate einer weiteren Serie stimmen mit dieser überein.

bb) Sulfadimethylbenzoylamid. Die Bestimmung dieser Ver¬

bindung nach der Hauptmethode verläuft im wesentlichen gleich wie beim

Dimethylacroyl-Derivat. Das Silbersalz ist jedoch in Ammoniak besser

löslich als diejenigen der anderen Sulfonamide. Je nach dem Ammoniak¬

gehalt der Stammlösung und der schliesslichen Ammoniakkonzentration

im Reaktionsgemisch geht der anfänglich gebildete weisse Niederschlagwieder zum grossen Teil oder sogar vollständig in Lösung, und fällt erst

bei der Neutralisation mit Essigsäure wieder aus. Wir erhielten die besten

Resultate, wenn die Verhältnisse so gewählt wurden, dass die Stamm¬

lösung Ammoniak im Überschuss enthielt, so dass nach Zusatz der zu

bestimmenden Portion zum Silbernitrat nur noch eine feine weisse Trü¬

bung oder eine klare Lösung bestand: Das Silbersalz wurde dann durch

langsame, sorgfältige Neutralisation fein niedergeschlagen.In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 0,5714 g Sulfadimethylbenzoylamidmit 10 cm3 Wasser aufgeschwemmt und durch Zusatz von 10 cm3 verd. Ammoniak

gelöst. Das verd. Ammoniak darf nicht direkt auf die trockene Substanz gegossen

werden, weil sich feste Schollen bilden, die sehr schlecht in Lösung gehen. Nach

vollständiger Auflösung wurde mit Wasser zur Marke aufgefüllt. 30 cm3 Stamm¬

lösung wurden unter leichtem Umschwenken zu 10 cm3 0,1 n-Silbernitrat in einen

Messkolben von 50 cm3 fliessen gelassen. Der anfänglich auftretende Niederschlaglöste sich bis auf eine feine Trübung wieder auf. Nun wurden 3 cm3 verd. Essigsäure

langsam zugegossen. Ein Tropfen des Gemisches färbte blaues Lackmuspapier eben

schwach rosa. Nach dem Auffüllen mit Wasser zur Marke wurde das Gemisch 2 Stunden

lang beiseite gestellt. Die weniger feinen Teile waren nach dieser Zeit zu einem Boden¬

satz sedimentiert, die überstehende Lösung blieb durch fein suspendierte Partikel

getrübt. Dann wurde durch ein gehärtetes Filter (SS 575) filtriert und in 25 cm3

des Filtrates das überschüssige Silber in üblicher Weise bestimmt.

Wir fanden:

Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,1714 g 3,0 cm3 3,0 cm3 5,62 cm3 0,1711 g = 99,8%0,1714 g 3,0 cm3 3,0 cm3 5,63 cm3 0,17135 g = 100,0%0,1714 g 3,0 cm3 3,0 cm3 5,63 cm3 0,17135 g = 100,0%

ce) Sulfathiazol. Die Hauptmethode lässt sich ohne weiteres für

Sulfathiazol anwenden.

90

In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 1,2574 g Sulfathiazol mit 11,4 cm3verd. Ammoniak gelöst und die Lösung mit "Wasser auf 100 cm3 ergänzt (Stamm¬lösung). 25 cm3 Stammlösung wurden unter leichtem Umschwenken in einen Mess¬

kolben von 100 cm3 Inhalt zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser zufliessen

gelassen. Es fiel ein feiner weisser Niederschlag aus, der nach einigem Stehen Flocken

bildete, die sich aber nicht weiter zusammenballten. Dann erfolgte die Neutralisationmit verd. Essigsäure, die vorher gegen Methylrot auf das verd. Ammoniak eingestelltworden war. Das Gemisch wurde mit Wasser zu 100 cm3 ergänzt und nach Absetzen

des Niederschlages blank filtriert. In 50 cm3 des Filtrates wurde das Silber in üblicher

Weise bestimmt.

i

Folgende Resultate wurden erhalten:

Einwaage Verd. NHS Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNOs-Verbr. Gefunden

0,31435 g 2,85 cm3 2,85 cm3 12,25 cm3 0,3127 g = 99,5%0,31435 g 2,85 cm3 2,85 cm3 12,29 cm3

'

0,3137 g = 99,8%0,31435 g 2,85 cm3 2,85 cm3 12,285 cm3 0,3136 g = 99,8%

dd) Succinylsulfathiazol. Die Hauptmethode lässt sich nicht ein¬

fach auf Succinylsulfathiazol übertragen. Die grösste Schwierigkeit be¬

steht darin, dass beim Zufliessen der Stammlösung zum Silbernitrat kein

Niederschlag, sondern ein trübes, grau opaleszierendes Sol entsteht. Auf

Zusatz von Essigsäure tritt keine Ausflockung auf, sondern der Säure¬

zusatz hat peptisierende Wirkung, und im Verlauf von 5—10 Minuten

erstarrt das Sol allmählich zu einem Gel. Durch Variierung des Säure¬

zusatzes wurde nach der Möglichkeit der Ausflockung gesucht, doch zeigtesich, dass beim Versetzen mit Säure über den Neutralpunkt hinaus ledig¬lich das Erstarren des Sols beschleunigt wird. Die im Messkolben erstarr¬

ten Massen wurden heftig geschüttelt und stehen gelassen. Nach 4 Stunden

stand etwas «ausgeschwitzte» Flüssigkeit über den Gallerten, und zwar bei

den stärker angesäuerten mehr als bei den schwächer sauren. Auf das

Filter gebracht schrumpften die Gallerten unter weiterer Flüssigkeits¬abgabe zusammen. Das Filtrat opaleszierte stark. Dennoch war die

Hauptmenge des Silbers, wie die Titration erwies, vom Rückstand adsor¬

biert worden. Wurde die Essigsäure durch Salpetersäure ersetzt, so* bildetesich ein zwar noch gallertiger, aber immerhin sedimentierender Nieder¬

schlag. Dagegen tritt sofort wieder das bessere Lösungsvermögen der

Salpetersäure für das Silbersalz in Erscheinung. Auch der Zusatz einesneutralen Elektrolyten, Ammoniumnitrat, bis zu 10 Gewichtsteilen pro100 Volumteile, erwies sich als ungeeignet, indem sich freies Succinylsulfa¬thiazol aus der Lösung abschied. Wir untersuchten nun mit einer Anzahl

organischer und schwacher anorganischer Säuren, ob sich mit irgend einerdavon die Abscheidung eines wenig adsorbierenden, leicht zu nitrierenden

Niederschlages herbeiführen lasse.

Der Versuch war folgendermassen angelegt: Es wurde eine Stamm-

lösung mit ca. 20 mg Succinylsulfathiazol pro cm3 hergestellt. 1 cm3

dieser Lösung wurde mit 1 cm3 Wasser verdünnt und mit 2 cm3 0,1 n-

Silbernitrat versetzt. Dem Gemisch wurde die zu prüfende Säure zu¬

gesetzt, so, dass der Zusatz einem cm3 einer 2 n-Lösung entsprach. Die

Beobachtung erfolgte zuerst in der Kälte, dann nach dem Aufkochen der

Mischung. Es wurden folgende Ausfällungen beobachtet:

91

1. mit Essigsäure: Gallertflocken, beim Aufkochen etwas dichter und

weiss werdend, immer noch voluminös.

2. mit Ameisensäure: Reduktion des Silbernitrates.

3. mit Milchsäure: Gallertflocken, beim Aufkochen dichter und weiss

werdend.

4. mit Weinsäure: wie mit Milchsäure.

5. mit Kohlensäure (eingeleitet): keine Veränderung.6. mit Oxalsäure: Bildung eines schwer löslichen Silberoxolates.

7. mit Zitronensäure: wie mit Milchsäure.

8. mit Borsäure: keine Veränderung.Auf diese Art war keine wesentliche Verbesserung zu erzielen. Auch die

Ausfällung des Niederschlages in alkoholischem oder Azeton-haltigemMilieu ergab keine dichtere Fällung:1 cm3 Stammlösung -\- 1 cm3 Weingeist -f- 1 cm3 0,1 n-Silbernitrat:

weisse gallertige Fällung.1 cm3 Stammlösung -f- 1 cm3 Azeton -f- 1 cm3 0,1 n-Silbernitrat: feine

weisse Trübung, beim Aufkochen schwach verstärkt.

Zur näheren Untersuchung kam nach den obigen orientierenden Ver¬

suchen am ehesten Weinsäure in Betracht. Milchsäure zeigt zwar dieselben

Erscheinungen, doch ist Weinsäure bequemer zu handhaben. Sonst wur¬

den die Bestimmungen im wesentlichen gleich wie bei der Hauptmethodedurchgeführt.

In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 2,0024 g Succinylsulfathiazol in

10 cm3 verd. Ammoniak gelöst. Die Lösung war ziemlich stark grüngelb gefärbt.Nach dem Auffüllen mit Wasser zu 100 cm3 war sie noch schwach gelbstichig (Stamm¬lösung). 10 cm3 Stammlösung werden in einen Messkolben von 50 cm3 Inhalt zu

10 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 10 cm3 Wasser unter leichtem Umschwenken zufliessen

gelassen. Es entstand ein schleimiger Niederschlag, der bei kräftigem Schütteln

wieder vollständig in Lösung ging. Mit der Zeit trübte sich die Lösung wieder. Nach

14-stündigem Stehen wurde 0,5 g Weinsäure, gelöst in 10 cm3 Wasser, zugefügt. Es

bildete sich eine feste Gallerte, welche durch kräftiges Schütteln wieder verflüssigtwerden konnte. Allmählich schied sich ein flockiger, aber kaum sedimentierender

Niederschlag aus. Nun wurde mit Wasser zu 50 cm3 aufgefüllt, 2 Stunden beiseite

gestellt und filtriert. 25 cm3 des Filtrates wurden mit 15 cm3 verd. Salpetersäureversetzt. Diese grössere Menge Salpetersäure ist deshalb notwendig, weil sich bei

weniger die Titrierlösung auf Zusatz des Indikators bräunt. Bei 2 der 3 Proben wurde

die Abscheidung eines körnigen Niederschlages durch ca. 8-minütiges Digerieren im

siedenden Wasserbad beschleunigt. Dadurch wurde der Niederschlag braunstichig,wohl eine Folge der Abscheidung von Silber. Dieser Silberverlust der Lösung konnte

an den anschliessend zusammengestellten Resultaten jedoch nicht bestätigt werden,da die Resultate zu tief liegen, die titrierte Lösung somit zuviel Silber enthält.

Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

ohne Digestion:0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,64 cm3 0,2106 g = 100,6%

mit Digestion:0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,54 cm3 0,2069 g = 98,8%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,54 cm3 0,2069 g = 98,8%

In einer weiteren Serie wurde das Digerieren unter dauerndem Um¬

schwenken im siedenden Wasserbad auf 3 Minuten beschränkt. Der

Niederschlag blieb weiss und die Resultate fielen befriedigend aus:

92

Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgNOj-Verbr. Gefunden

0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,63 cm3 0,2102 g = 100,5%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,62 cm3 0,2098 g = 100,3%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,62 cm3 0,2098 g = 100,3%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,62 cm3 0,2098 g = 100,3%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,61 cm3 0,2095 g = 100,1%

Die Methode liefert somit brauchbare Werte. Es zeigte sich, dass es vor¬

teilhaft ist, das zur Marke aufgefüllte Reaktionsgemisch ca. 2 Stunden im

Dunkehi stehen zu lassen: der Niederschlag wird dichter, lässt sich besser

nitrieren, und die Resultate liegen näher beisammen. '

ee) Phthalylsulfathiazol. Die argentometrische Bestimmung von

Phthalylsulfathiazol bietet ähnliche Schwierigkeiten wie diejenige von

Succinylsulfathiazol. Der Silbersalz-Niederschlag fällt gallertig aus, ist

kaum filtrierbar und hält den grössten Teil der Silberionen adsorptivzurück. Die bei Succinylsulfathiazol angewandte Erwärmung zwecks Aus¬

flockung erwies sich bei Phthalylsulfathiazol als zwecklos, auch wenn die

Ausfällung selbst bei Siedehitze vorgenommen wurde. Ebensowenig konn¬

ten durch Erhöhung des Elektrolytgehaltes des Reaktionsgemisches, durch

Neutralisation mit verd. Salpetersäure oder durch Weingeist-Zusatzbrauchbare Resultate erhalten werden.

Da auch hier Mineralsäuren nicht in Betracht kommen, und zwar

Salzsäure ohnehin nicht wegen der Silberchlorid-Ausfällung und die

übrigen nicht wegen der Auflösung des Silbersalzes, suchten wir wiederum

die günstigste organische Säure der Pharmakopoe ausfindig zu machen.

Einige cg Phthalylsulfathiazol wurden in einigen Tropfen verd. Ammoniak

gelöst und die Lösung mit 1 cm3 Wasser verdünnt, dann 1 cm3 0,1 n-

Silbernitrat zugesetzt. Dem Gemisch wurde solange Säure zugetropftoder in kleinen Portionen zugefügt, bis sich eine Niederschlagsbildungzeigte. Wir beobachteten:

J. mit Essigsäure: bei ziemlich hohem Zusatz feine voluminöse Fällung,teils sedimentierend, teils aufrahmend.

2. mit Weinsäure: nach einigem Stehen körniger, weisser Niederschlag,gut sedimentierend.

3. mit Milchsäure: crèmig-weisser, sehr feiner Niederschlag.4. mit Zitronensäure: gallertige graue Flocken, langsam sedimentierend.

Mit Weinsäure wurde die günstigste Ausfällung erhalten, und für die

weiteren Versuche wurde einzig diese verwendet. Zur Durchführung der

quantitativen Bestimmungen wählten wir folgende Arbeitsweise:

4,5049 g Phthalylsulfathiazol wurden mit 10 cm3 Wasser aufgeschwemmt und mit

15 cm3 verd. Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf 150 cm3 ergänzt(Stammlösung).

Zur genaueren Beobachtung der Ausfällung des Silbersalzes diente

folgender Versuch:

In einem Messkolben von 50 cm3 Inhalt wurden 10 cm3 Stammlösung mit 10 cm3

0,1 n-Silbernitrat versetzt. Dem Gemisch wurde Weinsäure in Portionen von 0,3 g

zugefügt. Zur Neutralisation des im Gemisch vorhandenen 1 cm3 verd. Ammoniak

würde eine solche Portion gerade ausreichen. Die Beobachtung ergab folgendes:

93

mit 0,3 g Weinsäure : feste Gallerte

mit 0,6 g Weinsäure : die Gallerte geht in den .Solzustand über

mit 0,9 g Weinsäure : das opaleszierende Sol nimmt weisse Farbe an

mit 1,2 g Weinsäure: Vertiefung der weissen Farbe; bei vorsichtigem Über¬schichten mit Wasser kann in der Grenzschicht das

Ausfallen eines weissen Niederschlages' beobachtet

werden.

Nach Zusatz von weiteren 0,3 g Weinsäure wurde mit Wasser auf50 cm3

ergänzt und das Gemisch 2 Stunden lang weggestellt, wobei ein feiner

weisser Niederschlag ausfiel, der beim Aufschütteln sehr lange suspendiertblieb. Dann würde abfiltriert und im Filtrat der Silbergehalt approximativbestimmt. Zur Titration von 25 cm3 Filtrat war ein Zusatz von 5—6 cm3

konz. Salpetersäure notwendig zur Entfernung der mit Eisenammonium¬

alaun entstandenen Braunfärbung. Der Verbrauch an 0,1 n Silbernitrat

betrug ca. 7,5 cm3, was in der Nähe des theoretischen Wertes liegt.

Zwei weitere, mit den gleichen Mengen durchgeführte Bestimmungenlieferten folgende Resultate:

Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,3003 g 1,0 cm' 1,5 g 7,42 cm3 0,2992 g = 99,6%0,3003 g 1,0 cm' 1,5 g 7,40 cm' 0,2984 g = 99,4%

Die folgenden Serien wurden zur Ermittlung des kleinsten erforder¬

lichen Zusatzes an Weinsäure durchgeführt. Die Weinsäure wurde hier

nicht mehr fest, sondern in ca. 10 cm3 Wasser gelöst zugesetzt.10 cm' Stammlösung wurden in einem Messkolben von 50 cm' Inhalt mit 10 cm'

Wasser verdünnt und mit 10 cm' 0,1 n-Silbernitrat versetzt; in dem gut umgeschüttel¬ten Gemisch entstand anfänglich eine graue Trübung, die sich innert % Stunde

merklich verdichtete und heller wurde. Nun wurden verschiedene Mengen Weinsäure,

gelöst in 10 cm' Wasser, zugesetzt und kräftig umgeschüttelt. Vorübergehend bildete

sich ein Gel, das durch kräftiges Schütteln wieder verflüssigt werden konnte. Nach

dem Auffüllen mit Wasser zur Marke wurde das Gemisch % Stunde beiseite gestellt.Zur Titration des Silbers in 25 cm' des Filtrates war der Zusatz von 4 cm' konz.

Salpetersäure zur Entfärbung der Flüssigkeit, die auf Zusatz des Eisenammonium¬

alauns braun wurde, notwendig.

Wir erhielten folgende Resultate:

Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,3003 g 1,0 cm' 1,0 g 7,41 cm' 0,2988 g = 99,5%0,3003 g 1,0 cm' 1,5 g 7,40 cm' 0,2984 g = 99,4%0,3003 g 1,0 cm3 2,0 g 7,38 cm3 0,2976 g = 99,1%

Bei der Durchführung von Bestimmungen mit doppelten Quantitätenunter weiterer Verminderung des Weinsäure-Zusatzes wurden folgendeWerte erhalten:

Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,6006 g

0,6006 g

0,6006 g

0,6006 g

2,0 cm'

2,0 cm'

2,0 cm'

2,0 cm'

1,0 g

1,0 g

2,0 g

2,0 g

14,86 cm'

14,84 cm'

14.82 cm'

14.83 cm'

0,5993 g = 99,9%0,5985 g = 99,6%

0,5977 g = 99,5%0,5981 g = 99,6%

94

Je geringer der Weinsäure-Zusatz ist, desto langsamer erfolgt das Ab¬

setzen des Niederschlages. Nach 2 Stunden Stehen hatten alle Gemische

dasselbe Aussehen. Die Resultate können als genügend angesehen werden.

ff) Sulfapyrimidin. Diese Verbindung lässt sich ohne Schwierig¬keiten nach der Hauptmethode bestimmen.

1,0603 g Sulfapyrimidin wurden in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt in 8 cm3

verd. Ammoniak gelöst. Die etwas gelbliche Lösung zeigte nach dem Auffüllen zur

Marke mit Wasser keine Färbung mehr (Stammlösung). In einem Messkolben von

100 cm8 Inhalt wurden zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser 25 cm3 Stamm¬

lösung unter leichtem Umschwenken zufiiessen gelassen. Nachdem sich der Nieder¬

schlag etwas abgesetzt hatte, wurden bei verschiedenen Proben wechselnde Mengenverd. Essigsäure zugegeben, um eine eventuelle Verschiebung der Werte bei ver¬

ändertem Säuregehalt der Reaktionsflüssigkeit feststellen zu können. Dann wurde

mit Wasser zur Marke aufgefüllt. Der Niederschlag fiel in mittelgrossen, weissen

Partikeln aus und sedimentierte gut unter Bildung eines voluminösen Bodensatzes.

Sobald sich die- überstehende Flüssigkeit zu klären begann (nach ca. 1 Std.), wurde

filtriert und in 50 cm3 Filtrat das überschüssige Silbernitrat in üblicher Weise be¬

stimmt.

Die Resultate fielen wie folgt aus:

Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,2651 g 2,0 cm3 2,0 cm3 10,60 cm3 0,2653 g = 100,1%0,2651 g 2,0 cm3 2,25 cm3 10,62 cm3 0,2658 g = 100,3%0,2651 g 2,0 cm3 2,5 cm3 10,62 cm3 0,2658 g = 100,3%

Die Veränderung des Essigsäure-Zusatzes beeinflusst das Resultat nicht.

Die Brauchbarkeit der Bestimmung geht aus den erhaltenen "Werten hervor.

gg) Sulfamethylpyrimidin. Die Übertragung der Hauptmethodeauf Sulfamethylpyrimidin gibt ohne Abänderung brauchbare Resultate.

1,0953 g Sulfamethylpyrimidin wurden in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt in

4 cm3 verd. Ammoniak gelöst. Die grüngelbe Lösung zeigt nach dem Auffüllen mit

Wasser zur Marke noch einen leichten Gelbstich (Stammlösung). In einem Mess¬

kolben von 100 cm3 Inhalt wurden 25 cm3 Stammlösung unter leichtem Umschwenken

zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser zufiiessen gelassen. Dann wurden bei

verschiedenen Proben wechselnde Mengen verd. Essigsäure zugesetzt und mit Wasser

zur Marke aufgefüllt. Der weisse Niederschlag ballte sich zu groben Körnern zu¬

sammen und sedimentierte gut. Nach 1-stündigem Stehen wurde abfiltriert und in

50 cm3 Filtrat in gewohnter Weise das überschüssige Silbernitrat bestimmt.

Hier wurden folgende Resultate erhalten:

Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden

0,2738 g 1,0 cm3 1,0 cm3 10,32 cm3 0,2728 g = 99,6%0,2738 g 1,0 cm3 1,25 cm3 10,34 cm3 0,2733 g = 99,8%0,2738 g 1,0 cm3 1,5 cm3 10,32 cm3 0,2728 g = 99,6%

Eine Beeinflussung der Resultate durch die verschiedene Essigsäure-Konzentration ist nicht festzustellen.

hh) Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin. Die Hauptmethode lässt sich

direkt auf diese Verbindung übertragen. Versuchsweise wurde das 0,1 n-

Ammoniumrhodanid durch eine 0,05 n-Lösung ersetzt und die Titration

95

mit der Mikrobürette der Ph. H. V. durchgeführt. Desgleichen wurde das

0,1 n-Silbernitrat mit einer Mikrobürette eingemessen. Die erzielte Ge¬

nauigkeit ist befriedigend.1,1209 g Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin wurden in einem Messkolben von 100 cm3 mit

12 cm1 verd. Ammoniak gelöst und diese gelbliche Lösung mit Wasser zu 100 cm3

ergänzt (Stammlösung). In einem Messkolben von 100 cm3 wurden 15 cm3 0,1 n-

Silbernitrat mit 25 cm3 Wasser verdünnt und 25 cm3 Stammlösung unter leichtem

"Umschwenken zufliessen gelassen. Dem Gemisch wurden 3 cm3 verd. Essigsäure und

Wasser zu 100 cm3 zugesetzt. Der weisse Niederschlag bildete mittelfeine Partikel

und sedimentierte gut, ohne zusammenzuballen. Der Überschuss an Silbernitrat

wurde in üblicher Weise in 50 cm3 Filtrat bestimmt.

Folgende Werte wurden gefunden:

Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNQ3-Verbr.' Gefunden

0,2802 g 3,0 cm3 3,0 cm3 10,05 cm3' 0,2798 g = 99,8%0,2802 g 3,0 cm3 3,0 cm3' 10,05 cm3 0,2798 g = 99,8%0,2802 g 3,0 cm3 3,0 cm3 10,06 cm3 0,2800 g = 99,9%

Auch hier wurden sehr gute Resultate erhalten.

ii) Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin. Die Bestimmung dieser Ver¬

bindung nach der Hauptmethode verläuft analog derjenigen des isomeren

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidins.In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 1,1980 g Sulfa-2,4-dimethylpyri-midin in 6,0 cm3 verd. Ammoniak gelöst und die schwach gelbstichige Lösung mit

Wasser zu 100 cm3 ergänzt (Stammlösung). 25 cm3 Stammlösung wurden unter

leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-SUbernitrat -\- 25 cm3 Wasser in einen Mess¬

kolben von 100 cm3 Inhalt fliessen gelassen. Die Flüssigkeit wurde durch Zusatz

von 1,5 cm3 verd. Essigsäure neutralisiert, mit Wasser auf 100 cm3 gebracht und

1 Stunde lang beiseite gestellt. Dann wurde durch ein trockenes Filter abfiltriert

und in 50 cm3 des Filtrates das überschüssige Silbernitrat in üblicher Weise bestimmt.

Wir erhielten:

Einwaage Verd. NH3 . Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNQ3-Verbr. Gefunden

0,2995 g 1,5 cm3 1,5 cm3 10,78 cm3 0,3000 g = 100,2%0,2995 g 1,5 cm3 1,5 cm3 10,76 cm3 0,2995 g = 100,0%0,2995 g 1,5 cm3 1,5 cm3 10,78 cm3 0,3000 g = 100,2%

2) Bromometrie

Da sich Sulfacetamid und Sulfaguanidin argentometrisch nicht be¬

stimmen lassen, wurde die Bestimmung auf bromometrischem Wege ver¬

sucht. Das Prinzip der Methode wurde bereits früher besprochen (S. 56);es lasst sich kurz wie folgt formulieren :

Br

I

H2n/ \s02NH2 + 2Br2 >- H2n/ %

Br

Wir stützten uns dabei auf die Arbeiten von Wojahnli5) und Conway159),sowie auf die bromometrische Titration von Sulfanilamid nach dem

Suppl. I Ph. H. V.

96

Orientierende Versuche wurden nicht nur mit den beiden obgenanntenVerbindungen, sondern auch mit Sulfapyridin, Sulfa-4,6-dimethylpyrimi-din, Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoylamid durch¬

geführt.

a) Sulfacetamid. Da Sulfacetamid sich nur durch den Azetylrestvon Sulfanilamid unterscheidet, wäre zu erwarten, dass es sich genau wie

dieses bromometrisch bestimmen lässt. Die Vorschrift des Suppl. I

Ph. H. V. lautet:

«Ca. 0,2 g Sulfanilamid (genau gewogen) werden unter Erwärmen-in ca. 50 cm3

Wasser gelöst; die auf gewöhnliche Temperatur abgekühlte Lösung wird im Mess¬

kolben auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung (genau gemessen) werden in einem

Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen von 300 cm3 Inhalt mit 15 cm3 0,ln-Bromid-Bromat (genau gemessen) und 5 cm3 konzentrierter Salzsäure vermischt. Der sofortverschlossene Kolben wird unter zeitweiligem Umschwenken während 5 Minuten im

Dunkeln stehen gelassen. Dann wird 1 g festes Kaliumjodid und 100 cm3 Wasser

zugegeben, kräftig durchgeschüttelt und das ausgeschiedene Jod sofort'mit 0,1 n-

Natriumthiosulfat titriert. Gegen Ende der Titration werden 20—30 Tropfen Stärke¬

lösung zugefügt.»

Die Bestimmung von Sulfacetamid nach dieser Vorschrift gelang nicht.Die Resultate fielen sehr unregelmässig und stets zu hoch aus. In mehreren

Serienbestimmungen erhielten wir Werte, die zwischen 104 und 108%der Einwaage lagen. Sowohl die Säurekonzentration, wie auch die Bro-

mierungsdauer wurden variiert; es konnten aber keine Bedingungengefunden werden, unter denen annehmbare Resultate zustande gekommenwären.

Nach Conway159) wird die Bestimmung folgendermassen durchgeführt:«Eine genau gewogene Menge von ca. 0,25—0,35 g Sulfonamid wird in einem Kolbenmit Glasstopfen in 20 cm3 2%iger Natronlauge durch kräftiges Schütteln gelöst. Auseiner Bürette wird eine abgemessene Menge O,2n-Bromid-Bromat zufiiessen ge-

. lassen, so dass gerade einige cm3 Überschuss vorhanden sind, und dann werden 80 cm3

Eisessig und 5 cm3 konz. • Salzsäure zugefügt. Der Kolben wird sofort verschlossenund 30 Sekunden lang heftig geschüttelt, um ausgefallenes Sulfonamid wieder zu

lösen. Schliesslich wird mit 0,1 n-arseniger Säure titriert bis zum Verschwinden der

Bromfarbe.»

An Stelle der 2%igen Natronlauge verwendeten wir verd. Natronlauge(Ph. H. V.), nachdem die Substanz mit einigen cm3 Wasser aufgeschwemmtworden war. Dafür konnten' wir 0,1 n-Bromid-Bromat anwenden, ohnedie Säurekonzentration des Reaktionsgemisches zu. verändern. Die hohe

Essigsäurekonzentration bezweckt, das Ausfallen unvollständig bro-

mierter Derivate zu verhindern. Bei Sulfacetamid bleibt das Reaktions¬

gemisch vollständig klar, da weder die Verbindung noch Bromierungs-produkte ausfallen. Das überschüssige Brom scheint vollständig in der

Essigsäure gelöst zu sein, da der überstehende Luftraum absolut farblos

ist. Am Geruch ist allfällig entweichendes Brom wegen der stechenden

Essigsäuredämpfe nicht feststellbar.

Nachstehend sind die aus einer Serie erhaltenen Resultate:

Einwaage 0,1 n-KBr-KBr03-Verbrauch Gefunden

0,0409 g 7,62 cm3 0,0408 g = 99,8%0,0429 g 8,02 cm3 0,0430 g = 100,2%0,0419 g 7,77 cm3 0,0416 g = .

99,3%

97

Es werden 4 Atome Brom verbraucht, somit wird ein Dibrom-Derivat

gebildet. Die starke Streuung der Resultate rührt davon her, dass die

sichere Erkennung des Endpunktes der Titration fast unmöglich ist.

Gegen das Ende hin nimmt die durch das Brom bedingte gelbe Farbe der

Lösung ganz allmählich ab; erschwerend ist aber vor allem, dass die

Lösung am Ende der Titration nicht farblos wird, sondern auch nach

Zufügen eines grossen Überschusses von arseniger Säure einen Gelbstich

behält. Am besten sichtbar wird dies, wenn man der Lösung eine SpurMethylenblau zusetzt : gegenüber einer rein blauen Vergleichslösung bleibt

die Titrationslösung immer grünstichig. Als Endpunkt der Titration wäre

dann jener Punkt zu betrachten, bei dem die Gelbfärbung nicht mehr

weiter abnimmt, was natürlich eine genaue Ablesung ausschliesst. Wird

nach der Bromierung festes Kaliumjodid zugesetzt, und mit Natrium-

thiosulfat zurücktitriert, so wird der Umschlagspunkt scheinbar schärfer,

jedoch wird auch die Streuung wesentlich grösser, der Endpunkt ist nicht

stabil. Stärkelösung kann unter den Versuchsbedingungen nicht ver¬

wendet werden. Es treten ganz unregelmässige Verfärbungen auf. Der

Zusatz einer grossen Menge Wasser nach dem Jodidzusatz ergab ebenfalls

keine stabilen Verhältnisse. Die Methode erweist sich somit nur als be¬

dingt brauchbar, für eine Pharmakopöe-Vorschrift scheint sie uns nicht

empfehlenswert.

b) Sulfaguanidin. Für Sulfaguanidin ist die für Sulfanilamid ge¬

gebene Vorschrift (S. 97) insofern nicht unverändert anwendbar, als die

Löslichkeit in Wasser schlechter ist und beim Abkühlen der Stammlösungje nach der Einwaage mit eventueller Auskristallisation zu rechnen ist.

Wir zogen daher vor, mit Einzeleinwaagen zu arbeiten und gingen wie

folgt vor:

Ca. 0,04 g Sulfaguanidin (genau gewogen) wurden in einem Erlenmeyerkolben mit

Glasstopfen von 300 cm3 Inhalt in 25 cm3 Wasser -f 2 cm3 verd. Natronlauge unter

Erwärmen auf 70—80° gelöst. Der noch warmen Lösung wurden 20 cm3 0,1 n-Bromid-

Bromat und eine Mischung von 5 cm3 konz. Salzsäure + 20 cm3 Wasser zugefügt.Der Kolben wurde sofort verschlossen und unter öfterem Umschütteln 40 Minuten

im Dunkeln stehen gelassen. Dann wurde unter fliessendem Wasser gekühlt und weiter

wie bei Sulfanilamid verfahren.

Der Zusatz von Natronlauge diente lediglich dazu, in der Wärme eine

vorzeitige Bromentwicklung sicher zu verhindern. Ferner zeigte sich, dass

die Resultate besser werden, wenn die Salzsäure nicht konzentriert, son¬

dern in einer genügenden Verdünnung zugesetzt wird. Das Arbeiten mit

der noch warmen Lösung hat den Vorteil, dass beim Abkühlen des Kolbens

im Innern ein Unterdruck entsteht, wodurch das Entweichen von Brom¬

dämpfen während des Stehens und beim öffnen des Kolbens verhindert

wird.

Nach Analysmetoder181) entsteht bei der Bromierung ein Dibrom-

Derivat. Wir erhielten jedoch eindeutig ein Tribrom-Derivat, d. h. proMolekül Sulfaguanidin wurden 6 Atome Brom verbraucht. Wir verwen¬

deten getrocknetes, wasserfreies Sulfaguanidin (das handelsübliche enthält

1 Molekül Kristallwasser) und erhielten folgende Resultate:

98

Einwaage 0,1 n-KBr-KBr03-Verbrauch Gefunden

0,0382 g 10,67 cm3 0,0381 g = 99,7%0,0352 g 9,85 cm3 0,03517 g = 99,9%

• 0,0374 g 10,45 cm3 0,0373 g = 99,8%

Die Verwendbarkeit der Methode ist durch diese guten Verte sichergestellt.

c) Versuche mit Sulfapyridin, Sulfa-4,6-dimethylpyrimi-din, Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoyla-mid.

Diese Versuche wurden orientierungshalber durchgeführt und werden

daher nur summarisch besprochen.

Sulfapyridin, nach der Vorschrift für Sulfanilamid bestimmt, ergab

erwartungsgemäss sehr stark streuende Werte, die nicht brauchbar waren.

Auch nach der Methode von Conway159) wurden Fehler bis zu 10%erhalten, so dass eine weitere Bearbeitung der Bestimmung unterlassen

wurde.

Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin konnte bromometrisch bestimmt werden.

Es wird ein Tribrom-Derivat gebildet. Zur Auflösung der Substanz ist

der Zusatz von Natronlauge notwendig, da die Löslichkeit in Wasser

gering ist. Die Resultate, die wir erhielten, schwankten in einem Bereich

von 3%.

Sulfadimethylacroylamid konnte bromometrisch nicht bestimmt wer¬

den. Es muss angenommen werden, dass zum Teil 4 Atome Brom, zum

Teil deren 6 verbraucht werden, da die Resultate, die in einer Serien¬

bestimmung bis 7% Schwankungen aufwiesen, durchschnittlich bei 95%lagen. Durch Erhöhung des Säure-Zusatzes sowie der Bromierungszeit,wie auch durch Anwendung eines beträchtlichen Bromid-Bromat-Über-

schusses wurden Werte über 100% erhalten. Jedoch sind die Verhältnisse

nicht stabil genug, um den Aufbau einer Bestimmung zu erlauben.

Sulfadimethylbenzoylamid war nach der Vorschrift für Sulfanilamid

bromometrisch nicht bestimmbar. Wird die Bildung eines Dibrom-Deri-

vates vorausgesetzt, so bleibt die Bromierung unvollständig. Die Resultate

weisen stark variierende Werte um 90—92% auf. Nach der Methode von

Conway erhielten wir höhere, aber unsichere Werte.

3) Azidimetrie

Für Sulfacetamid, das weder argentometrisch noch bromometrisch

bestimmt werden konnte, prüften wir die azidimetrische Bestimmung nach

Lapière162). Unser Versuch war folgendermassen angelegt:Ca. 0,2 g Sulfacetamid (genau gewogen) wurden in einem Erlenmeyerkolben von

100 cm3 Inhalt mit 20 cm3 0,1 n-Natronlauge versetzt. Der Kolben wurde sofort

mit einem Gummistopfen verschlossen und die Substanz durch Umschwenken gelöst.Nach erfolgter vollständiger Lösung wurden 8 Tropfen Kresolrot zugesetzt. Dann

wurde mit 0,ln-Salzsäure rasch titriert.

Voraussetzung für gute Werte ist schnelles Arbeiten; die Natronlaugenimmt aus der Luft rasch Kohlensäure auf, wodurch sofort zu hohe

• 99

Werte herauskommen. Der Umschlagspunkt ist etwas schwierig zu beob¬

achten, weil der Übergang von purpur nach gelb nicht schlagartig erfolgt.Doch kann er wesentlich besser abgelesen werden als derjenige bei der

Bromometrie in Essigsäure. Wir erhielten folgende Resultate:

Einwaage 0,ln-NaOH-Verbrauch Gefunden

0,2161 g 10,05 cm3 0,2153 g = 99,6%0,2347 g 10,95 cm3 0,2347 g = 99,9%0,2436 g 11,33 cm3 0,2428 g = 99,7%

Auf Grund dieser Ergebnisse ziehen wir die azidimetrische der bromo-

metrischen Bestimmung vor.

Lapière bestimmte auch Sulfathiazol azidimetrisch. Wir fanden bei

unserer Überprüfung mit dieser Verbindung weniger gute Verhältnisse,und konnten die ausgezeichneten Werte, die der Autor angibt, auch nach

längerem Experimentieren nicht erzielen.

IV. Einzelartikel

Nachdem in den vorangehenden Kapiteln Identitätsreaktionen, Rein¬

heitsprüfungen und Gehaltsbestimmungen der Sulfonamide vom Gesichts¬

punkt der gemeinsamen chemischen Eigenschaften aus behandelt und

ausgearbeitet wurden, sollen nunmehr die individuellen Reaktionen ein¬

bezogen und zusammen mit den bisher gefundenen Resultaten zu Texten

in der Form von Artikeln für die Ph. H. V. zusammengestellt werden.

Am Schlüsse eines jeden Artikels fügen wir die Resultate der Untersuchungverschiedener Handelspräparate, soweit solche zur Verfügung standen,nach den vorgeschlagenen Vorschriften an. Wir weisen aber darauf hin,dass diese Befunde nicht nur zur Bestätigung der Vorschriften, sondern

vielfach als Grundlage zur Aufstellung derselben dienten.

Als allgemeine Identitätsreaktionen bezeichnen wir die Diazo-Reaktion,den Sulfogruppen-Nachweis und den Schmelzpunkt. Diese werden bei

der Besprechung der einzelnen Artikel nicht mehr besonders erwähnt.

Für den Sulfogruppen-Nachweis wird ein Reagens benötigt, das wie

folgt benannt und hergestellt wird:

Fuchsin-Formaldehyd. Zu 8 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure (Normaltropfen¬zähler) + 3 cms Wasser werden 2 Tropfen 3%ige weingeistige Fuchsinlösung zu¬

gesetzt. Der gelbbraun gewordenen Lösung werden 5 Tropfen Formaldehydspirituszugefügt, worauf die Flüssigkeit einen Stich ins Violette erhält. Bei Bedarf frisch

zu bereiten.

Als allgemeine Reinheitsprüfungen fassen wir die Prüfungen auf Schwer¬

metalle, Sulfat, Chlorid, Arsen und die Ermittlung des Verbrennungs¬rückstandes zusammen und besprechen auch diese bei den einzelnen

Artikeln nicht mehr. Die Prüfung auf titrierbare Säure muss, weil sich

von Fall zu Fall die Forderungen etwas verschieben, jedesmal angeführtwerden. Sie Hess sich mit den anderen Reinheitsprüfungen nicht so gutkoordinieren, dass alle zusammen mit derselben Stammlösung durch¬

zuführen wären, weswegen wir sie separat ausführen lassen. Die U.S.P.

XIII und die B.P. 1932 schreiben zudem noch die Bestimmung der

100'

Feuchtigkeit vor. Darauf kann jedoch verzichtet werden, weil in der

Gehaltsbestimmung ein unzulässiger Wassergehalt auch erfasst wird.

Übrigens fanden wir bei keinem der Handelspräparate, für die im all¬

gemeinen die Feuchtigkeit 0,5% nicht überschreiten darf, einen nennens¬

werten Wassergehalt. Die Prüfung auf organische Verunreinigungen mit

konz. Schwefelsäure, wie sie für Sulfanilamid vorgeschrieben ist, kann

nur noch für Sulfacetamid angewendet werden. Die übrigen Sulfonamidesind gegen die Säure nicht widerstandsfähig genug. Teils verfärben sie

sich schon beim Auflösen, andernfalls nach kurzem Erwärmen.

Für die Aufstellung von Gehaltsforderungen ist in erster Linie die mit

den verschiedenen Methoden theoretisch erreichbare Genauigkeit zu be¬

rechnen. Die argentometrischen Bestimmungen werden mit Einwaagenvon ca. 1 Millimol ausgeführt. Für jedes Molekül Sulfonamid wird 1 Mole¬kül Silbernitrat umgesetzt, d. h. 1 Millimol Sulfonamid verbraucht 10 cm3

0,ln-Silbernitrat. Mit der Mikrobürette der Ph. It. V., deren feinste

Teilung 0,05 cm3 beträgt, sind bessere als auf 0,025 cm3 genaue Ab¬

lesungen nicht zu erwarten. Die Bestimmung wird demnach höchstens

auf 0,25% genau, wenn die gesamte Einwaage zur Titration gelangt;die Genauigkeit erniedrigt sich sogar auf 0,5%, wenn nur ein der Hälfte

aliquoter Teil titriert wird. Die bromometrische Bestimmung von Sulfa¬

nilamid wird nach dem Suppl. I Ph. H. V. mit % Millimol Substanz

ausgeführt, was bei der Bildung des Dibrom-Derivates, die 4 AtomeBrom beansprucht, einem Verbrauch von 10 cm3 0,1 n-Bromid-Bromat

und somit einer Genauigkeit von 0,25% entspricht. Bei der azidimetrischenTitration von Sulfacetamid kommt wiederum ca. 1 Millimol zur Be¬

stimmung. Auch hier beträgt der Verbrauch an 0,1 n-Natronlauge ca.

10 cm3, die Genauigkeit also 0,25%. Die Herabsetzung der Genauigkeitin Bestimmungen, wo nur ein aliquoter Teil titriert wird, muss bei der

Gehaltsforderung berücksichtigt werden. Bei den einzelnen Artikelnstützen sich die Gehaltsforderungen auf die mit unsern Methoden bei den

verschiedenen Handelsmustern gefundenen Werte. Wo nur 1 Muster zur

Verfügung stand, wurde diese Forderung so aufgestellt, dass sie mit den¬

jenigen der übrigen Sulfonamide im Einklang steht.

1. Sulfacetamid

Das N1-Azetyl-sulfanilamid ist unter der Bezeichnung Sulfacetamidin der B.P. 1932 (7th Add.) aufgeführt. Als Markenpräparat ist es unter

dem Namen Albucid, Steramide, Sulamyd, Region, Septuron und Albaminim Handel. *

Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) saure Hydrolyse der Verbindung und Veresterung der abgespalte¬

nen Essigsäure mit Aethylalkohol. Der Essigsäureäthylester wird am

Geruch erkannt117).b) Bromierung und Identifizierung des Dibrom-Derivates durch seinen

Schmelzpunkt (2090)125).c) Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).Wir verwenden nur Prüfung a), die zusammen mit dem Schmelzpunkt

(179—182°) die Verbindung innerhalb der Sulfonamide ausreichend

101

charakterisiert. Eine Verwechslung mit dem isomeren N4-Azetyl-sulfa-nilamid kommt wegen dessen Schmelzpunkt (219°) nicht in Frage.

Die speziellen Reinheitsprüfungen berücksichtigen aus der Darstellungherrührende Nebenprodukte, N4-Azetylsulfacetamid und Sulfanilamid.

Ersteres wird an seiner Unlöslichkeit in sehr verdünnter Salzsäure und

das zweite an seiner geringen Löslichkeit in 2 n-Natriumkarbonat erkannt.

Die Prüfung auf organische Verunreinigungen ist hier mit konz. Schwefel¬

säure durchführbar. Unzulässiger Gehalt an Säure kann durch die Fest¬

setzung eines Höchstverbrauches von 0,1 n-Natronlauge nicht gut erfasst

werden, da Sulfacetamid verhältnismässig gut löslich ist und selbst so

stark saure Eigenschaften aufweist, dass es azidimetrisch bestimmbar

ist. In einem orientierenden Versuch verbrauchten 20 cm3 einer bei 20°

gesättigten Lösung 5,4 cm3 0,1 n-Natronlauge. Mannst daher auf die

Kontrolle der Reaktion der wässrigen Lösung angewiesen: sie darf sich

mit Phenolphthalein nicht rosa färben und mit Methylrot höchstens eine

orange Färbung annehmen.

Die Gehaltsbeslimmung erfolgt azidimetrisch. Als Gehaltsforderungerachten wir 99,0—100,3% als angezeigt.

Sulfacetamidum

Sulfazetamid, N^Azetylsulfanilamid

C8H10O3N2S H2N/ \S02NH.C0.CH3 Mol.-Gew. 214,24

Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver •

ohne wahrnehmbaren Geruch und von saurem, schwach salzigem Ge¬

schmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 179° und 182° biegen.1 cg Sulfazetamid -f- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬

setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-

Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein orange

Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfazetamid werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat

versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬

klingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem

mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt

und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau

oder blauviolett.

2 cg Sulfazetamid werden in 1 cm3 Weingeist gelöst und mit 3 Tropfenkonzentrierter Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. In den entweichenden

Dämpfen ist der Geruch nach Essigsäureäthylester wahrnehmbar.

1 g Sulfazetamid muss sich sofort und vollständig in 5 cm3 eines

Gemisches von gleichen Teilen verdünnter Salzsäure und Wasser lösen

(N4-Azetylsulfazetamid).

102

1 g Sulfazetamid muss sich vollständig in 10 cm3 Natriumkarbonat

lösen (Sulfanilamid).1 g Sulfazetamid wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.

Nach völligem Abkühlen wird filtriert. 5 cm3 des Filtrates, das als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen dient, müssen auf Zusatz von 1 Trop¬fen Phenolphthalein farblos bleiben und dürfen mit 1 Tropfen Methyl¬orange höchstens orange gefärbt sein.

In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfazetamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.

Wird 1 dg Sulfazetamid mit 1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure

während 3 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf sich die Flüssigkeitnicht gelb färben (organische Verunreinigungen).

0,5 g Sulfazetamid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 0,2 g Sulfazetamid (genau gewogen) werden in einem Erlenmeyer-kolben«von 100 cm3 Inhalt mit 20 cm3 0,1 n-Natronlauge versetzt und

durch Umschwenken des sofort mit einem Gummistopfen verschlossenen

Kolbens gelöst. Nach Zusatz von 8 Tropfen Kresolrot wird mit 0,1 n-

Salzsäure rasch titriert.

1 cm3 0,1 n-NaOH = 0,021424 g C^HnOaNgSSulfazetamid muss mindestens 99,0% und höchstens 100,3%

C11H1102N3S enthalten.

(0,2000 g müssen also mindestens 9,24 cm3 und höchstens 9,36 cm3

0,1 n-Natronlauge verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 Teil löst sich in ca. 150 T. Wasser, in 15 T. Weingeistund in 7 T. Azeton. Löslich in Säuren, Alkalien und Alkalikarbonaten,unlöslich in Aether und Chloroform.

Phantasienamen: Albucid, Steramide, Sulamyd, Region, Septuron,Albamin.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfazetamid, gelblich.

Untersuchung von Handelsmustern

I II III

SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität

180,5—182° 179,5—181»gelb

176—178,5»

N4-AzetylsulfazetamidSulfanilamid

— — +

Reaktion der LösungSchwermetalle

= = =

Sulfat .— .—. .

Chlorid —

Arsen —

Organische VerunreinigungenVerbrennungsrückstand

— — +

Gehalt 99,7% 99,4% 98,6%

103

2. Sulfadimethylacroylamid

N^-Dimethylacroylsulfanilamid ist zurzeit in keiner Pharmakopoeaufgeführt. Dagegen gibt Analysmetoder182) eine Prüfungsvorschrift für

diese Verbindung. Als Markenpräparat ist sie unter dem Namen Irgamidim Handel.

An speziellen Identitätsreaktionen stehen zuf Verfügung:a) die Schmelze, die rot-orange, dann rot gefärbt ist (s. S. 71);b) die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).

'

Zur Charakterisierung der Verbindung innerhalb der Sulfonamide

benötigen wir nur die Reaktion a), die zusammen mit dem Schmelzpunktgenügt.

Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes

an titrierbarer Säure hinzu: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3

Wasser digeriert und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr als

0,4 cm3 0,1 n-Natronlauge verbrauchen bis zur Neutralisation. Dieser

Wert wurde empirisch gefunden.Die Gehaltsbeslimmung erfolgt argentometrisch. Die Gehaltsforderung

wird in Übereinstimmung mit den meisten andern Sulfonamiden auf

99,2—100,7% festgesetzt.

Sulfacrylamidum

Sulfakrylamid, N1-^-Dimethylakroylsulfanilamid

CuH1403N2S H2N<f \ S02NH-C0-CH =C'3 Mol.-Gew.'254,30

Prüfung: Farblose Kristalle oder weisses kristallinisches Pulver ohne

Geruch und Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 175,5° und 178° liegen.Wird Sulfakrylamid vorsichtig über den Schmelzpunkt erhitzt, so

färbt es sich rot-orange, dann rot.

1 cg Sulfakrylamid + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung "wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬

setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-

Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein orange

Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfakrylamid werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat

versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das" Reagenzglas mit einem mit

Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und

in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder

blauviolett.

5 dg Sulfakrylamid werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei

70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich

auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,4 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

104

1 g Sulfakrylamid wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss rein weiss sein. Nach völligem Ab¬

kühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den folgendenPrüfungen.

In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfakrylamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfakrylamid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,0 g Sulfakrylamid (genau gewogen) wird in einem Messkolben

von 100 cm3 Inhalt in 5 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter

leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3 Wasser

in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Minu¬

ten werden 1,25 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des

Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser

zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes, feinporigesi Filter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen.50 cm3 des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäureund 1 cm3 Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammonium-

rhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,02543 g CnH^OgNaSSulfakrylamid muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%

C1:lH1403N2S enthalten.

(0,2500 g müssen also mindestens 9,75 cm3 und höchstens 9,90 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: sehr schwer löslich in Wasser, Aether und Chloroform,gut löslich in Weingeist, Azeton, Säuren und Alkalien.

Phantasienamen : Irgamid.

Untersuchung eines Handelsmusters

SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität

SäuregehaltSchwermetalle

Sulfat

Chlorid

Arsen

VerbrennungsrückstandGehalt

3. Sulfadimethylbenzoylamid

N1-3',4'-Dimethylbenzoylsulfanilamid ist in keiner Pharmakopoe auf¬

genommen. Eine Prüfungsvorschrift findet sich in Analysmetoder161). Im

Handel ist ein Markenpräparat unter dem Namen Irgafen.An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:

176,5—177,5°

99,9%

105

I

a) die Schmelze, bei der das Präparat pyrolytisch gespalten wird,wobei das Herausdestillieren einer Flüssigkeit von Zimt-artigem Geruch

beobachtet werden kann (s. S. 71).b) die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).Verwendet wird nur die Prüfung a), die zusammen mit dem Schmelz¬

punkt und den allgemeinen Identitätsreaktionen genügt.Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes

an titrierbarer Säure hinzu: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3

Wasser digeriert und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr als

0,5 cm3 O,ln-Natronlauge verbrauchen bis zur Neutralisation. Dieser

Wert wurde empirisch ermittelt.

Die Gehaltsbestimmung erfolgt argentometrisch. Die Gehaltsforderungwird in Übereinstimmung mit den meisten andern Sulfonamiden auf

99,2%—100,7% festgesetzt.

Sulfaphenaznidum

Sulfaphenamid, N1-3',4'-Dimethylbenzoylsulfanilamid '

CH,I •

C15H1603N2S H2n/ \s02NH-CO-<^ \-CH3 Mol.-Gew. 304,35

Prüfung: Weisses, kristallinisches Pulver ohne Geruch und Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 211° und 213,5° liegen.Wird Sulfaphenamid vorsichtig über den Schmelzpunkt erhitzt, so

erstarrt die Schmelze knapp über dem Schmelzpunkt wieder und wird

gelblich, wobei eine zimtartig aromatisch riechende Flüssigkeit heraus¬

destilliert.

1 cg Sulfaphenamid + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬

setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-

Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein orange

Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 g Sulfaphenamid werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat

versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬

klingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem

mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt

und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau

oder blauviolett.

5 g Sulfaphenamid werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei

70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und nitriert. Das Filtrat muss sich

auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

1 g Sulfaphenamid wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.

106

Die heisse Aufschwemmung muss rein weiss sein. Nach völligem Ab¬

kühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den folgendenPrüfungen.

In der Stammlösung. dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfaphenamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfaphenamid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,2 g Sulfaphenamid (genau gewogen) werden in einem Messkolben

von 100 cm3 Inhalt mit 20 cm3 Wasser aufgeschwemmt und durch Zusatz

von 20 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Wasser

auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter leichtem Um¬

schwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser in einem Mess-

kolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Minuten werden

5 cm3 verdünnte Essigsäure R. langsam zugesetzt. 1 Tropfen des Ge¬

misches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser

zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes, feinporigesFilter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen.50 cm3 des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäureund 1 cm3 Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammonium-

rhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,030435 g C15H1603N2SSulfaphenamid muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%

C15H1603N2S enthalten.

(0,3000 g müssen also mindestens 9,78 cm3 und höchstens 9,93 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, Aether und Chloroform, löslich

in Weingeist, Säuren und Alkalien.

Phantasienamen: Irgafen.

Untersuchung eines Handelsmusters

Sinnenprüfung =

Schmelzpunkt 211,5—212,5°Chemische Identität =

Säuregehalt =

' Schwermetalle —

Sulfat —

Chlorid,

—

Arsen —

Verbrennungsrückstand —

Gehalt 99,3%

4. Sülfapyridin

2-Sulfanilarhidopvridin ist unter der Bezeichnung Sülfapyridin in

der U.S.P. XII, der B.P. 1932 (7th Add.) und der Ph. Svec. XI be¬

schrieben. In. die U.S.P. XIII wurde es jedoch schon nicht mehr auf¬

genommen. Ferner finden sich Prüfungsvorschriften in DAK-Praeparater

107

1944183) und Analysmetoder18i). Im Handel sind Markenpräparate unter

den Namen Sulfapyridin, Dagénan, M & B 693, Eubasin, Thioseptal,Pneumococcisept, Coccoclase, Ronin, Sulfidin, Euseptidine, Plurazol,

Sulfanicotyl, Pyriamid, Cibagenan, Septipulmon, Trianon und Pyridin-Derganil.

Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die Schmelze, die braun gefärbt ist; die Färbung ist jedoch zu

wenig spezifisch, weshalb wir von ihrer Verwendung absahen.

b) die Pikrat-FäUung (Smp. 211—213°).c) die Azetylierung und Bestimmung des Schmelzpunktes des Azetyl-

derivates (2240)185).d) die Bromierung, wobei das Dibrom-Derivat mit dem Smp. von

113° isoliert werden kann186).e) alkalische Hydrolyse, bei der 2-Aminopyridin (Smp. 56°) erhalten

wird.

f) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).Wir benötigen nur die Kupfersalz-Fällung (f), die zusammen mit dem

Schmelzpunkt und den allgemeinen Identitätsreaktionen genügt.Als spezielle Reinheitsprüfung ist die Begrenzung des Gehaltes an

titrierbarer Säure anzuführen: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3

Wasser digeriert, und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr als

0,25 cm3 0,1 n-Natronlauge zur Neutralisation verbrauchen.

Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode vor¬

genommen. Die mit den verschiedenen Mustern ausgeführten Bestim¬

mungen lassen eine Festsetzung der Gehaltsforderung auf 99,2%—100,7%als gegeben erscheinen.

Sulfapyridimim

Sulfapyridin, 2-Sulfanilamidopyridin

ChHhOjNjS H2n/ \s02Nh/T^S Mol.-Gew. 249,28

Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver

ohne wahrnehmbaren Geruch und von schwach bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 189° und 191° liegen.1 cg Sulfapyridin + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst

ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfapyridin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat

versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬

idingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem

mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt

108

und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau

oder blauviolett.

5 cg Sulfapyridin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3

Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3

verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein gelbgrüner Niederschlag aus, der beim

Stehen graugelb wird.

5 dg Sulfapyridin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°

digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf

Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,1 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben..

1 g Sulfapyridin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfapyridin darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfapyridin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,0 g Sulfapyridin (genau gewogen) wird in einem Messkolben

von 100 cm3 Inhalt in 40 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die

Lösung mit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden

unter leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -)- 25 cm3

Wasser in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach

15 Minuten werden 10 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfendes Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit

„Wasser zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes

Filter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3

des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und

1 cm3 Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid

titriert.

1 cm3 0,1 n-AgNOg = 0,024928 g C^nOaNgS

Sulfapyridin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C11H1102N3S enthalten.

, ,

(0,2500 g müssen also mindestens 9,95 cm3 und höchstens 10,10 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 Teil löst sich in ca. 4000 T. kaltem und 150 T. heissem

Wasser, in 440 T. Weingeist und in 65 T. Azeton. Schlecht löslich in

Aether, Chloroform und Benzol. Löslich in Säuren und Alkalien.

Phantasienamen: Dagénan, M & B 693, Eubasin, Thioseptal, Pneumo-

coccisept, Coccoclase, Ronin, Sulfidin, Euseptidine, Plurazol, Sulfani-

cotyl, Pyriamid, Cibagenan, Septipulmon, Trianon, Pyridin-Derganil.Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfapyridin gelb.

109

Untersuchung von Handelsmustern

I II III IV

Sinnenprüfung = = = =

.Schmelzpunkt 190—191" 189,5—190° 190—191° 189—190"Chemische Identität = = = =

Säuregehalt = = = =

Schwermetalle — — — —

Sulfat — — — —

Chlorid — — — —

Arsen — — — —

Verbrennungsrückstand — — — —

Gehalt 99,5% 99,7% 99,8% 99,2%

5. Sulfathiazol

Das 2-Sulfanilamidothiazol figuriert als Sulfathiazol in der U.S.P. XIII

und der B.P. 1932 (7th Add.). Die Ph. Svec. XI führt es als Sulfonazol.

Prüfungsvorschriften finden sich ferner in DAK-Praeparater 1944188) und

Analysmetoder189). Markenpräparate sind unter den Namen Sulfathiazol,Cibazol, Thiazomide, Lysothiazol, Chemosept, Eleudron und Thiacoccide

im Handel. '

An speziellen IdentitätsreaTetionen sind insbesondere bekannt:

a) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).b) die Schmelze, die sich braun bis rot färbt, aber nicht genügend

spezifisch ist.

c) die Darstellung des Hydrochlorides, das in konzentrierter Salz¬

säure schwer löslich ist und bei 193—197° schmilzt150).d) die Pikrat-Fällung (Smp. 195—196°)147).e) die Azetylierung und Bestimmung des Schmelzpunktes des Azetyl-

derivates (2560)188).f) die alkalische Hydrolyse, bei der 2-Aminothiazol (Smp. 90°) erhal¬

ten wird187), welches auch als Glyoxalosazon (Smp. 177°) .erkannt werden

kann190).g) die Bromierung, wobei das Dibrom-Derivat mit dem Smp. 185°

abgetrennt werden kann.

Für unsere Zwecke genügt die Kupfersalz-Fällung (a).Als spezielle Reinheitsprüfung ist die Begrenzung des Gehaltes an

titrierbarer Säure auch hier anzuführen: 25 cm3 einer 20° warmen ge¬

sättigten Lösung von Sulfathiazol dürfen zur Neutralisation nicht mehr

als 0,5 cm3 0,1 n-Natronlauge verbrauchen.

Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode

durchgeführt. Aus den mit verschiedenen Mustern erhaltenen Resultaten

ergibt sich eine Festsetzung der Gehaltsforderung auf 99,2—100,7%.

Sulfathiazolum

Sulfathiazol, 2-Sulfanilamidothiazol

N.

C9H902N3S2 H2n/ \sO,Nh( Jl Mol.-Gew. 255,31

110

Prüfung: Kristalle oder kristallinisches Pulver von weisser oder

schwach gelhlich-weisser Farbe, geruchlos und von schwach süsslich-

bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 197,5° und 201,5° liegen.1 cg Sulfathiazol -\- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in 1 cm3

Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 Tropfen Natrium¬

nitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von

1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein

orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfathiazol werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat ver¬

mischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis zur

Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten wird

der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat versetzt

und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingen der

Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-

Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und in ein

heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder blau¬

violett.

5 cg Sulfathiazol werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3

Wasser zum Sieden erhitzt ; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3 ver¬

dünnt, Tasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein violetter Niederschlag aus.

5 dg Sulfathiazol werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°

digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf

Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

1 g Sulfathiazol wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss sein. Nach völligem Abkühlen wirdfiltriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen.

In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfathiazol darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfathiazol dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,0 g Sulfathiazol (genau gewogen) wird in einem Messkolben von

100 cm3 Inhalt in 10 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter

leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser

in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Mi¬

nuten werden 2,5 cm3 verdünnte Essigsäure zugesetzt. 1 Tropfen des

Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser

zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert.

Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren

Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬

ammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

lern3 0,1 n-AgN03 = 0,025531 g C9H902N3S2

111

Sulfathiazol muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C9H902N3S2 enthalten.

(0,2500 g müssen also mindestens 9,71 cm3 und höchstens 9,86 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 1700 T. kaltem und 40 T. heissem

Wasser, in 200 T. Weingeist, in 50 T. Azeton. Schlecht löslich in Aether,Chloroform und Benzol. Löslich in Säuren und Alkalien.

Phantasienamen: Cibazol, Thiazomide, Lysothiazol, Chemosept, Eleu-

dron, Thiacoccide.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfathiazol gelb.

Untersuchung von Handelsmustern

I II III IV V

SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität

200—201° 198,5—200,5" 198—199,5° 197,5—199,5° 198-19S

SäuregehaltSchwermetalle

= = = = =

Sulfat — — — — —

Chlorid — — — — _

Arsen — •— — — —

VerbrennungsrückstandGehalt 99,8% 99,7% 99,7% 99,5% 99,6%

6. Succinylsulfathiazol

Das 2-(N*-Succinylsulfanilarnido)thiazol ist unter der BezeichnungSuccinylsulfathiazol in der U.S.P. XIII aufgeführt. Analysmetoder196)enthält ebenfalls eine Prüfungsvorschrift. Im Handel sind Marken¬

präparate mit den Namen Sulfasuxidine, Colistatin und Sulfadigesin.Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) Abspaltung des Sulfathiazols durch alkalische Hydrolyse und Iden¬

tifizierung mittels des Schmelzpunktes.b) Abspaltung der Bernsteinsäure durch saure Hydrolyse und Nach¬

weis mittels Pyrrolbildung.Solange kein anderes Succinylsulfonamid berücksichtigt werden muss,

genügt der Nachweis der Bernsteinsäure197). Wir versuchten, die Arbeits¬

weise, wie sie die U.S.P. XIII beschreibt, abzukürzen, was jedoch nicht

gelang. Der Schmelzpunkt eignet sich zur Identifizierung von Succinyl¬sulfathiazol nicht, da dieses sich über einen Bereich von 10° unter Zer¬

setzung verflüssigt.Den speziellen Reinheitsprüfungen haben wir eine Reaktion auf freies

Sulfathiazol angefügt. Sie beruht auf der gelben Farbe des Diazonium-

salzes, das bei der Diazotierung des Sulfathiazols entsteht. Diese Reaktion

ist sehr empfindlich; mit ihr können in 1 cm3 Lösung 0,012 mg Sulfa¬

thiazol gerade noch erkannt werden. Werden 0,5% freies Sulfathiazol als

zulässig betrachtet, so erhält die Prüfung folgenden Wortlaut:

«1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 0,5 cm3 verdünnter Salzsäure R. + 4,5 cm3 Wasser

1 Minute lang kräftig geschüttelt und dann filtriert. 1 cm3 des Filtrates darf auf

Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit nicht gelb werden.»

112

Zur Begrenzung des Gehaltes an titrierbarer Säure werden 5 dg der Ver¬

bindung mit 25 cm3 Wasser digeriert, und die bei 20° gesättigte Lösungdarfnicht mehr als 1 cm3 0,1 n-Natronlauge zur Neutralisation verbrauchen.

Die Gehaltsbestimmung erfolgt argentometrisch. Sie wird mit der un-

getrockneten Verbindung vorgenommen, weswegen bei der Berechnungdes Gehaltes 1 Molekül Kristallwasser berücksichtigt werden muss. Die

Trocknung der Substanz würde mindestens 18 Stunden erfordern. Als

Gehaltsforderung erachten wir 99,2—100,7% als angezeigt.

Succinylsulfathiazolum

Succinylsulfathiazol, 2-(N4-Succinylsulfanilamido)thiazol

CH2COOH N

I , . II IC13H1305]V3S2-H20 CH2CO-HN^/' \-S02NH^ ß -H20 Mol.-Gew. 373,39

Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver

ohne Geruch und Geschmack.

1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 4 Tropfen verdünnter Salzsäure R.

aufgeschwemmt und das Gemisch erhitzt und vorsichtig im Sieden erhal¬

ten, bis von der Flüssigkeit noch 1 Tropfen zurückbleibt. Dann wird

1 cm3 Wasser zugesetzt. Die Lösung färbt sich mit 2 Tropfen Natrium¬

nitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von

1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein

orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Succinylsulfathiazol werden mit 4 dg getrocknetem Natrium¬

karbonat vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu

glühen bis zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem

Erkalten wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Blei¬

azetat versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem

Abklingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit

einem mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen be¬

deckt und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich

blau oder blauviolett.

0,5 g Succinylsulfathiazol werden mit 10 cm3 verdünnter Salzsäure R.

10 Minuten lang schwach gekocht, dann auf dem Dampfbad zur Trockene

verdampft. Der Rückstand wird mit 5 cm3 verdünntem Ammoniak be¬

handelt, auf einem kleinen Uhrglas zur Trockene verdampft und bei 100°

30 Minuten lang getrocknet. Der Rückstand wird mit 2,5 g Zinkstaub

gründlich gemischt, das Gemisch in ein Reagenzglas gebracht und über

freier Flamme vorsichtig erhitzt. Ein mit Salzsäure getränkter Fichten¬

span wird von den entweichenden Dämpfen rot bis braunrot gefärbt.5 dg Succinylsulfathiazol werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang

bei 70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss

sich auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 1,0 cm3

0,1 n-Natronlauge rosa färben.

1 g Succinylsulfathiazol wird mit 50 cm3 siedend heissem Wasser

geschüttelt. Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens

V

schwach gelblich sein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat

dient als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Succinylsulfathiazol darf Arsen nicht nachweisbar sein.

1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 0,5 cm3 verdünnter Salzsäure R.

+ 4,5 cm3 Wasser 1 Minute lang kräftig geschüttelt und dann filtriert.

In 1 cm3 des Filtrates darf auf Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit keine

Gelbfärbung auftreten (freies Sulfathiazol).0,5 g Succinylsulfathiazol dürfen keinen wägbaren Verbrennungs¬

rückstand hinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu

verwenden.)Ca. 1,5 g Succinylsulfathiazol (genau gewogen) werden in einem Mess¬

kolben von 100 cm3 Inhalt in 8 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die

Lösung mit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden

unter leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3

Wasser in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zuftiessen gelassen. Das

Gemisch wird kräftig geschüttelt. Nach 15 Minuten wird eine Lösungvon 1,0 g Weinsäure in 20 cm3 Wasser zugefügt und der Kolben unter

dauerndem Umschwenken 3 Minuten lang in einem siedenden Wasserbad

gehalten. Nach völligem Abkühlen wird mit Wasser zu 100 cm3 aufgefülltund nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert. Die ersten 10 cm3

des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren Filtrates werden

mit 6 cm3 konzentrierter Salpetersäure und 1 cm3 Eisenammoniumalaun

versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,037339 g C13H1305N3S2-H20

Succinylsulfathiazol muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C13H13OsN3S2-H20 enthalten.

(0,3750 g müssen also mindestens 9,96 cm3 und höchstens 10,11 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 4800 T. Wasser. Schlecht löslich in

Weingeist und Azeton. Unlöslich in Aether, Chloroform und Mineral¬

säuren. Löslich in Alkalien.

Phantasienamen: Sulfasuxidine, Colistatin, Sulfadigesin.Veränderlichkeit: Am Lichte wird Succinylsulfathiazol gelb.

Untersuchung von Handelsmustern

I II

Sinnenprüfung = =

Chemische Identität = =

Säuregehalt = =

Schwermetalle — —

Sulfat — —

Chlorid — —

Arsen — —

Sulfathiazol — —

Verbrennungsrückstand — —

Gehalt 100,3% 100,1%

114

7. Phthalylsulfathiazol

Das 2-(N4-Fhthalylsulfanilamido)thiazol ist als Phthalylsulfathiazolin Analysmetoder198) und DAK-Praeparater 1944199) beschrieben. Im Han¬

del befinden sich Markenpräparate unter den Namen Thalistatin und

Sulfathalidine.

An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) Abspaltung des Sulfathiazols durch alkalische Hydrolyse und Iden¬

tifizierung mittels des Schmelzpunktes.b) Nachweis der bei a) erhaltenen Phthalsäure mittels der Fluoreszein-

Reaktion200).Solange Phthalylsulfathiazol das einzige Phthalylsulfonamid der

Ph. H. V. ist, genügt der Nachweis der Phthalsäure, der aber auch ohne

vorgängige Hydrolyse positiv ausfällt. Der Schmelzpunkt eignet sich

nicht zur Identifizierung von Phthalylsulfathiazol, da sich dieses übereinen Bereich von mehr als 10° unter Zersetzung verflüssigt.

Als spezielle Reinheitsprüfungen haben wir:

a) die Begrenzung des Gehaltes an titrierbarer Säure. 25 cm3 einer

20° warmen gesättigten Lösung dürfen zur Neutralisation nicht mehr als

1 cm3 0,1 n-Natronlauge verbrauchen. Dieser Wert wurde empirischermittelt.

b) die Prüfung auf freies Sulfathiazol, analog wie bei Succinylsulfa-thiazol (s. S. 112).

Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode

durchgeführt. Da es offenbar Schwierigkeiten bereitet, Phthalylsulfa¬thiazol auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 1% zu trocknen, haben wir

diese Toleranz von den andern genannten Prüfungsvorschriften über¬

nommen. Als Gehaltsforderung erachten wir 98,3—100,7% als annehmbar.

Phthalylsulfathiazolum

Phthalylsulfathiazol, 2-(N4-Phthalylsulfanilamido)thiazol

/V-cooh jj*—nCi7H1306N3Sj I ,,-CO-HN^ V-S02NH-'!^ J Mol.-Gew. 403,42

Prüfung: Farblose Kristalle oder weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver ohne Geruch und Geschmack.

1 cg Phthalylsulfathiazol wird mit 6 Tropfen verdünnter Salzsäure R.

aufgeschwemmt.* Das Gemisch wird erhitzt und vorsichtig im Sieden

erhalten, bis von der Flüssigkeit noch 1 Tropfen zurückbleibt. Dann wird1 cm3 Wasser zugesetzt. Die Lösung färbt sich mit 2 Tropfen Natrium¬

nitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von

1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst

ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Phthalylsulfathiazol werden mit 4 dg getrocknetem Natrium¬

karbonat vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu

glühen bis zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem

115

Erkalten wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Blei¬

azetat versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem

Abklingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas 'mit

einem mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen be¬

deckt und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich

blau oder blauviolett.

0,1 g Phthalylsulfathiazol wird in einem kleinen Reagenzglas mit

0,1 g Resorzin und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure vermischt und

das Gemisch durch vorsichtiges Erhitzen 1 Minute lang geschmolzengehalten. Nach dem Abkühlen werden 2 cm3 verdünnte Natronlaugezugesetzt. 1 Tropfen dieses rotbraunen Gemisches erzeugt in 25 cm3

Wasser eine kräftig leuchtende grüne Fluoreszenz.

5 dg Phthalylsulfathiazol werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten langbei 70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss

sich auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 1,0 cm3

0,1 n-Natronlauge rosa färben.

1 g Phthalylsulfathiazol wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser

geschüttelt. Die heisse Aufschwemmung muss rein weiss sein. Nach völligemAbkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den fol¬

genden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 g Phthalylsulfathiazol darf Arsen nicht nachweisbar sein.

1 cg Phthalylsulfathiazol wird mit 0,5 cm3 verdünnter Salzsäure R.

+ 4,5 cm3 Wasser 1 Minute lang kräftig geschüttelt und dann filtriert.

In 1 cm3 des Filtrates darf auf Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit keine

Gelbfärbung auftreten.

0,5 g Phthalylsulfathiazol dürfen keinen wägbaren Verbrennungs¬rückstand hinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu

verwenden.)Ca. 1,5 g Phthalylsulfathiazol (genau gewogen) werden in einem Mess¬

kolben von 100 cm3 Inhalt mit 5 cm3 Wasser aufgeschwemmt, mit 6 cm3

verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3

verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden in einem Messkolben von 100 cm3

Inhalt mit 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat versetzt und kräftig umgeschüttelt.Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 1,0 g Weinsäure in 10 cm3 Wasser

zugefügt. Nach kräftigem Schütteln wird mit Wasser zu 100 cm3 auf¬

gefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert. Die ersten

10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des' klaren Filtrates

werden mit 6 cm3 konzentrierter Salpetersäure und 1 cm3 Eisenammo-

niumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,040342 g C17H1305N3S2

Phthalylsulfathiazol muss mindestens 98,3% und höchstens 100,7%Ci7Hi3OsN3S2 enthalten.

(0,3750 g müssen also mindestens 9,14 cm3 und höchstens 9,36 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)

116

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 5000 T. kaltem und 300 T. heissem

Wasser, in 190 T. Weingeist und in 240 T. Azeton. Unlöslich in Aether,Chloroform und Benzol. Löslich in Alkalien.

Phantasienamen: Thalistatin, Sulfathalidin.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Phthalylsulfathiazol gelb.

Untersuchung von Handelsmustern

I II

Sinnenprüfung = =

Chemische Identität = =

Säuregehalt = =

Schwermetalle — —

Sulfat — —

Chloridv— —

Arsen — —

Sulfathiazol — —

Verbrennungsrückstand — —

Gehalt 99,7% 99,2%

8. Sulfapyrimidin

2-Sulfanilamidopvrimidin ist unter der Bezeichnung Sulfadiazin in

der U.S.P. XIII und der B.P. 1932 (7th Add.) aufgeführt. Auch Analys¬metoder201) und DAK-Praeparater 1944202) führen eine Prüfungsvorschrift.Markenpräparate sind als Sulfadiazin, Pyrimal, Debenal, Adionin und

Neazin im Handel.

Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die Schmelze, von rötlich-brauner Farbe, was aber zu wenig spe¬

zifisch ist.

b) die Kupfersalzfällung (s. S. 70).c) die Azetylierung und Identifizierung des Azetylderivates mittels

des Schmelzpunktes (254—2550)203).d) die pyrolytische Abspaltung des 2-Aminopyrimidins und der Nach¬

weis desselben mit einer Farbreaktion nach Raybin20*). Die Vorschrift

lautet nach der U.S.P. XIII:

«1 g Sulfadiazin wird in einem kleinen Reagenzglas über einer kleinen Flamme vor¬

sichtig erhitzt, bis ein Sublimat gebildet wird. Einige mg des Sublimates werden

mit einem Glasstab abgekratzt und in einem Reagenzglas mit 1 cm3 einer wein¬

geistigen Lösung von Besorzin (1 in 20) vermischt. Dann wird 1 cm3 Schwefelsäure

zugefügt und geschüttelt. Eine tiefrote Färbung tritt sofort auf. Nun wird vor¬

sichtig mit 25 cm3 Eiswasser verdünnt und Ammoniak im Überschuss zugesetzt,wobei eine blaue oder rötlich-blaue Farbe gebildet wird.»

Zur Identifizierung genügt die Reaktion nach Raybin, durch die zu¬

sammen mit dem Schmelzpunkt das Sulfadiazin innerhalb der Sulfona¬

mide charakterisiert wird.

Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes

an titrierbarer Säure hinzu: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3

Wasser warm digeriert und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr

als 0,2 cm3 0,1 n-Natronlauge zur Neutralisation verbrauchen.

117

Die Gehaltsbestimmung erfolgt argentometrisch. Die Gehaltsforderungwird in Übereinstimmung mit den meisten andern Sulfonamiden auf

99,2—100,7% festgesetzt.

Sulfadiazinum

Sulfadiazin, Sulfapyrimidin, 2-Sulfanilamidopyrimidin

S02NH<^ \ Mol.-Gew. 250,27

Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses Pulver ohne wahr¬

nehmbaren Geruch und Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 245° und 249° liegen.1 cg Sulfadiazin + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst

ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfadiazin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat ver¬

mischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis zur

Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten wird

der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat versetzt

und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingen der

Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-

Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und in ein

heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder blau¬

violett.

1 g Sulfadiazin wird in einem kleinen. Reagenzglas über einer kleinen

Flamme vorsichtig erhitzt, bis sich ein Sublimat gebildet hat. Einige mgdes Sublimates werden mit einem Glasstab abgekratzt und in einem

Reagenzglas mit 1 cm3 einer weingeistigen Lösung von Resorzin (1 in 20)vermischt. Dann wird 1 cm3 Schwefelsäure zugefügt und geschüttelt.Eine tiefrote Färbung tritt sofort auf. Nun wird vorsichtig mit 25 cm3

Eiswasser verdünnt und Ammoniak im Überschuss zugesetzt, wobei eine

blaue oder rötlich-blaue Farbe gebildet wird.

5 dg Sulfadiazin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°

digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf

Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,2 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

1 g Sulfadiazin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfadiazin darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfadiazin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstand hin¬

terlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

118

Ca. 1,0 g Sulfadiazin (genau gewogen) wird in einem Messkolben von

100 cm3 Inhalt in 8 cm* verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm* verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter

leichtem Umschwenken zu 15 cm* 0,1 n-Silbernitrat -J- 25 cm* Wasser

in einem Messkolben von 100 cm* Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Mi¬

nuten werden 2 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des

Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser

zu 100 cm* aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter nitriert.

Die ersten 10 cm* des Filtrates werden weggegossen. 50 cm* des klaren

Filtrates werden mit 5 cm* verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬

ammoniumalaun versetzt und mit O,ln-Ammoniumrhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,025027 g C10H10O2N4SSulfadiazin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%

C10H10O2N4S enthalten.

(0,2500 g müssen also mindestens 9,91 cm* und höchstens 10,06 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 1300 T. kaltem und 400 T. heissem Was¬

ser, in 1400 T. Weingeist und in 275 T. Azeton. Unlöslich in Aether

und Chloroform. Löslich in Säuren und Alkalien.

Phantasienamen: Pyrimal, Debenal, Adionin, Neazin.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfadiazin gelb.

Untersuchung eines Handelsmusters

Sinnenprüfung =

Schmelzpunkt'

246,5—247,5°Chemische Identität =

Säuregehalt =

Schwermetalle —

Sulfat —

Chlorid —

Arsen —

Verbrennungsrückstand —

Gehalt 100,2%

9. Sulfamethylpyrimidin

Das 2-Sulfanilamido-4-methylpyrimidin ist unter der BezeichnungSulfamerazin in der U.S.P. XIII aufgeführt. Prüfungsvorschriften finden

sich ferner in DAK-Praeparater 194420b) und Analysmetoder206). Marken¬

präparate sind unter den Namen Sulfamerazin, Sulfamethyldiazin, Per-

coccide, Sumédine, Pharmamerazin, Septacil und Sulfadimin im Handel.

An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die pyrolytische Abspaltung des 2-Amino-4-methylpyrimidins und

dessen Identifikation mittels des Schmelzpunktes (160—1630)205.b) die Bildung des Azetylderivates mit dem Schmelzpunkt 250 bis

252° 20s).c) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).Von diesen benötigen wir nur die Kupfersalz-Fällung (c).

;119

Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes an

titrierbarer Säure hinzu: 25 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung von

20° dürfen zur Neutralisation nicht mehr als 0,5 cm3 0,1 n-Natronlaugeverbrauchen.

Die Gehaltsbestimmung wird argentometrisch durchgeführt. Die Ge¬

haltsforderung wird in Übereinstimmung mit den übrigen Sulfonamiden

auf 99,2—100,7% festgesetzt.

Sulfamerazinum

Sulfamerazin, Sulfamethylpyrimidin, 2-SuIfanilamido-4-methylpyrimidin

CH3

/ \ /N-kCuH1202N4S H2N<^ \S02NH<^ ^> Mol.-Gew. 264,30

Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses Pulver ohne wahr¬

nehmbaren. Geruch und von schwach bitterem Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 228,5° und 232,5° liegen.1 cg Sulfamerazin -f- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst

ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfamerazin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

.

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat ver¬

setzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit

Fuchsin-Formaldehyd getränkten Fütrierpapierscheibchen bedeckt und

in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder

blauviolett.

5 cg Sulfamerazin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3

Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3

verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein grünlich-gelber Niederschlag aus, der

beim Stehen gelbbraun wird.

5 ,dg Sulfamerazin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°

digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf

Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

1 g Sulfamerazin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen.

120

In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat(nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfamerazin darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfamerazin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,1 g Sulfamerazin (genau gewogen) werden in einem Messkolben

von 100 cm3 Inhalt in 6 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter

leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser in

einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Minuten

werden 1,5 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des Ge¬

misches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser

zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert.

Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren

Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬

ammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,02643 g CnH1202N4SSulfamerazin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%

CnH1202N4S enthalten.

(0,2750 g müssen also mindestens 10,32 cm3 und höchstens 10,48 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.Löslichkeit: 1T. löst sich in ca. 4500 T. kaltem und 250 T. heissem Was¬

ser, in 340 T. Weingeist und in 60 T. Azeton. Schlecht löslich in Aether

und Chloroform. Löslich in Säuren und Alkalien.

Phantasienamen: Sulfamethyldiazin, Percoccide, Sumédine, Phar-

mamerazin, Septacil, Sulfadimin.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfamerazin gelb.

Untersuchung eines Handelsmusters

Sinnenprüfung =

Schmelzpunkt 228,5—229°Chemische Identität =

Säuregehalt =

Schwermetalle —

Sulfat —

Chlorid —

Arsen —

Verbrennungsrückstand —

1 Gehalt 99,7%

10, Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin

Das 2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin ist als Sulfamethazin in

DAK-Praeparater 194420,!) beschrieben. In Pharmakopoen figuriert es zur

Zeit noch nicht. Im Handel sind Markenpräparate unter den NamenDiazil und Sulfamezathine bekannt.

9 121

Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).b) die pyrolytische Spaltung, wobei das 2-Amino-4,6-dimethylpyri-

midin mittels des Schmelzpunktes identifiziert wird93).c) die Überführung in das Azetylderivat (Smp. 248—2490)207).Bei den Literaturangaben über den Schmelzpunkt fällt die grosse

Divergenz zwischen den einzelnen Daten auf. Diese fallen deutlich in zwei

Temperaturbereiche, wovon der tiefere bei 175—180° 89- m- 195- 208) und

der höhere, bei 198—199° 93- 107- 193) liegt. Rose und Mitarbeiter107- ln)haben sowohl Präparate mit dem tieferen als auch solche mit dem höheren

Schmelzpunkt erhalten. Sie nehmen an, dass erstere eine metastabile

Form darstellen. Bei unsern Untersuchungen fanden wir stets den höheren

Schmelzpunkt.Von diesen Reaktionen benötigen wir nur die Kupfersalz-Fällung (a).Als spezielle Reinheitsprüfung wird die Begrenzung des Gehaltes an

titrierbarer Säure eingeführt, wobei ca. 25 cm3 einer bei 20° gesättigtenLösung von Sulfamethazin zur Neutralisation höchstens 0,5 cm3 0,1 n-

Natronlauge verbrauchen dürfen. Dieser Wert wurde auf Grund unserer

Versuche mit verschiedenen Präparaten gewählt.Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode vor¬

genommen. Die mit den verschiedenen Mustern ausgeführten Bestim¬

mungen lassen eine Festsetzung der Gehaltsforderung auf 99,2—100,7%als gegeben erscheinen.

Sulfamethazinum

Sulfamethazin, 2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin

CH3N

'

C12H1402N4S H2n/ \s02NH<^ ~A '

Mol.-Gew. 278,32

CH3

Prüfung: Farblose oder schwach gelbliche Kristalle, oder weisses oder

schwach gelbliches kristallinisches Pulver ohne wahrnehmbaren Geruch

und Geschmack.

Der Schmelzpunkt muss zwischen 195° und 197° liegen.1 cg Sulfamethazin -f- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst

ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfamethazin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat ver¬

setzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit

Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und

122

in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder

blauviolett.

5 cg Sulfamethazin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3

Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3

verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein gelbgrüner Niederschlag aus, der sich

beim Umschütteln sofort zu einer smaragdgrünen Lösung auflöst, die in

orange übergeht und einen orange Niederschlag bildet.

5 dg Sulfamethazin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei

70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich

auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

1 g Sulfamethazin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss, oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfamethazin darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfamethazin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,1 g Sulfamethazin (genau gewogen) wird in einem Messkolben

von 100 cm3 Inhalt in 12 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die

Lösung mit Wasser auf 100 cm3 Verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden

unter leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3

Wasser in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach

15 Minuten werden 3 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfendes Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit

Wasser zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes

Filter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3

des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3

Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,027832 C12H1402N4S

Sulfamethazin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C12H1402N4S enthalten.

(0,2750 g müssen also mindestens 9,80 cm3 und höchstens 9,95 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)

Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2700 T. Wasser, 130 T. Weingeist, 22 T.

Azeton und 2000 T. Aether. Löslich in Säuren und Alkalien.

Phantasienamen: Diazil, Sulfamezathine.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfamethazin gelb.

123

Untersuchung von Handelsmustern

I II III IV

Sinnenprüfung === = =

Schmelzpunkt 195—196° 196—197° 196—197° 195—197°Chemische Identität == = = =

Säuregehalt === = =

Schwermetalle — — — —

Sulfat — — — —

Chlorid ____!_

Arsen — — — —

Verbrennungsrückstand — — — —

Gehalt 99,6% 100,2% 100,2% 99,9%

11. Sulfa-2,4-dimethylpyrimidinDas 6-Sulfanilamido-2,4-dimethylpyrimidin wird in Analysmetoder209)

unter der Bezeichnung Elkosin beschrieben. Als Synonyma werden zu¬

gleich Sulfadimethylpyrimidin und Sulfadimethyldiazin angegeben. Unterdem Namen Elkosin ist ein Markenpräparat im Handel.

Als spezielle Identitätsreaktion ist die pyrolytische Spaltung beschrieben,-wobei das 6-Arnino-2,4-dimethylpyrimidin (Smp. 175—180°) erhalten

wird. Das Sublimat wird jedoch nach unseren Versuchen nicht so leicht

erhalten wie bei den übrigen Pyrimidin-Derivaten. Die Verbindung kannleichter durch die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70) charakterisiert werden.

Als spezielle Reinheitsprüfung versuchten wir, die Begrenzung des

Gehaltes an titrierbarer Säure durch Begrenzung des Laugenverbrauchseiner gesättigten Lösung bis zur Neutralisation festzusetzen. Eine ge¬

sättigte Lösung von 25 cm3 verbraucht jedoch ca. 2 cm3 0,1 n-Lauge,weswegen die Begrenzung zu weit wird. Wir ziehen daher vor, die Reaktion

einer gesättigten Lösung durch ein Indikatorenpaar festzulegen, wie dies

auch bei Sulfazetamid (s. S. 102) der Fall ist.

Die Gehaltsbestimmung und die Gehaltsforderung sind gleich wie bei

Sulfamethazin.

Sulfamethidinum

Sulfamethidin, 6-Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin

CH3

CijHmOj^S H2n/ SsOjNH^ ~\ï Mol.-Gew. 278,32~

I

CH3

Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver

ohne Geruch und von schwach süsslichem Nachgeschmack.Der Schmelzpunkt muss zwischen 239° und 241° liegen.1 cg Sulfamethidin + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst

ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.

124

5 eg Sulfamethidin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat ver¬

setzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abidingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit

Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und

in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder

blauviolett.

5 cg Sulfamethidin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3

Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3

verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat entsteht eine grüne Lösung.

1 g Sulfamethidin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Nach völligem Abkühlen wird filtriert. 5 cm3 des Filtrates, das als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen dient, müssen auf Zusatz von 1 TropfenPhenolphthalein farblos bleiben und dürfen mit 1 Tropfen Methylorangehöchstens gelb gefärbt sein.

In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfamethidin darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfamethidin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 1,1 g Sulfamethidin (genau gewogen) werden in einem Messkolben

von 100 cm3 Inhalt in 6 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter

leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3 Wasser

in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Mi¬

nuten werden 1,5 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des

Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser

zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert.

Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren

Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬

ammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.

1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,027832 g C12H1402N4S

Sulfamethidin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C12H1402N4S enthalten.

(0,2750 g müssen also mindestens 9,80 cm3 und höchstens 9,95 cm3

0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in 500 T. Wasser. Leicht löslich in Säuren

und Alkalien, löslich in Azeton und Weingeist, schwer löslich in Aether

und Chloroform.

Phantasienamen: Elkosin.

Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfamethidin gelb.

125

Untersuchung eines Handelsmusters

Sinnenprüfung •=

Schmelzpunkt 239,5—241"Chemische Identität =

Reaktion der Lösung =

Schwermetalle

Sulfat — j

Chlorid —

Arsen —

Verbrennungsruckstand —

Gehalt 100,5%

12. Sulfaguanidin

Das Sulfanilylguanidin ist unter der Bezeichnung Sulfaguanidin in

der U.S.P. XIII und der B.P. 1932 (7th Add.) aufgeführt. Ebenfalls

beschrieben ist es in Analysmetoder210). Markenpräparate sind unter den

Namen Guanicil, Sulfentidine, Sulfoguanil, Resulfon, Guamid, Ganidan,Ruocid und Sulfa-Ge im Handel.

An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung: .

a) die Schmelze, die sich violett färbt (s. S. 71).'b) die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).c) das Fehlen der Natriumsalz-Bildung: erst beim Kochen mit ca.

20%iger Natronlauge geht Sulfaguanidin in Lösung unter Entwicklungvon Ammoniak210).

d) die Bildung des Azetylderivates (Smp. 264,50)211).Von diesen Reaktionen benötigen wir nur die Schmelze (a). Der

Schmelzpunkt wird für die getrocknete Substanz angegeben. Bei Ver¬

wendung von sehr wenig Substanz und langsamem Aufheizen erhält man

jedoch auch mit der vorgängig nicht getrockneten Substanz den gleichenSchmelzpunkt.

Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes

an titrierbarer Säure hinzu. Sie ist hier sehr eindeutig, da Sulfaguanidinkein Natriumsalz bildet, eine gesättigte Lösung somit keine Natronlaugeverbraucht, wenn keine Säure anwesend ist.

Die Gehaltsbestimmung erfolgt nach der bromometrischen Methode.

Um auf eine längere Trocknung verzichten zu können, wird bei der Be¬

rechnung des Gehaltes das Kristallwasser mitgerechnet. Dieses beträgttheoretisch ca. 7,7%. Bei einem zulässigen Höchstgehalt von 8% Wasser

muss daher die untere Grenze der Gehaltsforderung 0,3% tiefer als der

theoretische Wert liegen. Eine Begrenzung nach oben haben wir unter¬

lassen, weil je nach dem Trocknungsgrad ein Präparat nicht mehr das

ganze Kristallwasser zu enthalten braucht. Die U.S.P. XIII lässt daher

6—8% Wassergehalt zu. Die Frage einer oberen Gehaltsgrenze stellt sich

erst im Hinblick auf die Dosierungsgenauigkeit. Wir halten eine Ge¬

haltsforderung von mindestens 99,2% als gegeben.

126

Sulfaguanidinum

Sulfaguanidin, Sulfanilylguanidin

C,H10O2N4S-H2O H2N<^ ^>S02NH-C -H20 Mol.-Gew. 232,26

Prüfung: Weisses, nadelig kristallinisches Pulver ohne Geruch und

Geschmack.

Der Schmelzpunkt des während 4 Stunden bei 110° getrocknetenSulfaguanidins muss zwischen 187° und 190° liegen.

Wird Sulfaguanidin vorsichtig über den Schmelzpunkt erhitzt, so

färbt es sich unter starker Ammoniak-Entwicklung rötlich-violett.

1 cg Sulfaguanidin -f~ 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in

1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬

setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-

Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein gelierenderorange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.

5 cg Sulfaguanidin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat

vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis

zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten

wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat

versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬

klingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem

mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt

und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau

oder blauviolett.

5 dg Sulfaguanidin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei

70°- digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich

auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,1 cm3 0,1 n-

Natronlauge rosa färben.

1 g Sulfaguanidin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.<

Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬

lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬

weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens

eine schwache Opaleszenz auftreten.

In 5 cg Sulfaguanidin darf Arsen nicht nachweisbar sein.

0,5 g Sulfaguanidin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)

Ca. 0,04 g Sulfaguanidin (genau gewogen) werden in einem Erlen-

meyerkolben mit Glasstopfen von 300 cm3 Inhalt in 25 cm3 Wasser + 1 cm3

verdünnte Natronlauge unter Erwärmen auf ca. 70° gelöst. Der noch

warmen Lösung werden 20 cm3 0;l n-Bromid-Bromat und eine Mischungvon 5 cm3 konzentrierter Salzsäure + 20 cm3 Wasser zugefügt. Der

127

Kolben wird sofort verschlossen und unter öfterem Umschütteln 40 Mi¬

nuten im Dunkeln stehen gelassen. Dem aufgewöhnliche Temperatur abge¬kühlten Gemisch wird 1 g festes Kaliumjodid und 100 cm3 Wasser zuge¬

geben und das ausgeschiedene Jod sofort mit 0,1 n-Natriumthiosulfat titriert.

Gegen Ende der Titration werden 20—30 Tropfen Stärkelösung zugefügt.

1 cm3 0,1 n-KBr03 = 0,003871 g C7H10O2N4S-H2O

Sulfaguanidin muss mindestens 99,2% C7H10O2N4S,H2O enthalten.

(0,0400 g müssen also mindestens 10,25 cm3 0,1 n-Bromid-Bromat

verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.

Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 1000 T. kaltemund 10 T. heissem Wasser,

wenig in Weingeist und Azeton. Unlöslich in Aether, Benzol und Alkalien,löslich in Säuren.

Phantasienamen: Guanicil, Sulfentidine, Sulfoguanil, Resulfon, Gu-

amid, Guanidan, Ruocid, Sulfa-Ge.

Veränderlichkeit: Am Lichte färbt sich Sulfaguanidin gelblich.

Untersuchung von Handelsmustern

I II III IV

r= = = =

186—187° 187,5—189,5» 188,5—189,5° 187—189°

— — — —

99,2% 100,2% 102,1% 99,8%

SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität

SäuregehaltSchwermetalle

Sulfat

Chlorid

Arsen

VerbrennungsrückstandGehalt

128

Zusammenfassung

1. In einem Überblick wurde die Entwicklung der Sulfonamide dar¬

gelegt und die Bedeutung der heute wichtigen Vertreter innerhalb der

Sulfonamid-Gruppe umrissen.

2. Die in der Literatur beschriebenen qualitativen und quantitativenBestimmungen wurden einer kritischen Besprechung und Überprüfungunterzogen.

3. Von den heute wichtigen Sulfonamiden wurden folgende zwölf

Vertreter analytisch bearbeitet:

Sulfacetamid

SulfadimethylacroylamidSulfadimethylbenzoylamidSulfapyridinSulfathiazol

SuccinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazolSulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidinSulfaguanidin

Von den bekannten Identitätsreaktionen wurden die Diazo-Reaktion, die

Kupfersalz-Fällung und das Schmelzen durchgeprüft. Neu ausgearbeitetwurden der Nachweis der Sulfo-Gruppe, die Kaliumchromat-Schwefel¬

säure-Reaktion, die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit. Die Rein¬

heitsprüfungen sind zum grossen Teil nach bestehenden Vorschriften den

Bedürfnissen der Ph. H. V. angepasst worden. Neu ist die Prüfung auf

freies Sulfonamid bei N4-substituierten Derivaten. Die Eignung des

Schmelzpunktes als Reinheitskriterium war ebenfalls Gegenstand einer

Überprüfung.Für die Gehaltsbeslimmung der obgenannten Sulfonamide wurde eine

argentometrische Methode ausgearbeitet. Diese ist jedoch bei Sulfacetamid

und Sulfaguanidin nicht anwendbar; ersteres wird daher azidimetrisch,letzteres bromometrisch nach ebenfalls von uns bearbeiteten Methoden

bestimmt.

4. Die Resultate wurden in Vorschlägen zu Artikeln für die Ph. H. V.

zusammengefasst.

129

Literatur

J) Northey (siehe 10) spricht ohne Literaturangabe von einem Jacobus Carpensis als

Begründer der Quecksilbertherapie bei Lues. Möglicherweise ist Jacobus Carpen¬

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173) Steigmann, J. Soc. chem. Ind. 61, 18 (1942).174) Grant, Analyt. Chemistry 19, 345 (1947).17ä) Sörensen, zitiert nach Mislowitzer, Wasserstoffionenkonzentration, Berlin 1928, p. 303.176) Sample (siehe 12°).177) Rodillon, J. Pharmac. chim. (9) 1 (132) 479 (1941).178) Lapière (siehe 148), p. 7.

179) Kommentar zur Pharmacopoea Helvetica V, Zürich 1947, p. 58.

18°) Niederer (siehe 76), p. 49.

181) Analysmetoder (siehe m) XV, 31 (1943).182) Analysmetoder (siehe 112) XVI, 39 (1946).183) DAK-Praeparater 1944, p. 395.

m) Analysmetoder (siehe 112) XIII, 10, (1940) XIV, 28 (1939).18s) Anoro, Anal. Real Acad. Pharmac. 11, 291 (1945).186) Collazzo, Doadrio, Farmacoterap. Actual (Madrid) 3, 39 (1946).187) Calamari, Hubata, Roth, Ind. Engng. Chem. (A) 14, 534 (1942).185) DAK (siehe 183), p. 397.

,

189) Analysmetoder (siehe 112) XV, 32 (1943).19°) Travagli, BoU. sei. Fac. Chim. ind., Bologna 1941, 161 (aus C. 1942 II 1610).191) Musante, Gazz. chim. it al. 76, 131 (1946).192) Christian, Jenkins, J. Amer. Pharmac. Assoc. 34, 147 (1945).

Belg. Pat. 440 423.

193) Roblin, Winnek, Jackson, English, J. Amer. chem. Soc. 64, 567 (1942).m) U.S. Pat. 2 407 966.

19ä) Jensen, Falkenberg, Dansk Tidsskr. Farmac. 16, 149 (1942).

133

Analysmetoder (siehe 112) XVI, 67 (1946).Neuberg, Z. physiol. Chem. 31, 574 (1901).Analysmetoder (siehe 112) XVI, 61 (1946).DAK (siehe 183), p. 314a.

Meyer, Nachweis u. Bestimmung organ. Verbind., Berlin 1933, p. 321.

Analysmetoder (siehe U2) XVI, 73 (1946).DAK (siehe 183), p. 390a.

Sprague, Kissinger, Lincoln, J. Amer. chem. Soc. 63, 3028 (1941).Raybin, J. Amer. Pharmac. Assoc. 33, 158 (1944).DAK (siehe 183), p. 390c.

Analysmetoder (siehe 112) XVI, 71 (1946).DAK (siehe 183), p. 390e.

Engl. Pat. 565 501, 566 571, 566 788.

Analysmetoder (siehe 112) XVI, 30 (1946).Analysmetoder (siehe 112) XVI, 30 (1946).Marshall, Bratton, White, Litchfield, Bull. Johns Hopkins Hosp. 67, 163 (1940).Frisk, Chem. Abstr. 38, 4692 (1946).Reimers, Dansk Tidsskr. Farmac. J5, 180 (1941).

134

Die nachfolgenden Firmen stellten uns die für diese

Arbeit benötigten Substanzen zur Verfügung. Für ihr

Entgegenkommen danken wir ihnen an dieser Stelle

bestens.

Boots Pure Drug Co. Ltd., NottinghamBritish Schering Ltd., London

Ciba A.G., Basel

Cilag A.G., Schaffhausen

Carlo Erba S.A., Milano

J. R. Geigy & Co. A.G., Basel

Herts Pharmaceuticals Ltd., Welwyn Garden City

Imperial Chemical (Pharmaceuticals) Ltd., Manchester

May & Baker Ltd., DagenhamN. V. Amsterdamsche Chininefabriek, Amsterdam

Specia, Paris

Dr. A. Wander A.G., Bern

Ward, Blenkinsop & Co. Ltd., London

Lebens- und Bildungsgang

Als Sohn des Hugo Engler und der Anna, geb.Krebser, wurde ich, Willy Hugo Engler, am 5. Septem¬ber 1916 in Zürich, das auch mein Bürgerort ist, geboren.Hier besuchte ich während 6 Jahren die Primär- und

während 2 Jahren die Sekundärschule, um anschliessend

zwecks Erlernung der englischen Sprache 1 Jahr in

einem Internat in England zu verbringen. Nach der

Rückkehr in die Schweiz absolvierte ich eine 3jährigegewerbliche Lehre. Danach arbeitete ich 2 Jahre in ver¬

schiedenen Städten Deutschlands. 1937 begann ich die

Vorbereitung auf die Matura an einer Privatschule in

Zürich und legte im Herbst 1938 die EidgenössischeMaturitätsprüfung Typus B ab. In der Folge absolviert^ich an der Eidgenössischen Technischen Hochschule das

Studium der Pharmazie, welches durch die praktischeAusbildung in der Apotheke von Herrn W. Kamer in

Zürich und das Assistentenjahr bei Herrn Dr. L. Cuttat

in Biel unterbrochen war. Nach dem Staatsexamen im

Herbst 1944 wurde ich etwa 1 Jahr durch Militärdienst

beansprucht, nach welcher Zeit ich als Assistent von

Herrn Prof. Dr. J. Büchi am Pharmazeutischen Institut

der Eidgenössischen Technischen Hochschule vorliegendeArbeit ausführte.