GBG 90- GeparOLAPraxisklinik Berlin Dr. Klare 9 ... FFPE Gewebe OP-Material (Brust und befallene...
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GBG Jahrestreffen 2018
GBG 90- GeparOLA
Eine randomisierte Phase II-Studie zum Vergleich von Paclitaxel/Olaparib versus Paclitaxel/Carboplatin gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid als neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-negativem primären
Brustkrebs mit homologen rekombinanten Mangel (HRD) [HRD Patienten mit abträglichen Tumor oder Keimbahn BRCA 1/2 Mutationen und/oder HRD-Score hoch]
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Rationale I
TNBC Patienten profitieren von einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) mit Carboplatin → Die pCR Raten waren noch höher bei Patienten mit BRCA 1/2 Mutationen (pCR 65%) und mit HRD-Score high (pCR 63%)
1. von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol 2014 und J Clin
Oncol 2015 (suppl; abstr 1004). 2. Sikov W, et al. J Clin Oncol 2014.
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v. Minckwitz ASCO 2015
Rationale I
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Bei etwa 70% der Patienten mit TNBC lässt sich ein homologer rekombinanter Mangel (HRD) nachweisen→ 67% haben einen hohen HRD-Score und 30% haben eine tBRCA Mutation
Es besteht eine hohe Korrelation zwischen Tumor und Keimbahn BRCA 1/2 Mutationen
Overlap of HRD and BRCA mutations in GeparSixto study.
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GBG Jahrestreffen 2018 Homologe Rekombinations Defizienz (HRD)
Damage Detection Signaling
cell cycle arrest
DNA repair
apoptosis
Effectors
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GBG Jahrestreffen 2018 Homologe Rekombinations Defizienz (HRD)
Cell
death
PARP HR
functional survival
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GBG Jahrestreffen 2018 Homologe Rekombinations Defizienz (HRD)
PARP HR
Non functional
Cell death
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GBG Jahrestreffen 2018 Homologe Rekombinations Defizienz (HRD)
PARP HR
Non functional
Cell death
Mechanismus BRCA1 BRCA2 PALB2 RAD51 MERIT40 Gene.1 Gene.n
Mutation ? ? ?
Epigentic Silencing ? ? ? ? ? ? ?
miRNA Silencing ? ? ? ? ? ? ?
Deletionen ? ? ? ? ? ? ?
Andere Mechanismen ? ? ? ? ? ? ?
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Primäres Zielkriterium
Bestimmung der Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR= ypT0/is ypN0) nach neoadjuvanter Behandlung mit Olaparib und Paclitaxel gefolgt von Epirubicin und Cyclophosphamid (POEC) bei Patienten mit primärem Brustkrebs und HR defizienten Patienten
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Sekundäre Zielkriterien
Bestimmung der pCR Raten (ypT0/is, ypN0) in den stratifizierten Subgruppen
Raten von ypT0 ypN0; ypT0 ypN0/+; ypT0/is ypN0/+; ypT (jede) ypN0) mit PO→EC und Vergleich mit PCb→EC
Bestimmung der pCR Rate bei HRD high mit und ohne tBRCA Mutation
Bestimmung der Ansprechrate des Brusttumors und der axillären Lymphknoten
Rate der brusterhaltenden Therapie
Toxizität und Compliance
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Einschlusskriterien (Auswahl)
Histologisch gesichertes, primäres Mammakarzinom (uni- oderbilateral).
Triple-negativ oder HR+/Her2- (zentral bestätigt)
tBRCA/gBRCA 1/2 positiv und/oder HRD positiv
cT2 - cT4a-d
cT1c wenn cN+ oder pNSLN+ oder TNBC oder Ki67>20%
Komplettes Staging innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung
Normales EKG und LVEF
Unauffällige Hämatologie und klinische Chemie
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Studiendesign
HRD ist definiert als: tBRCA 1/2 Mutation
oder Hoher HRD score oder Bekannte gBRCA 1/2
Mutation
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Loibl et al. Lancet Oncol 2018
Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a
randomised, phase 3 trial
Paclitaxel+Carboplatin+Veliparib
Paclitaxel+Carboplatin
Paclitaxel
R Doxorubicin+ Cyclophosph
amide
A
B
C
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Loibl et al. Lancet Oncol 2018
Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a
randomised, phase 3 trial
Paclitaxel+Carboplatin+Veliparib
Paclitaxel+Carboplatin
Paclitaxel
R Doxorubicin+ Cyclophosph
amide
A
B
C
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Rekrutierungskurve
18
22 22 22 24 24
27 29
31 31
34
38 38 38 38 38 39
0
10
20
30
40
0
20
40
60
80
100
Sep-16 Jan-17 May-17 Sep-17 Jan-18 May-18
accrual no.
initiated sites
planned no.
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Top 10 Rekrutierer
Organisation Prüfer Anzahl
Universitätsklinikum Erlangen Prof. Dr. Fasching 16
Praxisklinik Berlin Dr. Klare 9
Gemeinschaftspraxis Hildesheim Dr. Uleer 6
Johanniter-Krankenhaus Genthin-Stendal Dr. med. Stefek 5
Universitätsklinikum Essen PD Dr. med. Hoffmann 5
Onkologisch Hämatologische Schwerpunktpraxis Bremen Dr. med. Doering 5
Marienhospital Witten Dr. Hackmann 4
Elisabeth Krankenhaus Kassel Dr. Schmatloch 4
St. Elisabeth-Krankenhaus Köln Dr. Scheffen 3
Danke an alle 27 rekrutierenden Zentren mit 212 gescreenten Patienten
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Pharmakovigilanz
n=75 Patienten am 13.02.2018, davon 48 in PO and 27 in PCb arm
PO-EC PCb-EC Total No of SAEs 4 23 Pts with at least 1 SAE 4 (8%) 13 (48%)
01. Infections and infestations 2 1
03. Blood and the lymphatic system disorders 0 15
04. Immune system disorders 0 1
06. Metabolism and nutrition disorders 0 1
08. Nervous system disorders 0 1
14. Gastrointestinal disorders 1 2
15. Hepatobiliary disorders 1 0
23. Investigations 0 1
24. Injury, poisoning and procedural complications 0 1
Keine SUSARS.
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Biomaterialsammlung
Baseline
nach Taxan, 12 Wochen PO/PCb OP
Gewebe FFPE Gewebe Stanze zwingend zwingend
FFPE Gewebe OP-Material (Brust und befallene Lymphknoten)
zwingend
Pseudonymisierte Radatio, OP- und Histoberichte zwingend
RNAlater™ Gewebe hilfreich
Kryokonserviertes Gewebe hilfreich
Vollblut 10 ml Vollblut für Serum zwingend zwingend zwingend
20 ml Vollblut für Plasma zwingend zwingend zwingend
10 ml Vollblut für SNP-Analyse zwingend
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First Patient in QII 2016
Last Patient in (estimated) QIII 2018
EC and BfArm Votum(Germany) Mai (Juli) 2016
Webex Initiierungen Mitte Juli
Ethikeinreichung Nachrücker Dez 2016
Last Patient Out (clinical follow up) QIV 2018
Danach GFU/Selbstauskunft
Zentrenanzahl 39
Patientenanzahl 102
Zeitplan
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Kontakte
Leiter der Klinischen Prüfung (LKP Deutschland):
Prof. Dr. med. Peter Fasching, UK Erlangen
Projektmanagement:
Dr. Ioannis Gkantiragas, Thomas Kramer
E-Mail: [email protected] [email protected]
Translationale Forschung:
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