G iornale di G astroenterologia Epatologia e N utrizion e ......Bambini e neonati: Il contenuto...

L’equilibrio interno accende il benessere generaleKaleidon (Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53103)probiotico che favorisce l’equilibrio dellaflora intestinale

KALE

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Giornale di GastroenterologiaEpatologia e Nutrizione PediatricaO R G A N O U F F I C I A L E

VOLUME VI N° 2 ! GIUGNO Trimestrale - Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03 (conv. in L. 27.02.04, n° 46), art. 1. c. 1 - LO/MI

Area Qualità S.r.l. - Via Comelico 3 - 20135 MI

GIUGNO 2014

ISSN 2282!2453

FASCICOLO MONOTEMATICO STRESS E MALATTIE GASTROINTESTINALI

CFR ed alterazioni intestinali legate allo stress

Microbiota e stress

Stress e sindrome del colon irritabile

IBD e stress

Stress e in!ammazione epatica

Non tutti i probioticisono uguali...

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non contengono glutine, lattosio, allergeni della soia e proteine del latte.

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SOMMARIOSEDITORIALELo stress è un sintomo da non sottovalutare...di M. Baldassarre e O. Borrelli

Ruolo delle vie di segnale del CFR nelle alterazioni di motilità e funzioni della mucosa intestinale legate allo stressRole of "Corticotropin releasing factor" (CRF) signaling pathways in stress-related alterations of gut motility and mucosal functiondi V. Talarico e L. Pensabene

C’è vita nell’intestino: la risposta microbica allo stress Gut microbiota: the microbial response to stressdi D. Capobianco e P. Mastromarino

Ruolo dello stress nelle risposte !siologiche gastrointestinali e nella sindrome dell’intestino irritabile Role of stress in the gastrointestinal physiological responses and irritable bowel syndromedi A. Ravelli

Modulazione della in!ammazione intestinale da parte dello stress: quali implicazioni per le IBD? Stress-induced intestinal in!ammation: what are the implications for IBD? di M. Gasparetto, S. Artuso, G. Guariso

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OMMARIOSS

L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostri interesse nel campo della Gastroenterologia, Epa-tologia e Nutrizione Pediatrica.In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di am-missione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - Dal 2013 i Soci possono scegliere tra le seguenti opzioni:- solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) ! 35.- quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) ! 75.Soci junior: quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line (anno solare) ! 30.

Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP

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COME SI DIVENTA SOCI DELLA

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Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03 (conv. in L. 27.02.04, n° 46) art. 1, c. 1 - LO/MI

Volume VI - N°2/2014 - Trimestrale

La pubblicazione o ristampa degli articoli della rivista deve essere autorizzata per iscritto dall’Editore. Questa rivista è spedita in abbonamento: l’indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l’invio di questa e altre pubblicazioni. Ai sensi della legge n. 196/03 è nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell’invio e/o l’aggiornamento dei dati in nostro possesso.

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COORDINAMENTO REDA ZIONALE Fiorenza Lombardi Borgia

IMPAGINA ZIONE Fiorenza Lombardi Borgia e Elena Ribolini

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EDITORE

CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENPPresidente

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Carlo Catassi

Tiziana Guadagnini

Giovanni Di Nardo

Daniela Knafelz

Renata Auricchio, Licia Pensabene, Claudio Romano, Silvia Salvatore

Stress e in!ammazione epatica Stress and hepatic in!ammation di V. Minicucci, M. Mariano, R. Romano, A. Giannattasio

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE.

DIOSMECTAL 3 g polvere per sospensione orale. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina contiene: principio attivo: diosmectite 3 g. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Polvere per sospensione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. Numerose sono le esperienze cliniche condotte con diosmectite nell’adulto e nel bambino, con affezioni del: - tratto digerente superiore, che sono di tipo prevalentemente funzionale o iatrogeno: ipersecrezione acida, associata a ridotta attività SURWHWWLYD�GHOOD�PXFRVD�JDVWURGXRGHQDOH��UHÁXVVR�JDVWURHVRIDJHR�H�R�GXRGHQR�gastrico, discinesie, assunzione di farmaci potenzialmente lesivi a carico delle mucose; - tratto digerente inferiore, che sono di tipo prevalentemente infettivo: YLUXOHQWD]LRQH� GHOOD� ÁRUD� EDWWHULFD� VDSURÀWD� H�R� FRORQL]]D]LRQH� GD� SDUWH� GL�agenti patogeni. La patologia funzionale o iatrogena è più frequente nell’adulto, mentre quella infettiva è dominante nel bambino. I risultati di queste esperienze sono concordi nel riconoscere un’elevata incidenza di guarigioni o di miglioramenti marcati della sintomatologia ottenuti con diosmectite rispetto a quelli dei gruppi omogenei di confronto trattati con farmaci attivi di pari indicazione e, soprattutto, a quelli trattati in doppio cieco con placebo. 4.1. Indicazioni terapeutiche��WUDWWDPHQWR�VLQWRPDWLFR�RUDOH�GHOOD�VLQWRPDWRORJLD�GRORURVD� GHOOH� DIIH]LRQL� HVRIDJR�JDVWUR�LQWHVWLQDOL�� TXDOL� UHÁXVVR� HVRIDJHR� H�sue complicazioni (esofagite), ernia dello hiatus, gastrite, ulcera JDVWURGXRGHQDOH�� EXOELWH�� FROLWH�� FRORSDWLH� IXQ]LRQDOL�� PHWHRULVPR�� trattamento delle diarree acute e croniche nei bambini (inclusi i neonati) e negli adulti, in aggiunta ai trattamenti con soluzioni reidratanti saline. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Posologia Trattamento della diarrea acuta: Bambini e neonati:- al di sotto di 1 anno: 2 bustine al giorno SHU��JLRUQL��SRL��EXVWLQD�DO�JLRUQR�ÀQR�D�FRPSOHWD�ULVROX]LRQH�GHOOD�GLDUUHD��per un periodo di trattamento massimo di 14 giorni; se l’episodio di diarrea acuta non si risolve dopo 7 giorni di trattamento, si consiglia di consultare il medico. - al di sopra di 1 anno: 4 bustine al giorno per 3 giorni, poi 2 bustine DO�JLRUQR�ÀQR�D�FRPSOHWD�ULVROX]LRQH�GHOOD�GLDUUHD��SHU�XQ�SHULRGR�GL�WUDWWDPHQWR�massimo di 14 giorni; se l’episodio di diarrea acuta non si risolve dopo 7 giorni di trattamento, si consiglia di consultare il medico. Adulti:- la dose giornaliera raccomandata è di 6 bustine al giorno Trattamento delle altre indicazioni: Bambini e neonati��DO�GL�VRWWR�GL��DQQR��EXVWLQD�GLH��GD��D��DQQL��EXVWLQH�GLH��DO�GL�VRSUD�GHL��DQQL��EXVWLQH�GLH��Adulti: - in media 3 bustine al giorno. Modo di somministrazione: Il contenuto della bustina deve essere disperso in sospensione poco prima dell’uso. Si consiglia di somministrare preferibilmente dopo i pasti nella esofagite ed a distanza dei pasti nelle altre indicazioni. Bambini e neonati: Il contenuto della bustina può essere disperso in sospensione nel biberon in 50 ml di acqua e suddiviso in 2-3 dosi nel corso della giornata o mescolato con qualsiasi altra bevanda o alimento semiliquido. Adulti: Per ottenere una sospensione omogenea, versare lentamente la polvere in mezzo bicchiere di acqua e mescolare. 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. La somministrazione di altri eventuali farmaci orali deve essere effettuata a distanza dall’assunzione di DIOSMECTAL. Usare con prudenza nell’adulto con storia pregressa di stipsi cronica grave. Il trattamento della diarrea acuta nei bambini deve essere associato ad una somministrazione precoce di sali minerali (integratori salini orali) per evitare la disidratazione. Negli adulti, il trattamento con Diosmectal non esime dalla reidratazione, quando questa appaia necessaria. L’entità della integrazione con sali minerali e della reidratazione, eventualmente anche per via venosa, deve essere adattata sulla base della gravità della diarrea ed in funzione dell’età e del quadro clinico del paziente. Il medicinale contiene glucosio monoidrato quindi i pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Il suo elevato potere adsorbente può interferire con l’assorbimento gastrointestinale di alcuni farmaci somministrati per via orale. Le altre eventuali terapie orali devono, pertanto, essere assunte a distanza da DIOSMECTAL. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento. Diosmectal non viene assorbito. Pertanto, non presenta limitazione d’impiego nelle suddette condizioni. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non pertinente. 4.8. Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con le seguenti frequenze, sono sempre stati lievi e transitori ed hanno LQWHUHVVDWR� LO� VLVWHPD� JDVWURLQWHVWLQDOH�� QRQ� FRPXQH� �� episodi di stipsi. Questi episodi sono migliorati dopo aggiustamenti individuali della posologia. Ulteriori informazioni derivanti dall’esperienza post-marketing includono casi molto rari (frequenza non nota) di reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, rash, prurito o angioedema. 4.9. Sovradosaggio. Non sono segnalati casi di sovradosaggio o di intossicazione. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1. Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: adsorbenti intestinali, codice ATC: A07BC05. DIOSMECTAL possiede proprietà gastroprotettive in quanto interagisce con OH� JOLFRSURWHLQH� GHO� ÀOP� PXFRVR� FKH� ULYHVWH� OD� SDUHWH� JDVWURGXRGHQDOH��PRGLÀFDQGRQH�OH�FDUDWWHULVWLFKH�ÀVLFR�FKLPLFKH�LQ�PRGR�WDOH�GD�DFFHQWXDUH�OH�

funzioni protettive nei confronti dell’ipersecrezione acida, che è implicata nella patogenesi dell’ulcera gastroduodenale, degli enzimi proteolitici, di talune sostanze gastrolesive e di microrganismi patogeni. Possiede inoltre attività antifermentative, legate essenzialmente alla sua struttura cristallina in lamelle sovrapposte che gli conferisce un elevato potere adsorbente. Questo SRWHUH�VL�HVHUFLWD�QHL�FRQIURQWL�GL�VRVWDQ]H�QHXWUH�R�LRQL]]DWH��GHOOD�ÁRUD�H�GHOOH�WRVVLQH�PLFURELFKH��GHL�JDV�LQWHVWLQDOL��,QÀQH�KD�OD�SURSULHWj�GL�DWWLYDUH�DOFXQL�fattori della coagulazione (VII, VIII, XII) che può risultare utile in sede locale in caso di sanguinamento da erosioni o ulcerazioni della mucosa. È UDGLRWUDVSDUHQWH� H� QRQ� LQÁXLVFH� VXO� WHPSR� GL� WUDQVLWR� JDVWURLQWHVWLQDOH�� ,�risultati dei dati combinati di due studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo condotti su 602 bambini di età compresa tra 1 e 36 mesi con diarrea acuta ai quali è stato somministrato Diosmectal o placebo in combinazione con integratori salini orali, hanno mostrato una diminuzione VLJQLÀFDWLYD� QHOOH� SULPH� �� RUH� GHOOD� HPLVVLRQH� GL� IHFL� QHOOD� SRSROD]LRQH�FRPSOHVVLYD�� LQ�PHGLD��GHYLD]LRQH�VWDQGDUG��J� ��NJ�QHO�JUXSSR�GL�SD]LHQWL� WUDWWDWL�FRQ�GLRVPHFWLWH� ULVSHWWR�D�� J� ��NJ�QHO�JUXSSR�GL�pazienti trattati con placebo (p = 0,0016). Nella sotto-popolazione (n = 91) SRVLWLYD�D�URWDYLUXV��OD�PHGLD�GL�HPLVVLRQH�GL�IHFL��J��NJ�GL�SHVR�FRUSRUHR��q�124,3 (deviazione standard 98,3) nel gruppo di pazienti trattati con diosmectite rispetto a 186,8 (147,2) nel gruppo di pazienti trattati con placebo (p = 0,0005). Un terzo studio in doppio cieco controllato con placebo condotto su 243 bambini di età compresa tra 2 e 36 mesi con diarrea acquosa acuta trattato con disomectite in combinazione con integratori salini orali non ha mostrato alcuna VLJQLÀFDWLYD� GLIIHUHQ]D� QHOO·HPLVVLRQH� PHGLD� GL� IHFL�� OD� TXDQWLWj� PHGLD� ��'HYLD]LRQH�VWDQGDUG��FXPXODWLYD�QHOOH�SULPH��RUH�q�VWDWD�GL��J�NJ�GL�SHVR�FRUSRUHR�QHO�JUXSSR�WUDWWDWR�FRQ�GLRVPHFWLWH�ULVSHWWR�D��J�kg di peso corporeo nel gruppo trattato con placebo (NS). Tuttavia, l’endpoint secondario “diminuzione della durata degli episodi di diarrea” è stato raggiunto LQ�PDQLHUD�VLJQLÀFDWLYD�QHO�JUXSSR�WUDWWDWR�FRQ�GLRVPHFWLWH��PHGLDQD�>UDQJH@�43 ore (10-289) nel gruppo trattato con diosmectite, 72 ore (12-287.5) nel gruppo placebo (p=0.0263). I risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco effettuato su 329 adulti con diarrea acquosa acuta hanno evidenziato un VLJQLÀFDWLYR� GHFUHPHQWR� GHOOD� GXUDWD� GHOOD� GLDUUHD� QHO� JUXSSR� GL� SD]LHQWL�WUDWWDWL�FRQ�OD�GLRVPHFWLWH��PHGLDQD�GL��RUH�>��²��@�ULVSHWWR�DO�JUXSSR�GL�SD]LHQWL�WUDWWDWL�FRQ�SODFHER��PHGLDQD�GL��RUH�>��@��S ��5.2. Proprietà farmacocinetiche. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che il preparato non supera la barriera gastroenterica neppure nei pazienti con alterazioni funzionali e strutturali della mucosa gastroenterica, che potrebbero costituire un fattore favorente sull’assorbimento. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Gli studi di tossicità cronica condotti nel ratto e nel cane per un periodo di un anno, dimostrano che il principio attivo del preparato anche a GRVL��YROWH� VXSHULRUL� D�TXHOOD� WHUDSHXWLFD�QRQ� LQGXFH�PRGLÀFD]LRQL� HG�DOWHUD]LRQL�VSHFLÀFKH�D�FDULFR�GL�RUJDQL�H�IXQ]LRQL��LQ�FRQVLGHUD]LRQH�DQFKH�GHO�VXR� QRQ� DVVRUELPHQWR�� 6L� VRQR� UHJLVWUDWH� LQ� DOFXQL� DQLPDOL�PRGLÀFD]LRQL� D�carico del metabolismo lipidico in particolare aumento di trigliceridemia alle alte dosi che non trovano una spiegazione ragionevole ma che in ogni caso non sono mai dose-dipendente, spesso regrediscono nel tempo e non raggiungono livelli patologici. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1. Elenco degli eccipienti. Saccarina sodica, glucosio monoidrato, aroma vaniglia, aroma arancio. 6.2. Incompatibilità. Nessuna, ad esclusione delle interferenze in fase di assorbimento nei confronti di alcuni altri farmaci somministrati contemporaneamente. 6.3. Periodo di validità. 3 anni a confezione integra. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Astuccio di cartone contenente 30 bustine termosaldate da 3,760 g. Astuccio di cartone contenente 20 bustine termosaldate da 3,760 g. Astuccio di cartone contenente 10 bustine termosaldate da 3,760 g. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Per ottenere una sospensione omogenea, versare lentamente la polvere in mezzo bicchiere di acqua e mescolare regolarmente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A. - Via Lungo l’Ema, 7 - Bagno a Ripoli FI. Su licenza: SCRAS S.A. - Parigi (Francia). 8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. AIC n. 028852010 (30 bustine). AIC n. 028852034 (20 bustine). AIC n. 028852022 (10 bustine). 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Data di prima autorizzazione: - 30 bustine: 31.10.1995. - 10 e 20 bustine: 18.11.1999. Data dell’ultimo rinnovo: 31.10.2010. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Luglio 2011.

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Lo stress è un sintomo da non sottovalutare...I bambini dovrebbero avere solo una minima esposizione a situazioni stressanti. Le difficol-tà e gli ostacoli che, inevitabilmente, il bambino incontra nel corso della sua esistenza an-drebbero affrontati insieme agli adulti di riferimento, in primis i genitori, che hanno il com-pito di sostenerlo ed affiancarlo. Le esperienze che producono ansie, traumi, vissuti emotivi svalutanti o d’inadeguatezza, se non affrontate in maniera appropriata, potrebbero genera-re situazioni di disagio emotivo, disturbi psicologici di varia natura tra cui anche somatizza-zioni. I sintomi fisici che ne derivano possono rappresentare, dunque, i primi segnali che il corpo invia come espressione di disagio emotivo.

L’intestino è il nostro “secondo cervello”: esiste un complesso sistema di comunicazione bi-direzionale tra il sistema nervoso centrale ed il tratto gastrointestinale, ed è certamente comune l’aver sperimentato come condizioni gastrointestinali anche banali determinino una riduzione del tono dell’umore, così come condizioni di tensione emotiva generino di-sturbi intestinali (i crampi addominali prima di un esame).

La parola “stress” nasce in ambito metallurgico: si riferisce alla capacità del metallo di reagi-re a fonti di usura; non esprime quindi un concetto di rottura, ma rappresenta quello stato di eccessiva tensione, prima della rottura. Tale termine, tuttavia, è sempre più utilizzato in ambito pediatrico per riferirsi a sintomi con espressione fisica come dolori addominali, ce-falee, disturbi del sonno, tics, fenomeni transitori di balbuzie e attacchi di panico, che molto spesso sottendono o sono associati ad un componente non-organica.

Questo numero affronta in maniera scientifica, alla luce delle più recenti evidenze, in che modo lo stress generi o sia influenzato da una malattia. Licia Pensabene (Università di Ca-tanzaro) nel suo contributo delinea e descrive i meccanismi attraverso i quali lo stress e l’apparato gastrointestinale siano reciprocamente influenzati, Paola Mastromarino (Univer-sità “La Sapienza”, Roma) analizza la risposta del microbiota intestinale allo stress, Graziella Guariso (Università di Padova) il rapporto tra stress e malattie infiammatorie croniche ed

DITORIALEEE

Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):5-6

DITORIALEEE

6Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):5-6

Alberto Ravelli (Spedali Civili, Brescia) il ruolo dello stress nei disturbi funzionali gastrointe-stinali.

La crescita culturale e l’aumento della consapevolezza riguardo a tali problematiche certa-mente può aiutarci a cambiare il nostro punto di vista riguardo ad alcune situazioni che si presentano lungo il nostro percorso professionale, che, a nostro parere, sono di importanza fondamentale se si vuole mantenere fermo un approccio olistico al bambino, nel quale la dimensione organico/corporea con le problematiche diagnostiche e terapeutiche va neces-sariamente considerata in strettissima connessione con le altre dimensioni della persona, in primis la dimensione affettivo/relazionale.

Buona letturaMariella Baldassarre

Osvaldo Borrelli

A CURA DI

MARIELLA BALDASSARRE

OSVALDO BORRELLIStress e Malattie

Gastrointestinali


INTRODUZIONE4W�[\ZM[[��LMÅVQ\W�KWUM�¹UQVIKKQI�IK]\I�ZMITM��Å[QKI��W�XMZKMXQ\I��X[Q-KWTWOQKI��ITT¼WUMW[\I[Q�LQ�]V�WZOIVQ[UWº�� M^WKI� ZQ[XW[\M� ILI\\Q^M� KPM�[MZ^WVW�I�LQNMVLMZM�TI�[\IJQTQ\o�LMTT¼IUJQMV\M�QV\MZVW�ML�I�OIZIV\QZM�TI�[WXZI^-^Q^MVbI�LMTT¼WZOIVQ[UW��4¼I\\QÎbQWVM�LQ�Y]M[\Q�[Q[\MUQ�ILI\\I\Q^Q�XW\ZMJJM�\]\\I^QI�M[[MZM�IT\MZI\I�I�KI][I�LQ�]VW�[\ZM[[� NZMY]MV\M��KZWVQKW�W�MKKM[[Q^W�M�Y]QVLQ�QVL]ZZM�]VI�XZMLQ[XW[QbQWVM�ITTM�UITI\\QM��4W�[\ZM[[�X]��KI][IZM�UIVQNM-[\IbQWVQ� KWUXWZ\IUMV\ITQ� M�W�X[QKPQI\ZQKPM�KWUM�IV[QI�M�LMXZM[[QWVM�M�X]��I^MZM�]V�QUXI\\W�[]TTI�N]VbQWVITQ\o�LQ�LQNNMZMV\Q�WZOIVQ�^Q[KMZITQ��Y]ITQ�T¼IXXIZI-\W�OI[\ZWQV\M[\QVITM��/1��M�KIZLQWÎ[KWTIZM��,Q^MZ[M�M^QLMVbM�VMT�KWZ[W�LMOTQ�IV-VQ�PIVVW�[]OOMZQ\W�KPM�TM�IT\MZIbQWVQ�LMTTI�N]VbQWVITQ\o�/1�TMOI\M�ITTW�[\ZM[[�[W-VW�UMLQI\M�LITT¼I\\QÎbQWVM�LMTTI� ^QI�LQ� [MOVITM�LMT�.I\\WZM�LQ�:QTI[KQW�LMTTI�+WZ\QKW\ZWXQVI�� QT�Corticotropin Releasing Factor� �CRF��-^QLMVbM�[XMZQUMV\ITQ�M�KTQVQKPM�[MUXZM�XQ��V]UMZW[M�UW[\ZIVW�KWUM�T¼QVL]bQWVM�M�TI�XZWOZM[[QWVM�LMQ�LQ[\]ZJQ�QVÅIUUI\WZQ�M�N]VbQWVITQ�/1�[QIVW�QVÆ]MVbI\Q�LITTM�^QM�LQ�[MOVITM�UM-LQI\M�LIT�+:.��+MZKPMZMUW�LQ�ZQI[[]UMZM�LQ�[MO]Q\W�TM�I\\]ITQ�KWVW[KMVbM�[]TTI�LQ[\ZQJ]bQWVM�LMT�[Q[\MUI�+.:��TQOIVLQ�M�ZMKM\\WZQ��M[XZM[[Q�VMT�KMZ^MTTW�M�VMOTQ�WZOIVQ�XMZQNMZQKQ��TI�TWZW�ZQTMÎVbI�VMTTM�IT\MZIbQWVQ�/1�QVLW\\M�LITTW�[\ZM[[�ML�QT�XW\MVbQITM�\MZIXM]\QKW�LMOTQ�IV\IOWVQ[\Q�LMQ�ZMKM\\WZQ�+:.�

VIE DI SEGNALE DEL CRF 1T�+:.��XMX\QLM�LQ��IUUQVWIKQLQ��v�]V�VM]ZWZUWVM�QXW\ITIUQKW�KWQV^WT\W�VMT-TI�[\QUWTIbQWVM�LMTT¼I[[M�QXWÅ[Q�[]ZZMVM�QV�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[��4I�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�PI�WZQOQVM�VMT�KMZ^MTTW�M�QT�XZQUW�[MOVITM�LQ�ZQ[XW[\I�^QMVM�QV^QI\W�IT�V]KTMW�XIZI^MV\ZQKWTIZM�LMTT¼QXW\ITIUW��/TQ�I[[WVQ�\MZUQVITQ�LMQ�VM]ZWVQ�+:.��KPM�WZQOQ-VIVW�VMTTI�XWZbQWVM�XIZ^WKMTT]TIZM�LMT�V]KTMW�XIZI^MV\ZQKWTIZM�LMTT¼QXW\ITIUW��ZQTI[KQIVW�QT�+:.�VMQ�Î[Q�[IVO]QOVQ�XWZ\ITQ�QXWÅ[IZQ#�QT�+:.�ZIOOQ]VOM�T¼QXWÅ[Q�LW^M�[Q�TMOI�IQ�ZMKM\\WZQ�+:.��TWKITQbbI\Q�[]TTM�KMTT]TM�KWZ\QKW\ZWXQVM�LMTTI�XWZbQWVM�IV\MZQWZM��QVL]KMVLW�TI�[MKZMbQWVM�LMTT¼WZUWVM�)+<0��KPM�[\QUWTI�I�[]I� WT\I�TI�[MKZMbQWVM�LQ�OT]KWKWZ\QKWQLQ�LITTI�OPQIVLWTI�[]ZZMVITQKI��)T\ZQ�\ZM�XMX\QLQ�KWZZMTI\Q�IT�+:.�[WVW�[\I\Q�[]KKM[[QÎUMV\M�KIZI\\MZQbbI\Q��"�

Ruolo delle vie di segnale del CRF nelle alterazioni di motilità e funzioni della mucosa intestinale legate allo stressVALENTINA TALARICO E LICIA PENSABENE Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università "Magna Græcia", U.O. di Pediatria Ospedale "Pugliese" di Catanzaro

Corticotropin releasing factor signaling plays

a major role in the gastrointestinal response to stress and is involved in a large number of stress-

related disorders. Therefore, understanding the stress

signaling pathways seems to be relevant in unraveling the

contributing mechanisms of various gastrointestinal disorders related to stress

and inflammation, and identifying possible new theraputic targets.

Key Words +WZ\QKW\ZWXQV�ZMTMI[QVO�NIK\WZ��

[\ZM[[��UW\QTQ\a�LQ[WZLMZ[��N]VK\QWVIT�OI[\ZWQV\M[\QVIT�

LQ[WZLMZ[�QZZQ\IJTM�JW_MT�[aVLZWUM��

QVÆIUUI\WZa�JW_MT LQ[MI[M

Urocortina 1 Ucn1

Urocortina 2 Ucn2

Urocortina 3 Ucn3


Stress e malattie gastrointestinali

1T�+:.�M�T¼=KV��=KV��M�=KV��UMLQIVW�QT�TWZW�MNNM\\W�JQWTWOQKW�[]TTM�KMTT]-TM� \IZOM\� QV\MZIOMVLW� KWV� L]M� ZMKM\\WZQ� \ZIV[UMUJZIVI"� +:.�� M� +:.� ��#�Y]M[\Q�ZMKM\\WZQ�UMLQIVW�QT�[MOVITM�IKKWXXQI\Q�I�XZW\MQVM�/�KWV�KWV[M-O]MV\M�[\QUWTIbQWVM�LMTTI�ILMVQTI\W�KQKTI[Q��ML�I\\QÎbQWVM�LMTTI�KI[KI\I�K)58�LQXMVLMV\M��QVKT][I�TI�XZW\MQV�KPQVI[Q�)��Y]ITQ�NW[NWKPQVI[Q�)��*�M�+��1T�+:.�!�v�TI�XZQVKQXITM�Q[WNWZUI�N]VbQWVIV\M�LMT�+:.��TI�[WTI�IKKWX-XQI\I� LQZM\\IUMV\M� KWV� T¼ILMVQTI\W� KQKTI[Q� �� 1T� ZMKM\\WZM� +:.�� [Q� \ZWÎ�M[XZM[[W�VMT�XZW[MVKMNITW�M�VMTTM�[\Z]\\]ZM�TQUJQKPM�[W\\WKWZ\QKITQ��Y]ITQ� TI�ZMOQWVM�LMT�[M\\W�M�T�IUQOLITI��VMTT�QXW\ITIUW��LW^M�T�M[XZM[[QWVM�v�JI[[I�QV�KWVLQbQWVQ�JI[ITQ��UI�I]UMV\I�QV�[Q\]IbQWVQ�LQ�[\ZM[[��M�VMT�TWJW�IV\MZQWZM�ML�QV\MZUMLQW�LMTT¼QXWÅ[Q��8MZ�Y]IV\W�ZQO]IZLI�QT�+:.��VMOTQ�M[[MZQ�]UIVQ�[WVW�[\I\Q�QLMV\QÅKI\Q��ÎZQIV\Q�N]VbQWVIV\Q"��I��J��K��4M�LQ^MZ[M�ÎZQIV\Q�LQ�+:.��UW[\ZIVW�]VI�LQNNMZMV\M�M[XZM[[QWVM�\Q[[]\ITM�M�[XMKQM�[XMKQÅKI#�VMQ�UIUUQNMZQ�VWV�XZQUI\Q��+:.�I�v�M[XZM[[W�[WTW�LIQ�VM]-ZWVQ��+:.�J�XZQVKQXITUMV\M�v�XZM[MV\M�I�TQ^MTTW�XMZQNMZQKW�M�VMTTM�KMTT]TM�VWV�VM]ZWVITQ�LMT�KMZ^MTTW��UMV\ZM�+:.�+�[Q�\ZWÎ�[WTW�VMTT�IUQOLITI�LMT�KMZ^MT-TW�]UIVW��7T\ZM�KPM�I�TQ^MTTW�KMV\ZITM��Q�TQOIVLQ�+:.�ML�Q�ZMKM\\WZQ�[WVW�XZM[MV\Q�IVKPM�I�TQ^MTTW�LMT�\ZI\\W�/1��K]WZM��XWTUWVQ��UQTbI��\M[\QKWTQ�M�\M[-[]\W�ILQXW[W��[QI�VMOTQ�IVQUITQ�KPM�VMTT¼]WUW�� 1�ZMKM\\WZQ�+:.��M�+:.� LQNNMZQ[KWVW�VW\M^WTUMV\M�XMZ�TW�TWZW�KIZI\\MZQ[\QKPM�LQ�INÅVQ\o��1T�ZMKM\-\WZM�+:.��UW[\ZI�IT\I�INÅVQ\o�XMZ�QT�+:.�M�=KV��M�JI[[I�INÅVQ\o�XMZ�=KV��M�=KV�� 1T� ZMKM\\WZM�+:.�� QV^MKM� PI� OZIVLM� INÅVQ\o� XMZ�=KV��=KV�� M�=+V��ZMVLMVLW�TI�NIUQOTQI�LMTTM�]ZWKWZ\QVM�IOWVQ[\M�[MTM\\Q^M�MVLWOMVM�XMZ�QT�[W\\W\QXW�ZMKM\\WZQITM�+:.��,Q�OZIVLM�]\QTQ\o�XMZ�ÎT]\IZM�QT�Z]WTW�LMT�[Q[\MUI�+:.�VMTTI�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�[Q�v�ZQ^MTI\W�TW�[^QT]XXW�LQ�[XMKQÅKQ�IV\IOWVQ[\Q�LMT�ZMKM\\WZM�LMT�+:.��1�XZQUQ�IV\IOWVQ[\Q�XMX\QLQKQ�QVLQ-^QL]I\Q�CY]ITQ�T¼!·MTQKWQLITM�+:.!��IV\IOWVQ[\I�VWV�[MTM\\Q^W�LMT�+:.��+:.��M�QT�,8PM��+:.��·��I[\ZM[[QVI��I[\ZM[[QVI�*�I�T]VOI�IbQWVM��E�UW[\ZIÎVW�[KIZ[I�XMVM\ZIVbI�VMT�KMZ^MTTW�Y]IVLW�[WUUQVQ[\ZI\Q�XMZQNMZQ-KIUMV\M��;]KKM[[QÎUMV\M�[WVW�[\I\Q�QVLQ^QL]I\Q�LMQ�V]W^Q�IV\IOWVQ[\Q��[MTM\\Q^Q��LQ�XQKKWTM�LQUMV[QWVQ��QLZWNWJQKQ��I\\Q^Q�WZITUMV\M��KPM�ZQ][KQÎVW�I�[]XMZIZM� TI� JIZZQMZI� MUI\W�MVKMNITQKI� �M[� +8�� IV\ITIZUQVI��,85�!��6*1��[Figura 1]��4¼][W�LQ�Y]M[\Q�IV\IOWVQ[\Q�PI�[^MTI\W�Q�UWT\MXTQKQ�Z]WTQ�KPM�Q�ZMKM\\WZQ�LMT�+:.�PIVVW� QV� ZQ[XW[\I� ITTW� [\ZM[[�� QV� XIZ\QKWTIZM� VMT� ZMOWTIZM� TM� ZQ[XW[\M�KWUXWZ\IUMV\ITQ� �IV[QI��LQUQV]bQWVM�LMTT¼ITQUMV\IbQWVM�� ZQKPQM[\I�LQ� NIZ-UIKQ��KWOVQ\Q^M��MKKQ\IbQWVM�M�IV[QI��VM]ZWMVLWKZQVM��ZQTI[KQW�LQ�)+<0�M�LQ�"MVLWZÅVM�� I]\WVWUQKPM� �I\\QÎbQWVM�LMT� [Q[\MUI�VMZ^W[W� [QUXI\QKW��QUU]VWTWOQKPM�M�^Q[KMZITQ��QXMZ\MV[QWVM�M�IT\MZIbQWVQ�LMTTI�N]VbQWVM�UW\W-ZQI�� 7KKWZZM�XMZ��ZQKWZLIZM�KPM�M[Q[\M�]V�QUXWZ\IV\M�ZMOWTI\WZM�LMTTI�N]VbQWVM�LMT�+:.��W[[QI�]VI�XZW\MQVI�MVLWOMVI�LQ�TMOIUM�LMT�+:."�+:.�JQVLQVO�XZW\MQV��+:.�*8��4I�+:.�*8�N]VbQWVI�KWUM�]V�IV\IOWVQ[\I�MVLWOMVW�[MY]M[\ZIVLW�Q�TQOIVLQ�+:.�M�Y]QVLQ�UWL]TIVLW�T�IKKM[[W�LQ�Y]M-[\W�M�LMQ�XMX\QLQ�KWZZMTI\Q�IQ�ZMKM\\WZQ�+:.��



Legame tra recettori CRF centrali ed alterazioni correlate allo stress della funzione motoria intestinale 4I�^QI�LQ�[MOVITM�KMZMJZITM�LMT�+:.�PI�]V�Z]WTW�LQ�XZQUW�XQIVW�VMT�KWWZLQ-VIZM�UWT\M�LMTTM�ZQ[XW[\M�Å[QWTWOQKPM�LQ�ILI\\IUMV\W�ITTW�[\ZM[[��1V�XIZ\Q-KWTIZM�v�[\I\W�^Q[\W�KPM�TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�I�TQ^MTTW�KMV\ZITM�LQ�+:.�M�LQ�]ZWKWZ\QVM�ZQXZWL]KM�TM�IT\MZIbQWVQ�LMTTI�N]VbQWVITQ\o�UW\WZQI�/1�TMOI\M�ITTW�[\ZM[[��UMV\ZM�TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�I�TQ^MTTW�KMV\ZITM�LQ�IV\IOWVQ[\Q�LMT�+:.�

Figura 1 Overview della famiglia dei peptidi correlati al CFR (CRF ed Urocortina 1, 2 e 3), dei loro recettori (CRF1 e CRF2 e delle loro isoforme funzionanti CRF1!, CRF2a, CRF2b, CRF2c) e degli antagonisti dei recettori del CFR (es. l’!-elicoidale CRF9-41, DPhe12CRF12-41, astressina, astressina-B, CP-154,526, antalarmina, DPM696, NBI 30775). Adattata da Tache Y et al (6)

CFR Urocortina 1 Urocortina 2 Urocortina 3

Membrana plasmatica

CFR1a CFR2a1 CFR2b o CFR2c

CFR 154, 526AntalarminaNBI 27914NBI 35965NBI 30775/R121919DPM696CRA 1000SN003SSR125543A

!-elica CRF(9-41)D-Phe12

AstressinaAstressina-B

Antisavaugina-30Astressina2-B



QUXMLQ[KM�OTQ�MNNM\\Q�LQ�ÎZQ�NI\\WZQ�LQ�[\ZM[[��[W[\MVMVLW�]V�Z]WTW�KZ]KQITM�LMQ�ZMKM\\WZQ�KMZMJZITQ�LMT�+:.�VMTTI�ZMOWTIbQWVM�LMTTI�IT\MZIbQWVQ�LMTTI�UW\QTQ\o�/1�QVLW\\M�LITTW�[\ZM[[��1V�IVQUITQ�LI�M[XMZQUMV\W��+:.��=KV��=KV��QVQJQ[KWVW�TW�[^]W\IUMV\W�OI[\ZQKW�LMQ�TQY]QLQ�M�LMQ�KQJQ�[WTQLQ�Y]IVLW�QVQM\\I\Q�VMT�TQY]WZ�KMZMJZW�[XQVI-TM� �4+;��I\\ZI^MZ[W� T¼I\\QÎbQWVM�LMQ�ZMKM\\WZQ�+:.��9]M[\Q�XMX\QLQ�QVWT\ZM�UWLQÅKIVW�TI�UW\QTQ\o�OI[\ZQKI�[QI�JI[ITM�KPM�LWXW�[\QUWTW�KWTQVMZOQ-KW��ML�QV�XIZ\QKWTIZM�LM\MZUQVIVW�]VI�[WXXZM[[QWVM�LMTTM�KWV\ZIbQWVQ�LQ�XZWXIOIbQWVM��LMTT¼I\\Q^Q\o�KQKTQKI��LMTTM�KWV\ZIbQWVQ�LQ�MTMÎ\I�IUXQMbbI�M�TI�XMZLQ\I�LMT�XI\\MZV�XZMXZIVLQITM��<ITM�W[[MZÎbQWVM�v�KWVNMZUI\I�LITT¼W[[MZÎbQWVM�KPM�LQ^MZ[Q�IV\IOWVQ[\Q�ZM-KM\\WZQITQ��M[�!�MTQKI�+:.!��L�8PM��+:.��I[\ZM[[QV�W�I[\ZM[[QV�*��QVQM\-\I\Q�VMT�4+;�M�VMT�V]KTMW�XIZI^MV\ZQKWTIZM� QVQJQ[KWVW� QT� ZQ\IZLI\W� [^]W\I-UMV\W� OI[\ZQKW� QVLW\\W� LI� ÎZQ� [\ZM[[� X[QKWTWOQKQ�� Å[QKQ�� ^Q[KMZITQ��QUU]VWTWOQKQ�W�KPQUQKQ��4�IbQWVM�KMV\ZITM�LMT�+:.�VMT�ZQ\IZLIZM�QT�\ZIV[Q\W�OI[\ZQKW�VWV�v�UMLQI\I�LITTI�[\QUWTIbQWVM�I[[WKQI\I�LMTT�I[[M�QXW\ITIUW�QXW-Å[Q�[]ZZMVM�UI�LIT�[Q[\MUI�VMZ^W[W�I]\WVWUW��QV�Y]IV\W�TI�ZQ[XW[\I�UW\W-ZQI�OI[\ZQKI�QVQJQ\WZQI�X]��M[[MZM�IVKWZI�W[[MZÎ\I�QV�ZI\\Q�QXWÅ[MK\WUQbbI\Q�W�[]ZZMVITMK\WUQbbI\Q�UI�VWV�XQ��QV�Y]MTTQ�ÎOW\WUQbbI\Q��8MZ�Y]IV\W�ZQO]IZLI�OTQ�MNNM\\Q�[]TTI�N]VbQWVM�UW\WZQI�LMT�XQKKWTW�QV\M[\QVW��v�[\I\W�M^Q-LMVbQI\W�KWUM� TW� [\ZM[[�X[QKWTWOQKW�IK]\W�M� TI� [WUUQVQ[\ZIbQWVM�I� TQ^MTTW�KMV\ZITM�LQ�+:.�M�=KV��M[MZKQ\IVW�]V�MNNM\\W�UW\WZQW�QVQJQ\WZQW��[QUQTM�IT�Y]MTTW�W[[MZÎ\W�I�TQ^MTTW�OI[\ZQKW��)T�KWV\ZIZQW��TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�I�TQ^MTTW�KMV\ZITM�LMT�+:.�M�=KV��[\QUWTI�I�TQ^MTTW�LMT�KWTWV�QT�\ZIV[Q\W�M�TI�LMNMKIbQWVM��QVL]KMVLW�LQIZZMI�I\\ZI^MZ[W�]V�QVKZMUMV\W�LMTT¼I\\Q^Q\o�XIZI-[QUXI\QKI�[IKZITM�[]T�OZW[[W�QV\M[\QVW��4¼I\\Q^Q\o�UW\WZQI�XZWX]T[QÎ�LMT�KWTWV��QVLW\\I�LITTW�[\ZM[[��^QMVM�ZQXZW-LW\\I�LITTI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�KMV\ZITM�LQ�=KV��KPM�IOQ[KM�KWUM�IOWVQ[\I�XZMNMZMVbQITM�LMT�+:.�#�UMV\ZM�IOWVQ[\Q�[MTM\\Q^Q�LMT�+:.��KWUM�=KV��M�=KV��QVQM\\I\Q�VMT�4+;�ZQ[]T\IVW�QVMNÅKIKQ��1VWT\ZM��TI�[WUUQVQ[\ZIbQW-VM�KMV\ZITM�LMOTQ�IV\IOWVQ[\Q�XMX\QLQKQ�VWV�[MTM\\Q^Q�LMT�+:.�IT�KWV\ZIZQW�JTWKKIVW�TI�[\QUWTIbQWVM�UW\WZQI�LMT�KWTWV��UW\QTQ\o��\ZIV[Q\W�M�LMNMKIbQW-VM��QVLW\\I�[QI�LITT¼QVQMbQWVM�KMV\ZITM�LMT�+:.�M�LQ�=KV��KPM�LI�ÎZQ�NI\-\WZQ�LQ�[\ZM[[��

Legame tra recettori CRF periferici ed alterazioni correlate allo stress della funzione motoria intestinale 4I�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�XMZQNMZQKI��MVLW^MVW[I�W�QV\ZIXMZQ\WVMITM��LQ�+:.�M�=KV��QVQJQ[KM�TW�[^]W\IUMV\W�OI[\ZQKW��ZQ\IZLI�QT�\ZIV[Q\W�VMT�XQKKWTW�QV\M[\Q-VW�M�[\QUWTI�QT�\ZIV[Q\W�VMT�KWTWV�M�TI�LMNMKIbQWVM�KWV�]VI�XW\MVbI�[QUQTM�ITTI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�KMV\ZITM��!��<]\\I^QI��[MJJMVM�Q�XI\\MZV[�LQ�ZQ[XW[\I�UW\WZQI�LMTT¼QV\M[\QVW�[QIVW�[QUQTQ��[Q\Q�LQ[\QV\Q�M�LQ^MZ[Q�UMKKIVQ[UQ�L¼IbQWVM�UMLQIVW�OTQ�MNNM\\Q�LMT�+:.�[M�[WUUQVQ[\ZI\W�I�TQ^MTTW�KMV\ZITM�W�I�TQ^MTTW�XMZQNMZQKW��!��



Legame tra recettori CRF periferici ed alterazioni correlate allo stress nella funzione della mucosa intestinale Ð�[\I\W�M^QLMVbQI\W�KWUM�TI�^QI�LQ�[MOVITM�+:.�X]��\ZI[NMZQZM�Q�[MOVITQ�QVLW\\Q�LITTW�[\ZM[[�I�KMTT]TM�MV\MZWMVLWKZQVM��U]KW[ITQ�ML�QUU]VQ��UI-[\WKQ\Q��UIKZWNIOQ�M�KMTT]TM�UWVWV]KTMI\M�� KPM� ZQ[QMLWVW�W� QVÅT\ZIVW� QT�\ZI\\W�/1�L]ZIV\M�T¼QVÅIUUIbQWVM�M�XW[[WVW�I^MZM�MNNM\\Q�IV\QQVÅIUUI-\WZQ�M�XZWQVÅIUUI\WZQ��XMZ\IV\W�MNNM\\Q�LQ�LIVVW�W�XZW\M\\Q^Q�[]TT¼WUMW-[\I[Q�QV\M[\QVITM��Ð�[\I\W�QVWT\ZM�[\IJQTQ\W�QT�KWQV^WTOQUMV\W�LMTTI�^QI�LQ�[MOVITM�LMT�+:.�XM-ZQNMZQKI�VMTTI�UWL]TIbQWVM�LMTTI�N]VbQWVM�[MKZM\WZQI�QV\M[\QVITM�[W\\W�[\ZM[[��I\\ZI^MZ[W�T¼I\\QÎbQWVM�LQ�MV\ZIUJQ�Q�ZMKM\\WZQ�+:.��M�+:.��T¼I\\QÎbQWVM�LMQ�VM]ZWVQ�MV\MZQKQ�KWTQVMZOQKQ��LMQ�UI[\WKQ\Q� M�XZWJIJQTUMV\M�LMTTM�^QM�[MZW\WVQVMZOQKPM��4I�LQ[N]VbQWVM�LMTTI�JIZZQMZI�U]KW[ITM�v�[\I\I�ZQKWVW[KQ]\I�KWUM�]V�QU-XWZ\IV\M�NI\\WZM�VMTT¼QV[WZOMVbI�LMQ�LQ[\]ZJQ�QV\M[\QVITQ��QV�XIZ\QKWTIZ�UWLW�Y]MTTQ�QVLW\\Q�LITTW�[\ZM[[��!��Ð�JMV�VW\W�KPM�TI�N]VbQWVM�QV\M[\QVITM�LQ�JIZ-ZQMZI�X]��M[[MZM�VMOI\QÎUMV\M�QVÆ]MVbI\I�LITTW�[\ZM[[�X[QKWTWOQKW�IK]\W�W�KZWVQKW��KWV�]V�I]UMV\W�LMTTI�XMZUMIJQTQ\o�QV\M[\QVITM��KPM�ZIXXZM[MV\I�I�[]I�^WT\I�]V�M^MV\W�KZQ\QKW�VMTTI�OMVM[Q�LMQ�[QV\WUQ�LQ�ITK]VQ�LQ[\]ZJQ�/1��Y]ITQ�TI�[QVLZWUM�LMT�KWTWV�QZZQ\IJQTM��1*;"�QZZQ\IJTM�JW_MT�[aVLZWUM��M�TM�UITI\\QM�QVÅIUUI\WZQM�KZWVQKPM�QV\M[\QVITQ��1*,"�QV\M[\QVIT�JW_MT�LQ[MI[M��,Q^MZ[Q�[\]LQ�QVLQKIVW�KPM�QT�+:.�I�TQ^MTTW�XMZQNMZQKW�OQWKI�XZWJIJQTUMV\M�]V�Z]WTW�KZ]KQITM�VMTT¼I\\QÎbQWVM�LMQ�UI[\WKQ\Q�U]KW[ITQ��VMTT¼I\\QÎbQWVM�LMTTI�[MKZMbQWVM�U]KQXIZI�M�VMTT¼IVWZUITQ\o�LMTTI�XMZUM-IJQTQ\o�QV\M[\QVITM��4¼I\\QÎbQWVM�LMQ�UI[\WKQ\Q�QV\M[\QVITQ�LM\MZUQVI�QT�ZQTI-[KQW�LQ�UWT\MXTQKQ�UMLQI\WZQ�QVÅIUUI\WZQ��[QI�[QV\M\QbbI\Q�¹LM�VW^Wº��XZW-[\IOTIVLQVM�� TM]KW\ZQMVQ� M� KQ\WKPQVM�� [QI� XZMNWZUI\Q� VMQ� OZIV]TWKQ\Q��Q[\IUQVI��[MZQV�XZW\MI[Q��\ZQX\I[Q��KPQVI[Q�M�KQ\WKPQVM�"�Y]M[\Q�NI\\WZQ��QV�XIZ-\QKWTIZM�<6.!�M�XZW\MI[Q��QVÆ]MVbIVW�XZWNWVLIUMV\M�TI�N]VbQWVM�QV\M[\Q-VITM� MXQ\MTQITM� LQ� JIZZQMZI� ��/TQ� MNNM\\Q� []TTI� XMZUMIJQTQ\o� QV\M[\QVITM�QVLW\\Q�LIT�+:.�^MVOWVW�IJWTQ\Q�LI�[XMKQÅKQ�UI�VWV�[MTM\\Q^Q�IV\IOWVQ[\Q�LMT�ZMKM\\WZM�LMT�+:.��!��

RILEVANZA CLINICA IN ALCUNI DISORDINI GIIBS4¼QV\MZIbQWVM�ZMKQXZWKI�\ZI�QT�KMZ^MTTW�M�T¼IXXIZI\W�/1�[^WTOM�]V�Z]WTW�XZM-UQVMV\M�VMTTI�XI\WÅ[QWTWOQI�LMQ�LQ[\]ZJQ�N]VbQWVITQ�/1��QV�XIZ\QKWTIZM�VMTTI�[QVLZWUM�LMT�KWTWV� QZZQ\IJQTM� �1*;�� -^MV\Q�LQ�^Q\I� [\ZM[[IV\Q�M� \ZI]UQ�X[QKW[WKQITQ��LI�[WTQ�W�QV�KWUJQVIbQWVM�KWV�XZMKMLMV\Q�MXQ[WLQ�LQ�QVNMbQWVM�QVÅIUUIbQWVM�QV\M[\QVITM��[WVW�[\I\Q�QLMV\QÅKI\Q�KWUM�QUXWZ\IV\Q�NI\\WZQ�LQ�ZQ[KPQW�KPM�XW[[WVW�[XQMOIZM�TW�[^QT]XXW��TI�OZI^Q\o�M�W�QT�UIV\MVQUMV\W�LMQ�[QV\WUQ�LMTT¼1*;��,I\Q�XZMKTQVQKQ�KWVKWZLIVW�VMTT¼QVLQKIZM�QT�Z]WTW�LMTTM�^QM�LQ� [MOVITM�+:.��I� TQ^MTTW�KMV\ZITM�M�XMZQNMZQKW�VMQ�XZWKM[[Q� TMOI\Q�ITTW�[\ZM[[��I]UMV\IVLW�T�QV\MZM[[M� MZ[W�Q�ZMKM\\WZQ�+:.�Y]ITQ�V]W^W�XZWUM\\MV-



\M�\IZOM\�\MZIXM]\QKW�QV�XIbQMV\Q�INNM\\Q�LI�1*;�KWV�LQIZZMI�KWUM�[QV\WUW�XZMLWUQVIV\M��;\]LQ�KTQVQKQ�XZMTQUQVIZQ�PIVVW�M^QLMVbQI\W�KPM�TI�[WU-UQVQ[\ZIbQWVM�M[WOMVI�LQ�+:.�W�=KV��v�QV�OZILW�LQ�ZQXZWL]ZZM�TM�KIZI\\MZQ-[\QKPM�KTQVQKPM�LMTT¼1*;��[W\\W\QXW�LQIZZMI��KWUXZM[Q�QT�KWUXWZ\IUMV\W�IV-[QWOMVW�� T¼QXMZITOM[QI� ^Q[KMZITM�� T¼I]UMV\I\I� [MKZMbQWVM� LQ� U]KW��T¼QVKZMUMV\W�LMTTI�UW\QTQ\o��TW�[^QT]XXW�LQ�NMKQ�IKY]W[M�LQIZZMI�M�T¼I]UMV\I-\I�XMZUMIJQTQ\o�LMTTI�U]KW[I�LMT�KWTWV��1�UI[\WKQ\Q�LMT�KWTWV�I\\Q^I\Q�LIT�+:.�XMZQNMZQKW�QV�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�[WVW�ZM[XWV[IJQTQ�LMTTI�UIOOQWZM�XMZ-UMIJQTQ\o� QV\M[\QVITM��LMTTI� KIX\IbQWVM�JI\\MZQKI�M�LMTTI� ZQ[XW[\I�LWTWZW[I��1VWT\ZM�T¼QXMZITOM[QI�^Q[KMZITM�QVLW\\I�LITTW�[\ZM[[�IK]\W�W�KZWVQKW�v�UMLQI\I�LITT�I\\Q^IbQWVM�LQ�ZMKM\\WZQ�+:.��

Figura 2 Ruolo del sistema CRF nella patogenesi di IBS e possibili target terapeutici.attivazione della via di segnale CRF1 e manifestazioni cliniche simil-IBS, che possono essere bloccate dagli antagonisti dei recettori CRF1. SNA, sistema nervoso autonomo; SNE, sistema nervoso enterico. Adattata da Stengel A et al (5).

StressAnsia/depressione

eccitazione

CRF centrale

CRF antagonisti

Via di segnale CRF1

SNE Mastcellule

CRF �

recettore CRF1

Permeabilità �Traslocazione batterica �

Dolore viscerale �

Motilità �Transito �Secrezione �Defecazione �Diarrea

centrale

periferico CRF periferico



1�LI\Q�W\\MV]\Q�VMOTQ�[\]LQ�VMOTQ�QVLQ^QL]Q�[IVQ�QVLQKIVW�KPM�TI�[WUUQVQ[\ZI-bQWVM�I�TQ^MTTW�[Q[\MUQKW�LQ�+:.�QVL]KM�KIUJQIUMV\Q�VMT�KWTWV��IJJI[[I�TI�[WOTQI�XMZ�QT�LWTWZM�^Q[KMZITM�ITTI�LQ[\MV[QWVM�LMT�KWTWV�ZM\\W��[QUQTQ�I�Y]MTTQ�W[[MZÎ\Q� QV�UWLMTTQ� IVQUITQ� [XMZQUMV\ITQ� ��8IbQMV\Q� KWV� 1*;�UW[\ZIVW�]VI�UIOOQWZM�[MV[QJQTQ\o�IT�+:.�M[WOMVW�M�PIVVW�UIOOQWZQ�XZWJIJQTQ\o�LQ�[WNNZQZM� LQ� LWTWZQ� ILLWUQVITQ� ML� QXMZUW\QTQ\o� ZQ[XM\\W� IQ� KWV\ZWTTQ� [IVQ��)T�KWV\ZIZQW��TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�LQ�]V�IV\IOWVQ[\I�LMT�+:.�ITTM^QI�QT�LWTWZM�ILLWUQVITM� QVLW\\W�LITTI�[\QUWTIbQWVM�^Q[KMZITM�M� TI�UW\QTQ\o�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;��Ð�[\I\W�M^QLMVbQI\W�QVNI\\Q�KPM�T�QVQMbQWVM�XMZQNMZQKI�LQ�!�MTQKWQLITM�+:.!��QUXMLQ[KM�T¼I]UMV\W�LMTTI�UW\QTQ\o�VMT�[QOUI�KWTWV�QVLW\\I�LI�]VI�[\QUWTIbQWVM�MTM\\ZQKI�LMT�ZM\\W��TI�XMZKMbQWVM�^Q[KMZITM�M�T¼IV[QI�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;�ZQ[XM\\W�IQ�KWV\ZWTTQ�[IVQ��[MVbI�IT\MZIZM�T¼I[[M�QXW\ITIUW�QXWÅ[Q�[]Z-ZMVM��8MZ\IV\W�Y]M[\Q�[\]LQ�M^QLMVbQIVW�KWUM�T�I\\QÎbQWVM�LMTTI� QI�+:.��XZMNMZMVbQITUMV\M� KWV� IOWVQ[\Q� +:.�� ZQXZWL]KI� Q� [QV\WUQ� KIZI\\MZQ[\QKQ�LMTT¼1*;��KPM�XW[[WVW� QV^MKM�M[[MZM�JTWKKI\Q�KWV� QVQMbQWVM�[Q[\MUQKI�LMOTQ�IV\IOWVQ[\Q�LMT�ZMKM\\WZM�LMT�+:.��[Figura 2]��<]\\I^QI�L]M�ZMKMV\Q�[\]LQ�KTQ-VQKQ�ZIVLWUQbbI\Q�ML�QV�LWXXQW�KQMKW��VWV�PIVVW�LQUW[\ZI\W�MNÅKIKQI�LMT�\ZI\\IUMV\W�KWV�]V�IV\IOWVQ[\I�LMT�+:.��[]TTI�UW\QTQ\o�LMT�KWTWV�QV�XIbQMV-\Q�KWV�1*;�I[[WKQI\W�I�LQIZZMI�Vv�[]T�LWTWZM�^Q[KMZITM�QV�[WOOM\\Q�KWV�1*;��6]UMZW[Q�IT\ZQ�IV\IOWVQ[\Q�[WVW�QV�NI[M�LQ�[\]LQW��[]XXWZ\I\Q�LI�]VI�Î[\I�OIUUI�LQ�[\]LQ�XZMKTQVQKQ� QV�^Q^W�VMT� \ZI\\IUMV\W�LQ�IV[QI��LMXZM[[QWVM�M�1*;��XMZ\IV\W�WKKWZZM�I\\MVLMZM�Q�ZQ[]T\I\Q�LQ�Y]M[\Q�[\]LQ�KTQVQKQ�XMZ�I^MZM�QVNWZUIbQWVQ�KWVKT][Q^M�[]T�XW\MVbQITM�JMVMÅKQW�\MZIXM]\QKW�LMOTQ�IV\IOWVQ-[\Q�LMT�ZMKM\\WZM�+:.��QV�Y]M[\W�IUJQ\W�

IBD;MJJMVM�TW�[\ZM[[�LQ�XMZ�[u�VWV�[QI�TI�KI][I�LMTTM�UITI\\QM�QVÅIUUI\WZQM�KZW-VQKPM�QV\M[\QVITQ��1*,��M[[W�X]��IOOZIÎZM�\ITQ�KWVLQbQWVQ��I]UMV\IVLW�QT�ZQ[KPQW�LQ�M[IKMZJIZM�Q�[QV\WUQ�XZMM[Q[\MV\Q�M�W�QVL]KMVLW�ZMKQLQ^M�LMQ�[QV\W-UQ��,Q^MZ[Q�[\]LQ�PIVVW�LQUW[\ZI\W�KPM�QT�+:.��KW[z�KWUM�IOWVQ[\Q�MVLW-OMVQ�LMT�+:.��M�=KV��[WVW�[W^ZI�ZMOWTI\Q�VMTTI�U]KW[I�LMT�KWTWV�LQ�XI-bQMV\Q� KWV� ZM\\WKWTQ\M�]TKMZW[I� �:+=�� M� [MUJZIVW�XIZ\MKQXIZM�ITTI�ZMOWTIbQWVM�LMTTI�UW\QTQ\o� M�W�LMT�XZWKM[[W� QVÅIUUI\WZQW�KWV�]V¼IbQWVM�I]\WKZQVI�XIZIKZQVI�� Ð�[\I\W�M^QLMVbQI\W�KPM�QT�\W\ITM�LMTTM�KMTT]TM�XW[Q\Q-^M�XMZ�+:.��M�QT�+:.��XZM[MV\M�[]Q�UIKZWNIOQ�LMTTI�TIUQVI�XZWXZQI�[WVW�[QOVQÅKI\QÎUMV\M�I]UMV\I\Q�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�:+=��Saruta et al�PIVVW�LQUW[\ZI\W�KPM�T¼M[XZM[[QWVM�LQ�=KV��v�MTMÎ\I�VMTTM�KMTT]TM�QVÅIUUI\WZQM�LMTTI�U]KW[I�KWTQKI�]UIVI�VMQ�[WOOM\\Q�KWV�:+=�M�KWZZMTI�KWV�TI�[M^MZQ\o�LMTTI�UITI\\QI��Kawahito et al�PIVVW�LQUW[\ZI\W�]V�KWV[QLMZM^WTM�I]UMV-\W�LMTT¼M[XZM[[QWVM�LMT�+:.�VMT� KWTWV�LQ�Y]M[\Q� XIbQMV\Q�� [QI�VMTTM� KMTT]TM�MXQ\MTQITQ�KPM�QV�Y]MTTM�QVÅIUUI\WZQM��<]\\Q�Y]M[\Q�[\]LQ�[]OOMZQ[KWVW�KPM� TI� [\QUWTIbQWVM�LMT� [MOVITM�+:.�=KV��+:.��XW\ZMJJM� ZQ^M[\QZM�]V�Z]WTW�[QOVQÅKI\Q^W�VMTTI�UMLQIbQWVM�M�W�M[IKMZJIbQWVM�LMT�XZWKM[[W�QVÅIU-UI\WZQW�VMTTI�:+=��ZIXXZM[MV\IVLW�]V�XW[[QJQTM�V]W^W�\IZOM\�\MZIXM]\QKW�



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Figura 3 Ruolo del sistema CRF nella patogenesi di IBD e possibili target terapeutici.rappresentazione schematica del ruolo di mediatore del sistema CRF nell’infiammazione intestinale e possibili bersagli per interventi terapeutici. Adattata da Paschos KA et al (13).

Urocortina 1 Urocortina 2 e 3 CRF

CRF 1 CRF 2

CRF 1 o CFR 2 antagonisti

TERAPIA ?

INFIAMMAZIONE INTESTINALE (IBD)

Effetto antinfiammatorio dell'antalarmina

o dell'alfa-helical CFR 9-41

Macrofagi Linfociti Mastcellule

Diarrea

Proliferazione, chemiotassi, produzione di citochine e neuropeptidi

Attivazione delle cellule caliciformi,

staminali ed epiteliali sulle cripte intestinali

Motilità

Transito

Espulsione fecale



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CORRESPONDING AUTHOR LICIA PENSABENEDipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università "Magna Græcia" di Catanzaro U.O. di Pediatria, Ospedale "Pugliese" Viale Pio X - 88100 CatanzaroTel. + 39 0961 883007Fax + 39 0961 883489Cell. + 39 339 7263314E-mail: [email protected]



BIBLIOGRAFIA1. *PI\QI�>��<IVLWV�:3��;\ZM[[�IVL�\PM�OI[\ZWQV\M[\QVIT�\ZIK\��2�/I[\ZWMV\MZWT�0MXI\WT��#��"��

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Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):7-16 www.sigenp.org

COMMISSIONI PERMANENTICOMMISSIONE EDITORIAResponsabile di CommissioneDirettore Editoriale Portale SIGENPDirettore Responsabile Portale SIGENP

Direttore Editoriale Giornale SIGENPDirettore Responsabile Giornale SIGENP

Capo Redattore Giornale SIGENP

Claudio Romano - Messina

Ruggiero Francavilla - Bari

Giovanna Clerici Editore Area Qualità - Milano

Giovanna Clerici Editore Area Qualità - Milano

Mariella Baldassarre - Bari

Francesco Cirillo - Napoli

COMMISSIONE RICERCA E SVILUPPOResponsabili di Commissione Carlo Agostoni - Milano

Licia Pensabene - Catanzaro

Responsabili di Commissione

COMMISSIONE FORMAZIONE E AGGIORNAMENTOSalvatore Cucchiara - RomaSilvia Salvatore - Varese

IMIBD Immunologia Microbiologia e Malattie Infiammatorie IntestinaliCoordinatore di AreaSegretario

Marina Aloi - Roma Massimo Martinelli - Napoli

Malattie del Fegato Vie Biliari e PancreasCoordinatore di AreaSegretario

Marco Sciveres - Palermo Emanuele Nicastro - Bergamo

Neurogastroenterologia e Malattie Acido CorrelateCoordinatore di AreaSegretario

Angelo Campanozzi - Foggia Fernanda Cristofori - Bari

Malattie Correlate ad Alimenti e Nutrizione

Coordinatore di AreaSegretario

Elena Maria Lionetti - Catania Francesco Valitutti - Salerno

Coordinatore di AreaSegretario

Sergio Amarri - Reggio Emilia Antonella Lezo - Torino

Per le Malattie Correlate ad Alimenti

Per le Malattie Correlate alla Nutrizione

Endoscopia e Indagini Diagnostiche StrumentaliCoordinatore di AreaSegretario

Filippo Torroni - RomaSerena Arrigo - Como

AREE

RESPONSABILI REGIONALI SIGENPAbruzzo Molise Giuliano LombardiCalabria Licia Pensabene Campania Pietro VajroEmilia Romagna Miris Marani Friuli V. Giulia Stefano Martelossi Lazio Antonella Diamanti

Liguria Paolo Gandullia Lombardia Costantino De Giacomo Marche Antonio Carlucci Piemonte Cristiana Barbera Puglia Basilicata Flavia Indrio Sardegna Georgios Loudianos

Sicilia Occidentale Giuseppe Iacono Sicilia Orientale Giuseppe Magazzù Toscana Paolo Lionetti Trentino A. Adige Carlo Polloni Umbria Giuseppe Castellucci Veneto Mauro Cinquetti

Biomedia srlVia Libero Temolo, 4 - 20126 MilanoTel. 02 45498282 int. 215 - Fax 02 45498199E-mail: [email protected]

SEGRETERIA SIGENP LA SEGRETERIA AMMINISTRATIVAIL SEGRETARIO NAZIONALEDott. Giovanni Di NardoPoliclinico di Roma Umberto IPiazzale Aldo Moro, 5 - 00185 RomaE-mail: [email protected]

Biomedia srlVia Libero Temolo, 4 - 20126 MilanoTel. 02 45498282 int. 215 - Fax 02 45498199E-mail: [email protected]

CONSIGLIO DIRETTIVOPresidenteVice-PresidenteSegretarioTesoriereConsiglieri

Carlo CatassiTiziana GuadagniniGiovanni Di NardoDaniela KnafelzRenata Auricchio, Licia Pensabene,Claudio Romano, Silvia Salvatore

I VANTAGGI DI ESSERE SOCI SIGENP

GLI SCOPI PRINCIPALI DELLA SOCIETÀ SONO:Promuovere studi di fisiopatologia dell’intestino, del fegato, del pancreas e di nutrizione clinica in età pediatrica, con particolare attenzione agli aspetti multidisciplinari; Promuovere attività di educazione scientifica dei giovani ricercatori; Promuovere la standardizzazione di metodologie cliniche;

Promuovere le conoscenze in gastroenterologia pediatrica attraverso l’aggiornamento dei pediatri; Elevare la consapevolezza sull’importanza delle patologie croniche dell’apparato digerente e del fegato in età pediatrica; Tutelare la salute supportando la ricerca e l’educazione sulle cause, sulla prevenzione e sul trattamento delle malattie dell’apparato digerente e del fegato; Sviluppare le relazioni scientifiche con le altre Società italiane e internazionali e le attività di ricerca in gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica; Promuovere la cooperazione scientifica con l’industria al fine di facilitare il raggiungimento degli scopi societari.

COME SI DIVENTA SOCI DELLA SIGENPL’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano inte-resse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostra interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatolo-gia e Nutrizione Pediatrica.In seguito ad accettazione della domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP.

Soci ordinari e aderenti - Dall’anno 2013 i Soci potranno scegliere tra le seguenti opzioni:- solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) ! 35.- quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) ! 75.

Soci junior: quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line (anno solare) ! 30.

I BENEFICI CONCESSI AI SOCI SONO:La possibilità di partecipare agli studi multicentrici proposti o di essere promotori lori stessi di nuovi;La possibilità di accedere alle aree riservate del portale SIGENP che contengono le linee guida elaborate dalla Società, articoli scelti dalla letteratura nazionale ed internazionale, l’elenco dei progetti in corso ancora aperti, tutte le informazioni della vita della Società, i bandi delle borse di studio;La possibilità di partecipare ai bandi per vincere le borse di studio che annualmente vengono bandite per premiare i progetti di studio più meritevoli;L’abbonamento al Giornale SIGENP;La quota ridotta di iscrizione al congresso nazionale.

Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP www.sigenp.org

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A CURA DI



Gastrointestinali


INTRODUZIONEL’intestino umano è abitato da miliardi di batteri, organizzati in centinaia di specie, che compongono un’intricata rete di microrganismi, e partecipano alla formazione di un complesso ecosistema del quale le cellule umane rap-presentano un misero 10% della popolazione. Il microbioma intestinale è LWUQVI\W�LI�L]M�ÅTW\QXQ�JI\\MZQKQ��Bacteroides e Firmicutes, mentre i phyla Prote-

obacteria, Actinobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia sono presenti in quantità minori (1). I ruoli esplicati da questi microrganismi sono innumerevoli; essi QVNI\\Q�OQWKIVW�]V�Z]WTW�I\\Q^W�M�^Q\ITM�VMTTW�[^QT]XXW�M�VMQ�XZWKM[[Q�Å[QWTWOQKQ�di base quali la digestione, la crescita, la funzionalità delle risposte innate e adattative del sistema immunitario. Recenti studi suggeriscono che anche i processi cognitivi ed emozionali possono essere alterati da microrganismi che agiscono attraverso l’asse intestino-cervello. L’interesse per il potenziale coin-volgimento del microbiota intestinale sulla funzionalità cerebrale e l’effetto LMTTW�[\ZM[[�[]TTI�KWUXW[QbQWVM�LMTTI�ÆWZI�JI\\MZQKI�QV\M[\QVITM��[WVW�[\I\Q�ZQKW-VW[KQ]\Q�ÅV�LITTI�UM\o�LMT�@1@�[MKWTW��)VKPM�Charles Darwin riconobbe l’im-portanza di questa interazione nel suo libro “L’espressione delle emozioni” (1872). È ormai chiaro che l’asse intestino-cervello costituisce un percorso omeosta-tico bidirezionale, che coinvolge numerosi sistemi come il sistema nervoso centrale, entrambi i rami del simpatico e del parasimpatico e il sistema ner-voso enterico. Dinan et al (2) hanno evidenziato che la complessa rete di comu-nicazione tra microbiota e cervello, oltre alle vie neurali, coinvolge vie ormo-VITQ�M�QUU]VQ\IZQM��)T\MZIbQWVQ�LMTTI�KWU]VQKIbQWVM�QV\M[\QVW�KMZ^MTTW�[WVW�I[[WKQI\M�I�LQ[WZLQVQ�OI[\ZWQV\M[\QVITQ�N]VbQWVITQ�M�QVÅIUUI\WZQ��WJM[Q\o�M�LQ-sordini alimentari. Una conferma dell’importanza di questo asse è l’elevata comorbidità tra i sintomi psichiatrici legati allo stress, come ansia e depressio-ne, ed i disturbi gastrointestinali tra cui la sindrome dell’intestino irritabile �1*;��M�T¼QVÅIUUIbQWVM�QV\M[\QVITM��Nonostante l'esatta comprensione della patogenesi dell'IBS rimanga insoddi-[NIKMV\M��IT\MZIbQWVQ�LMTTI�ÆWZI�QV\M[\QVITM�M�]V�I]UMV\I\I�XMZUMIJQTQ\o�MXQ-teliale sono state recentemente implicate nella patologia. Non sorprende quindi che la somministrazione di batteri probiotici sia in grado di determinare un effetto positivo sull’IBS. O’Mahony et al nel 2005 di-mostrarono che la somministrazione per due mesi di *QÅLWJIK\MZQ]U� QVNIV\Q[�35624 alleviava i sintomi tipici dell’IBS e normalizzava il rapporto IL-10/IL-12 nei soggetti che avevano assunto il probiotico, suggerendo un ruolo immunomodulante di questo microrganismo (4). Diverse altre specie di bat-

C’è vita nell’intestino: la risposta microbica allo stressDANIELA CAPOBIANCO E PAOLA MASTROMARINO Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive, Università “Sapienza” di Roma

Some probiotic bacteria are capable of producing

and delivering neuroactive substances such as gamma-

aminobutyric acid and serotonin, which act on the gut-brain axis. Emerging

evidence suggest the benefit of probiotic in alleviating

symptoms of depression and in chronic fatigue syndrome. Such benefits may be related

to the anti-inflammatory actions and the ability to

reduce hypothalamic-pituitary-adrenal axis

activity.

Key Word Gut-brain axis, microbiota,

probiotics, stress, depression,

psychobiotics



\MZQ� XZWJQW\QKQ� [Q� [WVW� LQUW[\ZI\M� MNÅKIKQ� VMT� ZQL]ZZM� TI� [QV\WUI\WTWOQI�dell’IBS, incluso il dolore addominale. Guandalini et al nel 2010 dimostra-rono, per la prima volta in bambini e adolescenti affetti da IBS, che la [WUUQVQ[\ZIbQWVM�LMT�XZWLW\\W�XZWJQW\QKW�>;4��KWV\MVMV\M� �LQ^MZ[M�specie batteriche, determinava un miglioramento complessivo della per-cezione dei sintomi (5). Più di recente, Distrutti et al hanno valutato, in un modello di IBS nel ratto, l’effetto dello stesso probiotico nei confronti del-lo sviluppo di ipersensibilità viscerale determinata dalla separazione di ZI\\Q� VMWVI\Q� LITTI�UILZM��4I� [WUUQVQ[\ZIbQWVM� XZMKWKM� LMT�>;4�� IQ�ratti separati dalla madre, che mostravano iperalgesia e allodinia rispetto ai ratti di controllo, esercitava un potente effetto analgesico sul dolore in-dotto da distensione del colon retto. L’espressione genica in cellule del colon ha dimostrato che la separazione materna induce un sensibile cam-JQIUMV\W��KPM� QMVM�IVV]TTI\W�VMQ�ZI\\Q�I�K]Q�v�[\I\W�[WUUQVQ[\ZI\W�>;4��nell’espressione di molti geni coinvolti nella trasmissione del dolore e VMTT¼QVÅIUUIbQWVM��È ormai chiaro che il microbiota può svolgere un ruolo cruciale nel man-tenimento dell’omeostasi e contribuire alla patogenesi di numerose pato-logie, compresi i disturbi del sistema nervoso centrale (2). Gli effetti bene-ÅKQ�LQ�]V�UQKZWJQW\I�QV\M[\QVITM�[IVW�[]�LQ^MZ[Q�LQ[\]ZJQ�X[QKPQI\ZQKQ�[WVW�supportati dai risultati ottenuti in diversi trial clinici in cui sono stati uti-lizzati batteri probiotici quali coadiuvanti in patologie depressive o ansio-se. Proprio per indicare il loro effetto, Logan e Katzman nel 2005 coniarono il termine “Psicobioticoº�KPM�LMÅVQ[KM�]V�¹organismo vivo che, se ingerito in

ILMO]I\I�Y]IV\Q\o��XZWL]KM� MNNM\\Q� JMVMÅKQ� []TTI� [IT]\M�UMV\ITM�LQ�XIbQMV\Q�INNM\\Q� LI malattia psichiatrica” (2). Un recente studio in doppio cieco, control-lato con placebo, su volontari che dichiaravano di soffrire di stati depres-[Q^Q��PI�LQUW[\ZI\W�KPM�TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�XMZ��OQWZVQ�LQ�Lactobacillus

helveticus R0052 e *QÅLWJIK\MZQ]U�TWVO]U�:��LM\MZUQVI^I�]VI�[QOVQÅKI\Q-va riduzione dello stress percepito, associata ad una diminuzione dei livel-li di cortisolo nelle urine (7). Un ulteriore supporto all’ipotesi che il micro-biota possa avere effetti psicotropi è suggerito dai risultati ottenuti in uno studio su pazienti con sindrome da stanchezza cronica in cui la sommini-strazione di Lactobacillus casei Shirota, una volta al giorno per due mesi, ha LM\MZUQVI\W� ]V�UQOTQWZIUMV\W� [QOVQÅKI\Q^W� ZQ[XM\\W� IT� OZ]XXW� \ZI\\I\W�con placebo (8).

LO STRESS INFLUENZA IL MICROBIOTA INTESTINALE È ormai noto che lo stress induce cambiamenti nel microbiota (2). Nei topi, la separazione dalla madre per tre ore al giorno dal secondo al dodi-cesimo giorno di vita, determina nell’età adulta un aumento del cortico-sterone (ormone chiave nel meccanismo di stress) una aumentata risposta immunitaria in seguito alla stimolazione in vitro con LPS (lipopolisacca-

Microbiota e stress


ZQLM��M�]VI�LQNNMZMVbI�[QOVQÅKI\QÎ�LMT�UQKZWJQW\I�QV\M[\QVITM�LMOTQ�IVQUI-li separati dalla madre rispetto ai controlli (9). Un simile effetto della sepa-razione materna sul microbiota intestinale è stato osservato anche in [KQUUQM�ZPM[][� QV�K]Q�v�[\I\I�LQUW[\ZI\I�]VI�ZQL]bQWVM�[QOVQÅKI\QÎ�VMT�V]UMZW�LQ�TI\\WJIKQTTQ�NMKITQ�OQo�\ZM�OQWZVQ�LWXW�TI�[MXIZIbQWVM��)VKPM�TW�[\ZM[[�KZWVQKW�QV�M\o�IL]T\I�QVÆ]Q[KM�[]TTI�KWUXW[QbQWVM�UQKZWJQKI�QV\M-stinale. Topi sottoposti a stress cronico mostrano diminuzione di Bacteroi-

des spp. e aumento di Clostridium spp. nelle feci e aumentati livelli di citochi-VM� XZW�QVÅIUUI\WZQM� [QMZQKPM� Y]ITQ� T¼QV\MZTM]KPQVI� �� 14�� M� TI�chemochina CCL2 (10). La depressione o gli stati d’ansia, considerati le maggiori conseguenze legate allo stress, sono associati alla presenza di JQWUIZKI\WZQ�LQ�QVÅIUUIbQWVM�Y]ITQ�IL�M[MUXQW�14��<6.�! e proteina +�ZMI\\QÎ� �� 1� [Q\Q� QV� K]Q� Y]M[\M�UWTMKWTM�XZW�QVÅIUUI\WZQM� ^MVOWVW�prodotte non sono ancora noti; esistono però prove, fornite da studi sui roditori, che dimostrano come lo stress, attraverso il rilascio di mediatori quali il cortisolo o l’adrenalina, altera la funzionalità della barriera inte-stinale, rendendola più permeabile, consentendo quindi all’LPS, o ad al-tre molecole presenti nella mucosa intestinale, di stimolare il TLR4 e altri <4:�KWV�KWV[MO]MV\M�XZWL]bQWVM�LQ�UWTMKWTM�XZW�QVÅIUUI\WZQM��

I POTENZIALI MECCANISMI ATTRAVERSO I QUALI IL MICROBIOTA INFLUENZA LA FUNZIONE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Dal secolo scorso è ben noto che microrganismi patogeni possono indurre sintomi depressivi e disordini psichiatrici. L’infezione cronica da Trepone-

ma pallidum��[QÅTQLM��QVL]KM�LMÅKQ\�VM]ZWTWOQKQ�\ZI�K]Q�TI�LMUMVbI��4I�UI-lattia di Lyme, malattia multisistemica causata dal batterio Borrelia burgdor-

NMZQ��LM\MZUQVI��\ZI�Q�ÎZQ�[QV\WUQ�KZWVQKQ��LMÅKQ\�VM]ZWTWOQKQ�KWUM�[KIZ[I�memoria e concentrazione, stati depressivi e instabilità comportamentale. È stato quindi recentemente suggerito che la produzione periferica di mo-TMKWTM�XZW�QVÅIUUI\WZQM�QVLW\\M�LI�QVNMbQWVQ�XW[[I�LM\MZUQVIZM�]V�KIU-biamento nel metabolismo di neurotrasmettitori centrali (2). Il concetto KPM�ITK]VQ�JI\\MZQ�XW[[IVW�IXXWZ\IZM�JMVMÅKQ�ITTI�[IT]\M�UMV\ITM��KWUM�nell’ansia e nella depressione, sta emergendo invece solo da pochi anni e numerosi studi sono stati effettuati sull’argomento. Gli approcci utilizzati per chiarire il ruolo del microbiota intestinale sui disturbi del sistema ner-voso includono l’uso di animali germ-free, infezioni sperimentali con bat-teri patogeni e l’esposizione di animali ad agenti probiotici o ad antibioti-ci. L’uso di modelli animali germ-free ha fornito importanti indicazioni sul ruolo del microbiota nel regolare lo sviluppo e la funzionalità dell’asse QXW\ITUW�QXWÅ[Q�[]ZZMVM��;]LW�M�KWTTMOPQ�PIVVW�LQUW[\ZI\W�VMT��KPM�topi germ-free adulti, cresciuti in ambiente sterile ed esposti ad uno stress UWLMZI\W��UW[\ZIVW�]V�[QOVQÅKI\Q^W�I]UMV\W�VMTTI�XZWL]bQWVM�LQ�KWZ\Q-



costerone e di ormone adrenocorticotropo, rispetto al gruppo di controllo (12). La risposta allo stress e i livelli di corticosterone e di ormone adreno-corticotropo degli animali germ-free sono parzialmente ristabiliti in se-guito alla colonizzazione con materiale fecale proveniente dai topi di con-trollo e totalmente ripristinati mediante la somministrazione di *��QVNIV\Q[. 9]M[\Q� MNNM\\Q� [Q� ^MZQÅKI^IVW� [WT\IV\W� [M� TI� KWTWVQbbIbQWVM� I^^MVQ^I� VMQ�primi giorni di vita indicando che la colonizzazione intestinale nel perio-do perinatale è critica per lo sviluppo di un’appropriata risposta allo stress nell’età adulta (12).)T\ZM�[XMKQM�XZWJQW\QKPM�[Q�[WVW�LQUW[\ZI\M�KIXIKQ�LQ�KWV\ZI[\IZM�OTQ�MNNM\\Q�comportamentali negativi determinati negli animali da infezioni speri-mentali. L’infezione di topi con Trichuris muris, strettamente legato al pa-rassita umano Trichuris trichiura, determina negli animali infettati un com-portamento ansioso, una diminuzione nella corteccia dell’ippocampo LMTT¼:6)� JLVN � �KPM� KWLQÅKI� XMZ� TI� VM]ZW\ZWÅVI� *,6.�� ]VI� XZW\MQVI�coinvolta nella crescita e nella sopravvivenza neuronale) rispetto ai con-trolli. Il trattamento di questi animali con il microrganismo probiotico *QÅLWJIK\MZQ]U�TWVO]U�6++�� normalizza il comportamento e ristabili-[KM�Q�TQ^MTTQ�LMTT¼:6)�JLVN ��1�UMKKIVQ[UQ�ITTI�JI[M�LMTT¼MNNM\\W�JMVMÅKW�M[MZKQ\I\W�LI�UQKZWZOIVQ[UQ�

Figura 1 Microbiota intestinale e stress Il microbiota intestinale sano ed i microrganismi probiotici regolano l’omeostasi delle citochine, aumentando le citochine antinfiammatorie e riducendo quelle proinfiammatorie, modulano l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e possono funzionare come veicoli di composti neuroattivi

Citochine proinfiammatorie

Ipotalamo

Stress

Benessere

Ipofisi

Surrene

CortisoloACTH

Microbiotaintestinale alterato

Prob

ioti

ciSistemaimmunitario

Microbiotaintestinale sano

Compostineuroattivi

Citochine antinfiammatorie

Microbiota e stress


probiotici e dal microbiota sano includono la produzione da parte dei JI\\MZQ�LQ�LQ^MZ[Q�KWUXW[\Q�KIXIKQ�LQ�QVÆ]MVbIZM�XW[Q\QÎUMV\M�Q�XZWKM[[Q�MUWbQWVITQ��T¼QVL]bQWVM�LQ�]VW�[\I\W�IV\QVÅIUUI\WZQW�M�TI�KIXIKQ\o�LQ�ZQ-L]ZZM�T¼I\\Q^Q\o�LMTT¼I[[M�QXW\ITIUW�QXWÅ[Q�[]ZZMVM�[Figura 1]. )TK]VQ�KMXXQ�LQ�TI\\WJIKQTTQ�M�JQÅLWJI\\MZQ�[MKMZVWVW�IKQLW�OIUUI�IUUQ-VWJ]\QZZQKW��/)*)��9]M[\W�KWUXW[\W�v�QT�XZQVKQXITM�VM]ZW\ZI[UM\\Q\WZM�QVQJQ\WZQW�VMT�KMZ^MTTW�KPM�ZMOWTI�LQ^MZ[Q�XZWKM[[Q�Å[QWTWOQKQ�M�X[QKWTWOQKQ�M�la disfunzione di questo sistema è implicata nell’ansia e nella depressione (2). Inoltre un ceppo di lattobacilli è in grado di produrre acetilcolina, un altro neurotrasmettitore essenziale nel cervello umano. La serotonina, un metabolita dell’amminoacido triptofano, gioca un ruolo importante nella regolazione di diverse funzioni corporee incluso l’umore. È stato dimo-strato che i livelli di serotonina nel plasma di topi convenzionali sono si-OVQÅKI\QÎUMV\M�XQ��MTMÎ\Q�LQ�Y]MTTQ�ZQ[KWV\ZI\Q�QV�\WXQ�OMZU�NZMM��LQUW-[\ZIVLW� TI� KIXIKQ\o� LMT�UQKZWJQW\I� LQ� QVÆ]MVbIZVM� Q� TQ^MTTQ� �� 1VWT\ZM�l’ingestione di *QÅLWJIK\MZQ]U�QVNIV\Q[ aumenta la concentrazione del tripto-fano, precursore della serotonina, nel plasma di ratti, suggerendo che questo ceppo possa rappresentare un potenziale antidepressivo. È stato ipotizzato che i probiotici possano funzionare come veicoli di composti neuroattivi ed abbiano quindi il potenziale di agire quali agenti psicotro-pici. Escherichia, Bacillus e Saccharomyces producono norepinefrina. Candida, Streptococcus, Escherichia e Enterococus producono serotonina, mentre Bacillus e Serratia hanno la capacità di produrre dopamina (2). Un gran numero di neurotrasmettitori essenziali sono quindi prodotti dai microrganismi KWUUMV[ITQ�XZM[MV\Q�VMT�UQKZWJQW\I�QV\M[\QVITM�]UIVW��7KKWZZM�QVÅVM�ZQ-cordare che gli endocannabinoidi sono molecole lipidiche che agiscono come neurotrasmettitori/neuromodulatori nel cervello che contiene spe-KQÅKQ�ZMKM\\WZQ��=V�KMXXW�LQ�Lactobacillus acidophilus modula il dolore inte-stinale e induce l’espressione dei recettori per i cannabinoidi nel midollo spinale.Come precedentemente riportato, depressione e ansia sono associate alla XZM[MVbI�LQ�JQWUIZKI\WZQ�LQ�QVÅIUUIbQWVM�M�TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�LQ�[QV-OWTM�KQ\WKPQVM�XZW�QVÅIUUI\WZQM��KWUM�T¼QV\MZNMZWV�!, determina sintomi depressivi (2). È stato recentemente ipotizzato che i farmaci antidepressivi possono, in parte, esplicare il loro effetto terapeutico proprio mediante un UMKKIVQ[UW�IV\QQVÅIUUI\WZQW�JI[I\W�[]TTI�XZWL]bQWVM�LQ�14��,Q-versi ceppi probiotici e molte specie batteriche del microbiota intestinale [WVW�QV�OZILW�LQ�QVL]ZZM�TI�XZWL]bQWVM�LQ�KQ\WKPQVM�IV\QQVÅIUUI\WZQM�KPM�XW\ZMJJMZW�Y]QVLQ�KWV\ZQJ]QZM�ITTI�ZMOWTIbQWVM�LMTTM�ZQ[XW[\M�QVÅIUUI\W-rie e di conseguenza alla modulazione dell’umore e del comportamento. 1VÅVM�TI�VWZUITQbbIbQWVM�LMTT¼M[IOMZI\I�I\\QÎbQWVM�LMTT¼I[[M�QXW\ITIUW�QXWÅ[Q�[]ZZMVM��QVLW\\I�LITTI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�LQ�*��QVNIV\Q[ a topi germ-NZMM��QVLQKI�KPM�QT�UQKZWJQW\I�XW\ZMJJM�IVKPM�QVÆ]MVbIZM�QT�KQZK]Q\W�KMV-trale tramite la risposta allo stress neuroendocrino (2). In conclusione, diverse evidenze sperimentali indicano che il microbiota



intestinale svolge un ruolo importante sul mantenimento della salute psichi-ca e che la manipolazione del contenuto microbico intestinale mediante la [WUUQVQ[\ZIbQWVM�LQ�XZWJQW\QKQ�X]��LM\MZUQVIZM�QUXWZ\IV\Q�JMVMÅKQ�[]TT¼]-more e negli stati d’ansia. Ceppi microbici appropriatamente selezionati per le loro caratteristiche psicobiotiche probabilmente rappresenteranno in un prossimo futuro una nuova classe di prodotti psicotropici non conven-bQWVITQ�QV�OZILW�LQ�QVÆ]MVbIZM�XW[Q\Q^IUMV\M�TI�[IT]\M�UMV\ITM��

CORRESPONDING AUTHOR PAOLA MASTROMARINODipartimento di Sanità Pubblicae Malattie InfettiveSezione di MicrobiologiaUniversità “Sapienza”Piazzale Aldo Moro, 5 - 00185 RomaTel. + 39 06 49914628Fax + 39 06 49914626E-mail: [email protected]

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PLFURELRWD� VDQR� LQFOXGRQR� OD�

SURGX]LRQH�GL�GLYHUVL�FRPSRVWL�

FDSDFL�GL� LQIOXHQ]DUH�SRVLWLYD-

PHQWH� L� SURFHVVL� HPR]LRQDOL��

O·LQGX]LRQH� GL� XQR� VWDWR� DQWLQ-

ILDPPDWRULR� H� OD� FDSDFLWj� GL�

ULGXUUH� O·DWWLYLWj�GHOO·DVVH� LSRWD-

ODPR�LSRILVL�VXUUHQH�

��/D� PDQLSROD]LRQH� GHO� FRQ-

WHQXWR� PLFURELFR� LQWHVWLQDOH�

PHGLDQWH�OD�VRPPLQLVWUD]LRQH�

GL�SURELRWLFL�SXz�GHWHUPLQDUH�

LPSRUWDQWL�EHQHILFL�VXOO·XPRUH�

H�QHJOL�VWDWL�G·DQVLD�

A CURA DI



Gastrointestinali


INTRODUZIONEUna stretta correlazione con lo stato emotivo è stata ripetutamente riportata in pazienti con disordini gastrointestinali (GI) funzionali, e lo stress indotto in condizioni sperimentali elicita alterazioni della motilità GI in volontari sani. =V¼M^QLMVbI�IVKWZI�XQ��NWZ\M�LMTT¼QVÆ][[W�LMT�KMZ^MTTW�[]TTI�N]VbQWVM�LMT�\]JW�digerente viene dalle segnalazioni sulle alterazioni della funzionalità GI in seguito a lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), come la dismotilità del \ZI\\W�LQOM[\Q^W�XZW[[QUITM�VMQ�\]UWZQ�LMT�\ZWVKW�KMZMJZITM�W�TI�LQ[NIOQI�VMQ�pazienti con ictus. Inoltre, la sezione del midollo spinale può portare a gastro-XIZM[Q�ML�QTMW��TI�ZM[MbQWVM�JQTI\MZITM�LMQ�VMZ^Q�[IKZITQ�X]��LM\MZUQVIZM�LQ[N]V-zione anorettale con incontinenza fecale e la vagotomia tronculare notoria-UMV\M�LM\MZUQVI�OWVÅWZM��LWTWZM�ILLWUQVITM�M�LQIZZMI�XW[\XZIVLQITQ��

Stress e motilità GILe alterazioni della motilità GI sono state considerate per molto tempo un UIZKI\WZM�LQ� [XMKQÅKQ�LQ[WZLQVQ�/1� N]VbQWVITQ�� KWUM�VMT� KI[W�LMT� ZQ\IZLI\W�[^]W\IUMV\W�OI[\ZQKW�VMTTI�LQ[XMX[QI�N]VbQWVITM�W�Q�JZM^Q�XQKKPQ�LQ�KWV\ZIbQW-VQ�VMTTI�[QVLZWUM�LMTT¼QV\M[\QVW�QZZQ\IJQTM��1*;��<]\\I^QI�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�LQ-[WZLQVQ�/1�N]VbQWVITQ��OTQ�[\]LQ�LMTTI�UW\QTQ\o�/1��IVKPM�[M�UWT\W�[WÅ[\QKI\Q�·�PIVVW�LQ^MZ[Q� TQUQ\Q�M�VWV�XW[[WVW�LIZM�\]\\M�TM�ZQ[XW[\M��8ZQUI�LQ�\]\\W�� TI�ÎT]\IbQWVM�LMTTI�UW\QTQ\o�/1�ZQKPQMLM�[XM[[W� QVLIOQVQ� QVÎ[Q^M�M� [OZILM^WTQ��X�M[��UIVWUM\ZQI��JIZW[\I\W��KPM�XW[[WVW�LQ�XMZ�[u�QVL]ZZM�[\ZM[[��1VWT\ZM��pazienti con sintomi simili possono presentare pattern diversi di motilità GI ML�ITK]VQ�XIbQMV\Q�KPM�[WLLQ[NIVW�\]\\Q�Q�KZQ\MZQ�XMZ�]V�LM\MZUQVI\W�LQ[WZLQVM�/1�N]VbQWVITM�XW[[WVW�VWV�I^MZM�ITK]VI�IVWUITQI�LMTTI�UW\QTQ\o�/1��1VÅVM��ITT¼QV\MZVW�LMTTW�[\M[[W�LQ[\]ZJW��XW[[WVW�^MVQZM�QLMV\QÅKI\M�[W\\WXWXWTIbQWVQ�LQ^MZ[M�LQ�XIbQMV\Q��KWUM�IL�M[MUXQW�TM�NWZUM�LQ�1*;�KWV�XZMLWUQVIVbI�LQ�diarrea o con predominanza di stipsi.

Ipersensibilità viscerale1T�KWVKM\\W�LQ�QXMZITOM[QI�^Q[KMZITM��KQWv�]VI�[MV[QJQTQ\o�M[IOMZI\I�LMT�\]JW�LQOM-ZMV\M�IOTQ�[\QUWTQ�[MV[WZQITQ��PI�XWZ\I\W�I�KIUJQIUMV\Q�NWVLIUMV\ITQ�VMTT¼IXXZWK-KQW�IQ�LQ[WZLQVQ�/1�N]VbQWVITQ�M�XW\ZMJJM�ZIXXZM[MV\IZM�]V�XZWOZM[[W�KZ]KQITM�XMZ�KWUXZMVLMZM�TM�QV\MZIbQWVQ�\ZI�MVKMNITW�M�\]JW�LQOMZMV\M��4I�UIOOQWZ�XIZ\M�LMQ�LQ[WZLQVQ�/1� N]VbQWVITQ� [WVW� I\\]ITUMV\M� KWV[QLMZI\Q� KWUM� LQ[\]ZJQ� [MV[WZQITQ�XQ]\\W[\W�KPM�UW\WZQ��M�UWT\Q�[\]LQ�[WVW�NWKITQbbI\Q�[]TTI�LMÅVQbQWVM�LMQ�UMKKIVQ-[UQ�ZM[XWV[IJQTQ�LMTT¼QXMZITOM[QI��+WV�TW�[^QT]XXW�LQ�UM\WLQKPM�XMZ�TW�[\]LQW�N]V-bQWVITM�LMTT¼MVKMNITW�v�WZI�XW[[QJQTM�ÎT]\IZM�QV�UWLW�VWV�QVÎ[Q^W�[QI�TM�^QM�[MV-[WZQITQ�KPM�Y]MTTM�UW\WZQM�\ZI�T¼MVKMNITW�M�TI�XMZQNMZQI��M�NWZVQZM�QVNWZUIbQWVQ�[]TTI�VM]ZWIVI\WUQI�N]VbQWVITM�LMTT¼MVKMNITW��<ITQ�UM\WLQKPM�PIVVW�LQ^MZ[M�IXXTQKI-

Ruolo dello stress nelle risposte fisiologiche gastrointestinali e nella sindrome dell’intestino irritabileALBERTO RAVELLIU.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale dei Bambini, Clinica Pediatrica Università di Brescia

Diarrhea, abdominal pain and digestive problems

are often associated with alterations of the emotional

state induced by stress. Stress can determine various

modifications of intestinal motility, and these changes vary according to different emotional states. However,

both clinical and experimental studies have shown that

the most recent major GI disorders induced by chronic

or repeated stress - both physical and psychological - are alterations of visceral sensitivity, and in particular

visceral hyperalgesia.The concept of "brain-gut

axis" is now widely acceptedas the basis for the

anatomical and functional study of the bidirectional

interactions between the brain and gastrointestinal system.

Key Words Asse encefalo-tubo digerente,

Sindrome dell’Intestinoirritabile (IBS),

Iperalgesia Viscerale,Sistema Nervoso Enterico (SNE)



bQWVQ�[QI�QV�KWVLQbQWVQ�VWZUITQ�KPM�LQ�UITI\\QI��;Q�X]�� IT]\IZM�TI�XZWKM[[IbQW-VM�MVKMNITQKI�LMOTQ� [\QUWTQ� [WUI\W[MV[WZQITQ��^Q[]ITQ�M�]LQ\Q^Q��ML�v�XW[[QJQTM�[\]LQIZM�TI�Å[QWTWOQI�KMZMJZITM�L]ZIV\M�T¼M[MK]bQWVM�LQ�KWUXQ\Q�UMV\ITQ�KWU-XTM[[Q�KPM�KWQV^WTOWVW�TI�UMUWZQI�M�TI�KWOVQbQWVM��1V�IUJQ\W�OI[\ZWMV\MZWTW-gico, viene attivamente studiato il controllo centrale delle funzioni sensoriali e motorie in condizioni normali e in corso di malattia.

L'ASSE ENCEFALO-TUBO DIGERENTELa capacità dell’apparato gastroenterico di reagire a stimoli esogeni ed MVLWOMVQ�M�LQ�ILI\\IZM�TM�[]M�UWT\M�N]VbQWVQ�ITTM�UWLQÅKIbQWVQ�IUJQMV\I-TQ�Y]W\QLQIVM�v�M[[MVbQITM�XMZ�UIV\MVMZM�T¼WUMW[\I[Q�Questa plasticità reattiva e adattativa dipende principalmente dalla con-\QV]I� KWU]VQKIbQWVM� JQLQZMbQWVITM� \ZI� QT� ¹XQKKWTW� KMZ^MTTWº� LMT� [Q[\MUI�VMZ^W[W�MV\MZQKW� �;6-��M� QT� ¹OZIVLM�KMZ^MTTWº�LMT�;6+��4I�LMÅVQbQWVM�LMTTM�JI[Q�IVI\WUQKPM�M�Å[QWXI\WTWOQKPM�LQ�Y]M[\I�KWU]VQKIbQWVM�PI�XWZ-\I\W�IT�KWVKM\\W�LQ�¹I[[M�MVKMNITW�\]JW�LQOMZMV\Mº�[Figura 1].Le informazioni sensoriali viscerali vengono trasmesse da neuroni afferenti del SNE ai gangli delle radici dorsali e al midollo spinale prima di venire trasferite all’encefalo, dove vengono integrate e analizzate le informazioni in arrivo e dove si sviluppa la memoria. Dall’encefalo, impulsi efferenti vengono continuamente \ZI[NMZQ\Q�IT�;6-��IVKPM�Y]Q�I\\ZI MZ[W�QT�UQLWTTW�[XQVITM�M�Q�OIVOTQ�XIZI MZ\MJZITQ��

allo scopo di modulare le risposte [MKZM\Q M�M�UW\WZQM�LMT�\]JW�LQOM-ZMV\M�� 1V� Y]M[\W� IZ\QKWTW� ^MZZo�considerato soprattutto il ruolo LMTT¼I[[M� MVKMNITW�\]JW� LQOMZMV\M�nel modulare la risposta allo stress, inteso nel senso più ampio del ter-UQVM�� M� TI� [MV[QJQTQ\o� Q[KMZITM� QV�condizioni normali e negli stati patologici, in primo luogo i disor-dini funzionali GI.

Asse encefalo-tubo digerente e sensibilità viscerale

Anatomia e fisiologia dell’asse encefalo-tubo digerente4I�N]VbQWVM�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�v�modulata da vie neurali sia M[\ZQV[MKPM�KPM�QV\ZQV[MKPM��4¼QV-nervazione intrinseca è fornita da neuroni dei plessi mienterico e sottomucoso, e l’innervazione estrinseca è fornita dai nervi del simpatico splancnico e dai nervi del parasimpatico vagale-sacra-Figura 1 Asse encefalo-tubo digerente

Parasimpatico sacrale

Simpatico toraco-lombare

Nuclei vagali

Sistema nervoso enterico



TM��4¼M[WNIOW�XZW[[QUITM�M�TW�[ÅV\MZM�IVITM�M[\MZVW�[WVW�KWUXW[\Q�LI�U][KWTW�[\ZQI\W�KWV�]V¼QVVMZÎbQWVM�QV\ZQV[MKI�[XIZ[I��KW[z�KPM�QV�Y]M[\M�ZMOQWVQ�TI�UW-\QTQ\o�v�ZMOWTI\I�XZM[[WKPv�QV\MZIUMV\M�LIT�KWV\ZWTTW�M[\ZQV[MKW��8MZ�KWV\ZW��QT�ZM[\W�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�v�KWUXW[\W�LI�U][KWTI\]ZI�TQ[KQI��KWV\ZWTTI\I�TIZOI-UMV\M�LIQ�XTM[[Q�QV\ZQV[MKQ�KPM�ZQKM^WVW�QVÆ][[Q�UWL]TI\WZQ�LITT¼QVVMZÎbQWVM�estrinseca. Il SNE è un sistema integrato di neuroni strutturalmente complesso e funzionalmente eterogeneo analogamente all’encefalo e al midollo spinale. Il ruolo principale del SNE è di controllare e coordinare funzioni GI come la UW\QTQ\o��TI�[MKZMbQWVM��QT�\ZI[XWZ\W�U]KW[ITM�M�QT�Æ][[W�[IVO]QOVW�KPM�[WVW�VM-KM[[IZQ�XMZ�Q�XZWKM[[Q�LQOM[\Q^Q�VWZUITQ��1T�;6-�[^WTOM�Y]M[\M�N]VbQWVQ�I\\ZI^MZ[W�UW\WVM]ZWVQ�TWKITQbbI\Q�VMQ�XZWXZQ�OIVOTQ��KPM�NWZUIVW�TI�^QI�ÅVITM�KWU]VM�ÅVW�ITTM�KMTT]TM�MNNM\\ZQKQ�LMT�\ZI\\W�/1��;MJJMVM�UW\WVM]ZWVQ�[XMKQITQbbI\Q�¹LQ�KWUIVLWº�KPM�NWZUIVW�KQZK]Q\Q�VM]ZITQ�QV\ZQV[MKQ�XMZ�QT�KWV\ZWTTW�LMTTI�UW\QTQ\o�GI ricevano alcuni impulsi dal SNC attraverso vie del parasimpatico e del sim-patico, la funzione della maggior parte dei motoneuroni è coordinata preva-lentemente da neuroni sensoriali e da interneuroni situati all’interno del SNE.

Percezione del dolore in condizioni normaliLe risposte del tratto gastrointestinale agli stimoli endoluminali solitamente non raggiungono il livello di coscienza (ossia, non vengono percepite). Nondi-UMVW��[Q�XW[[WVW�I^^MZ\QZM�LQ^MZ[M�[MV[IbQWVQ�[OZILM^WTQ��KPM�ÎZQIVW�LITTI�ZQXQMVMbbI�LMT�ZM\\W�M�LITT¼]ZOMVbI�LQ�LMNMKIZM�LWXW�T¼I[[]VbQWVM�LQ�KQJW�IT�LWTWZM�ILLWUQVITM�I[[WKQI\W�I�[\I\Q�LQ�QVÅIUUIbQWVM�IK]\I��4I�XMZKMbQWVM�del dolore è generata da tre componenti diverse: la componente discriminati-Î��KPM�TWKITQbbI�QT�LWTWZM��TI�KWUXWVMV\M�MUW\QÎ��UMLQIV\M�TI�Y]ITM�[Q�NWZ-UI�]VI�ZQ[XW[\I�IT�LWTWZM��M�TI�KWUXWVMV\M�ÎT]\I\QÎ��I\\ZI^MZ[W�TI�Y]ITM�^MVOWVW�LM\MZUQVI\M�Y]ITQ\o�M�[M^MZQ\o�LMT�LWTWZM��4¼MV\Q\o�UIOOQWZM�W�UQVW-ZM�LMT�KWV\ZQJ]\W�LI�XIZ\M�LQ�KQI[K]VI�LQ�Y]M[\M�KWUXWVMV\Q�X]��QVÆ]MVbIZM�QT�TQ^MTTW�LMT�LWTWZM�XMZKMXQ\W�LI�]V�QVLQ^QL]W��1T�KWV\ZQJ]\W�LQ�KQI[K]VI�KWUXW-nente può variare da persona a persona e da un momento all’altro. Queste tre componenti vengono gestite in regioni diverse dell’encefalo: l’area discrimi-nativa è localizzata nella corteccia somatosensoriale, la risposta emotiva viene OMVMZI\I�VMT�[Q[\MUI�TQUJQKW�M�T¼IZMI�ÎT]\I\QÎ�[Q�\ZWÎ�VMT�TWJW�XZMNZWV\ITM��Afferenze sensoriali [Figura 2] - I segmenti del midollo spinale con le radici dor-[ITQ�M�Q�OIVOTQ��QT�UQLWTTW�ITT]VOI\W��J]TJW��KPM�KWV\QMVM�TI�NWZUIbQWVM�ZM\QKWTIZM��M�QT�UM[MVKMNITW��LW^M�[Q�\ZWÎ�T¼IZMI�OZQOQI�XMZQ�IKY]ML]\\ITM��8)/��PIVVW�]V�Z]WTW�[QOVQÅKI\Q^W�VMTTI�XMZKMbQWVM�LMT�LWTWZM��/TQ�[\QUWTQ�VWKQKM\\Q^Q�VMT�\]JW�LQOMZMV\M�^MVOWVW�KIX\I\Q�LI�\MZUQVIbQWVQ�VMZ^W[M�TQJMZM�TWKITQbbI\M�VMTTI�U]-cosa e nella tunica muscolare della parete intestinale. Queste terminazioni ner-^W[M�TQJMZM�\ZI[UM\\WVW�Q�TWZW�[MOVITQ�I\\ZI^MZ[W�ÅJZM�VMZ^W[M�INNMZMV\Q�XZQUIZQM�KPM�MV\ZIVW�VMT�;6+�I\\ZI^MZ[W�TM�ZILQKQ�LWZ[ITQ�LMT�UQLWTTW�[XQVITM��1�KWZXQ�LQ�tali nervi sono localizzati nei gangli delle radici dorsali, immediatamente a lato del midollo spinale. Questi neuroni di primo ordine continuano attraverso le radici dorsali sino alle corna posteriori del midollo spinale, dove formano sinap-si con neuroni di secondo ordine. Questi neuroni di secondo ordine attraversa-no la linea mediana e trasportano le informazioni lungo il midollo spinale all’in-\MZVW� LMT� NI[KQW� [XQVW\ITIUQKW�� 9]M[\M� ÅJZM� XZWQM\\IVW� VMT� \ITIUW�� LW^M�



formano sinapsi con neuroni di terzo ordine connessi alla corteccia somato-sensoriale, la cui porzione inferiore - associata alle componenti discriminative LMT�LWTWZM��[MZ^M�I�TWKITQbbIZM�QT�LWTWZM�VMTTI�XIZ\M�QVNMZQWZM�LMT�\]JW�LQOMZMV-\M��.QJZM�VMZ^W[M�LMQ�NI[KQ�[XQVW\ITIUQKW�M�[XQVWZM\QKWTIZM�XZWQM\\IVW�IVKPM�VMT�[Q[\MUI�TQUJQKW��1�VM]ZWVQ�LQ�[MKWVLW�WZLQVM��TM�K]Q�ÅJZM�^QIOOQIVW�VMT�tratto spinoreticolare, proiettano nella formazione reticolare del midollo al-T]VOI\W��LW^M�NWZUIVW�[QVIX[Q�KWV�VM]ZWVQ�LQ�\MZbW�WZLQVM�KPM�XWZ\IVW�QVNWZ-UIbQWVQ�IT�[Q[\MUI�TQUJQKW�ZW[\ZITM��4I�[\QUWTIbQWVM�LQ�Y]M[\M�IZMM�LMTT¼MVKM-NITW� LM\MZUQVI� XMZKMbQWVQ� MUW\Q^M� LMT� LWTWZM�� Y]ITQ� ¹\WZUMV\W[Wº� W�¹VI][MIV\Mº��1�VM]ZWVQ�LQ�\MZbW�WZLQVM�LMTTI�NWZUIbQWVM�ZM\QKWTIZM�XZWQM\\IVW�IVKPM�VMT�TWJW�NZWV\ITM��TI�K]Q�[\QUWTIbQWVM�LWTWZW[I�v�ZM[XWV[IJQTM�LMTT¼QV\MZ-XZM\IbQWVM�KWOVQ\QÎ�LMT�LWTWZM��JI[I\I�[]T�ZQKWZLW��TI�ÎT]\IbQWVM�M�T¼IXXZMV-LQUMV\W��7T\ZM�I�Y]M[\M�^QM�KWV^MVbQWVITQ�� M[Q[\WVW�M^QLMVbM� QV� NI^WZM�LMT�coinvolgimento di altri tratti spinali nella processazione e nel trasporto degli [\QUWTQ�LWTWZW[Q�ÅVW�ITT¼MVKMNITW��8MZ�M[MUXQW��v�[\I\W�LQUW[\ZI\W�KPM�TI�KWTWV-VI�LWZ[ITM�\ZI[XWZ\I�OTQ�[\QUWTQ�^Q[KMZITQ�XMT^QKQ�LIT�KWTWV�ÅVW�IT�KWUXTM[[W�\ITIUQKW� Q[KMZWTI\MZITM��4M� QM�[XQVITQ�KPM�\ZI[XWZ\IVW�QVNWZUIbQWVQ�[MV[WZQI-TQ�LIT�KWTWV�WZQOQVIVW�VMT�KWZLWVM�TWUJW�[IKZITM�)\\ZI^MZ[W�Y]M[\M�^QM�XZQVKQXITQ�OTQ�[\QUWTQ�LWTWZW[Q�^Q[KMZITQ�^MVOWVW�\ZI[XWZ\I\Q�ÅVW�ITTI�[MLM�LQ�XZWKM[[IbQWVM"�QT�[Q[\MUI�UMLQITM�LMT�LWTWZM�Il sistema mediale del dolore - Le informazioni sul dolore viscerale vengo-VW�XZWKM[[I\M�VMT�[Q[\MUI�UMLQITM�LMT�LWTWZM��KPM�KWUXZMVLM"�QV[]TI��\ITIUW��KWZ\MKKQI�KQVOWTI\I�IV\MZQWZM��)++��M�KWZ\MKKQI�XZMNZWV\ITM��8.+��4M�XZWQMbQWVQ�LI�Y]M[\M�IZMM�I\\QÎVW�Q�[Q[\MUQ�MVKMNITQKQ�IV\Q�VWKQKM\\Q^Q�XMZ�TI��UWL]TIbQWVM�LMT�LWTWZM��UMLQI\Q�M�VWV�UMLQI\Q�LI�MVLWZÅVM��KPM� QVKT]LWVW�IZMM�Y]ITQ�IUQOLITI��QXW\ITIUW�M�8)/�Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente [Figura 3] - Le vie di-[KMVLMV\Q�LI�Y]M[\W�[Q[\MUI�IV\Q�VWKQKM\\Q^W�NWZUIVW�[QVIX[Q�VMT�J]TJW�UM-LQITM� ZW[\ZW�^MV\ZITM��/TQ�I[[WVQ�LI�Y]M[\I�IZMI�LMT�J]TJW�XZWQM\\IVW�VMTTM�KWZVI�XW[\MZQWZQ�T]VOW�L]M�LQ^MZ[M� QM"�TI� QI�QVQJQ\WZQI��KPM�PI�]V�VM\\W�MNNM\-

Figura 2 Afferenze sensoriali

Corteccia somatosensoriale (percettiva)

Corteccia prefrontale (valutativa)

Sistema limbico (emozionale)



Figura 3 Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente

\W�QVQJQ\WZQW�[]TTI�VWKQKMbQWVM��M��TI�^QI�NIKQTQ\I\WZQI�KPM�PI�]V�MN-fetto facilitante. Il ruolo della ^QI� QVQJQ\WZQI� v� JMV� LMÅVQ\W"�funziona con un meccanismo ¹I�KIVKMTTWº�KPM�ZQTI[KQI�XMX\QLQ�M� VM]ZW\ZI[UM\\Q\WZQ� KPM� I\\M-nuano lo stimolo doloroso, KPQ]LMVLW�LQ�NI\\W�T¼IKKM[[W�ITTI�via neurale ascendente. Ciò de-termina una riduzione della percezione cosciente del dolo-ZM��;M�Q�[MOVITQ�LWTWZW[Q�LIT�\]JW�LQOMZMV\M� [Q� QV\MV[QÅKIVW�� T¼MV-cefalo è in grado di rispondere XW\MVbQIVLW�QT�¹KIVKMTTWº�IV\Q�VWKQKM\\Q^W�� 8MZ� KWV\ZW�� IJJQI-mo informazioni piuttosto scar-se sul funzionamento della via NIKQTQ\I\WZQI��)TK]VQ�M[XMZQUMV\Q�PIVVW�UW[\ZI\W� KPM� T¼I\\Q^Q\o� VWKQKM\\Q^I� VMTTM� KWZVI� XW[\MZQWZQ� I]UMV\I�VMTT¼I\\M[I�LQ�]VW�[\QUWTW�[MV[WZQITM�VWKQ^W��Y]QVLQ�XZQUI�IVKWZI�KPM�TW�[\Q-UWTW�^MVOI�IXXTQKI\W��.WZ[M�v�T¼IV\QKQXIbQWVM�UMLQI\I�LIT�;6+�KPM�[\QUWTI�Y]M[\I�^QI�NIKQTQ\I\WZQI��I]UMV\IVLW�T¼I\\Q^Q\o�LMQ�VM]ZWVQ�LQ�[MKWVLW�WZLQVM�KPM�XWZ\IVW�T¼QVNWZUIbQWVM�^Q[KMZITM�VWKQKM\\Q^I�IT�KMZ^MTTW��;WVW�V]UMZW[M�TM�[W[\IVbM�KPQUQKPM��Q�VM]ZW\ZI[UM\\Q\WZQ�M�Q�XMX\QLQ�KWQV^WT\Q�VMTTI�UWL]TI-zione dell’attività neuronale delle corna posteriori. In condizioni normali, i \MZUQVITQ�LMTTM�ÅJZM�INNMZMV\Q� Q[KMZITQ�XZQUIZQM�ZQTI[KQIVW�OT]\IUI\W��)TT¼QVQbQW��QT�OT]\IUI\W�ZMIOQ[KM�KWV�ZMKM\\WZQ�VWV�65,)��V�UM\QT�,�I[XIZ\I\W��[Q\]I\Q�[]TTI�UMUJZIVI�XW[\�[QVIX\QKI�LMQ�VM]ZWVQ�LQ�[MKWVLW�WZLQVM��XWQKPu�QT�KWUXTM[[W�KI-VITQKWTIZM�LMQ�ZMKM\\WZQ�65,)�v�JTWKKI\W�LIT�UIOVM[QW��5O��7T\ZM�ITTI�[]I�IbQW-VM�[]TTI�UMUJZIVI�XW[\�[QVIX\QKI��QT�OT]\IUI\W�[\QUWTI�IVKPM�]V�ZMKM\\WZM�65,)�sul terminale afferente primario pre-sinaptico. Questo stimolo facilita il rilascio di XMX\QLQ�KWUM�TI�[W[\IVbI�8��QT�+/:8��KITKQ\WVQVM�OMVM�ZMTI\ML�XMX\QLM��M�TI�VM]ZW-KPQVQVI�)��<ITQ�XMX\QLQ�LMXWTIZQbbIVW�TI�UMUJZIVI�XW[\�[QVIX\QKI��KPM�ZQU]W^M�QT�JTWKKW�LMT�5O�M�KWV[MV\M�IT�KITKQW��+I��LQ�MV\ZIZM�VMTTI�KMTT]TI�UMLQIV\M�Q�ZMKM\\W-ZQ�65,)��1T�+I�QV\ZIKMTT]TIZM�[Q�TMOI�ITTI�KITUWL]TQVI�QVL]KMVLW�]VI�XZW\MQVI�kinasi Ca/calmodulina-dipendente. Ciò attiva la NO-sintetasi e l'ossido nitrico �67��KPM�VM�LMZQ I�N]VOM�[QI�LI�UM[[IOOMZW�QV\ZIKMTT]TIZM�KPM�LI�VM]ZW\ZI[UM\\Q-\WZM�LQNN][QJQTM��+WUM�UM[[IOOMZW�QV\ZIKMTT]TIZM�KWV\ZQJ]Q[KM�ITTI�LMXWTIZQbbIbQW-ne neuronale e può determinare una serie di effetti persistenti sulla funzione cel-T]TIZM�� Y]ITQ� QVL]bQWVM� LQ� OMVQ� M� UWLQÅKIbQWVQ� LQ� UMUJZIVI� UMV\ZM� KWUM�VM]ZW\ZI[UM\\Q\WZM�LQNN][QJQTM�NIKQTQ\I�QT�ZQTI[KQW�XZM�[QVIX\QKW�LQ�VM]ZW\ZI[UM\\Q\WZQ�Q[KMZITQ�INNMZMV\Q�XZQUIZQ��)�UWL]TIZM�Y]M[\I�[\QUWTIbQWVM�[]Q�VM]ZWVQ�LQ�[MKWVLW�

ordine provvedono neurotrasmettitori rilasciati dalle vie anti-nocicettive discen-denti e dagli interneuroni localizzati nelle corna posteriori. I terminali delle vie

Corteccia somatosensoriale (percettiva)

Corteccia prefrontale (valutativa)

Sistema limbico (emozionale)

OppioidiGlicinaGABACCK



QVQJQ\WZQM�ZQTI[KQIVW�VWZMXQVMNZQVI��6-��M�[MZW\WVQVI��0<��KPM�QV\MZIOQ[KWVW�[QI�KWV�Q�VM]ZWVQ�LQ�[MKWVLW�WZLQVM�KPM�KWV�OTQ�QV\MZVM]ZWVQ��9]M[\M�[W[\IVbM�[UWZ-zano direttamente gli effetti degli afferenti viscerali e stimolano gli interneuroni a ZQTI[KQIZM�WXXQWQLQ��OTQKQVI��/)*)��IKQLW�!�IUQVW�J]\QZZQKW��M�KWTMKQ[\WKPQVQVI��++3��KPM�PIVVW�IVKPM�]V�MNNM\\W�QVQJQ\WZQW�[]TTI�\ZI[UQ[[QWVM�VMZ^W[I��7T-\ZM�I�Y]M[\M�^QM�QVQJQ\WZQM��K¼v�IVKPM�]VI�^QI�NIKQTQ\I\WZQI�KPM�ZQTI[KQI�OT]\IU-mato dalle sue terminazioni nervose. Il glutammato agisce sui recettori 65,)�XMZ�I]UMV\IZM�TI�\ZI[UQ[[QWVM�VM]ZITM��1V�[QV\M[Q��OTQ�[\QUWTQ�[MV[WZQI-TQ�^MZ[W�T¼MVKMNITW�[WVW�QVÆ]MVbI\Q�LIQ�VMZ^Q�INNMZMV\Q�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�M�LIT�JQTIVKQW�LMTT¼MNNM\\W�LMTTM�^QM�LQ[KMVLMV\Q�QVQJQ\WZQM�M�NIKQTQ\I\WZQM�KPM�UWL]TI-no gli stimoli intestinali diretti ai centri encefalici mediali del dolore.

INTERAZIONI ENCEFALO-TUBO DIGERENTE NELLE SINDROMI DOLOROSE GASTROINTESTINALI

Percezione del dolore nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS)Sensibilità e iperalgesia viscerale ��Ð�[\I\W�LQUW[\ZI\W�KPM�Q�XIbQMV\Q�KWV�1*;�XMZKMXQ[KWVW�QT�LWTWZM�QV�UWLW�LQ^MZ[W��-^QLMVbM�[XMZQUMV\ITQ�[]OOMZQ[KW-VW�KPM�]VI�[MZQM�LQ�IVWUITQM�XMZKM\\Q^M�TMOI\M�IOTQ�[\QUWTQ�OI[\ZWQV\M[\QVITQ�[QI-VW�XQ�� NZMY]MV\Q� QV�XIbQMV\Q� KWV� 1*;��)\\]ITUMV\M� [MUJZI� M^QLMV\M� KPM� TI�UIOOQWZ�XIZ\M�LMQ�[QV\WUQ�M�LMQ�ZQTQM^Q�KTQVQKQ�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;�XW[[IVW�M[-[MZM�[XQMOI\Q�LI�]VI�QXMZ[MV[QJQTQ\o�^Q[KMZITM�KPM�[Q�[^QT]XXI�KWUM�ZQ[]T\I\W�LQ�]V¼QXMZITOM[QI�^Q[KMZITM��1T�KWVKM\\W�LMTT¼QXMZ[MV[QJQTQ\o�^Q[KMZITM�VMTT¼1*;�v�[]X-portato da diversi studi sulle sensazioni riportate dai pazienti in seguito alla LQ[\MV[QWVM�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�LI�XIZ\M�LQ�]V�XITTWVKQVW�OWVÅIJQTM��4¼I]UMV\W�LQ�^WT]UM�LMT�XITTWVKQVW�XW[QbQWVI\W�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�VM�XZW^WKI�TI�LQ[\MV-[QWVM��KPM�[\QUWTI�TM�ÅJZM�VMZ^W[M�INNMZMV\Q��9]M[\I�LQ[\MV[QWVM�OZIL]ITM��M�TI�ZMTI\QÎ�XZM[[QWVM��KPM�TI�IKKWUXIOVI��LM\MZUQVIVW�UWLQÅKIbQWVQ�KPM�QT�[WO-OM\\W�XMZKMXQ[KM�KWUM�LWTWZM��9]IVLW�QT�XITTWVKQVW�^QMVM�OWVÅI\W�ÅVW�IT�[]W�UI[[QUW� WT]UM�ZMTI\QÎUMV\M�XWKPQ�[WOOM\\Q�[IVQ�ZQNMZQ[KWVW�LWTWZM��UMV\ZM�Q�XIbQMV\Q�KWV�1*;�ZQNMZQ[KWVW�LWTWZM�I�^WT]UQ�LQ�LQ[\MV[QWVM�UWT\W�XQ��JI[[Q�ZQ-[XM\\W�IQ�KWV\ZWTTQ�VWV�1*;��M�]V�V]UMZW�KZM[KMV\M�LQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;�ZQNMZQ[KM�LWTWZM�KWV�T¼I]UMV\W�XZWOZM[[Q^W�LMT�^WT]UM��M�Y]QVLQ�LMTTI�XZM[[QWVM�LQ�LQ-[\MV[QWVM��LMT�XITTWVKQVW��:Q[]T\I\Q�[QUQTQ�[WVW�[\I\Q�ZQXWZ\I\Q� QV�JIUJQVQ�KWV�LQ[XMX[QI�N]VbQWVITM��LWTWZM�ILLWUQVITM�N]VbQWVITM�M�1*;��VMQ�Y]ITQ�TI�XZWOZM[-[QÎ�LQ[\MV[QWVM�LMT�NWVLW�OI[\ZQKW�UMLQIV\M�JIZW[\I\W�PI�UW[\ZI\W��T¼M[Q[\MVbI�LQ�]VI�[WOTQI�LMT�LWTWZM�ZQLW\\I��1T�UMKKIVQ[UW�KPM�[W\\MVLM�Y]M[\I�QXMZ[MV[Q-JQTQ\o�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�VWV�v�LMT�\]\\W�KPQIZW��Ð�[\I\W�LQUW[\ZI\W�KPM�]VI�[\Q-molazione dolorosa ricorrente del retto ottenuta mediante ripetute distensioni KWV�XITTWVKQVW�X]��[MV[QJQTQbbIZM�QT�\]JW�LQOMZMV\M�LM\MZUQVIVLW�]V¼I]UMV\W�LMTTI�[MV[QJQTQ\o�^Q[KMZITM�IL�]T\MZQWZQ�[\QUWTQ�VWV�LWTWZW[Q��1T�UMKKIVQ[UW�KPM�[W\\MVLM�Y]M[\I�QXMZITOM[QI�^Q[KMZITM�v�]VI�[MV[QJQTQbbIbQWVM�XMZQNMZQKI�KPM�[Q�^MZQÅKI�I�TQ^MTTW�LMT�OIVOTQW�LMTTI�ZILQKM�LWZ[ITM�M�LMT�UQLWTTW�[XQVITM��=VW�[\Q-molo prolungato o ripetitivo di alta intensità, infatti, attiva non solo il sistema ITOWOMVW�UI�IVKPM� Q�VM]ZWVQ�UMKKIVQKIUMV\M� QV[MV[QJQTQ�LMT�OIVOTQW�LMTTI�ZILQKM�XW[\MZQWZM��XWZ\IVLW�IL�]V�IJJI[[IUMV\W�LMTTI�[WOTQI�[QI�LMQ�VM]ZWVQ�LMT�OIVOTQW�LMTTI�ZILQKM�XW[\MZQWZM�KPM�LQ�Y]MTTQ�LMT�UQLWTTW�[XQVITM��;MUJZI�KPM�Q�VM]ZWVQ�LQ�[MKWVLW�WZLQVM�LMTTM�KWZVI�XW[\MZQWZQ�LQ^MV\QVW�QXMZ[MV[QJQTQ�QV�



[MO]Q\W�IL�]V�M^MV\W�QVÅIUUI\WZQW�IK]\W��XZWT]VOI\W�W�ZQXM\Q\Q^W��;\]LQ�MNNM\-\]I\Q�][IVLW�[WÅ[\QKI\M�\MKVQKPM�LQ� QUUIOQVM�KWUM�TI�ZQ[WVIVbI�UIOVM\QKI�N]VbQWVITM��:56N��M�TI�\WUWOZIÅI�IL�MUQ[[QWVM�LQ�XW[Q\ZWVQ��8-<��PIVVW�MN-NM\\QÎUMV\M�UW[\ZI\W�KPM�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;�TI�XZWKM[[IbQWVM�KMZMJZITM�LM-gli stimoli dolorosi può essere alterata. Nei soggetti sani, la percezione durante TI�[WUUQVQ[\ZIbQWVM�[QI�ZMITM�KPM�[QU]TI\I�LQ�[\QUWTQ�LWTWZW[Q�MZI�I[[WKQI\I�IL�I\\QÎbQWVM�LMTT¼)++��6MQ�XIbQMV\Q� KWV�1*;��^MVQÎ�I\\QÎ\I� TI�8.+�[QVQ[\ZI�UMV\ZM�VWV�[Q�^MZQÅKIÎ�I\\QÎbQWVM�LMTT¼)++��[]OOMZMVLW�KPM�[Q�^MZQÅKPQ�]VI�XZWKM[[IbQWVM�KMZMJZITM�IJMZZIV\M�LMOTQ�[\QUWTQ��XW[[QJQTUMV\M�I�KI][I�LMTT¼Q-XMZ^QOQTIVbI�VMQ�KWVNZWV\Q�LMOTQ� [\QUWTQ�LWTWZW[Q��5MV\ZM� Q�XIbQMV\Q�KWV�1*;�presentano una tolleranza inferiore agli stimoli nocivi viscerali rispetto ai sog-OM\\Q�KWV\ZWTTW��Y]M[\I�LQNNMZMVbI�VMTTI�\WTTMZIVbI�IT�LWTWZM�[MUJZI�TQUQ\I\I�IT�\]JW�LQOMZMV\M��LIT�UWUMV\W�KPM�\ZI�Q�L]M�OZ]XXQ�LQ�[WOOM\\Q�VWV�^Q�v�]VI�LQN-NMZMVbI�[QOVQÅKI\QÎ�VMTTI�\WTTMZIVbI�IT�LWTWZM�[WUI\QKW�QVLW\\W�LI�QUUMZ[QWVM�LMTTM�UIVQ�QV�IKY]I�OPQIKKQI\I�Effetti dello stress sulla motilità gastrointestinale - Lo stress emotivo può M[[MZM�]V�NI\\WZM�KPM�KWV\ZQJ]Q[KM�ITTI�OMVM[Q�LMQ�LQ[WZLQVQ�N]VbQWVITQ�OI[\ZWQV\M[\Q-VITQ�Y]ITQ�T¼1*;��TI�[QVLZWUM�LMT�^WUQ\W�KQKTQKW��+>;��M�TI�LQ[XMX[QI�N]VbQWVITM��WXX]ZM�X]��M[[MZM�]V�NI\\WZM�KPM�XZMKQXQ\I�Q�[QV\WUQ�QV�]VI�[QVLZWUM�XZMM[Q[\MV\M�M�OQo�LMÅVQ\I��6MQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;��TI�\ZQ[\MbbI�v�I[[WKQI\I�IL�]VI�ZQLW\\I�UW\QTQ\o�del colon e sentimenti di ostilità si associano ad un aumento della motilità del co-TWV��+¼v�]V¼IUXQI�M QLMVbI�[XMZQUMV\ITM�KPM�TW�[\ZM[[�[Q�ZQXMZK]W\I�[]TT¼I\\Q Q\o�UW\WZQI�OI[\ZWQV\M[\QVITM�I\\ZI^MZ[W�QT�ZQTI[KQW�LMT�¹NI\\WZM�ZQTI[KQIV\M�TI�KWZ\QKW\ZW-XQVIº��+:.��[Figura 4]. Negli animali da esperimento, è stato dimostrato il rilascio di +:.�LI�XIZ\M�LMTT¼QXW\ITIUW�QV�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�LQ�LQ MZ[I�VI\]ZI"�KPQUQKW��M\M-ZM��Å[QKW��V]W\W�NWZbI\W��X[QKWTWOQKW��KWV\MVQUMV\W�XIZbQITM�� Q[KMZITM��IKQLW�QV-\ZIXMZQ\WVMITM��KPQZ]ZOQI�ILLWUQVITM��M�QUU]VWTWOQKW��14��" e.v. o nei ventricoli KMZMJZITQ��4¼IbQWVM�LMT�+:.�v�UMLQI\I�LI�ITUMVW�L]M�\QXQ�LQ�ZMKM\\WZQ��LQ MZ[Q�[QI�XMZ�

Figura 4 Fattore rilasciante la corticotropina” (CRF)

[\Z]\\]ZI�KPQUQKI�KPM�XMZ�N]VbQW-VM��4I�[\QUWTIbQWVM�LMT�+:.�:��QVL]KM�ZQTI[KQW�LQ�)+<0�M�KWU-portamento ansioso, mentre la [\QUWTIbQWVM�LMT�+:.�:��QVL]KM�UWLQÅKIbQWVQ�LMT�KWUXWZ\IUMV-to alimentare (anoressia) e altera-zioni del sistema nervoso autono-mo con aumento del tono simpatico e riduzione del tono vagale. )�TQ^MTTW�LMT�\]JW�LQOMZMV\M�Y]M-[\M�IT\MZIbQWVQ�I]\WVWUQKPM�LM-\MZUQVIVW�QVQJQbQWVM�LMTTI�UW-tilità gastrica e ritardo nello svuotamento gastrico. Questi effetti possono essere pre-^MV]\Q�LI�[XMKQÅKQ�IV\IOWVQ[\Q�LMT�

� ACTHAnsia

AnoressiaAutonomici

�Attività vagale�

Ridotta o alteratamotilità gastrointestinale

CRF

CRF-R1

CRF-R2

CRF-antagonisti

vagotomia

STRESS Chimico

- etere Fisico/Psicologico

- nuoto forzato- contenimento parziale

Viscerale- acido intraperitoneale- chirurgia addominale

Traumatologico- IL-I" (e.v./i.c.v.)



+:.�:��ITK]VQ�LMQ�Y]ITQ�PIVVW�VWUQ�M^WKI\Q Q�KWUM�¹I[\ZM[[QVIº�M�¹IV\QITIZUQ-VIº��M�TI�LQ[UW\QTQ\o�OI[\ZWQV\M[\QVITM�X]��M[[MZM�XZM^MV]\I�LITTI� IOW\WUQI�

Alterazioni sensoriali e motorie nei disordini gastrointestinali funzionali7[[MZÎbQWVQ� ZILQWTWOQKPM�M�XZWK\WTWOQKPM�M�XQ�� [MV[QJQTQ� [\]LQ�UIVWUM\ZQKQ�[]XXWZ\IVW�QT�[W[XM\\W�KTQVQKW�KPM�]V�LQ[\]ZJW�UW\WZQW�LQ�\QXW�[XI[\QKW�XW[[I�[W\\MVLMZM� T¼1*;��1�XW\MVbQITQ�L¼IbQWVM�I�LQOQ]VW�[WVW�IXXZW[[QUI\QÎUMV\M�]O]ITQ�VMQ�[WOOM\\Q�VWZUITQ�M�VMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;��,WXW�]V�XI[\W�OZI[[W��VMQ�[WOOM\\Q�VWZUITQ�I]UMV\IVW�[QI� TI� NZMY]MVbI�LMQ�XW\MVbQITQ�L¼IbQWVM�KPM� TI�motilità gastrointestinale, raggiungendo un picco in 30 minuti e ritornando ai ÎTWZQ�LQ�JI[M�MV\ZW��UQV]\Q��8MZ�KWV\ZW��VMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;�TI�NZMY]MVbI�LMQ�potenziali d’azione è inizialmente attenuata, poi continua ad aumentare rag-giungendo un picco ritardato da 70 a 90 minuti dopo il pasto. In altri esperi-menti, concepiti per imitare l’arrivo delle feci nel sigma e nel retto, è stato os-[MZÎ\W�KPM�Q�XIbQMV\Q�KWV�1*;�PIVVW�XQ��KWV\ZIbQWVQ�[XI[\QKPM�LQ�Y]MTT¼IZMI�rispetto ai soggetti normali. Queste ed altre alterazioni riscontrate in pazienti con disordini gastrointestinali funzionali - come il ritardato svuotamento ga-strico descritto in una percentuale di pazienti con dispepsia funzionale - po-\ZMJJMZW�M[[MZM�KWZZMTI\M�IL�]VI�IVWUITI�ZMOWTIbQWVM�QV\ZQV[MKI�LMTTI�UW\QTQ\o�OI[\ZWQV\M[\QVITM�I�TQ^MTTW�LMT�;6-��<]\\I^QI��LI\W�QT�KWV[QLMZM^WTM�KWQV^WTOQ-UMV\W�LMT�;6+�QV�M^MV\Q�KWUM�QT�XI[\W�M�TI�LMNMKIbQWVM��v� MZW[QUQTM�KPM�IVKPM�alterazioni della percezione sensoriale possano giocare un ruolo nelle anorma-TQ�ZQ[XW[\M�UW\WZQM�OI[\ZWQV\M[\QVITQ�ZQ[KWV\ZI\M�QV�Y]M[\Q�XIbQMV\Q�

Modelli concettuali dell’interazione encefalo-tubo digerente nei disordini gastrointestinali funzionali*I[IVLW[Q�[]TTM�QVNWZUIbQWVQ�LQ�K]Q�LQ[XWVQIUW��[WVW�[\I\Q�XZWXW[\Q�LQ^MZ[Q�UW-LMTTQ�KWVKM\\]ITQ�XMZ�TI�Å[QWXI\WTWOQI�LMQ�LQ[WZLQVQ�OI[\ZWQV\M[\QVITQ�N]VbQWVITQ��QV�XIZ\QKWTIZM�T¼1*;��1�UWLMTTQ�\ZILQbQWVITQ�[Q�MZIVW�NWKITQbbI\Q�[]�I[XM\\Q�XMZQNM-ZQKQ�LMTT¼1*;�Y]ITQ�TI�N]VbQWVM�MXQ\MTQITM��colite mucosa), la motilità gastrointestina-le (colon spastico��M�TI�KWUJQVIbQWVM�LQ�MV\ZIUJQ��colite spastica��>QKM^MZ[I��UWLMT-TQ� Å[QWXI\WTWOQKQ� ¹UMV\M�KWZXWº� W� ¹KWOVQ\Q^W�KWUXWZ\IUMV\ITQº� [WVW� [\I\Q�XZWXW[\Q�[WXZI\\]\\W�LITTI�TM\\MZI\]ZI�X[QKPQI\ZQKI��8Q��ZMKMV\MUMV\M�[WVW�[\I\Q�[^QT]XXI\Q�UWLMTTQ�KWVKM\\]ITQ�Y]ITQ�T¼QXMZ[MV[QJQTQ\o�^Q[KMZITM�M�T¼1*;�XW[\�QVNM\-\QÎ��KPM�\MVOWVW�KWV\W�LMOTQ�I[XM\\Q�[QI�KMV\ZITQ�KPM�XMZQNMZQKQ�LQ�Y]M[\Q�LQ[WZLQ-VQ��UMV\ZM�QT�UWLMTTW�JQWX[QKW[WKQITM�v�[\I\W�XZWXW[\W�XMZ�IKKWOTQMZM�T¼QV\MZIbQW-VM�\ZI�NI\\WZQ�OMVM\QKQ��JQWTWOQKQ��KWOVQ\Q^Q�M�X[QKW[WKQITQ��Meccanismi patogenetici guidati dal SNC dei disordini gastrointesti-nali funzionali (modello “top-down”) - Un’aumentata responsività del SNC allo stress può giocare un ruolo nello sviluppo di sintomi gastrointestina-li funzionali in una percentuale di pazienti. Un’aumentata responsività dei si-stemi centrali adrenergici - in particolare il locus ceruleus - può spiegare l’ampia ÎZQM\o�LQ�[QV\WUQ�M`\ZIQV\M[\QVITQ�Y]ITQ�T¼IV[QI��T¼I[\MVQI��Q�LQ[\]ZJQ�LMT�[WVVW��M�TI�[MV[QJQTQ\o�ITTW�[\ZM[[�KPM�[XM[[W�[Q�ZQ[KWV\ZIVW�QV�XIbQMV\Q�KWV�LQ[WZLQVQ�OI[\ZWQV\M[\QVITQ�N]VbQWVITQ��4I�KWUXWVMV\M�KMV\ZITM�LQ�Y]M[\W�UWLMTTW�v�QT�¹;Q[\MUI�5W\WZQW�-UWbQWVITMº�W�-5;��]V�[Q[\MUI�KW[\Q\]Q\W�LI�[XMKQÅKPM�reti neurali coinvolte nell’induzione delle emozioni (corteccia prefrontale me-LQITM�M�TI\MZITM��KPM�UWL]TIVW�T¼I\\Q^Q\o�LQ�[\Z]\\]ZM�QV\MOZI\M�LMT�XZWMVKMNITW�



�IUQOLITI��QXW\ITIUW��M�LMT�UM[W��M�\MTM�MVKMNITW��8)/��/TQ�QUX]T[Q�QV�][KQ\I�LI�Y]M[\M�IZMM�MVKMNITQKPM�XZWQM\\IVW�[]T�[Q[\MUI�MNNM\\WZM�ZIXXZM[MV\I\W�LIQ�V]KTMQ�XWV\W�J]TJIZQ�M�LITTI�OPQIVLWTI�XQ\]Q\IZQI��M�OTQ�QUX]T[Q�QV\MOZI\Q�KPM�VM�conseguono determinano le risposte allo stress di tipo autonomico, neuroen-docrino e modulatorio sul dolore.Meccanismi patogenetici guidati dal tubo digerente dei disordini ga-strointestinali funzionali (modello “bottom-up”) ��;\]LQ�[]�IVQUITQ�PIV-VW�UW[\ZI\W�KPM�T¼QVÅIUUIbQWVM�W�T¼I\\Q^IbQWVM�QUU]VQ\IZQI�XW[[WVW�QVL]ZZM�IT\MZIbQWVQ�LMTTI�UW\QTQ\o�M�LMTTI�[MKZMbQWVM�QV\M[\QVITM��=VI�[QVLZWUM�[QUQT�1*;�[Q�X]��[^QT]XXIZM�QV�XIbQMV\Q�KWV�ZMKMV\Q�QVNMbQWVQ�QV\M[\QVITQ��UITI\\QM�QVÅIUUI-\WZQM�KZWVQKPM�QV\M[\QVITQ�QV�ZMUQ[[QWVM��XZWTQNMZIbQWVM�JI\\MZQKI�LMT�\MV]M�M�UI-TI\\QI�KMTQIKI��\]\\M�KWVLQbQWVQ�VMTTM�Y]ITQ�M[Q[\M�]V¼QVÅIUUIbQWVM�QV\M[\QVITM��6MTTI�U]KW[I�QV\M[\QVITM�LMQ�XIbQMV\Q�KWV�1*;�v�[\I\W�ZQ[KWV\ZI\W�]V�I]UMV\W�[QOVQÅKI\Q^W� LQ� KMTT]TM� QVÅIUUI\WZQM�� UI[\WKQ\Q�� KMTT]TM� MV\MZWKZWUINÅVQ�� ML�un’aumentata espressione di NO-sintetasi�M�14��"�U:6)�Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente [Figura 5] - Stress psico-[WKQITQ�I\\Q IVW�KQZK]Q\Q�[XMKQÅKQ�ITT¼QV\MZVW�LMTT¼-5;��4I�KWV[MO]MV\M�ZQ[XW[\I�XM-ZQNMZQKI�VM]ZWMVLWKZQVI��KWZ\Q[WTW��+:.��M�I]\WVWUQKI��6-��MXQVMNZQVI��[XW[\I�TI�ZQ[XW[\I�U]KW[ITM�^MZ[W�]VI�ZQ[XW[\I�<P��I]UMV\W�LQ�UI[\WKQ\Q�ML�M[XZM[[QWVM�di NO-sintetasi��M�UWL]TI�TI�XMZUMIJQTQ\o�QV\M[\QVITM��XW\MVLW�KW[z�UWLQÅKIZM�T¼IKKM[[W�LQ�IV\QOMVQ�MVLWT]UQVITQ�IT�[Q[\MUI�QUU]VQ\IZQW�U]KW[ITM��;\ZM[[�Å[Q-ci (fattori luminali) modulano la funzionalità del sistema immunitario intesti-VITM�VWVKPv�TI�KWUXW[QbQWVM�M�TI�N]VbQWVITQ\o�LMTTI�ÆWZI�JI\\MZQKI�QV\M[\QVITM��UMV\ZM�XZWLW\\Q�LMT�[Q[\MUI�QUU]VQ\IZQW�U]KW[ITM�KWUM�KQ\WKPQVM�M�KPMUW-KPQVM�VWVKPu�KWUXWVMV\Q�LMT�UQKZWJQW\I�QV\M[\QVITM�XW[[WVW�UWL]TIZM�TI�ZQ-[XW[\I�LMTT¼-5;��1V�Y]M[\Q�]T\QUQ�IVVQ��LQ^MZ[Q�[\]LQ�[]�IVQUITQ�LI�M[XMZQUMV\W�

Figura 5 Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente

PIVVW�M^QLMVbQI\W�QT�XW[[QJQTM�Z]WTW�LMTTI�ÆWZI�JI\\MZQKI�QV\M[\QVITM�VMTTI�modulazione dell’interazione tra \]JW�LQOMZMV\M�ML�MVKMNITW��XWZ\IV-LW�I�NWZU]TIZM�QT�KWVKM\\W�LQ�¹O]\�J]O�JZIQV� I`Q[º�� )T\MZIbQWVQ� LMT�milieu endoluminale possono pro-^WKIZM� IT\MZIbQWVQ� LMT� UQKZWJQW\I�QV\M[\QVITM�� M� Y]M[\I� IT\MZIbQWVM�X]��I�[]I�^WT\I�QVÆ]MVbIZM�TM�INNM-renze sensoriali al midollo spinale e all’encefalo, mentre alterazioni della modulazione encefalica pos-sono avere ripercussioni su motili-\o��[MV[QJQTQ\o��[MKZMbQWVM�M�[Q[\MUI�immune GI, favorendo così altera-zioni nella composizione e funzio-VM�LMTTI�ÆWZI�JI\\MZQKI� QV\M[\QVITM��6]UMZW[M� W[[MZ^IbQWVQ� KTQVQKPM�



(neonati e lattanti con sondino naso-gastrico) e diversi studi sperimentali (in UWLW�XIZ\QKWTIZM�Y]MTTQ�[]TTI�LMXZQ^IbQWVM�UI\MZVI�VMQ�\WXWTQVQ�VMWVI\Q��PIV-VW�UW[\ZI\W�KPQIZIUMV\M�KPM�TM�KIZI\\MZQ[\QKPM�\MUXWZITQ�LMTT¼M^MV\W�[\ZM[[IV-te e l’età del paziente al momento dell’esposizione allo stress sono importanti nel determinare il tipo di interazione neuroimmune, l’epoca di insorgenza e la persistenza dei disordini GI funzionali [Figura 6].

CORRESPONDING AUTHOR ALBERTO RAVELLI U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Clinica Pediatrica Università di Brescia Ospedale dei Bambini, Brescia P.le Spedali Civili, 1 - 25123 Brescia Tel. + 39 030 3995715 Fax + 39 030 3384099 E-mail: [email protected] [email protected]

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE1. )bQb�9��<PWUX[WV�,/��*ZIQV�O]\�I Q[�QV�PMIT\P�IVL�LQ[MI[M��/I[\ZWMV\MZWTWOa��!! #��"��!�� 2. 5IaMZ� -)�� +WTTQV[� ;5�� -^WT^QVO� XI\PWXPa[QWTWOQK� UWLMT[� WN � N]VK\QWVIT� OI[\ZWQV\M[\QVIT�

LQ[WZLMZ[��/I[\ZWMV\MZWTWOa��#��"�� 3. 0IZZQ[�54��)bQb�9��*ZIQV�O]\�QV\MZIK\QWV�QV�QZZQ\IJTM�JW_MT�[aVLZWUM��0W[X�5ML��#��"��!�4. <IKPv�A��5IZ\QVMb�>��?IVO�4��5QTTQWV�5��+:.��ZMKMX\WZ�[QOVITQVO�XI\P_Ia[�IZM�QV^WT^ML�QV�

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5. 2WVM[�58��,QTTMa�2*��,ZW[[UIV�,��+ZW_MTT�5,��*ZIQV�O]\�KWVVMK\QWV[�QV�N]VK\QWVIT�/1�LQ[WZLMZ["�IVI\WUQK�IVL�XPa[QWTWOQK�ZMTI\QWV[PQX[��6M]ZWOI[\ZWMV\MZWT�5W\QT��#� "!��

6. 3WTW[SQ�6)��2WVM[�5��3ITIV\IZ�5��?MT\UIV�5��BIO]QZZM�2��<ITTMa�62��<PM�JZIQV�O]\�XI\P_Ia�QV�N]VK\QWVIT�OI[\ZWQV\M[\QVIT�LQ[WZLMZ[�Q[�JQLQZMK\QWVIT"�I��aMIZ�XZW[XMK\Q^M�XWX]TI\QWV�JI[ML�[\]La��/]\��#��#�� !��

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Key Points��6WUHVV� GL� YDULR� WLSR� SRVVRQR�

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Figura 6 Esposizione allo stress

Età perinatale Età pediatrica Età adulta

Fattori di vulnerabilità Fattori scatenanti Fattori di persistenza

A CURA DI


OSVALDO BORRELLI

Stress e Malattie

Gastrointestinali


INTRODUZIONE4I�XZMÎTMVbI�LMTTM�UITI\\QM�QVÅIUUI\WZQM�KZWVQKPM�QV\M[\QVITQ��51+1��v�QV�ZIXQLW�M�KWV\QV]W�I]UMV\W�QV�\]\\M�TM�NI[KM�LQ�M\o��[QI�VMQ�XIM[Q�LMT�UWVLW�QVL][\ZQITQbbI\W�[QI�VMQ�XIM[Q�QV�^QI�LQ�[^QT]XXW�KPM�[\IVVW�XZWOZM[[QÎUMV\M�ILW\\IVLW�[\QTQ�LQ�^Q\I�WKKQLMV\ITQ��6WVW[\IV\M�T¼QLMV\QÅKIbQWVM�LQ�LQ^MZ[Q�TWKQ�OMVM\QKQ�QV�I[[WKQIbQWVM�KWV�UITI\\QI�LQ�+ZWPV��5+��M�+WTQ\M�=TKMZW[I��+=��\ITQ�U]\IbQWVQ�[XQMOIVW�UMVW�LQ�]V�\MZbW�LMTTI�\W\ITQ\o�LMQ�KI[Q��UQ[[QVO�PMZQ-\IJQTQ\a��1V�JI[M�ITTM�M^QLMVbM�XQ��ZMKMV\Q��QT�UQKZWJQW\I�QV\M[\QVITM��TI�JIZZQMZI�MXQ\MTQI-TM��Q�UMKKIVQ[UQ�LQ�[\ZM[[�W[[QLI\Q^W�M�LQ�[\ZM[[�LMT�ZM\QKWTW�MVLWXTI[UI\QKW�M�TI�LQ[ZMOWTIbQWVM�LMTTI�ZQ[XW[\I�QUU]VQ\IZQI��QV�XIZ\QKWTIZM�]V�IT\MZI\I�LQNNMZMV-bQIbQWVM� M� N]VbQWVM� LMQ� TQVNWKQ\Q� <�� ZIXXZM[MV\IVW� XW\MVbQITQ� UMKKIVQ[UQ�MbQWXI\WOMVM\QKQ�VMTTM�51+1��;MJJMVM�T¼MbQWTWOQI�LMTTM�51+1�VWV�[QI�IVKWZI�LMT�\]\\W�KPQIZI��QT�KWV\ZQJ]\W�LQ�KWVLQbQWVQ�X[QKWTWOQKPM�Y]ITQ�IV[QM\o�M�LMXZM[[QWVM�v�[\I\W�QVLQ^QL]I\W�ML�IUXQIUMV\M�[\]LQI\W�VMOTQ�]T\QUQ�L]M�LMKMVVQ��Ð�I\\]ITUMV\M�IVKWZI�KWV\ZW^MZ[W�[M�\ITQ�KWVLQbQWVQ�[QIVW�XMZ�TW�XQ��[MKWVLI-ZQM�ITTI�UWZJQLQ\o�Å[QKI�M�W�ITTW�[KILMV\M�[\I\W�V]\ZQbQWVITM�LMQ�XIbQMV\Q�INNM\-\Q��WXX]ZM�[M�ZIXXZM[MV\QVW�XQ]\\W[\W�NI\\WZQ�W�KW�NI\\WZQ�KI][ITQ�VMTTW�[^QT]XXW�LMTTI�XI\WTWOQI�QV\M[\QVITM�

STRESS, SISTEMA NERVOSO E PERMEABILITÀ INTESTINALE 4W�[\ZM[[�v�]VI�ZQ[XW[\I�LMT�Sistema Nervoso Centrale �SNC��I�[\QUWTQ�IUJQMV\ITQ�XMZKMXQ\Q�KWUM�UQVIKKQI�XMZ�T¼WUMW[\I[Q��4I�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�OMVMZI�VM]ZW\ZI[UM\\Q\WZQ�ML�WZUWVQ�I�TQ^MTTW�LQ�QXW\ITIUW�ML�I[[M�QXWÅ[I-ZQW�ILZMVMZOQKW��4I�KWVVM[[QWVM�\ZI�;6+�ML�QV\M[\QVW��I\\ZI^MZ[W�T¼I[[M�LMT�[QUXI\QKW�� OIZIV\Q[KM�]VI�UWL]TIbQWVM� KMV\ZITM�LMT� [Q[\MUI� QUU]VQ\IZQW�QV\M[\QVITM�4I�ZMTIbQWVM�\ZI�[\ZM[[�X[QKWTWOQKW�M�XMZUMIJQTQ\o�QV\M[\QVITM�IXXIZM�QUXTQ-KI\I�VMTTI� Å[QWXI\WTWOQI�LMTTM�51+1�� KW[z� KWUM�LMTTI� [QVLZWUM�LMT� KWTWV�QZZQ\IJQTM��Irritable Bowel Syndrome, IBS��;\]LQ�M[MO]Q\Q� []�IVQUITQ� []OOMZQ[KWVW�KWUM� TW�[\ZM[[�XW[[I�I]UMV\IZM� TI�XMZUMIJQTQ\o�MXQ\MTQITM�I\\ZI^MZ[W�TI�^QI�LMTT¼WZUWVM�KWZ\QKW\ZWXW��+:0��M�TI�KWV[MO]MV\M�I\\QÎbQWVM�LMTTM�UI[\�KMTT]TM��<ITQ�ZQ[KWV\ZQ�ZIXXZM[MV\IVW�XIZ\M�LMTTI�KWUXTM[[I�QV\MZIbQWVM�\ZI�;6+�M�N]VbQWVITQ\o�OI[\ZWQV\M[\QVITM�VMTT¼]WUW��

Modulazione della infiammazione intestinale da parte dello stress: quali implicazioni per le IBD?MARCO GASPARETTO, SERENA ARTUSO, GRAZIELLA GUARISOUnità di Gastroenterologia, Endoscopia Digestiva, Epatologia e Cura del Bambino con Trapianto di Fegato, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino di Padova

Inflammatory Bowel Diseases (IBD) result

from an inappropriate inflammatory response to

intestinal microbes or other environmental factors, in a

genetically susceptible host. A complex interplay between the central nervous system

and the gastrointestinal function has been studied in

IBD. Corticotropin-releasing hormone, acetylcholine,

oxidative stress, endoplasmatic reticulum

stress response, vasoactive intestinal polypeptide, metallothioneins and

autophagy are potentially involved in IBD pathogenesis.

Key Word 1VÆIUUI\WZa�JW_MT�LQ[MI[M[�

(IBD), epithelial barrier,

oxidative stress, permeability,

vasoactive intestinal

polypeptide (VIP),

endoplasmic-reticulum (ER),

autophagy,

metallothioneins (MTs)



1V�KWVLQbQWVQ�VWZUITQ��QV\M[\QVW�M�;6+�[WVW�QV�KW[\IV\M�KWU]VQKIbQWVM�I\\ZI^MZ[W�QT�[Q[\MUI�VMZ^W[W�I]\WVWUQKW��KPM�KWUXZMVLM�I�[]I�^WT\I�QT�[Q[\MUI�[QUXI\QKW��M[��Q�VMZ^Q�[XTIVKVQKQ��M�XIZI[QUXI\QKW��M[��QT�VMZ^W�ÎOW�ML�Q�VMZ^Q�LMT�XTM[[W�[IKZITM�M�XMT^QKW��4W�[\ZM[[�X]��I^MZM�]V�Z]WTW�KMV-\ZITM�VMT�XZWU]W^MZM�]V�QVILMO]I\W�N]VbQWVIUMV\W�LMTTM�QV\MZIbQWVQ�\ZI�;6+�ML�QV\M[\QVW�Chen J et al�PIVVW�LQUW[\ZI\W�KWUM�[Q\]IbQWVQ�LQ�[\ZM[[�KZWVQKW�QVL]KIVW�QXMZ[MV[QJQTQ\o�^Q[KMZITM��IVKPM�QV�I[[MVbI�LQ�QVÅIUUIbQWVM��;\]LQ�[]�UWLMTTQ�IVQUITQ�LQ�LMXZM[[QWVM�PIVVW�M^QLMVbQI\W�MTMÎ\Q�JQW-UIZSMZ�QVÅIUUI\WZQ�ML�]V¼I]UMV\I\I�XMZUMIJQTQ\o�LMT�XQKKWTW�QV\M[\Q-VW��[MKWVLIZQI�ITT�IbQWVM�LMT�+:0�XMZQNMZQKW�M�LMTTM�UI[\�KMTT]TM��4¼epitelio associato ai follicoli linfatici��NWTTQKTM�I[[WKQI\ML�MXQ\PM-TQ]U��.)-��v�[XMKQITQbbI\W�VMTT¼]X\ISM�M�VMTTI�XZWKM[[IbQWVM�LQ�IV\QOMVQ�T]UQVITQ�M�UQKZWZOIVQ[UQ�QV\M[\QVITQ��Ð�[\I\W�LQUW[\ZI\W�KWUM�TW�[\ZM[[�I]UMV\Q�TI�XMZUMIJQTQ\o�LMT�.)-�VMQ�ZI\\Q��M�KWUM�QT�+:0�M�T¼IKM\QTKWTQ-VI�[QIVW�KWQV^WT\Q�QV�\ITM�UMKKIVQ[UW�

RUOLO DEL POLIPEPTIDE INTESTINALE VASOATTIVO (VIP) 1T�polipeptide intestinale vasoattivo��>18��v�]VW�LMQ�UMLQI\WZQ�KIV-LQLI\Q�VMTTI�XI\WOMVM[Q�LMTTM�51+1��QV�Y]IV\W�KWQV^WT\W�VMTTI�ZMOWTIbQW-VM�LMTTI�N]VbQWVM�LQ�JIZZQMZI�QV\M[\QVITM�M�VMTT¼QVÅIUUIbQWVM�U]KW[ITM��;\]LQ�ZMKMV\Q�PIVVW�QVLIOI\W�QT�Z]WTW�LMT�>18�VMTTI�XMZUMIJQTQ\o�LMT�.)-�M�LMTT¼MXQ\MTQW�LMQ�^QTTQ��^QTT][�MXQ\PMTQ]U��>-��QV�[MO]Q\W�I�[\ZM[[��QV�ZI\\Q�ML�QV�KMTT]TM�]UIVM��Ð�[\I\W�M^QLMVbQI\W�KWUM�TW�[\ZM[[�KWUXZWUM\\I�TI�JIZZQMZI�LMT�.)-�I\-\ZI^MZ[W�UMKKIVQ[UQ�KPM�KWQV^WTOWVW�>18�ML�IV\IOWVQ[\Q�LMT�ZMKM\\WZM�XMZ�QT�>18��>8)+[��VMTTM�UI[\�KMTT]TM�U]KW[ITQ��9]M[\M�W[[MZÎbQWVQ�[]OOMZQ[KWVW�]V�Z]WTW�LMT�>18�VMT�KWV\ZWTTIZM�TI�XMZUMIJQTQ\o�QTMITM�M�TM�QV\MZIbQWVQ�\ZI�XI\WOMVQ�M�KMTT]TM�MXQ\MTQITQ��

RUOLO DELLE METALLOTIONEINE Le metallotioneine��5<��[WVW�XZW\MQVM�LQ�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�KWV�N]V-bQWVM�LQ�UWL]TIbQWVM� QUU]VWTWOQKI��;Q� QXW\QbbI�KPM�]V� TWZW� Z]WTW�VMQ�XZWKM[[Q�QVÅIUUI\WZQ�QV\M[\QVITQ�XW[[I�M[[MZM�KWZZMTI\W�ITTW�[^QT]XXW�LMTTM�51+1��XMZ�Y]IV\W�TM�M^QLMVbM�I\\]ITQ�VWV�[QIVW�IVKWZI�LMT�\]\\W�KWVKT][Q-^M��Devisscher L et al�PIVVW�ZMKMV\MUMV\M�M^QLMVbQI\W�KWUM�TI�KWTQ\M�VMTT¼]WUW�[QI�I[[WKQI\I�IL�QVÅT\ZI\W�LQ�KMTT]TM�QVÅIUUI\WZQM�XW[Q\Q^M�XMZ�5<��8WQKPu�QT�JTWKKW�LMTTM�5<�M`\ZIKMTT]TIZQ�ZQL]KM�TI�KWTQ\M�VMTTM�KI^QM�U]ZQVM��TM�5<�XW\ZMJJMZW�I^MZM�]V�Z]WTW�KPQI^M�VMT�UMLQIZM�T¼QVÅIUUIbQWVM�M�XW\ZMJ-JMZW�ZIXXZM[MV\IZM�]V�V]W^W�\IZOM\�\MZIXM]\QKW�XMZ�ZQL]ZZM�T¼QVÅT\ZIbQWVM�TM]KWKQ\IZQI�M�TI�ZQ[XW[\I�QVÅIUUI\WZQI�QV�XIbQMV\Q�KWV�51+1��

IBD e stress


RUOLO DELLO STRESS OSSIDATIVO 1T�OMVM�67;��KWLQÅKI�XMZ�TI�NO sintetasi inducibile��Q67;��ZM[XWV-[IJQTM�LMTTI�XZWL]bQWVM�LQ�W[[QLW�VQ\ZQKW��67��QT�Y]ITM�KWV\ZQJ]Q[KM�ITTM�I\\Q^Q\o�IV\QUQKZWJQKPM�ML�IV\Q�XI\WOMVQKPM��4Q^MTTQ�XQ��MTMÎ\Q�LQ�Q67;�M�LQ�LIVVW�QVLW\\W�LI�67�[WVW�[\I\Q�ZQ[KWV\ZI\Q�QV�XIbQMV\Q�INNM\\Q�LI�51+1��Ð�[\I\W�QXW\QbbI\W�KPM�67;��XW\ZMJJM�I^MZM�]V�Z]WTW�QV�]V�[W\\WOZ]XXW�[XMKQÅKW�LQ�XIbQMV\Q�INNM\\Q�LI�51+1�KWV�KWTQ\M�[M^MZI�M[\M[I��1T�KWV\ZQJ]\W�LMTTW�[\ZM[[�W[[QLI\Q^W�ITTW�[^QT]XXW�LMTTM�51+1�v�XZQUIZQI-UMV\M�KWTTMOI\W�IL�]V¼IVWUITI�ZQ[XW[\I�QUU]VWTWOQKI�ML�QVÅIUUI\WZQI�UWL]TI\I�LI�IV\QOMVQ�LMTTI�LQM\I�M�LITTI�ÆWZI�JI\\MZQKI�KWUUMV[ITM��,]-ZIV\M�TI�NI[M�I\\QÎ�LQ�UITI\\QI�� Q� TM]KWKQ\Q�I\\QÎ\Q�OMVMZIVW�VWV�[WTW�]V�IUXQW�[XM\\ZW�LQ�KQ\WKPQVM�XZW�QVÅIUUI\WZQM��UI�IVKPM�ZMIbQWVQ�W[[QLI-\Q^M�IJMZZIV\Q��KPM�IT\MZIVW�UIZKI\IUMV\M�T¼MY]QTQJZQW�W[[QLI\Q^W�VMTT¼IU-JQ\W�LMTTI�U]KW[I�QV\M[\QVITM��M�UIV\MVOWVW�T¼QVÅIUUIbQWVM�I\\ZI^MZ[W�T¼QVL]bQWVM�LQ�^QM�LQ� [MOVITM� [MV[QJQTQ�ITTW� [\I\W�W[[QLI\Q^W�M�LQ� NI\\WZQ�LQ�\ZI[KZQbQWVM��)TK]VM�UWTMKWTM�LMTT¼QVÅIUUIbQWVM�OMVMZIVW�]T\MZQWZQ�XZW-LW\\Q�W[[QLI\Q^Q��LM\MZUQVIVLW�]V�KQZKWTW�^QbQW[W�KPM�[Q�I]\W�IUXTQÅKI�KWV�KWV[MO]MV\M�KWUXZWUQ[[QWVM�LMTTI�JIZZQMZI�QV\M[\QVITM�;\]LQ�ZMKMV\Q�PIVVW�QVLQ^QL]I\W�]VI�KWZZMTIbQWVM�\ZI�XWTQUWZÅ[UQ�LMT�OM-VM�67;�)�M�[][KM\\QJQTQ\o�XMZ�TW�[^QT]XXW�LMTTM�51+1��:MKMV\Q�[^QT]XXQ�VMTTI�UMLQKQVI�UWTMKWTIZM�UQZIVW�ITTI�XW[[QJQTQ\o�LQ�\ZI\\I-ZM�TW�[\ZM[[�W[[QLI\Q^W�I[[WKQI\W�ITTM�51+1��I\\ZI^MZ[W�[]XXTMUMV\IbQWVM�LQ�TQXQLQ�[XMKQÅKQ�KIXIKQ�LQ�QVL]ZZM�TI�XZWL]bQWVM�TWKITM�LQ�LMZQÎ\Q�IV\Q�QVÅIU-UI\WZQ��=V�]T\MZQWZM�WJQM\\Q^W�v�[^QT]XXIZM�\MZIXQM�JQWTWOQKPM�KPM�IJJQIVW�KWUM�\IZOM\�UWTMKWTM�[MTM\\Q^M��M[��6.�S*��6),80�W[[QLI[Q��XZWQJQ\QVM��QV-ÆIUUI[WUQ��KWQV^WT\M�VMTTI�^QI�LQ�[MOVITIbQWVM�W[[QLW�ZQL]\\QÎ�

RUOLO DELLO STRESS DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO 4I�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�UMLQI\I�LIT�ZM\QKWTW�MVLWXTI[UI\QKW��:-��KW[\Q\]Q[KM�]V�XZWKM[[W�KMTT]TIZM��XW\MVbQITUMV\M�QVVM[KI\W�LI�]VI�ÎZQM\o�LQ�KWVLQbQW-VQ�KPM�LQ[\]ZJIVW�TI�XZWKM[[IUMV\W��NWTLQVO��LMTTM�XZW\MQVM�VMT�:-��4M�KMT-T]TM�M]KIZQW\M�PIVVW�[^QT]XXI\W�]V�UMKKIVQ[UW�LQ�KWV[MZÎbQWVM�ILI\\I\Q-Î�� W^^MZW� TI� ZQ[XW[\I� ITTM�XZW\MQVM�VWV�XZWKM[[I\M� �ZM[XWV[M� \W�]VNWTLML�XZW\MQV[��=8:��KPM�PI�TW�[KWXW�LQ�MTQUQVIZM�\ITQ�XZW\MQVM�VWV�KWZZM\\IUMV-\M�[QV\M\QbbI\M�M�LQ�ZQ[\IJQTQZM�T¼WUMW[\I[Q�LMT�:-��6MQ�KI[Q�QV�K]Q�TW�[\ZM[[�LMT�:-�LM\MZUQVQ�UWLQÅKPM�VWV�ZM^MZ[QJQTQ��TM�N]VbQWVQ�KMTT]TIZQ�[Q�LM\MZQWZIVW��[XM[[W�KWVL]KMVLW�ITTI�UWZ\M�LMTTI�KMTT]TI�[\M[[I��:MKMV\Q�LI\Q�[]OOMZQ[KWVW�KPM�TI�LQ[N]VbQWVM�M�TI�UWZ\M�KMTT]TIZM�QVLW\\M�LI�[\ZM[[�LMT�:-�[XM[[W�[W\\QV-\MVLIVW�I�V]UMZW[Q�Y]ILZQ�XI\WTWOQKQ��,Q�KWV[MO]MVbI�[WVW�I\\]ITUMV\M�WOOM\\W�LQ�[\]LQW�Q�UWL]TI\WZQ�LMQ�UMKKIVQ[UQ�LQ�[\ZM[[�LMT�:-��QV�Y]IV\W�XW\MVbQITQ�\IZOM\�XMZ�\MZIXQM�N]\]ZM��4M�[MTMVWXZW\MQVM�[WVW�UMLQI\WZQ�[MTMVQW�LQXMVLMV\Q�KPM�KWVNMZQ[KWVW�XZW-\MbQWVM�^MZ[W�T¼QVÅIUUIbQWVM�M�TI�\]UWZQOMVM[Q�VMTT¼QV\M[\QVW��4I�;MTMVW-



XZW\MQVI�;��;MT;��v�[\I\I�KWTTMOI\I�ITTW�[\I\W�QVÅIUUI\WZQW�QV\M[\QVITM��ML�QV�XIZ\QKWTIZM�v�KWQV^WT\I�VMTTI�ZMOWTIbQWVM�LMTT¼WUMW[\I[Q�LMT�:-�M�VMTTI�XZW-\MbQWVM�IV\Q�W[[QLI\Q^I��;M1;�ZIXXZM[MV\I�]V�V]W^W�UIZSMZ�LMTTM�KMTT]TM�LQ�8IVM\P�M�LMTTW�[\ZM[[�LMT�:-��8MZ�Y]IV\W�]X�ZMOWTI\I�VMTTI�5+��QT�[]W�Z]WTW�ZQUIVM�\]\\WZI�VWV�KWUXTM\IUMV\M�[\IJQTQ\W�

RUOLO DELL’AUTOFAGIA =V�IT\ZW�UMKKIVQ[UW�XW\MVbQITUMV\M�KWQV^WT\W�VMTTI�XI\WOMVM[Q�LMTTM�51+1�v�TI�LMÅKQ\IZQI�QVL]bQWVM�LMTT¼autofagia epiteliale�4¼I]\WNIOQI��W�I]\WNIOWKQ\W[Q��v�]V�XZWKM[[W�KI\IJWTQKW�KPM�KWQV^WTOM�TI�LM-OZILIbQWVM�KMTT]TIZM�LQ�KWUXWVMV\Q�LQ[N]VbQWVITQ�W�VWV�VMKM[[IZQ�I\\ZI^MZ[W�T¼IbQWVM�LMQ�TQ[W[WUQ��<ITM�XZWKM[[W�v�ZMOWTI\W�XZQVKQXITUMV\M�LI�NI\\WZQ�M`-\ZIKMTT]TIZQ��Y]ITQ�V]\ZQMV\Q�M�NI\\WZQ�LQ�KZM[KQ\I��ML�v�IT\IUMV\M�QVLW\\W�LI�LQ-^MZ[M�[Q\]IbQWVQ�LQ�[\ZM[[�U]KW[ITM�� ;\]LQ�LQ� OMVWUM�_QLM�I[[WKQI\QWV�PIVVW� QLMV\QÅKI\W�LQ^MZ[Q� OMVQ� KWQV^WT\Q�VMTTI� UITI\\QI� LQ� +ZWPV� ML� QUXTQKI\Q� VMTT¼� I]\WNIOQI� �)</��4�� 1:/5��=43��4::3��M�5<5:��VMTTI�LQNM[I� MZ[W�JI\\MZQ�QV\ZIKMTT]TIZQ��67,��M�VMQ�UMKKIVQ[UQ�LQ�[\ZM[[�LMT�:-��@*8��M�7:5,4��Ortiz-Masià et aT�PIVVW� QXW\QbbI\W�KPM� T¼I]\WNIOQI�MXQ\MTQITM� [QI�ZMOWTI\I�LITTI�ZQ[XW[\I�QUU]VWTWOQKI��TI�Y]ITM�I�[]I�^WT\I�v�UWL]TI\I�LI�QXW[[QI�TWKITM�M�LI�[MOVITQ�XZW�QVÅIUUI\WZQ�XZM[MV\Q�VMTTI�U]KW[I��:MKMV\MUMV\M�M¼�[\I\W�LQUW-[\ZIVW�KWUM�T¼QVL]bQWVM�LQ�?V\��01.��LQXMVLMV\M��VMQ�UIKZWNIOQ� QXW[[QKQ��KWUXZWUM\\I�QT�XZWKM[[W�LMTT¼I]\WNIOQI�VMTTM�KMTT]TM�MXQ\MTQITQ��[]OOMZMVLW�]V�Z]WTW�LMTTM�^QM�UWTMKWTIZQ�UMLQI\M�LI�?V\�ML�U<7:�VMTTM�KMTT]TM�MXQ\MTQITQ�LMQ�XIbQMV\Q�KWV�51+1�� 1V� IUJQ\W� LQ� I]\WNIOQI�� TM� QVLIOQVQ� ZMKMV\Q� []T� Z]WTW� LMTTM� U]\IbQWVQ� LQ�)</��4��VMTTI�N]VbQWVM�LMTTM�KMTT]TM�LQ�8IVM\P��TWKITQbbI\M�VMTT¼MXQ\MTQW�JI-[ITM� LMTTM� KZQX\M� QV\M[\QVITQ� M� XZW^^Q[\M� LQ� [XMKQÅKI� I\\Q^Q\o� IV\Q�UQKZWJQKI��PIVVW�LQUW[\ZI\W�KPM�QT�XWTQUWZÅ[UW�)</��4��<��)�LMÅVQ[KM�]V�[W\\W-\QXW�[XMKQÅKW�LQ�XIbQMV\Q�KWV�5+��KIZI\\MZQbbI\W�LI�[\ZM[[�LMT�:-�LMTTM�KMTT]-TM�LQ�8IVM\P�IVKPM�L]ZIV\M�TI�NI[M�Y]QM[KMV\M�LQ�UITI\\QI��4W�[\ZM[[�LMT�:-�VMTTM�KMTT]TM�LQ�8IVM\P�KWZZMTI�KWV�TI�XMZ[Q[\MVbI�LQ�JI\\MZQ��ML�v�Y]QVLQ�^MZW-[QUQTUMV\M�KWQV^WT\W�VMTTI�UWL]TIbQWVM�LMTTI�N]VbQWVITQ\o�IV\QUQKZWJQKI�LQ�Y]M[\W�\QXW�LQ�KMTT]TM�VMQ�XIbQMV\Q�INNM\\Q�LI�5+�.ZQ\b�M\�IT�PIVVW�ZMKMV\MUMV\M�LM[KZQ\\W�KWUM�QT�UMKKIVQ[UW�LMTT¼I]\WNIOQI�[QI�[\ZM\\IUMV\M�M�U]\]ITUMV\M�KWZZMTI\W�IT�XI\P_Ia�UMLQI\W�LI�67,��ML�IQ�UMKKIVQ[UQ�LQ�ZQ[XW[\I�ITTW�[\ZM[[�LMT�:-��!��1�XWTQUWZÅ[UQ�QV�67,��KPM�KWLQÅKI�XMZ�]V�ZMKM\\WZM�QV\ZIKMTT]TIZM�XMZ�QT�ZQKWVW[KQUMV\W�LMQ�XI\WOMVQ��KWV\ZQJ]Q[KWVW�QV�OZIV�XIZ\M�IT�ZQ[KPQW�LQ�[^Q-T]XXIZM�+,��QV[QMUM�I�XQ��LQ�IT\ZQ��TWKQ�LQ�ZQ[KPQW�QVLQ^QL]I\Q�ÅVWZI��67,��v�M[XZM[[W�QV�[MLM�QV\ZIKMTT]TIZM�VMQ�UIKZWNIOQ��VMTTM�KMTT]TM�LMVLZQ\QKPM��VMTTM�KMTT]TM�MXQ\MTQITQ�M�VMTTM�KMTT]TM�<��Ð�KWQV^WT\W�VMTTI�UWL]TIbQWVM�LMT�[MOVITM�UMLQI\W�LIQ�<WTT�TQSM�ZMKMX\WZ��<4:��!��

IBD e stress


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Tabella 1 Riassunto dei principali meccanismi attivati dallo stress, potenzialmente coinvolti nella eziopatogenesi delle MICI

MECCANISMO EZIO-PATOGENETICO

RUOLO FISIOLOGICO EFFETTO INDOTTO DALLO STRESS

Epitelio Associato ai Follicoli Linfatici (FAE)

Uptake e processazione di antigeni luminali e microrganismi intestinali

Aumento della permeabilità intestinale e diminuzione della funzione di bar-riera intestinale (Mediatori: ormone corticotropo - acetilcolina)

Polipeptide Intestinale Vaso-attivo (VIP)

Regolazione della funzione di barriera intestinale

e dell’infiammazione mucosale

� Permeabilità del FAE e dell’epitelio dei villi intestinali attraverso antagonisti del recettore per il VIP (VPACs) nelle mast-cellule mucosali

Metallotioneine (MT) Modulazione della risposta immunologica Infiammazione associata ad infiltrazione mucosale dei leucociti

NO sintetasi inducibile (iNOS) Produzione di Ossido nitrico (NO)

con attività antimicrobica ed anti-patogenica

Reazioni ossidative aberranti, nocive per l'equilibrio della mucosa intestinale

Reticolo Endoplasmatico (RE)

Processazione (folding) delle proteine, eliminazione

delle proteine non correttamente sintetizzate, omeostasi cellulare

Stress del RE, modifiche cellulari non reversibili, deterioramento delle fun-zioni cellulari, morte cellulare

SelenoproteineMediatori selenio-dipendenti

Protezione verso l’infiammazione e la tumorigenesi nell’intestino

� Stato infiammatorio intestinale, disregolazione dell’omeostasi del reticolo endoplasmatico (RE) e della protezione anti-ossidativa

Autofagia epiteliale

Autofagocitosi, processo catabolico che coinvolge la degradazione cellulare

di componenti disfunzionali o non necessari attraverso

l’azione dei lisosomi

Compromissione dei meccanismi di risposta ai patogeni intracellulari

Diminuzione degli auto-fagolisosomi nelle cellule intraepiteliali

Vitamina D Adeguata funzionalità delle cellule immunitarie

Il deficit di vitamina D comporta riduzione dell’attività secretoria antimicrobica, compromissione dell’autofagia, dell’attivazione dei linfociti T e B



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RUOLO DELLA VITAMINA D 1T�XI\P_Ia�LMTTI�^Q\IUQVI�,��v�I\\QÎ\W�LITTW�[\ZM[[��M�TQ^MTTQ�[]NÅKQMV\Q�LQ�XZMK]Z[WZM��70�^Q\IUQVI�,�[WVW�VMKM[[IZQ�IQ�ÅVQ�LQ�]V¼ILMO]I\I�N]VbQWVITQ\o�LMTTM�KMTT]TM�QUU]VQ\IZQM�1T�LMÅKQ\�LQ�^Q\IUQVI�,�ZQL]KM�T¼I\\Q^Q\o�[MKZM\WZQI�IV\Q�UQKZWJQKI�M�KWUXZWUM\\M�Q�UMKKIVQ[UQ�LMTT¼I]\WNIOQI��KWV�KWV[MO]MV\M�LQ[ZMOWTIbQWVM�LQ�NIOWKQ\W[Q��KQ\W\W[[QKQ\o��XZWKM[[IbQWVM�M�XZM[MV\IbQWVM�IV\QOMVQKI��1VWT\ZM��QT�LMÅKQ\�LQ�^Q\IUQVI�,��KWUXZW-UM\\M�T¼I\\QÎbQWVM�LMQ�TQVNWKQ\Q�<�M�*��KW[z�KWUM�TI�Y]IV\Q\o��TI�UI\]ZIbQWVM�M�TI�N]V-bQWVM�LMTTM�KMTT]TM�<�VI\]ZIT�SQTTMZ�ZMOWTI\WZQM��M�LMTTI�TWZW�KWV\ZWXIZ\M�QV\M[\QVITM��6M�KWV[MO]M�]VI�LM�ZMOWTIbQWVM�LMTT¼QUU]VQ\o�QVVI\I�ML�ILI\\I\QÎ�KPM�[Q�\ZIL]KM�KTQVQKIUMV\M�QV�]VW�[\I\W�QVÅIUUI\WZQW�KZWVQKW��4I�[]XXTMUMV\IbQWVM�LQ�^Q\IUQVI�,�QV�Y]M[\Q�KI[Q�XW\ZMJJM�IQ]\IZM�I�XZM^MVQZM�W�UQOTQWZIZM�\ITM�KWVLQbQWVM�QVÅIUUI-\WZQI��

CORRESPONDING AUTHOR GRAZIELLA GUARISOUnità di GastroenterologiaEndoscopia DigestivaEpatologia e Cura del Bambino con Trapianto di FegatoDipartimento di Salute della Donna e del BambinoVia Giustiniani, 3 - 35128 PadovaTel. + 39 049 821 3505-06 Fax + 39 049 8215430E-mail: [email protected]

BIBLIOGRAFIA1. /RaUQ[PSI�)��+WUIV�:5��*Z][SW�<5�M\�IT��1VNT]MVKM�WN �PW[\�QUU]VWZMO]TI\WZa�OMVM[��-:�[\ZM[[�

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IBD e stress


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INTRODUZIONESecondo la medicina cinese “la rabbia danneggia il fegato” (1). Aneddo-ticamente, è noto che in condizioni di aumentato stress, si può assistere ad un peggioramento di un’epatopatia preesistente. Comprendere gli effetti dello stress sull'insorgenza e la progressione di epatopatie acute e croniche ha as-[]V\W�VW\M^WTM�QUXWZ\IVbI��:MKMV\Q�M^QLMVbM�[KQMV\QÅKPM�KWVNMZUIVW�KPM�lo stress psicosociale possa sia indurre un danno epatico primitivo che riesa-cerbare una epatopatia preesistente (3). Le prime evidenze per spiegare il meccanismo “epatotossico” dello stress hanno mostrato che lo stress determi-na induzione dell'ossidazione e riduzione dell'azione protettiva espletata da molecole antiossidanti, per cui lo stress “ossiderebbe il fegato”, distruggendo-lo (1). Altri sistemi sarebbero, tuttavia, coinvolti nel danno epatico correlato allo stress psicosociale. Recenti studi condotti su modelli animali e evidenze cliniche nell’uomo hanno cercato di chiarire tale complesso legame.

MECCANISMO D’AZIONE DELLO STRESS A LIVELLO EPATICO Nell’organismo, in seguito all’esposizione a fattori stressanti, si assiste all’attivazione di due principali sistemi:

L’attivazione dell’asse HPA determina il rilascio di glucocorticoidi (CS), che sembrano avere molteplici effetti a livello epatico [Figura 1]. In un modello murino di letalità da endotossine (topi surrenectomizzati), la somministrazione di un antagonista per i recettori dei CS determinava una esacerbazione del danno epatico indotto da galattosamina-D e tetracloruro di carbonio, provando che i CS riducono a livello epatico la produzione di cito-KPQVM�XZW�QVÅIUUI\WZQM��14��M�<6.�ITNI��8Q��ZMKMV\MUMV\M��v�[\I\W�QXW-\QbbI\W�KPM�Q�+;�IJJQIVW�]V�Z]WTW�QVQJQ\WZQW�[]TTM�UWTMKWTM�LMTT¼QVÅIUUIbQW-VM�I�LW[Q�NIZUIKWTWOQKPM��UMV\ZM�I�TQ^MTTQ�Å[QWTWOQKQ�JI[ITQ�W�QVLW\\Q�LITTW�[\ZM[[�NI^WZQ[KWVW�TI�XZWL]bQWVM�QV\ZIMXI\QKI�LQ�14��M�<6.�ITNI��[]OOMZMVLW�]V�TM-OIUM�LQZM\\W�\ZI�TW�[\ZM[[�X[QKWTWOQKW�M�T¼QVÅIUUIbQWVM�MXI\QKI��1V�]V�UW-LMTTW�U]ZQVW�LQ�QVÅIUUIbQWVM�MXI\QKI�IK]\I��QVLW\\I�LI�\W[[QVM��v�[\I\I�LM-scritta un’attivazione dell’asse HPA, con conseguente rilascio di CS (5). In \ITM�UWLMTTW�[XMZQUMV\ITM��T¼QVQJQbQWVM�LMOTQ�MNNM\\Q�Å[QWTWOQKQ�LMQ�+;�MVLWOMVQ�LM\MZUQVI^I�]V¼I]UMV\I\I�UWZ\ITQ\o�M�]V�QVKZMUMV\W��LMTT¼QVÅIUUIbQWVM�

Stress e infiammazione epaticaVALENTINA MINICUCCI, MIRIAM MARIANO, ROBERTO ROMANO, ANTONIETTA GIANNATTASIODipartimento di Medicina e Scienze della Salute, Università degli Studi del Molise Campobasso

Stress-related events may impact the course of an existing liver disease. The “stress response” is

mediated by the activation of the hypothalamic-

pituitary-adrenal axis and the sympathetic nervous system. Considering the

broad effects glucocorticoids and catecholamines have on immune cell function, it is likely that stress has a significant impact on

the hepatic inflammatory response.

Key Word Psycosocial stress, glucocorti-

coids, catecholamines, liver

LQ[MI[M��QVÆIUUI\QWV�

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)

Il sistema nervoso autonomo (SNA)

A CURA DI


OSVALDO BORRELLI

Stress e Malattie

Gastrointestinali


epatica. L’effetto epatoprotettivo dei CS endogeni sembra essere legato, al-meno in parte, ad un aumento della sintesi e del rilascio intraepatico dell’IL10 (prodotta principalmente dalle cellule di Kupffer), citochina ad effetto epato-XZW\M\\WZM�QV�V]UMZW[Q�UWLMTTQ�[XMZQUMV\ITQ�LQ�QVÅIUUIbQWVM�MXI\QKI�IK]\I��Sebbene le alterazioni dell’asse HPA non siano state adeguatamente studiate QV�XIbQMV\Q�KWV�QVÅIUUIbQWVM�MXI\QKI��v�ZQXWZ\I\I�]V¼I\\Q^IbQWVM�LQ�\ITM�[Q[\M-UI�QV�XZM[MVbI�LQ�QV[]NÅKQMVbI�MXI\QKI�IK]\I�ML�MXI\WXI\QI�KZWVQKI��1VWT-tre, l’espressione di citochine intraepatica è aumentata in pazienti con diverse NWZUM�LQ�UITI\\QI�MXI\QKI�QVÅIUUI\WZQI��Y]ITM�MXI\WXI\QI�QVLW\\I�LI�ITKWT��LI�\W[[QVM�M�^QZ][�KWZZMTI\I��<]\\I^QI��OTQ�MNNM\\Q�LMT�ZQTI[KQW�LQ�+;�[\ZM[[�QV-dotto sui livelli di citochine intraepatiche in vivo sono ancora poco chiari. 1�TQVNWKQ\Q�<�OQWKIVW�]V�Z]WTW�NWVLIUMV\ITM�VMTT¼QVL]bQWVM�M�VMT�UIV\MVQUMV\W�LQ�]VW�[\I\W�QVÅIUUI\WZQW�KZWVQKW�I�TQ^MTTW�MXI\QKW��M�Q�+;�PIVVW�MNNM\\Q�QUXWZ-\IV\Q�[]TTI�N]VbQWVM�LMTTM�KMTT]TM�<��L’aumento dei CS indotto dallo stress sembra, infatti, promuove-re l’apoptosi epatica attraverso T¼M[XIV[QWVM�LMTTM�KMTT]TM�<�VI\]-ral killer (NK) intraepatiche e l’up-regolazione dell’espressione LMTT¼IV\QOMVM� .I[� MXI\WKQ\IZQW�� 4¼IXWX\W[Q� QVLW\\I� LI� .I[�sembra essere implicata nell’in-[]NÅKQMVbI�MXI\QKI�QVLW\\I�LI�NI\-tori tossici, virali, batterici ed au-toimmuni (3).Il secondo sistema attivato dallo stress è il SNA, che, attraverso il rilascio di catecolamine, è in gra-do di indurre vasospasmo e ipos-sia centro-lobulare, con conse-guente danno epatico [Figura 1] (5). Gli effetti delle catecolammine, tuttavia, non sembrano essere li-UQ\I\Q� I� Y]MTTQ� KIZLQWKQZKWTI\WZQ��ma esse avrebbero un ruolo an-che nella modulazione della ri-[XW[\I� QVÅIUUI\WZQI� ML� QUU]-nitaria (5). Aumentati livelli di catecolammine sono stati descrit-\Q� QV� XIbQMV\Q� KWV� QV[]NÅKQMVbI�epatica acuta e cirrosi (5). L’azio-ne delle catecolammine sembre-rebbe coinvolgere la produzione LQ� <6.�ITNI� M� 14�� ZQ[XM\\Q^I-mente nelle cellule di Kuppfer e negli epatociti, seppure il legame

Figura 1 Rappresentazione schematica degli effetti dello stress a livello epaticoL’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il sistema nervoso autonomo rappresentano i principali trasduttori dello stress a livello epatico. Stimoli stressanti, attraverso questi due sistemi, possono esacerbare un’epatopatia preesistente.

Surrene

ACTH

CS

EPATOCITI

Fas !IL-6 !

TNF-"!

KUPFFER

AA

NA

Stress

INFIAMMAZIONE

ACTH = ormone adrenocorticotropoCS = corticosteroidiA = adrenalinaNA = noradrenalina




\ZI�KI\MKWTIUUQVM�ML�MNNM\\W�XZW�QVÅIUUI\WZQW�VWV�[QI�IVKWZI�LMT�\]\\W�KPQIZW��*Q[WOVI��QVÅVM��KWV[QLMZIZM�KPM�QT�;6)��WT\ZM�IL�MXQVMNZQVI�M�VWZMXQVMNZQVI��XZWL]KM�]VI�OZIVLM� IZQM\o�LQ�VM]ZW�XMX\QLQ��+:0��68A��[WUI\W[\I\QVI��)<8��W[[QLW�VQ\ZQKW� M�UMLQI\WZQ� TQXQLQKQ�LMTT¼QVÅIUUIbQWVM�� KPM�XW\ZMJJMZW�M[[MZM�coinvolti nella patologia epatica stress-correlata (3).

MODELLI ANIMALI DI EPATOPATIA STRESS-CORRELATA La stretta interazione tra stress e epatopatia è stata studiata in diversi modelli animali [Tabella 1]. È noto da tempo che in modelli murini di epatopatia farmaco-indotta, il danno epatico causato dal trattamento con tetracloruro di carbonio ^MVQÎ�M[IKMZJI\W�[M�T¼IVQUITM�ZQKM^MÎ�IVKPM�]VW�[PWKS�MTM\\ZQKW��8Q��ZMKMV\M-UMV\M��TW�[\ZM[[�X[QKWÅ[QKW��LM\MZUQVI\W�LI�]VI�TQM^M�[KW[[I�MTM\\ZQKI�[WUUQVQ-strata, induceva nel topo un aumento di CS che aggravavano l’apoptosi "-galattosilceramide-innescata attraverso la proliferazione nel fegato di cellule 63�KPM�]X�ZMOWTIÎVW�T�M[XZM[[QWVM�LMTT�IV\QOMVM�.I[�VMOTQ�MXI\WKQ\Q��

Stress e steatoepatite non-alcolica =VW�LMQ�UWLMTTQ�XQ��[\]LQI\Q�LQ�TMOIUM�\ZI�MXI\WXI\QI��QVÅIUUIbQWVM�M�[\ZM[[�v�Y]MTTW�LMTTI�[\MI\W[Q�MXI\QKI�VWV�ITKWTQKI��¹VWV�ITKPWTQK�NI\\a�TQ^MZ�LQ[MI[Mº��6)-.4,��TI�K]Q�M^WT]bQWVM�X]��M[[MZM� MZ[W�TI�6);0��¹VWV�ITKPWTQK�[\MI\W�PMXI\Q-tis”), in cui, oltre alla steatosi epatica, sono presenti danno epatocellulare e in-ÅIUUIbQWVM��4W�[\ZM[[�KZWVQKW�X[QKW[WKQITM�QVVM[KI\W��XMZ�M[MUXQW��LI�]V�JI[[W�[\I\][�[WKQW�MKWVWUQKW�W�KWVÆQ\\Q�XMZ[WVITQ��[MUJZI�ZIXXZM[MV\IZM�]V�NI\\WZM�LQ�rischio per lo sviluppo di obesità e disturbi metabolici, e conseguentemente, di 6).4,��1V�UWLMTTQ�IVQUITQ��TW�[\ZM[[�KZWVQKW�LM\MZUQVI�IT\MZIbQWVQ�LMT�ZQ\UW�circadiano e induzione di disordini metabolici come obesità, diabete mellito ti-po 2 e dislipidemia attraverso la disregolazione dell’asse HPA. Recentemente, in un modello murino, Gao et al hanno descritto un effetto tossico sul fegato da parte dello stress acuto, che determina riduzione di al-bumina e aumento di globuline, e alterazione dei livelli sierici di colesterolo 0,4�M�4,4��KWV�ZQXMZK][[QWVQ��Y]QVLQ��[]T�UM\IJWTQ[UW�TQXQLQKW�MXI\QKW��Bernardi et al hanno analizzato la relazione tra lo stress nei primi periodi di vita (separazione dei piccoli topi dalla madre per 3 ore al giorno dal primo al decimo giorno dopo la nascita) ed una dieta con carente assunzione di acidi grassi polinsaturi omega-3 nello sviluppo di malattie metaboliche in ZI\\Q�IL]T\Q��<ITM�UMKKIVQ[UW�LQ�[\ZM[[�XZW^WKIÎ�VMQ�\WXQ�IL]T\Q�]VI�I]UMV-tata produzione di CS e alterazioni del comportamento, notevole incre-mento nell’assunzione di cibo e aumento di peso, con conseguente deposi-bQWVM�LQ�OZI[[W�ILLWUQVITM�M�I]UMV\W�LMQ�\ZQOTQKMZQLQ��In un modello murino esposto a stress cronico psicosociale, Czech et al han-VW� ZQ[KWV\ZI\W� I]UMV\I\Q� TQ^MTTQ� QV\ZIMXI\QKQ� LQ�<6.�ITNI�� LMTTI�XZW\MQVI�chemotattica per i monociti (MCP-1), e dell’eme-ossigenasi 1 (HMOX-1), KWVNMZUIVLW�KPM�TW�[\ZM[[�KZWVQKW�QVL]KM�LIVVW�W[[QLI\Q^W�M�QVÅIUUI-zione epatica (7).

Stress e infiammazione epatica


Tabella 1 Principali evidenze sul rapporto tra stress e danno epatico

STUDIO MODELLO SPERIMENTALE TIPO DI STRESS ESITO

Iwai M et al (11) Topi con epatopatia farmaco-indotta (tetracloruro di carbonio) Stress elettrico Aggravamento epatopatia

farmaco-indotta

Chida Y et al (3) Modello murino Scossa elettrica ! apoptosi �-galattosilceramide-innescata

Gao X et al (1) Modello murino Stress fisico (tagli ripetuti della coda dell’animale)

Alterazione metabolismo lipidico epatico

Bernardi JR et al (6) Modello murino

Separazione dei topi dalla madre per 3 ore al giorno dal primo al decimo giorno dopo la nascita + dieta carente di acidi

omega-3

! produzione di CS e alterazioni del comportamento, ! assunzione

di cibo e ! di peso, deposizione di grasso addominale e ! trigliceridi

Czech B et al (7) Modello murino Isolamento sociale ! livelli intraepatici di TNF-alfa, danno ossidativo e infiammazione epatica

Vere CC et al (2) Topi con epatocarcinoma Isolamento sociale! danni al DNA + inibizione apoptosi,

riduzione tempo di sopravvivenza rispetto al gruppo controllo

Tian X et al (8) Modello murino Scossa elettrica! metalloproteasi con accumulo

intraepatico dello zinco e ipozinchemia

Scott KA et al (12) Uomo Stress socio-economico/conflitti personali

! rischio di obesità, disturbi metabolici e NAFLD

Nagano J et al (9) Pazienti con epatite cronica HCV-correlata

Personalità suscettibile a condizioni stressanti

Alterazioni della conta piastrinica, delle transaminasi

e dell’albumina sierica

Kunkel EJ et al (13) Immigrati coreani con epatite cronica HBV-correlata Stress psicosociale

Aumento delle transaminasi e diminuzione della risposta

immunitaria

Srivastava S et al (10) Pazienti con AIH di tipo 1 Stress psicologico

Ricaduta o esacerbazione dell’epatopatia (aumento delle

transaminasi o necessità di incremento della dose

di prednisone)

Tanaka K et al (14) Pazienti giapponesi con cirrosi Stili di vita stressanti Precipitazione degli indicatori di cirrosi

NAFLD=steatosi epatica non-alcolicaCS= corticosteroidiAIH=epatite autoimmune



Stress e patologia tumorale epatica Gli effetti dello stress psicosociale sull’immunosoppressione in pazienti con neoplasie maligne sono ben noti. Le patologie tumorali sono associate a li-^MTTQ�MTM^I\Q�LQ�<6.�ITNI��4W�[\ZM[[��L¼IT\ZW�KIV\W��UWL]TI�T¼M[XZM[[QWVM�LQ�<6.�ITNI��14��M�14��M� T¼I\\Q^Q\o�LMTTM�KMTT]TM�63��,Q�KWV[MO]MVbI�� TW�[\ZM[[�X]��QVÆ]MVbIZM�TI�XZWOZM[[QWVM�\]UWZITM��1T�Z]WTW�LMTTW�[\ZM[[�VMTTI�progressione del carcinoma epatocellulare (“hepatocellular carcinoma”, 0++��M� Q�UMKKIVQ[UQ�L¼IbQWVM� [WVW�� \]\\I^QI��XWKW�VW\Q��<WXQ� INNM\\Q� LI�HCC sottoposti a stress da isolamento sociale presentano un tempo di so-pravvivenza inferiore rispetto a topi non sottoposti a fattori di stress (2). In tale modello, lo stress psicosociale sembra agire determinando un aumento dei danni al DNA, alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA e inibizione dell’apoptosi (2).

Stress e danno ossidativo Lo stress psicosociale sembra determinare un'aumentata produzione di molecole che inducono danno ossidativo a carico del DNA, delle proteine e dei lipidi (8). Recenti studi hanno indagato in modelli animali l’effetto dello stress psicologico sul metabolismo dello zinco (8). Lo zinco è indispensabile per il mantenimento dell’omeostasi cellulare, stabilizza le membrane e ini-bisce la perossidazione lipidica, è necessario per l'azione del citocromo 8��UQOTQWZI�TI�N]VbQWVM�LQ�[QV\M[Q�LMT�NMOI\W�M�PI�]V¼IbQWVM�MXI\WXZW\M\-tiva contro lo stress ossidativo. La mobilizzazione dello zinco dal fegato è regolata a livello ormonale da insulina, glucagone e CS. Lo stress psicologi-co altererebbe la distribuzione dello zinco determinando ipozinchemia e IKK]U]TW�LQ�bQVKW�QV\ZIMXI\QKW��TQUQ\IVLWVM��Y]QVLQ��QT�\ZI[XWZ\W�M�T¼]\QTQbbW��1T�UMKKIVQ[UW�I\\ZI^MZ[W�QT�Y]ITM�TW�[\ZM[[�IT\MZI�QT�UM\IJWTQ[UW�LMTTW�bQVKW�dipende dall’attivazione dell’asse HPA con conseguente produzione di cor-tisolo. Ciò comporta induzione della sintesi di metalloproteasi che sono in grado di legare i metalli pesanti, tra cui lo zinco, e facilitare l’uptake intrae-XI\QKW�LMTTW� [\M[[W�� LM\MZUQVIVLW� QXWbQVKPMUQI� � ��<ITQ� LI\Q� XZMTQUQVIZQ�supporterebbero la supplementazione con zinco in pazienti con cirrosi.

EVIDENZE CLINICHE DEL LEGAME TRA STRESS ED EPATOPATIA Negli ultimi anni, diversi studi clinici hanno analizzato il legame tra stress X[QKW[WKQITM�W�X[QKWÅ[QKW��\QXQ�LQ�XMZ[WVITQ\o�ML�M^WT]bQWVM�LMTT�MXI\WXI\QI��1T�ruolo dello stress come fattore favorente o aggravante il decorso di un’epa-topatia preesistente è stato innanzitutto descritto nel danno epatico indotto LITT¼ITKWTQ[UW��QV�K]Q�T¼QV\MZM[[IUMV\W�MXI\QKW�v�XQ��[M^MZW�[M�QT�XIbQMV\M�v�sottoposto anche a condizioni di stress (2). Altri modelli clinici di malattia MXI\QKI�KZWVQKI��Y]ITQ�TM�MXI\Q\Q� QZITQ��TI�KQZZW[Q�W�TM�MXI\Q\Q�I]\WQUU]VQ��[WVW�stati recentemente studiati [Tabella 1]. Nagano et al hanno descritto una corre-lazione positiva tra stress cronico psicosociale e severità di epatite cronica

Stress e infiammazione epatica


HCV-correlata, in termini di alterazioni della conta piastrinica, dei valori di transaminasi e di albumina sierica (9). Dati simili sono stati ottenuti in sog-getti con epatite cronica HBV-correlata. In un campione di 50 immigrati coreani con epatite cronica B, è stata descritta una correlazione positiva tra stress psicosociale, aumento delle transaminasi e alterazione degli indici di funzionalità epatica (livelli sierici di albumina, tempo di protrombina). In soggetti sottoposti a vaccinazione anti-HBV, la risposta immunitaria (in ter-mini di titolo HBsAb post-vaccinale) risultava inferiore in presenza di pun-\MOOQ�XQ��IT\Q�IQ�\M[\�QVLIOIV\Q�Q�TQ^MTTQ�LQ�[\ZM[[��4W�[\ZM[[�X[QKW[WKQITM�[MUJZI�I]UMV\IZM�T¼QVÅIUUIbQWVM�M�TI�ÅJZW[Q�MXI\QKI�QV�NMOI\Q�KQZZW\QKQ��1V�]VI�XW-polazione di soggetti giapponesi con cirrosi HCV-correlata, lo stress psicosocia-TM�XMOOQWZIÎ�QT�Y]ILZW�LQ�KQZZW[Q�M�NI^WZQÎ�TI�\ZI[NWZUIbQWVM�QV�[MV[W�VMWXTI[\Q-co delle lesioni epatiche (2,9). Casi aneddotici di aumento dei livelli delle transaminasi in pazienti con epatite autoimmune (“autoimmune hepatitis”, )10��QV�[Q\]IbQWVQ�LQ�[\ZM[[�X[QKW[WKQITM��Y]ITQ�]V�T]\\W�QV�NIUQOTQI��TI�UWLQÅKI�W�TI�XMZLQ\I�LQ�]V�TI^WZW��LQNÅKWT\o�KWV�QT�KWVQ]OM�W�KWV�Q�ÅOTQ��[WVW�ZMOQ[\ZI\Q�LIQ�medici o dagli stessi pazienti con AIH. Srivastava et al hanno riportato che un aumento dei livelli di stress si associa a ricaduta o esacerbazione dell’epatopatia (aumento dei livelli di transaminasi o necessità di incremento della dose di prednisone) in pazienti con AIH di tipo 1 (10). Considerato che il numero di ricadute correla con la possibilità di evoluzione in cirrosi e con una ridotta sopravvivenza, tali dati, seppure molto preliminari, dovrebbero essere con-siderati per programmare eventuali interventi di supporto psicologico in presenza di eventi stressanti.I meccanismi che sottendono all’effetto “epatotossico” dello stress, anche nell’uomo, così come dimostrato nel modello animale, sembrano coinvolgere l’attivazione dell’asse HPA, con produzione intraepatica di citochine pro-in-ÅIUUI\WZQM��I\\QÎbQWVM�LMTTM�KMTT]TM�<�63�M�KWV[MO]MV\M�LIVVW�QVÅIUUI-\WZQW�M�ÅJZW[IV\M�I�KIZQKW�LMT�NMOI\W��<]\\I^QI��]T\MZQWZQ�[\]LQ�KTQVQKQ��XZW[XM\\Q-KQ� ML� M^MV\]ITUMV\M� U]T\QKMV\ZQKQ�� QVKT]LMV\Q� ]V� KIUXQWVM� XQ�� IUXQW� LQ�[WOOM\\Q��[WVW�VMKM[[IZQ�XMZ�UMOTQW�KIZI\\MZQbbIZM�QT�TMOIUM�\ZI�[\ZM[[��QVÅIU-UIbQWVM�M�MXI\WXI\QI�VMTT¼]WUW��5IVKIVW��QVÅVM��LI\Q�[]TT¼M\o�XMLQI\ZQKI�

CONCLUSIONI 4W�[\ZM[[�X[QKW[WKQITM�v�[\I\W��VMOTQ�]T\QUQ�IVVQ��QLMV\QÅKI\W�KWUM�]V�QUXWZ\IV\M�NI\-toZM�KPM�QVÆ]MVbI�VMOI\QÎUMV\M�TI�XZWOZM[[QWVM�M�TI�[M^MZQ\o�LQ�LQ^MZ[M�XI\WTWOQM�epatiche. Il nesso esistente tra stress psicosociale e fegato dipende principalmente dall'attivazione dell'asse HPA e del SNA. Dal punto di vista clinico, una migliore KWUXZMV[QWVM�LQ�KWUM�TW�[\ZM[[�QVÆ]MVbQ�T¼QVÅIUUIbQWVM�MXI\QKI�XW\ZMJJM�NWZ-VQZM�]T\MZQWZQ�[\Z]UMV\Q�XMZ�TI�OM[\QWVM�\MZIXM]\QKI�LQ�\ITQ�XI\WTWOQM��.]\]ZQ�[\]LQ�KTQVQKQ�[WVW�VMKM[[IZQ�XMZ�]VI�UQOTQWZM�LMÅVQbQWVM�LMT�TMOIUM�M[Q[\MV\M�\ZI�[\ZM[[�M�UITI\\QM�MXI\QKPM�M�XMZ� IT]\IZM�T¼MNÅKIKQI�LQ�QV\MZ^MV\Q�UQZI\Q�I�ZQL]ZZM�TW�[\ZM[[�e a migliorare il benessere psicologico dei pazienti con epatopatia.



Key Points��/·HVSRVL]LRQH�D�HYHQWL�VWUHVVDQWL�

VHPEUD� LQIOXHQ]DUH� QHJDWLYD-

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VWUHVV�SVLFRVRFLDOH�

CORRESPONDING AUTHOR

ANTONIETTA GIANNATTASIO

Dipartimento di Medicina

e Scienze della Salute

Sezione Pediatria

Università degli Studi del Molise

C/da Tappino - 86100 Campobasso

Tel + 39 3392695959

E-mail: [email protected]

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/I[\ZWMV\MZWT��!#��"�! �� 3. +PQLI�A�� ;]LW�6��3]JW�+��,WM[� [\ZM[[� MÌKMZJI\M� TQ^MZ� LQ[MI[M['� 2�/I[\ZWMV\MZWT�0MXI\WT�

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KALEIDON è stato studiato in diverse formulazioni, per rispondere alle diverse esigenze del bambino e dell’adulto:KALEIDON 30: confezione da 30 capsule, confezione da 12 bustine orosolubiliKALEIDON 60: confezione da 20 capsule, confezione da 12 bustine orosolubili

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Bustine: sciogliere il contenuto di una bustina direttamente in bocca (orosolubile) oppure in acqua o altro liquido


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