Funzioni sensoriali e cognitive nella distonia idiopatica · • Training sensoriale di acuità...
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1 Funzioni sensoriali e cognitive nella distonia idiopatica Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione Sezione di Neurologia Riabilitativa UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI VERONA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI VERONA Mirta Fiorio Distonia Disfunzioni a livello dei gangli della base Sintomi principali: motori In aggiunta ai sintomi motori, deficit sensoriali Byl et al., 1996, 1997; Bara –Jimenez et al., 2000; Sanger et al., 2001 Tinazzi et al. 1999, 2002, 2004; Fiorio et al.,2003; Aglioti et al.,2003 Soglia di Discriminazione Temporale (SDT) Misura psicofisica definita come il più breve intervallo di tempo al quale due stimoli sono percepiti come separati
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Funzioni sensoriali e cognitive nella distonia idiopatica
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Sezione di Neurologia Riabilitativa
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI VERONAUNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI VERONA
Mirta Fiorio
Distonia
Disfunzioni a livello dei gangli della base
Sintomi principali: motori
In aggiunta ai sintomi motori, deficit sensorialiByl et al., 1996, 1997; Bara –Jimenez et al., 2000; Sanger et al., 2001 Tinazzi et al. 1999, 2002, 2004;
Fiorio et al.,2003; Aglioti et al.,2003
Soglia di Discriminazione Temporale (SDT)
Misura psicofisica definita come il più breve
intervallo di tempo al quale due stimoli sono
percepiti come separati
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1) Distonia generalizzatacontrazioni muscolari diffuse a più parti del corpo
2) Distonia cervicale
contrazioni muscolari al collo
3) Distonia focale della mano
crampo dello scrivano: contrazioni involontarie alla mano dominante
Soglia di Discriminazione Temporale (SDT)
Distonia generalizzata
Distonia generalizzata
3
0
50
100
150
200
250
300
Controls Generalized dystonia
TD
T (
mse
c)
0
50
100
150
200
250
300
Controls Generalized dystonia
TO
J (m
sec)
visivo
tattile
visuo-tattile
Distonia generalizzata
0
10
20
30
40
50
60
70
0 100 200 300 400
TDT (msec)
Sev
eri
ty S
co
re
0 100 200 300 400
TOJ (msec)
Visual
Tactile
Visuo-tactile
Distonia generalizzata
Deficit di elaborazione temporale di stimoli
tattili e visivi
Alterazione più marcata per stimoli visuo-
tattili
Correlazione tra gravità del disturbo e
prestazione per stimoli visuo-tattili
Distonia generalizzata
4
Integrazione visuo-tattile
Gangli della base
Elaborazione temporale
Distonia cervicale
Distonia cervicale
5
Deficit di elaborazione temporale di stimoli
tattili e visvuo-tattili
No deficit per stimoli visivi
No correlazione tra prestazione e gravità del
disturbo
Distonia cervicale
Distonia focale della mano
Distonia focale della mano
6
Distonia focale della mano
Tat
tile
Vis
uo-t
atti
le
Deficit di elaborazione temporale di stimoli
tattili e visvuo-tattili
No deficit per stimoli visivi
Correlazione tra prestazione con stimoli
tattili e visuo-tattili e gravità del disturbo
Distonia focale della mano
Riassumendo …
6.3
7.2
21.8
Gravità
142.478.0Crampo dello
scrivano
153.598.9Cervicale
227.8121.0Generalizzata
Visuo-tattile
(msec)
Tattile
(msec)Distonia
Differenze quantitative tra le 3 forme di distonia:
7
Riassumendo …
Tattili
Visuo-tattili
Tattili
Visuo-tattili
Crampo dello
scrivano
NoTattili
Visuo-tattiliCervicale
Visuo-tattili
Visivi
Tattili
Visuo-tattili
Generalizzata
CorrelazioneDeficitDistonia
Differenze qualitative tra le 3 forme di distonia:
Conclusioni• Nella distonia generalizzata c’è un’alterazione
generale delle funzioni temporali dei gangli della base
• Nella distonia focale della mano, le variabili somatosensoriali locali giocano un ruolo importante
• Nella distonia cervicale è implicato anche il sistema vestibolare oltre ai circuiti dei gangli della base
Da notare !!!
Distonia focale della mano
I deficit di discriminazione temporale sono
presenti sia nell’arto affetto che in quello non
affetto
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Human Brain Mapping in Dystonia RevealsBoth Endophenotypic Traits and
Adaptive ReorganizationSabine Meunier,MD,PhD,1 Line Garnero,PhD,4,6 Antoine
Ducorps,BSc,6 Leonor Mazieres,MD,PhD,1 Stephane Lehericy,MD,PhD
Sophie Tezenas du Montcel,MD Bernard Renault,PhD and Marie
Vidailhet,MD,PhD5,7Ann Neurol 2001
Questi risultati sono in linea con:
- Uno studio MEG che ha dimostrato una
disorganizzazione della rappresentazione
della mano non-distonica in pazienti con
distonia focale della mano (Meunier et al.,
2001).
- Uno studio MRI che ha dimostrato un
aumento bilaterale del volume della materia
grigia nella rappresentazione della mano a
livello dell’area somatosensoriale primaria
(Garraux et al., 2004).
Deficit sensoriali nella mano non affetta potrebbero:
- pre-esistere al disturbo motorio
- essere tratti endofenotipici di distonia
Alterazioni sub-cliniche ?
Quali fattori alla base delle alterazioni sub-cliniche ?
Mutazione genetica DYT1 causa esordio
precoce di distonia primaria
Ereditarietà autosomica dominante
Penetranza fenotipica bassa: solo il 30-40%dei portatori della mutazione genetica
sviluppano distonia (Bressman et al. 1994)
DYT1
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Il gene DYT1 è inattivo nei portatori sani che
non sviluppano distonia
La mutazione genetica DYT1 causa alterazioni subcliniche che devono però essere “scatenate” da altri fattori affinché compaiano i sintomi clinici
Bassa penetranza
Attività metabolica alterata a livello dei nuclei
lentiformi, cervelletto, area supplementare
motoria, in soggetti portatori della mutazione
genetica DYT1, sia manifesti che non
manifesti (Eidelberg et al., 1998).
Inibizione corticale motoria anomala in portatori della mutazione DYT1 sia manifesti che non manifesti (Edwards et al., 2003).
Sono i deficit sensoriali nella distonia indice di
un’alterazione sub-clinica causata dalla
mutazione genetica DYT1?
Indagare le capacità sensoriali (tattili e visive) in
portatori della mutazione genetica DYT1
affetti e non affetti da distonia
10
12.3 (5.7)36.6 (10.9)Soggetti di controllo (11)
9.9 (3.1)36.1 (20.8)Familiari non portatori (9)
9.0 (3.5)49.9 (21.5)DYT1 non affetti (11)
10.0 (2.9)42.2 (17.5)DYT1 affetti (9)
Scolarità
(sd)
Età
(sd)Gruppi (n)
TDT e distonia DYT1
DYT1 affetti
Patient/
Gender
Age/Education
(years)
Age at
onset (years)
Site of
onset
Current
distribution of dystonia
Severity
score*
Therapy†
1/F 25/11 10 L arm Segmental 17 No
2/M 50/5 43 Neck Generalised 22 BTX
3/M 28/8 22 R arm Focal 2 No
4/F 69/8 43 Neck Generalised 38.5 BTX
5/M 37/8 8 R leg Generalised 65.5 DBS
6/F 68/11 8 R leg Segmental 38.5 DBS
7/F 28/13 20 L arm Focal 2 DBS
8/F 48/13 39 L arm Focal 6 No
9/M 27/13 8 R leg Generalised 124 DBS
* Burke-Fahn-Marsden movement and disability scale; † BTX: botulinum toxin. DBS: deep
brain stimulator in the GPi.
Risultati
Le soglie di discriminazione
temporale erano più elevate
in pazienti DYT1 affetti e
nei loro familiari DYT1 non
affetti rispetto ai familiari
non portatori e ai soggetti di
controllo esterni.
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Risultati
I deficit erano chiaramente associati alla presenza della mutazione genetica DYT1 e non all’espressione fenotipicadi distonia.
Quindi, alcune alterazioni potrebbero avvenire prima della comparsa dei sintomi distonici e potrebbero essere considerate come un fenotipo sub-clinico nei portatori della mutazione DYT1.
Risultati
Discussione• Associazione tra la mutazione genetica DYT1
e deficit di discriminazione temporale.
• Deficit sensoriali indipendenti dalla presenza
di sintomi motori, presenti anche nei familiari
portatori della mutazione genetica, senza
distonia.
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Discussione
I deficit di discriminazione temporale potrebbero:
• essere un epifenomeno del disturbo primario sottostante la distonia DYT1.
• derivare da un disturbo ai sistemi sensoriali primariamente coinvolti nella patofisiologiadella distonia.
DiscussioneMutazione genetica DYT1:
30-40% penetranza per il “fenotipo distonico”
100% penetranza per deficit sensoriali.
Screening per rilevare il “fenotipo sensoriale” in
familiari di pazienti distonici, potrebbe servire
come marcatore di mutazione genetica.
Sensory abnormalities in unaffected relatives in familial adult-onset dystonia
J.P. O’Dwyer, MRCPI; S. O’Riordan, MRCPI; R. Saunders-Pullman, MD,
MPH; S.B. Bressman, MD; F. Molloy, MD; T. Lynch, FRCPI; and M.
Hutchinson, FRCPI
Neurology 2005
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Un’altra funzione attualmente studiata nella distonia è la rappresentazione dei movimenti, intesa come la capacità di pianificare e programmare correttamente i movimenti del corpo.
Un disturbo del movimento, che riguarda selettivamente un dato distretto corporeo, compromette in maniera specifica la capacità di pianificare e programmare i movimenti, e cioè la rappresentazione mentale dei movimenti di quel dato distretto corporeo?
Un metodo utile per studiare questa funzione è il compito di rotazione mentale di parti del corpo.
Rappresentazione del movimento
Abilità di immaginare come un oggetto potrebbe apparire con un orientamento diverso da quello in cui si presenta realmente (Thayer et al, 2001).
Nel caso in cui l’oggetto in questione sia una parte del corpo, per esempio la mano, l’osservatore immagina mentalmente il movimento reale della propria mano per confrontarla con l’orientamento della mano-oggetto (Parsons et al, 1995).
Rotazione mentale
Durante lo svolgimento di questo compito sono
implicati sistemi cerebrali coinvolti nella
pianificazione ed esecuzione motoria, come l’
area motoria primaria, parietale, premotoria e i
gangli della base.
Rotazione mentale
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2) La presenza di un disturbo del movimento che riguarda
selettivamente un dato distretto corporeo (mano) compromette
in maniera specifica la capacità di ruotare mentalmente quel
dato distretto?
Rotazione mentale di mani e piedi
1) Pazienti affetti da crampo dello scrivano presentano difficoltà
in compiti di rotazione mentale?
Crampo dello Scrivano
Setting Sperimentale
tavolo
computer
microfono
Stimoli
Sinistra Destra
15
Dorso InternoPalmo/
PiantaEsterno
Stimoli
0° 60° 120° 180° 240° 300°
Stimoli
Tempo di Reazione
Accuratezza = % risposte esatte
Analisi statistica
ANOVA per misure ripetute
• fattore tra i soggetti = Gruppo (Pazienti vs Controlli)
• fattori entro i soggetti = Lato (destro vs sinistro)
Distretto corpreo (mano vs piede)
Dati
16
I pazienti con distonia
focale della mano erano
significativamente più
lenti rispetto ai soggetti di
controllo nel ruotare
mentalmente le mani ma
non i piedi.
I pazienti avevano tempi
più lunghi sia per la mano
destra (affetta dal
disturbo) sia per la mano
sinistra (priva di sintomi).
i) deficit specifici per la mano
Riassumendo …
ii) deficit sia per la mano affetta (destra) che non affetta(sinistra)
La presenza di un disturbo del movimento localizzato in una parte del corpo compromette la capacità di “muovere” mentalmente quella specifica parte del corpo e non altre
Danno bilaterale nella rappresentazione della mano?
Le osservazioni che i deficit sono presenti sia nella mano affetta che non affetta, suggeriscono che le difficoltà di rotazione mentale non dipendono strettamente da un danno motorio periferico, ma potrebbero essere dovute ad alterazioni sub-cliniche della rappresentazione della mano.
�Quindi, studiare la rotazione mentale di parti del corpo in pazienti distonici DYT1 e in loro familiari non affetti, portatori della stessa mutazione genetica, potrebbe aiutare a svelare nuovi endofenotipi di distonia.
Conclusioni
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Distonia cervicalerotazione mentale di mani, piedi e collo
Applicare lo stesso paradigma a pazienti affetti da disturbi
di movimento ad altre parti del corpo
Distonia Cervicale
0° 60° 120° 180° 240° 300°
Distonia cervicale
0° 60° 120° 180° 240° 300°
Distonia cervicale
18
Risultati RT
Risultati RT
19
Riassumendo …
Pazienti con distonia cervicale più lenti del gruppo di
controllo nel ruotare mentalmente parti del corpo, non
oggetti
I deficit di rotazione mentale non sono associati alla
parte del corpo affetta dai disturbi motori (collo)
Discussione
Pazienti con distonia cervicale sono compromessi nella
percezione spaziale egocentrica (centrata sul corpo) e
non allocentrica (centrata su coordinate esterne
indipendenti dal corpo)
La postura anomala della testa è associata a distorsioni
dello schema di riferimento corporeo
Conclusioni
Danno più diffuso nella distonia cervicale rispetto
al crampo dello scrivano, forse dovuto alla
diversa patofisiologia (nella distonia cervicale,
danno ai sistemi propriocettivo del collo e
vestibolare).
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Verso nuove strategie riabilitative nella distonia focale della mano
• Riabilitazione dei deficit somatosensoriali.
• Riabilitazione attraverso il reclutamento di altre
modalità sensoriali (es. visiva) che sono
risparmiate dal disturbo e che hanno
un’influenza sul sistema motorio.
Riabilitazione dei deficit somatosensorialinella distonia focale della mano
• Immobilizzazione dell’arto superiore (Priori et al. 2001)
• Training sensoriale di acuità tattile (letture Braille) (Zeuner et al. 2002, 2003, 2005)
• Ri-modellamento sensori-motorio attraverso immobilizzazione dell’arto sano. (Candia et al. 1999, 2002,
2003)
• TENS (Tinazzi et al. 2005, 2006)
Riabilitazione attraverso il reclutamento della modalità visiva
Osservazione di azioni
- Il sistema visivo non è danneggiato nella distoniafocale della mano e quindi potrebbe essere usatocome canale sensoriale alternativo per modularel’output motorio.
- Osservare un’azione crea una memoria motorianella corteccia motoria primaria, suggerendo cosìla possibilità di modulare il sistema motorioattraverso il sistema visivo (Stefan et al., 2005).
