FUNCIONES HAT

Existen diversidad de complejos HAT compuestos de varios dominios de unión a cromatina que influyen en el reclutamiento de HAT dada la variedad funciones que realizan los HAT.

- Por un lado modifican las histonas en relación con el estado o fucnion del DNA al que las histonas compactan. Además de las ventajas que las enzimas HAT toman de sus proteínas asociadas así como de señales celulares para reclutarse con zonas del genoma, estas asociaciones le permiten llevar a cabo funciones concretas que la enzima no podría realizar por sí misma. Entre ella se incluyen su participación en procesos como la estabilidad del genoma y la reparación del DNA.

- Las enzimas HAT no sólo modifican las histonas, sino que pueden acetilar sustratos no histónicos para modificar la función. Así muchas HATs funcionan como factores de transcripción acetiltransferasas, FATs, acetilando sustratos no histónicos para regular su actividad en la célula.

HATs lleva a cabo muchas funciones y la regulación de estas en muchos casos es vital para la integridad del organismo. Así en la acetilación H4K16, la capacidad para modificar la función de una histona específica tanto en el genoma como en regiones especializadas subyace en el reclutamiento y regulación de los complejos HAT. Así aunque se modifique el mismo residuo si hablamos de 3 especies distintas su función y regulación difieren las unas de las otras pues cada una usa una HAT específica para regular dicha modificación. En el caso de la reparación del DNA vemos que diferentes complejos HAT reparan diferentes tipos de daños en el DNA. Los HATs GNAT funcionan en sitios de esción de nucleótidos mientras que los MYST funcionan en sitios de reparación de la escisión de la doble hebra.Los complejos HAT contribuyen a la función y la especificidad de los diferentes HATs.

PAPELES ESPECÍFICOS DE H4K16 HAT

- Se ha visto una relación entra la pérdida global de la acetilación de H4K16 con la tumorigénesis

- La acetilación de H4K16 tiene relación con la desestabilización de los nucleosomas y está relacionado con la descondensación de regiones de cromatina, lo que podría regular el acceso a FT y enzimas remodeladoras de la cromatina y contrarrestar la condensación que llevan a cabo las proteínas Sir.

Dentro de las acetiltrasnferasas H4 que modifican el H4K16 hay dos complejos que lo modifican para funciones específicas:

1. SAS2. MSL

En las levaduras el complejo SAS se identificó como un complejo relacionado con el silenciamiento génico y posteriormente se corroboró que trabaja antagónicamente con el NAD dependiente de HDAC Sir2 creando una regulación en la acetilación de H4K16. Sir2 se extiende desde el telómero y se encuentra con el complejo SAS y acetilación de H4k16 lo que impide una mayor propagación de Sir2 (creando una frontera de heterocromatina). Esa1, la subunidad catalítica del complejo HAT NuA4, también puede acetilar H4K16 y otro residuo de lisina, y es necesario para la acetilación de H4K16 el promotor INO1. Sin embargo, la pérdida de Esa1 no tiene el mismo efecto en los Telómeros como la pérdida de SAS2, que es la subunidad catalítica de la complejo SAS. Además, el análisis por inmunoprecipitación de la cromatina de todo el genomainmunoprecipitación análisis (chIP- on -chip) demuestra que SAS2 es la H4K16 acetiltransferasa específica de los Telómeros puesto que la supresión de SAS2resulta en una disminución específica en la acetilación de H4K16 en el telómero.

El complejo MSL en moscas y humanos participa en un papel especial en la acetilación de H4K16. En melanogaster la transcripción sobre regulada está relacionado con la acetilación el cromosoma X masculino por MOF. Aunque

otros HATs pueden acetilar H4 es el complejo MSL , junto con sus subunidad catalítica MOF, la que se encarga esta función especializado.

El MSL humano es más complejo y aunque tanto el humano como el de la mosca acetilan específicamente al H4K16, el complejo MSL humano es responsable de la acetilación del H4K16 en todo el genoma mientras que el complejo MSL de D. melanogaster está mucho más restringido en su función al cromosoma X masculino. Esto ejemplifica como la conservación de HAT se ha usado para diferentes funciones porque no tienen el mismo papel en moscas que en humanos.

Por lo tanto, parece que el MOF humano ha asumido el papel de la regulación de la acetilación de H4K16 global. Además, las otras subunidades dentro del MSL humano y de la mosca dirigen su función. Por ejemplo, las proteínas MSL y los componentes de ARN rox asociados de MOF se dirigen al cromosoma X masculino en D. melanogaster57,60.En los seres humanos, la proteína MOF se asocia con otros complejos, incluyendo el complejo MLL (leucemia de linaje mixto) que le confiere una función mas globlal para MOF.The diverse functions of histone acetyltransferase complexes Michael J. Carrozza1 , Rhea T. Utley2 , Jerry L. Workman1 and Jacques Coˆte´ 2

* Esa1 es el único HAT esencial en la levadura, y al menos cuatro otros componentes de su complejo nativo, NuA4, son requerido para el crecimiento celular. Mutantes condicionales de la detención Esa1 en el G2-M Rad9 puesto de control de la reparación del ADN del ciclo celular a la temperatura no permisiva [15].Mutantes dobles de SAS3 y GNAT Gcn5 son sintéticamente letal y bloquear la frontera G2-M. Estudios de Esa1- y proteínas TIP60-asociado (Tabla 2)mostró además enlaces a control de la proliferación celular. losTRRAP proteína humana, homóloga a Tra1 en la levadura,interactúa con c-Myc, E2F y E1A, y es necesario para

sus actividades celulares que transforma [27,40,53]. El ratonhomólogo es necesario para el desarrollo embrionario temprano yrequerido para puesto de control mitótico y la progresión del ciclo celular[54]. BAF53 y los dos helicasas RuvB similares Tip49(TAP54a) y Tip48 (TAP54b) también tienen un papel crucial enla transformación oncogénica c-Myc-dependiente [8]. En tono rimbombante,NuA4 se requiere para la transcripción dependiente de p53la activación en la levadura, presumiblemente a través de su subunidad Yng2,homólogo de la ING1 supresor de tumores [33].