ECOTOXICOLOGA Y ACCIN TOXICOLOGICA DEL MERCURIOAntonio L. Doadrio Villarejo Acadmico de Nmero de la Real Academia Nacional de Farmacia

ResumenSe realiza una revisin de la presencia del mercurio en las cadenas trficas, a partir de sus fuentes de contaminacin, tanto naturales como antropognicas, su metabolismo en el ser humano, as como de los efectos txicos que producen las distintas especies de mercurio, su inters como contaminante y su tratamiento.

SummaryThis work is a revision of the presence of mercury in the nutritional chains, from its sources of contamination, their metabolism, as well as of the poisonous effects that produce the different mercury species, their interest like polluting agent and its treatment. Palabras clave: Mercurio, toxicidad, contaminacin. Keywords: Mercury, toxicity, pollution.

Caractersticas qumicas de inters biolgicoEl mercurio, se presenta en las cadenas trficas, en dos grupos de especies qumicas, inorgnicas y orgnicas, con caractersticas toxicolgicas diferentes, como despus veremos. Las especies inorgnicas dentro de las cadenas trficas, estn constituidas por el propio Hg metal, el xido de mercurio HgO y dos especies inicas, el catin mercrico Hg2+ y el mercurioso Hg22+; mientras que las especies orgnicas son habitualmente tres: el dimetil mercurio (CH3)2Hg, el metil mercurio CH3Hg+ y el fenil mercurio C6H5Hg+.

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La especie de Hg2+, muy cida y soluble en agua, est presente en las aguas de bebida. Una vez absorbido, por su caracterstica de cido blando, forma complejos con ligandos biolgicos, preferentemente con tomos dadores de azufre, siendo el aminocido preferido, la cistena, con el cual forma un complejo estable, para su metabolizacin. El catin mercurioso Hg22+ (Hg+-Hg+), se oxida con facilidad a mercrico, Hg2+, y no es fcil que entre dentro de las cadenas trficas, aunque s que est presente en algunos procesos industriales. Por su parte, tanto el Hg metal, como el HgO, en forma de partculas, se encuentran en la atmsfera, y son fuentes continuas de contaminacin. De las especies orgnicas, la que ms inters tiene es el metil mercurio (CH3)Hg+, que es acumulado por los animales marinos, y por tanto incorporado a las cadenas trficas con facilidad. El descubrimiento de esta especie en los peces, dio lugar al esclarecimiento del ciclo biolgico del mercurio. Tambin son interesantes las propias sales del metilmercurio (CH3)Hg X(Cl,Fosfatos) y el fenilmercurio y sus sales C6H5Hg X(Cl, acetato), usados en el tratamiento de semillas. Estas especies orgnicas, son liposolubles y fcilmente absorbibles, acumulndose en glbulos rojos y producen alteraciones importantes en el sistema nervioso central.

Principales compuestos de mercurio1,2xidos de mercurio HgO Se conocen dos especies de xidos de mercurio, la amarilla y la roja. Se han utilizado en teraputica y a veces, con fines criminales por su solubilidad en cidos orgnicos. No son muy interesantes desde el punto de vista toxicolgico. Cloruros de mercurio Hg2Cl2, HgCl2 El cloruro mercurioso Hg2Cl2 o calomelano, es un slido blanco, insoluble en agua, alcohol y ter. Se descompone por la luz y el calor en HgCl2 y Hg. Los agentes alcalinos, como el bicarbonato, aumentan su toxicidad, al transformarlo en HgCl2.

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El cloruro mercrico HgCl2 es corrosivo, fcilmente soluble en agua (mejor en fra), alcohol, ter y glicerina. El cloruro sdico aumenta su solubilidad en agua. Reductores como el SO2 o el cido fosforoso, lo reducen a calomelano. El sublimado de HgCl2 es custico e irritante de las mucosas, por formacin de albuminatos solubles. Los polvos de HgCl2 pueden perforar la crnea por este motivo. Yoduros de mercurio Hg2I2, El yoduro mercurioso Hg2I2, es un slido verdoso, muy poco soluble en agua, alcohol y ter y se descompone fcilmente en Hg y HgI2. Por su parte, el yoduro mercrico HgI2 es un polvo rojo, casi insoluble en agua fra, pero soluble en medio cido o dbilmente alcalino, o en presencia de otras sales mercricas. Es soluble en aceite, lo que se ha utilizado como vehculo para aplicaciones teraputicas de esta especie. Nitratos de mercurio. Hg2(NO3)2.2H2O, Hg(NO3)2.8H2O El nitrato mercurioso Hg2(NO3)2.2H2O, ha sido utilizado en farmacia, con el nombre de turbit nitroso. Presenta poco inters toxicolgico. El nitrato mercrico Hg(NO3)2.8H2O es empleado en forma de solucin ntrica en teraputica, con el nombre de cido de mercurio, para cauterizar ulceraciones. Esta solucin es custica, de accin txica intensa y hay que manejarla con mucha precaucin. Este compuesto, se emplea tambin en el curtido de pieles, donde no se elimina por completo y en el fieltro de los sombreros. Cianuro de mercurio Hg(CN)2 Es un slido cristalino, que no da las reacciones de cianuros. Las protenas se ligan al Hg y se libera CN-. Oxicianuro de mercurio Hg (CN)2O Se emplea en ciruga, urologa y en oftalmologa como antisptico. Tiocianato de mercurio Hg(SCN)2 Es un polvo blanco de propiedades emticas.

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Fulminato de mercurio Hg (CN)2O2 Muy utilizado en la fabricacin de explosivos como detonante. Soluble en agua y alcohol. Es un polvo cristalino, que explota fcilmente en seco. Compuestos orgnicos Se absorben por va cutnea. El empleo de jabones antispticos de organomercuriales, es por tanto una fuente de entrada de mercurio. Algunas especies orgnicas, se han empleado como diurticos o antispticos. El Novasurol (Mercuriclorofenoxiacetato de sodioveronal) o el Neptal, se utilizan como diurticos en inyeccin intramuscular. En ambos casos, el mercurio es fcilmente liberado, pero su accin txica est disminuida por su unin a la molcula orgnica. Como antisptico, el ms utilizado es el Mercurocromo, polvo rojo, poco irritante, que puede causar reacciones de hipersensibilizacin. Contiene un 27% de mercurio y es soluble en agua. Se utiliza en concentraciones de 0,5-2% en agua. Tambin se usa para estos fines, el borato de fenilmercurio, veinte veces ms activo y menos txico que el anterior. El Mercurofeno, Tiomersol o Mertiolate, Nitromersol o el Nitrato de fenilmercurio, tambin son de accin antisptica, y aunque son poco irritantes, producen reacciones de sensibilizacin.Ph-COONa Br Br HgO-B(OH)2

ONa

O HgOHMERCUROCROMO

O

Borato de fenilmercurio

C6H3

ONa NO2 HgOH

MERCUROFENO

COONa SHgCH2CH3 NO2TIOMERSOL

CH3 O NO2Hg HgNitrato de fenilmercurio

NITROMERSOL

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Como fungicidas, se emplean el cloruro de etilmercurio o Ceresn, el fosfato de etiomercurio o Samesn, el cloruro de metoxietilmercurio, el silicato de

metoxietilmercurio y el metilmercurediciandiamida o Pangeno.

Presencia en la Naturaleza: Biodisponibilidad y biomovilizacinEl mercurio, est en la naturaleza en forma de mineral cinabrio, que es un sulfuro de mercurio, o principalmente, en grandes bolsas de mercurio metal. El sulfuro de mercurio, es prcticamente inatacable por los agentes atmosfricos (CO2, O2 y H2O) y no entra en el ciclo del agua, por lo que la incorporacin del mercurio a las cadenas trficas por esta va, es insignificante. La principal incorporacin de mercurio a las cadenas trficas, es a partir del propio Hg metal, ya que es voltil y a temperatura ambiente se est sublimando, con lo que se incorpora a la atmsfera en forma de vapor, sufriendo procesos posteriores de transformacin, en la especie soluble de Hg2+. El mercurio, no es un metal abundante en la corteza terrestre, su concentracin se estima en unas 0,5 ppm, aunque su distribucin es muy irregular, y se acumula en grandes bolsas, donde la concentracin de mercurio es muy elevada. Adems, hay que destacar, que dentro de las cadenas trficas, el mercurio sufre procesos de bioconcentracin, principalmente en los animales marinos y en los cereales, lo que hay que tener muy en cuenta como fuente de contaminacin accidental.

Fuentes de contaminacinLas fuentes de contaminacin, pueden ser naturales o antropognicas, como es habitual en estos metales txicos. La fuente natural de contaminacin ms importante es debida a la sublimacin del propio Hg metal, como hemos indicado anteriormente, y por tanto se crea un ciclo atmosfrico como va de entrada a las cadenas trficas.

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Las fuentes antropognicas son varias; la utilizacin del mercurio como fungicida, herbicida y conservante de semillas en agricultura; las papeleras, la industria electroqumica, su uso en pinturas y pilas, la industria de los catalizadores, la combustin de carbones, los vertidos industriales y por las alcantarillas, son las ms importantes3. Cabe destacar, sobre todo la fuente de contaminacin industrial, ya que supone aproximadamente el 83 % de la contaminacin total de mercurio por este tipo de fuente. En la figura 1, se muestra un grfico del uso industrial del mercurio, con los porcentajes que corresponden a cada sector.

AMALGAMAS PAPELERAS 1% 4%FUINSTRUMENTAL 12%

Figura 1.- Fuentes de contaminacin industrial del mercurio.

G N

PINTURAS BARCOS 18%

A ID IC S 6%

ELECTRO QUMICA 30%

APARATOS ELECTRICOS 24%

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Ciclo natural del mercurioUn esquema de este ciclo lo podemos ver en la figura 2. En l se puede apreciar, que es un ciclo atmosfrico, y que la principal incorporacin del mercurio a la atmsfera es debida al vulcanismo y al proceso de desgasificacin del mercurio metal, por sublimacin. A partir de la atmsfera, o bien se inhala directamente, o se incorpora a las cadenas trficas, mediante el ciclo del agua.

Ciclo antropognico del mercurioEn la figura 3, se muestra un esquema de este ciclo, donde se puede ver que la incorporacin del mercurio a las cadenas trficas, por esta va, es ms variada que la anterior. El mercurio, puede entrar en un ciclo atmosfrico, por los vertidos industriales atmosfricos o por la combustin de carbones, desde donde se introduce en las cadenas trficas por el ciclo del agua, o bien se inhala directamente. Tambin entra directamente en el ciclo del agua, mediante el vertido de residuos a las aguas de los ros y mares, y a travs de vertidos industriales o domsticos (alcantarillado). Por ltimo, debido al uso agrcola del mercurio, est presente como contaminante del suelo, desde donde se incorpora a las cadenas trficas.

Ciclo de biotransformacinEl mercurio es biotransformado, en especial en el agua de los ros por microorganismos, e incorporado a las cadenas trficas como metilmercurio, muy txico. En la figura 4, se muestra un esquema simple de los procesos de biotransformacin del mercurio. En la atmsfera, la especie predominante es la de Hg2+, formada a partir de otras especies de mercurio, como el dimetilmercurio, el HgO o el propio Hg metal, en diferentes procesos qumicos; mientras que en el agua, como hemos dicho, se biotransforma a metilmercurio.

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CICLO NATURAL DEL Hg

ATMSFERAVULCANISMO DESGASIFICACIN

RIOS OCANOS

SUELO

PECES

CICLO DEL AGUA

PLANTAS GANADOINHALACIN

Figura 2.- Ciclo natural del mercurio.

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CICLO ANTROPOGNICO DEL HgATMSFERA

VERTIDOS

USO INDUSTRIAL CARBONES

RIOS OCANOS

PECES METILMERCURIO

USO AGRCOLA SEMILLAS GRANOS FENILMERCURIO

Figura 3.- Ciclo antropognico del mercurio.

CICLO DE BIOTRANSFORMACIN

FUENTES DE CONTAMINACIN Hg HgO

ATMSFERA Hg2+

CH3

Hg+

RIOS (CH3)2Hg

PECES

HOMBRE

Figura 4.- Ciclo de biotransformacin del mercurio.

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El ciclo acutico de biotransformacin, merece un tratamiento ms amplio. En el esquema de la figura 5, podemos apreciar que la especie predominante es la de Hg2+, muy soluble y que puede ser bioacumulado directamente por los peces, o seguir un proceso de biotransformacin, realizado por microorganismos acuticos, dando lugar a dos especies orgnicas, el dimetilmercurio voltil, que se recicla a la atmsfera y el metilmercurio, que se bioacumula en los peces, y por tanto es incorporado a las cadenas trficas. A su vez, el metilmercurio formado, puede transformarse en Hg22+, el cual se oxida a Hg2+, siguiendo su ciclo de biotransformacin, o en Hg metal, que se deposita en forma de sedimentos.

CICLO ACUTICO(CH3)2Hg Hg0 ATMSFERA

INSECTOS

CH3

Hg+

AVES ACUTICAS

CH3Hg+

BIOTRANSFORMACIN

PLANTAS PECESCH3Hg+

(CH3)2HgMICROORGANISMOS

CH3Hg+

Hg2+

Hg2

2+

Hg2+

Hg0

SEDIMENTOS

Figura 4.- Biotransformacin del mercurio en los ros.

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Podemos establecer las siguientes pautas de comportamiento del mercurio en las aguas: Todas las formas de Hg se transforman en Hg2+ en el agua por reaccin con O2. Adems existe Hg 2+ de su propia incorporacin por el ciclo del agua. Las especies oxidadas de mercurio se reducen a Hg, por la accin de bacterias pseudomonas en un proceso anaerbico, y se sedimenta. El Hg2+ se metila en aguas continentales o litorales, bien por metilacin aerbica en numerosos microorganismos y bacterias, producida por metilacin del complejo homocisteina-Hg en los procesos celulares que normalmente producen metionina, o por metilacin anaerobia de bacterias metanognicas o por derivados de metilcobalamina. Un esquema bsico4 de este ltimo tipo de metilaciones, lo podemos ver en la figura 6.

METILACIONES ANAEROBIAS CH3 CH3 N N Co2+ N PROTEINA N N 2+ +Hg +H2O N Co2+ N N OH2

PROTEINA Hg2+

OH2 N N Co2+ N PROTEINA N

+

(CH3)2Hg pH bsico CH3Hg+ pH menos bsico

Figura 5.- Accin de la metilcobalamina en la metilacin del mercurio.

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La formacin de metilmercurio o del dimetilmercurio, es funcin del pH del medio, siendo la especie predominante a pH muy bsico el dimetil.

Concentracin de mercurio en las cadenas trficasComo consecuencia de las fuentes de contaminacin, el mercurio se va incorporando a las cadenas trficas, estimndose una concentracin en las aguas de bebida de 5-100 ng/L, con un valor medio de 25 ng/L, principalmente en forma de Hg2+, mientras que en alimentos, la concentracin es muy baja, en general no detectable, y que puede se del orden de unos 20 ng/g, en forma de metil mercurio. Por ltimo, en la atmsfera, las concentraciones que se registran son de tipo estacional, con valores en verano de 2-3 ng/m3 y en invierno de 3-4 ng/m3. No obstante, como hemos dicho anteriormente, el mercurio se bioconcentra y puede dar a intoxicaciones de tipo accidental. Los peces depredadores, que necesitan mucho O2, para su metabolismo, son capaces de bioconcentrar mercurio del orden de 30-180 g/Kg. Por ejemplo, si un atn absorbe 2,8 L de agua/Kg/min, y la concentracin de mercurio presente en el agua es de 0,1 ppb, se iran metabolizando 0,28 g/min/Kg de mercurio, lo que suponen 403 g/da/Kg. An suponiendo una baja absorcin, del 1%, se acumularan 4 g/da/Kg. Los cereales pueden bioconcentrar hasta 3 g/Kg, y en la leche y derivados se pueden encontrar hasta 6 g/Kg, mientras que en las carnes, la concentracin de mercurio puede ser del orden de10-20 g/Kg.

Metabolismo del mercurio5,6,7El mercurio, se absorbe por tres vas, la gastrointestinal, la respiratoria y la drmica. Las especies qumicas que entran por la va gastrointestinal, son el Hg metal, Hg2+ y las especies orgnicas de mercurio. La absorcin del primero, por esta va es por ingesta accidental, y no se absorbe ms del 0,01%, por lo que sus efectos txicos son prcticamente inexistentes. El Hg2+, sin embargo, se puede absorber hasta un 15%, y las especies orgnicas hasta el 80%, por lo que potencialmente son muy 12

txicas. Va respiratoria, por inhalacin directa, se absorben dos especies presentes en la atmsfera, el Hg metal en forma de vapor y el HgO; este ltimo en forma de partculas. La absorcin de stas es del orden de un 80-90%, por lo que aqu si que suponen un peligro toxicolgico los vapores de Hg, por su alta absorcin. Por ltimo, destacar la difcil absorcin drmica de las especies inorgnicas de mercurio8. Las especies orgnicas de mercurio son de metabolizacin intracelular, mientras que las inorgnicas, se disuelven fcilmente en el plasma, sobre todo el Hg2+. En la tabla I, vemos la relacin medio intra/extracelular de diferentes especies de mercurio, subrayando el alto valor del metilmercurio y el ms bajo del Hg2+, de acuerdo con la afirmacin anterior.Tabla I.- Relaciones de mercurio intra/extracelulares.

Especie CH3Hg+ Hg2+ Hg

Hemates/Plasma 10 0,4 2

Por tanto, las especies inorgnicas, deben ser ms fciles de eliminar, ya que se unen en el plasma a cistena, formando un complejo plasmtico, que se elimina por rin, en forma de acetil cisteinato soluble. Sin embargo, las especies orgnicas R-Hg, son de muy difcil eliminacin, con periodos de semieliminacin muy largos, de hasta 69 das. Adems, pueden atravesar la barrera hematoenceflica, y producen encefalopatas graves9. En la figura 7 se muestra el t del metilmercurio, en sangre y en un capilar. La cantidad acumulada crece rpidamente al principio de la exposicin y se sostiene a los 69 das (tiempo de semieliminacin). En el mercurio metal la vida plasmtica media es ms baja, de 23-40 das10. En la figura 8, se muestra un esquema completo del proceso LADME del mercurio, en donde se aprecia, que los sitios de almacenaje preferidos del mercurio, son el hueso, donde la especie inorgnica Hg2+ puede sustituir isomrficamente al 13

Ca2+ en la hidroxiapatita, el pelo, el hgado, donde se une a una metalotionena de almacenaje, y en el cerebro y placenta, donde penetran las especies mercuriales orgnicas y producen efectos muy txicos, como hemos comentado anteriormente. La presencia del mercurio en la placenta es indicativo de los efectos teratgenos que presenta.

Hg mg/Kg1200 1000 800 600 400 200 0

69 DAS

CAPILAR SANGRE

0 1 2 3 4 5 6 7 8Das

Figura 6.- Periodos de semieliminacin (t) del metilmercurio en sangre y en un capilar. Para una ingesta diaria de 10 g.

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METABOLISMO DEL HgVIA GASTROINTESTINAL VIA RESPIRATORIA

Hg2+ R-Hg

METABOLISMO

Hg HgO

PLASMA CISTEINATO Hg2+ ERITROCITOS-RHg PLACENTA CEREBRO HIGADOACETIL CISTEINATOHg2+

RIN

TERATGENO PARTE DE HgMETALOTIONEINA

ELIMINACIN

HUESO PELO

ALMACENAJE

R-Hg

Hg2+

Figura 7.- Proceso LADME para el mercurio.

Toxicologa del mercurioLa toxicologa del mercurio es diferente, segn su especie qumica, y si la intoxicacin es aguda o crnica. Intoxicaciones agudas11,12,13 El Hg metal presenta un cuadro clnico de debilidad, escalofros, sabor metlico, nauseas, vmitos, diarrea, tos y opresin torcica. Basta una exposicin breve al vapor de Hg para producir los sntomas en pocas horas. El Hg2+ precipita protenas de las mucosas y da un aspecto ceniciento a la boca, faringe e intestino, con dolor intenso y vmitos por el efecto corrosivo sobre la mucosa del estmago, que produce shock y muerte. La recuperacin se produce solo con un tratamiento rpido. Los derivados orgnicos no suelen producir intoxicaciones agudas, y cuando stas tienen lugar son irrecuperables y producen la muerte del individuo. 15

Intoxicaciones crnicas14,15,16 El Hg metal, produce efectos neurolgicos y el llamado sndrome vegetativo astnico, cuyos efectos son: bocio, taquicardia, pulso lbil, gingivitis, irritabilidad, temblores, prdida memoria y salivacin intensa. Estos efectos son reversibles. El Hg2+, presenta un cuadro clnico de fuerte sabor metlico, estomatitis, gingivitis, aflojamiento de dientes, aliento ftido, as como una toxicidad renal grave, por necrosis tubular renal. Tpica de los efectos txicos de este catin, y de los calomelanos es la llamada enfermedad rosa o acrodinia17, que es una reaccin de hipersensibilidad, con eritema en extremidades trax y cara, fotofobia, taquicardia y diarrea. Estos cuadros clnicos presentan una buena recuperacin. Los derivados orgnicos producen una reduccin del campo visual irreversible, dificultad auditiva, as mismo irreversible, ataxia, parlisis y muerte. Los efectos, dependen de la dosis, producindose los dos primeros a bajas concentraciones, y los ltimos a altas concentraciones del txico. Adems son teratgenos, y afectan al feto, con retardo mental y deficiencias neuromusculares.

El mercurio como contaminante del medio ambienteEl mercurio, es un reconocido contaminante domstico. Es un contaminante de las ciudades, eliminndose por las alcantarillas del orden de 200-400 Kg/hab/ao. Tambin es un contaminante agrcola, habindose utilizado el fenilmercurio, como conservante de granos de cereales, lo que dio lugar a una conocida tragedia en Iraq18 por consumo de pan contaminado con fenilmercurio, con miles de afectados. Es un importante contaminante atmosfrico, sobre todo en zonas altamente industrializadas, donde hay una muy fuerte contaminacin por la combustin de carbn y combustibles fsiles, lanzndose a la atmsfera hasta 3.000 T/ao de Hg. La contaminacin ms importante proviene de las industrias electrolticas de produccin de cloro y lcalis, lo que da lugar a una concentracin atmosfrica de Hg elevada, del orden de 20 ng/m3. Sin embargo, las especies de Hg presentes en la atmsfera, son 16

inorgnicas y por tanto, de menor toxicidad que las orgnicas, aunque por el ciclo del agua pasan a la litosfera y son biotransformadas a metil mercurio, muy txico. La contaminacin atmosfrica de Hg, es un problema global, ya que por los movimientos atmosfricos, se transfiere desde los focos de contaminacin, a otras partes del planeta. Este hecho, se puede apreciar en la figura 9, donde se muestra la concentracin de mercurio en el hemisferio norte, un da de agosto y 15 das despus, observando que la zona roja (mayor concentracin de Hg), vara del primer da al da 15. Es por tanto un peligroso contaminante ambiental19.

Figura 8.- Concentraciones de Hg en el hemisferio norte, tomadas por el satlite Nimbus 7 de la NASA. En rojo, las concentraciones mayores y en verde las menores.

La contaminacin de las aguas por el mercurio tambin es importante, bien debido a los vertidos residuales de las industrias productoras de cloro y lcalis, o por residuos procedentes de papeleras e industrias de celulosa, donde se utiliza el fenilmercurio como protector de la pulpa de celulosa, adems del arrastre de la contaminacin atmosfrica por el ciclo del agua. Se estima que la concentracin de 17

mercurio, por esta ltima fuente es del orden de 0,02-1 ng/mL, en ros y lagos, y de 0,3 ng/mL, en las aguas marinas; siendo mucho mayores, en las mediaciones de las industrias de cloro o lcalis y en las papeleras. Las intoxicaciones masivas en Japn, en la baha de Minamata son un ejemplo de vertidos industriales que contaminan a las aguas de Hg y su bioconcentracin en los peces20.

Anlisis y localizacin de la contaminacin por mercurioLa primera identificacin de metilmercurio en pescado, se produjo en un lucio del bltico en 1965, realizando su anlisis por espectrografa de masas, lo que supuso de hecho, el descubrimiento de la cadena trfica del Hg. El lmite mximo de Hg encontrado en pescado fresco es de 1.000 ng/g de Hg. La bioconcentracin en peces, supone el traslado al hombre por las cadenas trficas del metilmercurio. En una dieta normal, podemos encontrar hasta 5ng/g de Hg, que se incrementa en una dieta alta en pescado hasta 650 ng/g de Hg, el cual es concentrado en tejidos y rganos. El anlisis por activacin neutrnica supuso una revolucin, ya que permite detectar concentraciones de Hg