Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen Friedrich ... · Schwangerschaftswoche (SSW)...
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Aus der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann Doppler der Uterinarterien in Kombination mit maternal anamnestischen und biochemischen Faktoren als Screening-Test für Präeklampsie und intrauterine Wachstumsrestriktion am Ende des ersten Trimesters Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Miriam Scheffler aus Schwabach
Transcript of Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen Friedrich ... · Schwangerschaftswoche (SSW)...
Aus der
Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann
Doppler der Uterinarterien in Kombination mit mater nal anamnestischen
und biochemischen Faktoren als Screening-Test für P räeklampsie und
intrauterine Wachstumsrestriktion am Ende des erste n Trimesters
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Miriam Scheffler
aus
Schwabach
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Univ ersität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler
Referent: Priv.-Doz. Dr. Peter A. Fasching
Korreferent: Prof. Dr. M. W. Beckmann
Tag der mündlichen Prüfung: 21. Januar 2011
Für alle, die ihr Leben in den Dienst des medizinis chen Fortschritts gestellt haben
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung ................................. ................................................................................ 1
2. Einleitung...................................... ........................................................................................... 5
2.1 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen...... ........................................................... 5 2.1.1 Einteilung und Klassifizierung.......................................................................................... 5 2.1.2 Pathophysiologie ............................................................................................................. 9
2.1.2.1 Physiologische und pathologische Plazentation ...................................................... 9 2.1.2.2 Die Rolle des Endothels ......................................................................................... 12 2.1.2.3 Andere pathophysiologische Einflüsse .................................................................. 14 2.1.2.4 Organmanifestationen (Mutter) .............................................................................. 15
2.1.3 Folgen und Bedeutung der HES.................................................................................... 16 2.1.3.1 Kindliche Folgen..................................................................................................... 16 2.1.3.2 Mütterliche Probleme ............................................................................................. 17
2.1.4 Therapie und Prävention hypertensiver Erkrankungen in der Schwangerschaft .......... 18
2.2 Prädiktoren für das Auftreten von Schwangerscha ftserkrankungen............................ 19 2.2.1 Doppler .......................................................................................................................... 20 2.2.2 Doppler in Kombination mit anderen Methoden ............................................................ 22 2.2.3 Frühzeitige Veränderungen von Laborparametern ....................................................... 23
2.3 Fragestellung der Arbeit....................... .............................................................................. 24
3. Material und Methoden........................... .............................................................................. 26
3.1 Studienkollektiv............................... .................................................................................... 26 3.1.1 Rekrutierung der Patientinnen....................................................................................... 26 3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien ......................................................................................... 26 3.1.3 Patientinnenkollektiv ...................................................................................................... 27
3.2 Erhobene Parameter ............................. .............................................................................. 29 3.2.1 Anamnese...................................................................................................................... 29 3.2.2 Ultraschalluntersuchung der Arteriae uterinae .............................................................. 29 3.2.3 Erfassung des Schwangerschaftsausgangs.................................................................. 31 3.2.4 Definition der Zielkriterien .............................................................................................. 31
3.3 Statistische Überlegungen...................... ........................................................................... 32
4. Ergebnisse ...................................... ...................................................................................... 33
4.1 Deskriptive Statistik mit demographischen Daten der Patientinnen............................. 33
4.2 Univariate Analyse ............................. ................................................................................. 34
4.3 Multivariate Analyse ........................... ................................................................................ 38
5. Diskussion...................................... ....................................................................................... 41
6. Literaturverzeichnis............................ .................................................................................. 50
7. Abkürzungsverzeichnis ........................... ............................................................................ 61
8. Danksagung ...................................... .................................................................................... 63
9. Lebenslauf ...................................... ....................................................................................... 64
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1. Zusammenfassung
Doppler der Uterinarterien in Kombination mit mater nal anamnestischen
und biochemischen Faktoren als Screening-Test für P räeklampsie und
intrauterine Wachstumsrestriktion am Ende des erste n Trimesters
Hintergrund und Ziele:
Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft (HES) wie zum Beispiel
Präeklampsie machen einen hohen Anteil an der perinatalen Morbidität und
Mortalität bei Mutter und Kind aus. Sie manifestieren sich klinisch meist erst ab
dem letzten Schwangerschaftsdrittel. Aus vielen Studien weiß man inzwischen,
dass die Veränderungen des mütterlichen Endothels, die für die Pathogenese
dieser Entität entscheidend sind, bereits in der Frühschwangerschaft auftreten.
Zudem ist bekannt, dass bestimmte anamnestische und konstitutionelle
Voraussetzungen der Mutter die Wahrscheinlichkeit einer HES erhöhen. Ein
frühes Erkennen einer HES verbessert die mütterliche und kindliche Prognose.
Ziel unserer Studie war es, eine Screening-Methode zu finden, die bereits in der
Frühschwangerschaft Patientinnen mit einem erhöhten Risiko für eine HES
identifizieren kann.
Methoden:
Im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie wurde bei 120
Schwangeren in der 12.-14. Schwangerschaftswoche per Fragebogen eine
Reihe von anamnestischen und konstitutionellen Daten erhoben, insbesondere
wurden sie nach dem Auftreten von HES in einer früheren Schwangerschaft
befragt. Außerdem erfolgte am selben Tag eine Blutentnahme zur Bestimmung
der Werte von Hämatokrit und Cystatin C und eine dopplersonographische
Untersuchung der Arteriae uterinae mit Ausmessung von
Flusswiderstandskennzahlen. Nach dem Ende der Schwangerschaft wurde,
wiederum per Fragebogen, erfasst, bei welchen Probandinnen in dieser
Schwangerschaft HES aufgetreten waren. Uni- und multivariat wurde dann
untersucht, inwieweit die in der Frühschwangerschaft erhobenen Daten mit
später eintretenden Komplikationen korrelierten.
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Ergebnisse und Beobachtungen:
Beim Vergleich beider Gruppen (Auftreten von HES vs. kein Auftreten von HES)
zeigten sich in der Gruppe der Erkrankten höhere Werte für Gewicht (p=0,018)
und BMI (p=0,019). Auch zeigten sich in der Gruppe der Erkrankten signifikant
häufiger Frauen, die in einer letzten Schwangerschaft ein HELLP-Syndrom
(p=0,010) oder eine Präeklampsie (p=0,002) erlitten hatten sowie Frauen, die
bei der Doppler-Ultraschalluntersuchung Flussstörungen der Arteriae uterinae
mit einem so genannten beidseitigen Notch (p=0,011) aufwiesen. Die
multivariate Analyse zeigte weiterhin einen Trend für niedrigere BMI-Werte in
der Kontrollgruppe (p=0,049). Hinsichtlich der Werte für Hämatokrit und
Cystatin C und in der Kombination der verschiedenen Methoden unterschieden
sich beide Gruppen nicht.
Praktische Schlussfolgerungen:
Wir konnten zeigen, dass sich bereits in der Frühschwangerschaft
Risikopatientinnen identifizieren lassen. Ein besonderer Stellenwert kommt der
anamnestischen Erfassung früherer HES zu. Weiterhin sollten Schwangere mit
einem hohen Körpergewicht sowie mit einem beidseitigen Notch in der Doppler-
Untersuchung der Uterinarterien engmaschig kontrolliert werden. Um genaue
Aussagen zur Sensitivität und Spezifität dieser Methoden machen zu können,
sind jedoch kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen nötig.
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Summary
Doppler analysis of the uterine arteries in combina tion with maternal
medical history and biochemical markers as a screen ing test for
preeclampsia and intrauterine growth restriction at the end of the first
trimester
Background and aims:
Hypertensive complications of pregnancy like preeclampsia are accountable for
a high percentage of the perinatal morbidity and mortality of both mother and
child. Clinical manifestations commonly do not appear before the last trimester
of pregnancy. Many studies have shown that changes of the maternal
endothelium, which are crucial for the pathogenesis, already occur in early
pregnancy. Furthermore we know that certain factors of maternal medical
history enlarge the risk for hypertensive complications. An early detection
improves the prognosis for mother and child. The aim of our study was to find a
screening method that is able to identify patients with a high risk for
hypertensive complications at an early stage of pregnancy.
Methods:
In a prospective study we collected data concerning the medical history of 120
pregnant women in their 12th to 14th week of pregnancy by a paper based
questionnaire. We had a special interest in the occurrence of hypertensive
complications in a former pregnancy. At the same examination we measured
the serum levels of cystatine C and the hematocrit from the serum and
performed a Doppler ultrasound of the uterine arteries to obtain the blood flow
resistance indices. After the completion of the pregnancy we obtained the
information who of the women had developed hypertensive complications;
according to this information we assigned the women to the case or the control
group. Later we examined through uni- and multivariate analysis the correlation
between the recorded data in the early pregnancy and the occurrence of
hypertensive complications.
4
Results:
Comparing both groups (development of a hypertensive disorder vs. no
hypertensive disorder), we found a higher body weight (p=0,018) and BMI
(p=0,019) in the case group (women with hypertensive complications). In the
group of patients with hypertensive disorders there was as well a higher
percentage of women who had suffered from HELLP syndrome (p=0,010) or
preeclampsia (p=0,002) in a former pregnancy and of women who presented
bilateral notching in the Doppler ultrasound (p=0,011). The multivariate analysis
furthermore showed a lower BMI in the control group of healthy women
(p=0,049). There was no significant difference between the groups regarding
cystatine C and hematocrit and in the combination of all methods.
Conclusions:
We could show that some patients at risk of developing a hypertensive
complication can be identified in early pregnancy. It is of great importance to
ask for the prevalence of these complications in a former pregnancy. Pregnant
women with high body weight or bilateral notching in the Doppler investigation
of the uterine arteries should be monitored closely. To allow precise statements
relating to the sensitivity and specifity of these methods, controlled studies with
larger populations will be necessary.
5
2. Einleitung
2.1 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen
Unter dem Begriff „hypertensive Schwangerschaftserkrankungen“ (HES) wird
eine Reihe von Erkrankungen zusammengefasst, die ausschließlich in
Verbindung mit einer Schwangerschaft auftreten und deren gemeinsames
Merkmal die Hypertonie ist. Derartige Komplikationen des
Schwangerschaftsverlaufs sind schon sehr lange bekannt. Bereits vor 3000
Jahren wurden diese Erscheinungen im ägyptischen Kahun-Papyrus
beschrieben [88]. Bis heute sind die ätiologischen und pathogenetischen
Faktoren noch nicht vollständig bekannt, obwohl seit vielen Jahrzehnten
intensiv zu diesem Thema geforscht wird. Der Krankheits-Komplex umfasst die
Gestationshypertonie, die Präeklampsie und als besonders schwere
Verlaufsformen das HELLP-Syndrom und die Eklampsie.
In Deutschland liegt die Prävalenz der HES bei ca. 5-7% aller
Schwangerschaften [19].
2.1.1 Einteilung und Klassifizierung
Im Verlauf der wissenschaftlichen Arbeit zu HES versuchten verschiedene
Organisationen und Gruppen, zu einer einheitlichen Klassifizierung zu
gelangen. Am weitesten verbreitet ist heute die Einteilung der International
Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP); sie wurde auch
von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der Fédération Internationale
de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO) akzeptiert. Die ISSHP berücksichtigt in
ihrer Einteilung in erster Linie klinische Merkmale und soll in der aktualisierten
Version aus dem Jahr 2001 der vorliegenden Arbeit zugrunde liegen [10].
Daneben existiert noch eine ältere Einteilung des American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG), die vorwiegend auf
pathogenetischem Hintergrund basiert [41]. Nachfolgend sollen die
verschiedenen Ausprägungen der HES näher beschrieben werden.
6
Chronische Hypertonie ist definiert als Bluthochdruck, der vor der 20.
Schwangerschaftswoche (SSW) auftritt und länger als 6 Wochen post partum
bestehen bleibt. Eine Schwangerschaft kann aufgrund der vielfältigen
Veränderungen im mütterlichen Organismus zur Demaskierung einer
präexistenten Erkrankung führen. In 95% der Fälle ist die Hypertonie essenziell,
nur in 5% der Fälle können die Ursachen gefunden werden. Die leichte
chronische Hypertonie in der Schwangerschaft stellt keine Gefährdung für
Mutter und Kind dar. Sie ist immer als Differentialdiagnose einer HES in
Erwägung zu ziehen [10].
Die Gestationshypertonie (auch schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, SIH)
beschreibt einen nach der 20. Schwangerschaftswoche erstmalig auftretenden
Bluthochdruck ohne Proteinurie bei einer zuvor normotensiven Patientin, der
sich spätestens 12 Wochen nach der Geburt wieder normalisiert. Als
pathologisch für den diastolischen Blutdruck gilt dabei ein einmalig gemessener
Wert ≥ 110 mmHg oder bei zweimaliger Messung im Abstand von 4-6 Stunden
Werte ≥ 90 mmHg [10].
Eine Schwangerschafts-Proteinurie liegt vor, wenn die Eiweißausscheidung
0,3 g/l im 24-h-Sammelurin bei einer zuvor nicht proteinurischen Schwangeren
übersteigt [10].
Präeklampsie , auch proteinurische Hypertonie genannt, bezeichnet das
gleichzeitige Auftreten von Gestationshypertonie und Proteinurie.
Klinisch äußert sich die Präeklampsie meist durch Hypertonie und das Auftreten
von starken Ödemen. Mit zusätzlichen Untersuchungen lassen sich ein
verminderter uteroplazentarer Blutfluss, Hämokonzentration, endotheliale und
renale Dysfunktion (v. a. Proteinurie) und eine gestörte Thrombozytenfunktion
nachweisen [22, 25]. Zusätzlich können im Rahmen der Multisystemerkrankung
noch viele weitere Symptome hinzutreten.
Man unterscheidet verschiedene Schweregrade: [65, 66]
A) Die milde Präeklampsie zeigt keine Symptome der schweren Verlaufsform.
B) Die schwere Präeklampsie geht einher mit Hypertonie ≥160/110 mmHg,
Proteinurie >3 g/24h und einer intrauterinen Wachstumsrestriktion (IUGR).
7
Gelegentlich treten weitere Komplikationen wie Nierenversagen oder Oligurie,
Koagulopathie, Schädigung von Leber oder Zentralnervensystem auf. Die
Ausprägung der Ödeme scheint keine prognostische Aussagekraft zu haben
[81].
Hinsichtlich der unterschiedlichen Prognose empfiehlt sich eine weitere
Unterteilung in eine Frühform (early onset), die bereits vor der 30.
Schwangerschaftswoche klinisch evident wird, und eine Spätform (late onset).
Die Inzidenz der HES in Deutschland beträgt ca. 3-5% bei Nulliparae und 0,5%
bei Multiparae ohne vorausgegangene Gestose [93]
Eine Pfropf-Präeklampsie liegt vor, wenn zu einer präexistenten chronischen
Hypertonie in der Schwangerschaft eine Proteinurie hinzutritt. Diese Form der
Präeklampsie geht mit einer deutlich schlechteren Prognose für Mutter und Kind
einher [81].
Spezifische Komplikationen, zu denen es im Rahmen einer schweren
Präeklampsie kommen kann, sind das HELLP-Syndrom und die Eklampsie [65,
66].
Das HELLP-Syndrom bezeichnet einen Symptomenkomplex aus
H hemolysis (Hämolyse)
EL elevated liver enzymes (erhöhten Leberenzymwerten) und
LP low platelets (erniedrigter Thrombozytenzahl).
Der Begriff wird seit 1982 benutzt, aber erst 1986 nahm die ISSHP eine genaue
Definition der laborchemischen Veränderungen vor: Ein HELLP-Syndrom liegt
vor, wenn der Serumspiegel der Transaminasen GOT und GPT sowie der LDH
um mehr als die 2- bis 3fache Standardabweichung von der Norm erhöht ist.
Außerdem muss eine Thrombozytopenie mit weniger als 100.000
Thrombozyten pro Mikroliter bestehen Die Hämolyse zeigt sich am deutlichsten
in einem erniedrigten Haptoglobinspiegel [10].
Klinisches Leitsymptom ist der rechtsseitige Oberbauchschmerz, der durch die
Kapselspannung der vergrößerten Leber entsteht. Aus dem HELLP-Syndrom
8
können sich lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln wie eine
disseminierte intravasale Gerinnung, eine Niereninsuffizienz, eine intrakranielle
Blutung oder ein Lungenödem [80]. Eine Besonderheit ist, dass das HELLP-
Syndrom auch vor der 20. Schwangerschaftswoche und in 10-30% der Fälle bis
6 Tage [82, 95] nach der Geburt auftreten kann. Von den HELLP-Patientinnen
sind 52-81% Erstgebärende [55]. Die schwerste Komplikation ist die Entstehung
von subkapsulären Leberhämatomen mit nachfolgender Leberruptur; sie geht
mit einer mütterlichen Mortalität von 35% und einer fetalen Mortalität von 62-
77% einher [55]. 21% aller HELLP-Syndrome treten ohne vorherige Anzeichen
einer Präeklampsie auf, im Einzelnen 2% ohne Hypertonie, 5-15% ohne
Proteinurie und 15% ohne eines der beiden Symptome. Die Prävalenz beträgt
0,17-0,85 % aller Lebendgeburten [55, 82, 83]. Bei Patientinnen mit manifester
Präeklampsie muss in 4 - 35% der Fälle mit der Entwicklung eines HELLP-
Syndroms gerechnet werden [83, 99].
Als Eklampsie bezeichnet man generalisierte, tonisch-klonische Krampfanfälle
durch zerebrale Minderperfusion ohne vorbestehende konvulsive
Erkrankungen. 28% der Eklampsien treten erst drei Tage nach der Geburt auf,
44% erst nach der ersten Woche nach der Geburt. Bis zu 38% der Patientinnen
zeigen vorher keine Symptome der Präeklampsie [93]; nach Douglas [21] sind
11% der Patientinnen vor der Eklampsie symptomfrei, bei 10% ist im Vorfeld
lediglich eine Proteinurie aufgefallen. Die Prävalenz in der Schwangerschaft
konnte durch die verbesserte Überwachung stark gesenkt werden und liegt jetzt
bei 0,03-0,1% [82]. Durch Komplikationen wie Laryngospasmus, Atemstillstand
und Aspiration liegt die mütterliche Mortalität bei 2-5%, die kindliche Mortalität
bei 20% [55]. Prodromi für das Auftreten eklamptischer Anfälle können
Sehstörungen, Kopfschmerzen und die Verbreiterung der Reflexzonen sein.
Differentialdiagnostisch muss bei einer Hypertonie, die im Rahmen der
Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen erstmals auffällt, immer auch an
andere Ursachen gedacht werden, zum Beispiel an eine Nephropathie oder
Nierenarterienstenose, den Formenkreis der Kollagenosen, eine Hyperthyreose
oder ein Phäochromozytom.
9
2.1.2 Pathophysiologie
2.1.2.1 Physiologische und pathologische Plazentati on
Die Implantation der Blastozyste beginnt etwa am 7. Tag nach der Befruchtung.
Es erfolgt die Aufteilung in Embryoblast und Trophoblast; letzterer gliedert sich
in einen zellulären Zytotrophoblasten und in einen Synzytiotrophoblasten. Zur
Etablierung des uteroplazentaren Kreislaufs muss der Trophoblast in der
mütterlichen Dezidua verankert werden. Außerdem müssen die mütterlichen
Gefäße so verändert werden, dass ein Niedrigdrucksystem mit hohem Blutfluss
und geringem Widerstand entsteht. In einer physiologischen Schwangerschaft
geschieht dies durch die Invasion der Trophoblastzellen in die mütterlichen
Spiralarterien. Dabei gibt es zwei Phasen:
Die erste Phase findet nach Schneider [93] in der 8.-12., nach Carbillon [13] in
der 4.-10. Schwangerschaftswoche statt. Die Invasion ist vorwiegend interstitiell
und auf die innere Deziduaschicht begrenzt. Die Spiralarterien werden eröffnet.
Die zweite Phase beginnt etwa in der 14.SSW und ist bis zur 22.-24. SSW
abgeschlossen [93]. In dieser Phase erfolgt auch die endovasale Invasion, die
die myometranen Anteile der Spiralarterien mit erfasst, und der Umbau der
Gefäßwand: Die muskuloelastischen Fasern der Gefäßwand werden
aufgelockert und durch Bindegewebsfasern ersetzt. Die Trophoblastzellen
ersetzen das Endothel. Dies führt zu einer Erweiterung der Gefäße,
Verminderung des Widerstandes und Erhöhung des Blutflusses. Außerdem
gehen die Rezeptoren des Endothels verloren, so dass die veränderten Gefäße
im Normalfall auf vasokonstriktorische Mediatoren (Vasopressin, Noradrenalin)
weniger stark reagieren [93]. Eine etwas andere Darstellung der zeitlichen
Abläufe findet sich bei Pijnenborg [69]: Seinen Beobachtungen zufolge sind bis
zum Ende des ersten Trimesters die Veränderungen in den dezidualen Anteilen
der Spiralarterien vollendet, in den myometranen Anteilen bis zur 16.
Schwangerschaftswoche.
Bei HES wird vermutet, dass die Trophoblasteninvasion und die Adaptation der
mütterlichen Gefäße unvollständig sind. Vermutlich kann die Invasion zu jedem
Zeitpunkt, sowohl in der ersten als auch in der zweiten Phase, gestört sein.
10
Histologisch konnte die Beteiligung sowohl der myometranen als auch der
dezidualen Abschnitte der Spiralarterien nachgewiesen werden [47]. Als Grund
für die Störung werden zwei Mechanismen diskutiert: eine gestörte
Immuntoleranz der Mutter und eine verminderte invasive Potenz der
extravillösen Trophoblastzellen [84].
Physiologisch wird die Toleranz der Mutter dem Embryo gegenüber durch den
Faktor EPF (early pregnancy factor), der von der Zygote selbst produziert wird,
vermittelt. Bei einer HES hingegen ist die Konzentration dieses Faktors
vermindert. Stattdessen findet man eine generelle Aktivierung des mütterlichen
Immunsystems, v. a. der neutrophilen Granulozyten und des
Komplementsystems [55], die durch verschiedene Zytokine induziert wird [61].
Im Serum lassen sich erhöhte Titer verschiedener autoimmunologischer
Antikörper, zum Beispiel des Anti-Endothel-Antikörpers und des Antikörpers
gegen Tamm-Horsefall-Protein, nachweisen [55]. Diese immunologische
Hypothese wird auch durch epidemiologische Beobachtungen gestützt, die ein
erhöhtes Risiko für HES zeigen, wenn die Mutter vor der Schwangerschaft nur
kurzzeitig Kontakt zu paternalen Antigenen hatte. Dies tritt beispielsweise bei .
Schwangerschaften nach heterologer Insemination auf oder wenn die
Verhütung bisher mit Kondomen erfolgt war [55]. Die erhöhte Inzidenz bei
Primigravidae ist belegt [55]. Unklar ist noch die Rolle des individuellen HLA-
Musters. Reister et al. beschreiben einen Zusammenhang bestimmter HLA-
Muster mit der Prävalenz von HES [8, 84], andere Arbeitsgruppen von Hayward
und Wilton sehen diesen Zusammenhang nicht bestätigt [34, 112].
Die verminderte invasive Potenz der Trophoblasten kann teilweise durch ein
verändertes Integrin-Expressionsmuster erklärt werden [19, 52, 115], das zum
Ausbleiben des für die Schwangerschaft physiologischen Integrinshifts führt.
Eventuell spielen auch matrixauflösende Proteasen eine Rolle [8, 44, 84].
Nachfolgend bleibt die Vasodilatation der myometralen Segmente unvollständig
und der Blutfluss zur Plazenta kann nicht in ausreichendem Maße gesteigert
werden.
Neueste Erkenntnisse legen nahe, dass zwei Formen der Präeklampsie
unterschieden werden müssen [109]: Die frühe Form ist vermutlich durch die
11
oben beschriebene mangelhafte Invasion der Spiralarterien verursacht. Diese
Form der Präeklampsie tritt meist vor der 30. Schwangerschaftswoche in
Erscheinung und macht in der Regel eine Entbindung vor der 34. [73, 75] bzw.
32. [85] Schwangerschaftswoche notwendig. Sie geht mit einer deutlich
schlechteren Prognose für Mutter und Kind einher. Die späte Form wird erst
nahe des errechneten Termins durch eine Alterung der primär regelrecht
entwickelten Plazenta ausgelöst [56].
Andere Mechanismen tragen dazu bei, dass bei HES die Plazenta nicht in
ausreichendem Maß perfundiert wird: Die Reaktivität der Gefäße auf
vasokonstriktorische Stimuli ist deutlich erhöht. Es kommt zu Vasospasmen, die
die Zufuhr an Sauerstoff und Nährstoffen weiter einschränken und in partiellen
Plazentainfarkten resultieren können. Durch die Aggregation von
Thrombozyten, Fibrin und Schaumzellen (fettgefüllten Makrophagen) werden
die Gefäßlumina verlegt; es kommt zur akuten Atheromatose, einer lokal
nekrotisierenden Läsion der Gefäßwand [6].
Zusätzlich findet sich eine unspezifische Aktivierung des Gerinnungssystems.
Nachgewiesen ist eine verstärkte Aktivität, also Aggregationsneigung, und
verkürzte Lebensdauer der Thrombozyten, die zur Entstehung von
Mikrothromben führt. Diese verstärkte Aktivierung äußert sich in der Erhöhung
verschiedener Marker, z. B. Fibronektin, ß-Thromboglobulin und Thromboxan
[61] und der Abnahme der Thrombozytenzahl als Ausdruck des Verbrauchs. Zu
einer disseminierten intravasalen Gerinnung kommt es aber nur in seltenen,
schweren Fällen. Auch die plasmatische Gerinnung zeigt erhöhte Aktivität.
Beobachtet wurde auch das Ausbleiben der physiologischen Hämodilution in
der Schwangerschaft. Das Plasmavolumen ist reduziert, da aus dem
Extrazellularraum nicht genug Flüssigkeit in die Gefäße einströmt. Der relative
Hämatokritanteil ist erhöht [88], was die Rheologie des Blutes zusätzlich
verschlechtert.
Lange war nicht klar, wie die lokal begrenzte Läsion der Plazenta durch die
fehlerhafte Trophoblasteninvasion zur generalisierten Endothelaktivierung und
zur Multiorganerkrankung im mütterlichen Organismus führen kann. Folgendes
Modell wird diskutiert: Durch die Hypoxie und die akute Atheromatose in der
Plazenta kommt es zu oxidativem Stress. Es werden vermehrt toxische
12
Endprodukte freigesetzt, z. B. Sauerstoffradikale aus gesteigerter
Lipidperoxidation oder TNFα aus Monozyten. Diese werden in den mütterlichen
Blutkreislauf eingeschwemmt und führen dort zur Aktivierung von Leukozyten
und einer generalisierten Endotheldysfunktion [110, 111]. Hier kommt die
Suszeptibilität des individuellen mütterlichen Organismus gegenüber oxidativer
Schädigung zum Tragen, der auf unterschiedlichen Genotypen beruht.
Diskutiert wird auch die Beteiligung von deportierten Mikrovilli des
Synzytiotrophoblasten oder von durch die Hypoxie vermehrt abgeschilferten
und ins Blut der Mutter eingeschwemmten fetalen Zellen, die durch
immunologische Vorgänge zur Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine, z.
B. TNFα, führen. Die Aktivierung der Koagulation und die Vasospasmen führen
zur Minderperfusion verschiedener Organe.
2.1.2.2 Die Rolle des Endothels
Roberts et al. postulierten als eine der ersten Arbeitsgruppen, dass es sich bei
den HES im Wesentlichen um eine Erkrankung des Endothels handelt. Neuere
Ergebnisse [86] stützen diese Theorie; man geht allerdings eher von einer
Endothelaktivierung als von einem Endothelschaden aus. Das Endothel spielt
zusammen mit dem sympathischen Nervengeflecht der Adventitia und dem
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System die wichtigste Rolle in der Regulation
des arteriellen Gefäßtonus und des Blutdrucks. Es bildet viele vasoaktive
Substanzen, die meist parakrin auf die glatte Muskulatur der Gefäße wirken [7].
Bei HES ist die Balance zwischen endothelialen vasokonstriktorischen (v. a.
Endothelin) und vasodilatatorischen, antiaggregatorischen Substanzen (NO,
Prostazyklin) zugunsten der Konstriktoren verschoben. Zusätzlich ist das
sympathische Nervensystem überaktiviert, was die Sekretion vasoaktiver
Substanzen zusätzlich beeinflusst [79, 94]. Die entscheidende Rolle in
Vasodilatation und Antagonisierung der Konstriktoren fällt dem NO
(Stickstoffmonoxid) zu. Im Tierversuch konnte durch die Verabreichung von
NO-Antagonisten und durch die Hemmung der eNOS-Synthese (in
Endothelzellen gebildete NO-Synthase) während der Schwangerschaft [81] ein
der Präeklampsie sehr ähnliches Krankheitsbild hervorgerufen werden [4, 58,
113]. An Gefäßen präeklamptischer Patientinnen konnte in vitro eine
verminderte NO-Synthese nachgewiesen werden. Andererseits gibt es auch
13
Hinweise, dass in der Plazenta das NO-System eher aktiviert ist, um der durch
andere Pathomechanismen verursachten Minderperfusion entgegenzuwirken
[7]. Andere vasodilatatorische Substanzen wie Prostazyklin werden vermindert,
vasokonstriktorische Substanzen wie Endothelin und Thromboxan II hingegen
vermehrt gebildet. Die endotheliale Imbalance wird zusätzlich durch die
Sauerstoffradikale aus der verstärkten Lipidperoxidation verstärkt [30, 81].
Durch den Prostazyklinmangel ist die Reaktivität auf die Vasokonstriktoren
Angiotensin II und Katecholamine erhöht [81]. Das Endothel vermittelt auch die
bei HES erhöhte Sensitivität gegenüber Angiotensin II und Norepinephrin, die
ebenfalls vasokonstriktorisch wirken.
Die Beurteilung der Relevanz einzelner Mechanismen im Gesamtgeschehen ist
schwierig, eine Übersicht findet sich bei Friedberg [24].
Auch für die Hämostase hat das Endothel eine wichtige Bedeutung: Es
verhindert den aggregationsauslösenden Kontakt zwischen Thrombozyten und
der Gefäßmuskulatur, und endothelial gebildetes NO und Prostazyklin wirken
der Aggregation der Blutplättchen entgegen. Bei der Präeklampsie ist die
Synthese dieser Faktoren reduziert; man findet ein aktiviertes
Gerinnungssystem mit Verbrauch von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und
der Bildung von Mikrothromben. In schweren Fällen kann es zur disseminierten
intravasalen Gerinnung kommen. Auch andere Mediatoren der Hämostase wie
Thrombomodulin, t-PA und Antithrombin III liegen bei der Präeklampsie in
veränderter Konzentration vor.
Bei Patientinnen mit HES weist das Endothel histologische Veränderungen auf:
In den uteroplazentaren Gefäßen ist die Kontinuität der Endothelschicht
unterbrochen [47]. In den Glomerula der Niere erkennt man eine
charakteristische Endothelschwellung, die als „glomeruläre Endotheliose“
bezeichnet wird [28]. Eine weitere Fehlfunktion des Endothels bei HES besteht
in der erhöhten Permeabilität, die möglicherweise durch erhöhte Plasmaspiegel
von VEGF verursacht wird. Diese Erscheinung wird als „leaky vasculature“ [87]
bezeichnet. Der Flüssigkeitsverlust in subendotheliale Depots führt zusammen
mit der intravasalen Koagulation und der Endothelschwellung zu
Hämokonzentration und Verschlechterung der Rheologie des Blutes mit
erhöhter Thromboseneigung [35].
14
Zelluläres Fibronektin ist ein biochemischer Marker für die Endothelaktivierung
und lässt sich bei Schwangeren mit HES in erhöhter Konzentration im Serum
nachweisen [103].
2.1.2.3 Andere pathophysiologische Einflüsse
Es gibt eine Reihe von bekannten Risikofaktoren, die zur Entwicklung einer
HES prädisponieren.
Schon lange bekannt ist das Wiederholungsrisiko nach einer Schwangerschaft
mit HES. Die Zahlen hierfür variieren stark; Martius [55] gibt die
Wahrscheinlichkeit einer Wiederholung nach leichter Präeklampsie mit 19,5%,
nach schwerer Präeklampsie mit 25,9% an. Besonders hoch ist das Risiko bei
Auftreten der Erkrankung in der vorausgehenden Schwangerschaft vor der 30.
Schwangerschaftswoche, bei systolischen Blutdruckwerten über 160 mmHg
und wenn Hypertonie oder Proteinurie noch 10 Tage post partum nachweisbar
waren. Nach einer schweren Präeklampsie im 2. Trimester ist das
Wiederholungsrisiko für eine gleiche Komplikation in der nachfolgenden
Schwangerschaft bis zu 65% [64].
Wie bereits erwähnt, sind auch genetische Einflüsse an der Entstehung der
HES beteiligt. Diese betreffen die Kompatibilität zwischen mütterlichem und
kindlichem Genotyp. Außerdem geht man davon aus, dass die durch
genetisches Imprinting determinierte Suszeptibilität des mütterlichen Endothels
gegenüber oxidativ schädigenden Agenzien eine entscheidende Rolle in der
Pathogenese spielt. Auf den Chromosomen 1, 3, 9 und 18 konnten bisher
Anhaltspunkte für solche Suszeptibilitäts-Genloci gefunden werden. Außerdem
vermutet man die Beteiligung eines veränderten Angiotensinogen-Moleküls [20,
93]. Umstritten ist der Einfluss des HLA-Systems: Bei Patientinnen mit HES
findet man gehäuft HLA-DR1, 3 und 4; diese Allele sind assoziiert mit einer
erhöhten TNFα-Produktion auf entsprechende Stimuli [81]. Heute wird aber ein
direkter Einfluss des HLA-Systems für westeuropäische Bevölkerungsgruppen
ausgeschlossen [88]. Aktuelle genetische Untersuchungen konzentrieren sich
auf das NO-Synthasesystem. Man vermutet einen Polymorphismus des Gens
für die Codierung der eNOS auf Chromosom 7q36, der zur Entwicklung einer
Präeklampsie prädisponiert [2].
15
Ein Hinweis auf die genetische Komponente ist auch die familiäre Häufung: Das
Risiko einer Nullipara beträgt 20-25%, wenn ihre Mutter eine Präeklampsie
hatte, und sogar 35-40%, falls ihre Schwester eine HES erlitten hat; damit liegt
das Risiko vier- bis sechsfach höher als bei einer Schwangeren mit unauffälliger
Familienanamnese [81]. Es findet sich eine Häufung der Erkrankung in
bestimmten ethnischen Gruppen wie z. B. bei Afroamerikanerinnen.
Prädisponierend für die Entwicklung einer HES sind in besonderem Maße auch
hereditäre oder erworbene Störungen der Blutgerinnung. In der Gruppe von
Patientinnen mit schweren und frühen Präeklampsien und HELLP-Syndrom
wurden im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöhte Inzidenzen von
APC-Resistenz und der Faktor-V-Leiden-Mutation nachgewiesen [81].
Antiphospholipid-Antikörper sind in 16-19% der Fälle mit HES assoziiert und
korrelieren mit niedrigen Geburtsgewichten [19].
Andere prädisponierende Faktoren sind Schwangerschaften mit erhöhtem
Plazentavolumen, ein erhöhter Testosteronspiegel [88], chronische
Autoimmunkrankheiten [43] sowie vorbestehende Krankheiten, die das
Endothel schädigen wie z. B. Diabetes mellitus, erhöhte Insulinresistenz,
chronische Hypertonie [14], Nephropathien, ein erhöhter Body Mass Index [97]
und Nikotinabusus vor der Schwangerschaft [98].
2.1.2.4 Organmanifestationen (Mutter)
Die generalisierte Endothelaktivierung führt zu einer verminderten Perfusion
beinahe aller mütterlichen Organe [88]. Die klinischen Symptome, die im
Folgenden in Anlehnung an Schneider [93] dargestellt werden, sind Ausdruck
der Störung in den Organsystemen, die am empfindlichsten sind, vorzugsweise
Niere und Zentralnervensystem.
Ein Leitsymptom ist die arterielle Hypertonie mit Verlust der zirkadianen
Rhythmik und des nächtlichen Blutdruckabfalls. Selten kommt es zu anderen
Störungen des kardiovaskulären Systems, wie Linksherzversagen mit
nachfolgendem Lungenödem [93].
Die Beteiligung der Niere äußert sich in einer nichtselektiven Proteinurie durch
erhöhte Endothel-Permeabilität. Sie führt zu starker Ödembildung und selten
auch zu Ergüssen der serösen Häute Perikard und Peritoneum. Histologisch
findet sich die charakteristische „glomeruläre Endotheliose“ [93] mit
16
Fibrinablagerungen und Schwellung der Glomerula. Je nach Schweregrad der
Erkrankung kommt es zu Störungen der tubulären Funktion mit verändertem
Ausscheidungsverhalten und zu Oligurie.
Die Leber ist vor allem im Rahmen des HELLP-Syndroms involviert. Durch
Schwellung des Parenchyms kommt es zu Schmerzen und Übelkeit. Die
gestörte Funktion der Hepatozyten zeigt sich im Anstieg der Transaminasen
und der LDH. In schweren Fällen besteht Lebensgefahr für Mutter und Kind
durch den Einriss von subkapsulären Hämatomen mit nachfolgenden
schwersten Blutungen [93]. Eine Hämolyse entsteht durch mechanische
Schädigung der Erythrozyten bei der Passage durch die verengten
Gefäßlumina.
Das Zentralnervensystem ist auch bei leichten Formen oft mit betroffen. Viele
Patientinnen klagen über Kopfschmerzen und Sehstörungen wie z. B.
Augenflimmern. Allgemein besteht eine Hyperexzitabilität, die sich durch
verbreiterte Reflexzonen nachweisen lässt und bis zur Eklampsie führen kann.
Zusätzlich kommt es zu Mikroblutungen; in schweren Fällen auch zu größeren
intrakraniellen Blutungen und zum Hirnödem [93].
2.1.3 Folgen und Bedeutung der HES
2.1.3.1 Kindliche Folgen
Eine der häufigsten Folgen, die zugleich für das Kind die größte Bedeutung hat,
ist die intrauterine Wachstumsrestriktion (engl. intrauterine growth restriction,
IUGR). Definiert ist sie durch eine Abflachung der Wachstumskurve und ein
daraus resultierendes Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, die nicht
durch konstitutionelle Faktoren wie Größe der Eltern oder Zugehörigkeit zu
einer ethnischen Gruppe erklärt werden kann [92]. Hiervon abzugrenzen ist der
Begriff SGA (small for gestational age), der lediglich ein kindliches
Geburtsgewicht unter der 10. Perzentile für die jeweilige
Schwangerschaftswoche beschreibt, ohne auf den intrauterinen
Gewichtsverlauf einzugehen [46].
17
IUGR kann viele verschiedene Ursachen haben: In 10-20% der Fälle liegt die
Ursache im Embryo selbst (z. B. genetische Aberrationen), in 40% kann die
Ursache nicht geklärt werden [92]. Der verbleibende Anteil von ca. 40-50%
entsteht aus einer mangelhaften Versorgung des wachsenden Embryos mit
Nährstoffen und Sauerstoff durch chronische Plazentainsuffizienz und
vorzeitige Plazentalösung, Plazentainfarkte und diskordante Zottenreifung, wie
sie vor allem im Rahmen der HES auftreten können. Durch chronische
Mangelversorgung des Feten drohen auch hypoxische Organschäden,
Asphyxie und intrauteriner Tod. Um dies zu vermeiden, muss die
Schwangerschaft oft vorzeitig beendet werden. Die mit der Frühgeburtlichkeit
verbundenen Probleme haben einen hohen Anteil an der durch HES
verursachten Mortalität und Morbidität. Insgesamt sind die HES mit 20-25%
eine der häufigsten Ursachen für Frühgeburtlichkeit und perinatale Mortalität
[55].
Neben IUGR und Frühgeburtlichkeit leiden Neugeborene nach einer
pathologischen Schwangerschaft gehäuft unter hämatologischen Störungen
aller drei Zelllinien der Hämatopoese, also Neutro- und Thrombopenie sowie
Anämie; diese treten vor allem nach HELLP-Syndrom auf [55] und implizieren
ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Atemnotsyndroms. Als
Langzeitfolgen der IUGR und der Mangelversorgung wurden neuromotorische
Bewegungsstörungen bis hin zu Zerebralparesen, kognitiven Störungen und ein
bleibender Größen- und Gewichtsrückstand nachgewiesen. Zudem besteht ein
höheres Risiko für mit Endothelschäden assoziierte Erkrankungen im
Erwachsenenalter, insbesondere Arteriosklerose, Hypertonie, Herz-Kreislauf-
Erkrankungen, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus Typ II [92].
2.1.3.2 Mütterliche Probleme
Auch für die Mutter birgt eine Schwangerschaft mit hypertensiven
Komplikationen vielfältige Risiken: Insgesamt stehen die HES mit 12-22% an
zweiter bis dritter Stelle der mütterlichen Mortalität. Gefährdet ist die Mutter vor
allem durch Eklampsie mit einer Mortalität von 2-5% und HELLP-Syndrom mit
einer Mortalität von 3-5% [55]. HES weisen Ähnlichkeiten zu anderen
Erkrankungen mit Endothelschaden auf: Man findet den gleichen
18
Pathomechanismus des oxidativen Stress wie bei Arteriosklerose und Diabetes
mellitus, gleiche Risikofaktoren und als gemeinsames Merkmal die
Dyslipidämie. Dies führt zu einem erhöhten Risiko für diese Erkrankungen im
späteren Lebensalter [88].
Belastend für die Mutter können auch psychologische Aspekte der Erkrankung
sein: Häufig leidet die Mutter unter Versagens- und Schuldgefühlen, fühlt sich
abhängig von den behandelnden Ärzten und Gerätschaften im Krankenhaus.
Aus einer normalen Schwangerschaft wird durch die Diagnose plötzlich eine
Hochrisikosituation. Die unerwartete, frühzeitige Beendigung der
Schwangerschaft erschwert die Bindung zum Kind [93].
2.1.4 Therapie und Prävention hypertensiver Erkrank ungen in der
Schwangerschaft
Bisher stehen keine effektiven, sicheren Methoden zur Prävention der HES zur
Verfügung. Aus pathophysiologischer Sicht sollte an die Stelle der früher
propagierten Kochsalzrestriktion eher eine Kochsalzzulage treten. Eine
Verabreichung von Fischölen zur Steigerung der Prostazyklin-Produktion wurde
ebenfalls diskutiert [96], ein Wirkungsnachweis fehlt bisher. Orale Zufuhr von
Magnesium, Zink und Kalzium konnte die Inzidenz von Präeklampsie nicht
signifikant senken [96].
Ein viel versprechender Ansatz war die Kompensation des oxidativen Stress
durch Supplementierung von Antioxidantien (Vitamin C und E). Zahlreiche
Studien hierzu erbrachten sehr unterschiedliche Ergebnisse: Chappell et al. [16]
konnten bei Frauen mit erhöhtem Risiko für HES eine Senkung der
Erkrankungshäufigkeit nachweisen, eine andere Studie in einem Risikokollektiv
von Beazley et al. hingegen zeigte keine signifikanten Auswirkungen der
antioxidativen Therapie [5]. Auch in einer Gruppe von Nulliparae mit
durchschnittlichem Risiko konnten keine präventiven Effekte nachgewiesen
werden [89]. Es gibt sogar Hinweise, dass unter einer Supplementierung von
Vitamin C und E bei gut ernährten Schwangeren häufiger hypertensive
Komplikationen auftreten [77].
Ebenso konnten Studien zum prophylaktischen Einsatz von Low-Dose-Aspirin
oder Heparin ab der Frühschwangerschaft keine überzeugenden Ergebnisse
liefern [14, 96]; tendenziell zeigte sich eine Wirksamkeit dieser Maßnahmen im
19
Hochrisikokollektiv der Patientinnen, deren vorherige Schwangerschaft
hypertensive Komplikationen aufgewiesen hatte. Dies konnte jedoch von Caritis
et al. [14] nicht bestätigt werden. In einer neueren Studie konnten Bujold et al.
einen protektiven Effekt einer Low-Dose-Aspirin-Therapie, die bereits vor der
16. SSW begonnen wurde, nachweisen. Diese Therapie wurde bei Patientinnen
angewandt, die durch pathologische Dopplerindices im 1. Trimester als
Risikopatientinnen identifiziert wurden [12]. Aus pathophysiologischen
Überlegungen heraus wäre es wünschenswert, möglichst früh die Patientinnen
zu identifizieren, die ein hohes Risiko haben, eine HES zu entwickeln. In
diesem Kollektiv kann dann gezielt nach präventiven Ansätzen gesucht werden.
Dies erklärt den Wunsch nach einer guten Screeningmethode im ersten
Trimester.
Die Therapie der HES ist weitgehend symptomatisch. Sie hat vor allem die
Zielsetzung, schwerwiegende Komplikationen wie Eklampsie, vorzeitige
Plazentalösung, intrazerebrale Blutungen und Leberruptur bei HELLP. bei der
Mutter zu vermeiden Zu den medikamentösen Maßnahmen zählen die
antihypertensive Therapie, vorzugsweise mit α-Methyldopa, und die Prophylaxe
zerebraler Krampfanfälle mit Magnesium. Bei sehr schweren Verläufen, z. B.
des HELLP-Syndroms, und vorliegender Gerinnungsstörung müssen zur
Stabilisierung der Mutter evtl. Blutbestandteile (FFP, Thrombozyten) eingesetzt
werden. Essenziell ist eine engmaschige Überwachung der Patientin, um
Verschlechterungen des Krankheitsbildes und Komplikationen sofort zu
erkennen.
Bis zum heutigen Zeitpunkt gilt die Entbindung als einzige kausale Therapie;
der Festlegung des optimalen Entbindungszeitpunktes kommt eine große
Bedeutung zu. Vor allem, wenn die Erkrankung vor der 34.SSW manifest wird,
müssen mütterliche Risiken durch mögliche Komplikationen gegen die fetalen
Risiken, die mit der Frühgeburtlichkeit einhergehen, gründlich abgewogen
werden.
2.2 Prädiktoren für das Auftreten von Schwangerscha ftserkrankungen
Schon seit vielen Jahrzehnten wird nach Methoden gesucht, wie man
diejenigen Schwangeren erkennen kann, die ein hohes Risiko für die
Entwicklung einer HES und einer IUGR haben. Die typische klinische
20
Symptomtrias Hypertonie, Proteinurie und Ödembildung tritt erst spät im
Krankheitsverlauf auf. Überlegungen zur Pathophysiologie machen jedoch
deutlich, dass die Krankheit schon mit der pathologischen Plazentation ihren
Anfang nimmt. Man geht also davon aus, dass sich eine Reihe von
Veränderungen lange vor der klinischen Manifestation der Erkrankung
nachweisen lassen. Dabei konzentriert man sich hauptsächlich auf den
Nachweis einer verminderten uteroplazentaren Perfusion und biochemischer
Marker des oxidativen Stress.
Funktionstests wie z. B. der Angiotensin II-Belastungstest, der Lagerungstest
oder der isometrische Handgrifftest besitzen zwar eine hohe Sensitivität, zeigen
aber oft falsch-positive Ergebnisse [45].
2.2.1 Doppler
Eine Vielzahl von Studien beschäftigt sich mit der Farbdoppler-Untersuchung
der Arteriae uterinae zur Vorhersage von HES. Dabei werden verschiedene
Kriterien zur Definition eines pathologischen Blutflusses angewandt, meistens
das Vorliegen eines bilateralen Notchings (Einkerbung in der Flusskurve) und/
oder einer der Widerstands-Indizes Pulsatilitätsindex (PI) oder
Widerstandsindex (RI). Die große Mehrheit dieser Studien wurde im 2.
Trimester der Schwangerschaft durchgeführt. Eine Metaanalyse der WHO [17]
aus dem Jahr 2004, die im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimester
durchgeführte Studien einschließt, kommt zu folgenden Ergebnissen: Bestes
Kriterium für einen pathologischen Blutfluss ist das Vorliegen eines bilateralen
Notch, der auch als das am besten reproduzierbare Untersuchungsergebnis gilt
[40]. Bei Patientinnen mit niedrigem anamnestischen Risiko hat er eine sehr
gute Vorhersagekraft: Die pooled likelihood ratio aus 8 Studien beträgt 6,6 für
das Eintreten einer HES (95% CI 5,8 – 7,4) und 0,8 für das Nicht-Eintreten
einer HES (95% CI 0,7 – 0,8). Der bilaterale Notch ist in dieser Kohorte ein
guter Prädiktor für schwere Formen der Präeklampsie, die bereits vor der 34.
SSW klinisch manifest werden. Bei Hochrisikopatientinnen ist die
Vorhersagekraft schlecht, die pooled likelihood ratio aus zwei Studien beträgt
2,8 für das Eintreten einer HES (95 % CI 1,6 – 4,8) und 0,6 (95% CI 0,4 – 1,0)
für das Nicht-Eintreten einer HES. Inzwischen ist die Dopplersonographie der
Arteriae uterinae bei bestimmten Indikationen Teil der Mutterschaftsrichtlinien;
21
bei Schwangeren mit anamnestischem Risiko wird in der 20. und 24. SSW eine
transabdominale Farbdopplersonographie durchgeführt. Die Persistenz des
bilateralen Notch zu diesem Zeitpunkt erhöht das Erkrankungsrisiko der
betroffenen Patientin erheblich; 59% dieser Patientinnen erkranken an
Präeklampsie. Die Methode scheint zuverlässig (Sensitivität 79-93%, Spezifität
85%)[9, 32]. Eine hohe Sensitivität (81,2%) zeigt sie auch bei der Vorhersage
von schweren Präeklampsieformen, die eine Entbindung vor der 34. SSW
notwendig machen [33].
Inzwischen gibt es auch etliche Studien, die den Einsatz der
Dopplersonographie im ersten Trimester untersucht haben. Sie unterscheiden
sich erheblich hinsichtlich des Patientinnenkollektivs und der erhobenen
Parameter. Die Ergebnisse sind sehr unterschiedlich: Harrington erzielte gute
Werte für den transvaginalen Doppler in der 12.-16. SSW: Ein bilateraler Notch
war mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie verbunden
(OR 22 , 95% CI 6,55 – 73,79). [32] Er entwickelte zudem einen Score aus 7
Doppler-Parametern, mit dem die Entwicklung einer Präeklampsie in vielen
Fällen korrekt vorausgesagt werden konnte (Sensitivität 93%, Spezifität 85%)
[32]. Gómez erreichte bei seiner Studie mit der transvaginalen Untersuchung in
der 11.-14.SSW in einer unselektierten Population durch die Definition eines PI
über der 95. Perzentile als pathologisch eine Sensitivität von 24% (95% CI: 13,7
– 34,1 %), für schwere Formen der Präeklampsie allerdings 31% (95% CI: 5,68
– 55,85 %) [29]. Martin führte die Doppler-Untersuchung transabdominal in der
11.-14. Woche durch und zog den PI zur Definition eines abnormen Flusses
heran. Dabei erreichte er eine Sensitivität von 27% für Präeklampsie, allerdings
60% für schwere Formen mit Entbindung vor der 32. SSW [54]. Prefumo et. al.
untersuchten Hochrisikopatientinnen, die in einer früheren Schwangerschaft
eine HES erlitten hatten. Lag der RI über der 50. Perzentile, konnte das erneute
Eintreten einer hypertensiven Komplikation vorhergesagt werden; allerdings nur
für Fälle, die eine Entbindung vor der 37. Schwangerschaftswoche notwendig
machten. Die Sensitivität betrug hierbei 75%, der negative prädiktive Wert
(NPV) 88% [78]. Eine finnische Studie bestätigte, dass das Fehlen eines
bilateralen Notch bei der transvaginalen Untersuchung in der 12.-14. SSW
einen hohen negativen prädiktiven Wert von 97% (95% CI: 83 - 99 %)aufweist.
Hierbei betrug die Sensitivität 91 % (95% CI: 62 - 98 %), die Spezifität 46%
22
(95% CI: 34 - 58 %) [108]. In einem Kollektiv von Hochrisikopatientinnen konnte
gezeigt werden, dass in der 11.-14. Schwangerschaftswoche ein normales
Flussprofil der Aa. uterinae ohne bilaterales Notching und mit einem mittleren
RI bis 0,8 die Entwicklung einer frühen HES sehr unwahrscheinlich macht (NPV
98%, 95% CI: 87 – 99%)[23].
Khaw. et al maßen in der 11.-14. Schwangerschaftswoche bei Nulliparae
verschiedene Parameter der mütterlichen und plazentaren Funktion; sie
konnten bei Schwangeren, die im Verlauf eine Präeklampsie mit begleitendem
SGA entwickelten, einen höheren PI (OR 4,26; 95% CI 2,03 – 8,95) und einen
höheren mittleren Blutdruck MAP (OR 1,15, 95% CI 1,09 – 1,22) nachweisen
[46]. Melchiorre et al. konnten einer prädiktive Aussage des RI im ersten
Trimester nur für frühe Formen der Präeklampsie nachweisen [56].
2.2.2 Doppler in Kombination mit anderen Methoden
Um die Vorhersagekraft zu verbessern, wurde bereits häufig der Farbdoppler
mit anderen Methoden verknüpft.
Schluchter kombinierte die Doppleruntersuchung mit der Messung des
Plazentavolumens [91], konnte aber hierdurch die Voraussagekraft für das
Eintreten einer HES nicht verbessern (Sensitivität 17 %). Deutlich bessere
Ergebnisse für die Kombination aus mittlerem PI und Plazentavolumen im
ersten Trimester erreichten Rizzo et al.: Sie konnten für Präeklampsie eine
Sensitivität von 68,7% erreichen, für frühe Formen sogar 83,3% [85]. Bei
Plasencia et al. erwies sich der PI in Kombination mit maternalen Faktoren als
signifikant; wurde zudem noch die Abnahme des PI vom ersten bis zum zweiten
Trimester mit einbezogen, so ergab sich insgesamt eine Detektionsrate von
90,9 % (OR 70,8 – 98,6 %, Rate an falsch positiven Ergebnissen [FPR] 5%) für
frühe Formen der Präeklampsie [73]. Diesen Zusammenhang konnten Poon et.
al. bestätigen: Mit der Kombination aus dem mütterlichen a-priori-Risiko und
dem in der 11.-13. SSW gemessenen PI der Arteriae uterinae konnten sie die
Entwicklung einer frühen Präeklampsie in bis zu 81 % (95% CI: 64,8 – 92,0 %;
FPR 10%) vorhersagen [75]. Durch die zusätzliche Messung des Blutdrucks
(MAP) bei den Schwangeren und die Bestimmung des
schwangerschaftsassoziierten Plasmaprotein A (PAPP-A) konnte die
Vorhersagekraft weiter gesteigert werden [74, 76].
23
2.2.3 Frühzeitige Veränderungen von Laborparametern
Nach heutigem Verständnis der Pathogenese der HES spielt der durch Hypoxie
entstandene oxidative Stress eine große Rolle. Als Folge weisen einige Marker
erhöhte Werte im mütterlichen Serum auf. Die WHO-Metaanalyse [17] hat eine
Vielzahl von möglichen Markern untersucht. Als relevant und genügend sensitiv
gelten Antikardiolipin-Antikörper und Urin-Kallikrein (mäßige Vorhersagekraft).
Allerdings ist keiner dieser Parameter für ein klinisches Screening geeignet.
Viele Parameter zeigen zwar eine hohe Sensitivität, sind aber in vielen Fällen
falsch-positiv, wie z. B. Harnsäure, Mikroalbuminurie oder Kalzium im Urin [81].
Neuere Untersuchungen stützen sich auf Substanzen, die die verstärkte
Endothelaktivierung widerspiegeln. Zu dieser Gruppe von Markern fehlen
allerdings bislang aussagekräftige Studien mit großen Patientenzahlen [81].
Serielle Bestimmungen des zellulären Fibronektins liefern einen hohen NPV
[103], gute Ansätze lassen sich auch bei PAI, tPA, Thrombomodulin und
Endothelin finden. Gute Ergebnisse erbrachte eine Longitudinalstudie von
Krauss et al [49], die eine Erhöhung der Adhäsionsmoleküle VCAM-1 und
ICAM-1 bereits 3 - 15 Wochen vor der klinischen Manifestation einer
Präeklampsie nachweisen konnte. Parra-Cordero et al. konnten hingegen keine
signifikante Erhöhung dieser Adhäsionsmoleküle in der 11. bis 14.
Schwangerschaftswoche nachweisen [67]. Erhöhte Serumspiegel von Plasma-
Inhibin A, einem dimeren Glykoprotein-Hormon, welches zum größten Teil in
der Plazenta produziert wird, erbrachten bei Akolekar et. al. in der Kombination
mit maternalen Faktoren, PAPP-A und dem PI aus der Doppler- Untersuchung
gute Detektionsraten bis 88, 5 % für frühe Formen der Präeklampsie (95% - CI:
69,8 – 97,4 %, FPR 10%) [1].
Neueste Studien erforschen die Rolle des ADAM12, ein bisher als Marker für
fetale Aneuplodie bekannte Metalloproteinase. Es konnte gezeigt werden, dass
die Serumspiegel von ADAM12 bei Schwangeren, die im Verlauf eine HES
entwickelten, im frühen ersten Trimester erniedrigt waren. Die Vorhersagekraft
konnte durch die Kombination mit dem mittleren PI der Arteriae uterinae weiter
gesteigert werden bis zu einer Detektionsrate von 66% [101]. Auch PAPP-A
erwies sich bei normalem Karyotyp des Feten als quantitativer
Vorhersageparameter für die Entwicklung einer HES. Lag der Wert in der 11. –
24
13. Schwangerschaftswoche unterhalb der 5. Perzentile, betrug die OR 3,7
(95% CI 2,3 – 4,8) für die Entwicklung einer Präeklampsie [100]. Weitere viel
versprechende Laborparameter sind Plazenta-Protein 13 (PP-13), soluble fms-
like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) and soluble endoglin (sEng), auch in Kombination
mit Doppler [43].
Cystatin C ist ein weiterer Erfolg versprechender Parameter. Es korreliert eng
mit dem Grad der Endotheliose und dem Volumenzuwachs in den renalen
Glomerula [105] und eignet sich besser zur Abschätzung der
Nierenfunktionseinschränkung als beispielsweise Kreatinin oder Harnsäure. Die
Bestimmung eines einzigen Wertes ersetzt die zeitaufwändige und
fehleranfällige Bestimmung des Kreatinins im 24-h-Sammelurin [59]. Die
Bestimmung des Cystatin-C-Wertes könnte somit eine sehr frühe Diagnostik
der eingeschränkten Nierenfunktion im Rahmen der HES ermöglichen.
Schon seit langem ist bekannt, dass HES mit einer Hämokonzentration
einhergehen. Der physiologische Hämatokrit-Abfall um ca. 2% im zweiten
Trimester bleibt aus. Die Blutviskosität ist erhöht [11, 39]. Der Hämatokrit- bzw.
Hämoglobinwert weist eine inverse Korrelation zum Geburtsgewicht und zum
Plazentawachstum [57, 90] und eine direkte Korrelation zum diastolischen
Blutdruck auf. Hohe Hämoglobin-Werte sind mit einem signifikant höheren
Risiko für Schwangerschaftskomplikationen assoziiert. Im Serum
präeklamptischer Patientinnen wurde in späteren Schwangerschaftsabschnitten
wiederholt ein höherer Hämoglobin-Wert [90, 114] und ein höherer
Hämatokritwert [11] als bei normotensiven Kontrollen nachgewiesen. Bislang
gibt es aber keine Studie, die die Hämokonzentration bereits im ersten
Trimester untersucht hat.
2.3 Fragestellung der Arbeit
Die vorliegende Arbeit diente der Klärung der im Folgenden genannten Fragen:
Besteht bei Schwangeren ein Zusammenhang zwischen bestimmten
dopplersonographischen und biochemischen Werten am Ende des ersten
Trimesters und der späteren Entwicklung einer hypertensiven Komplikation in
derselben Schwangerschaft? Lässt die Bestimmung der Serumwerte von
25
Hämatokrit und Cystatin C in der 11. bis 14. Schwangerschaftswoche eine
Aussage über die Entwicklung einer HES im weiteren Verlauf der
Schwangerschaft zu? Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem
Pulsatilitäts-Index der Arteriae uterinae und dem Vorliegen eines Notch im
ersten Trimester und der Entwicklung einer HES?. Ist anhand der Kombination
der oben genannten Parameter eine Vorhersage einer HES möglich?
26
3. Material und Methoden
3.1 Studienkollektiv
3.1.1 Rekrutierung der Patientinnen
Die Studie wurde nach durchlaufenem Ethikverfahren in der Ultraschall-
Ambulanz der Universitäts-Frauenklinik in Erlangen durchgeführt.
Rekrutierungszeitraum war von Juni 2003 bis Januar 2005. Jeder
Schwangeren, die sich in der Ersttrimester-Sprechstunde (Gestationsalter 11+0
bis 13+6 SSW) vorstellte, wurde die Teilnahme an der Studie angeboten.
Zusätzlich erfolgte eine Zuweisung von Studienteilnehmerinnen durch die
Arbeitsgemeinschaft Gestose-Frauen e.V.; hierbei handelte sich meistens um
Frauen, die ein einer vorangegangenen Schwangerschaft bereits eine HES
erlitten hatten. Nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung wurde mittels
Fragebogen, den die Patientin selbst ausfüllte, eine Anamnese durchgeführt,
um demographische Daten, Erkrankungen der Mutter und Komplikationen in
vorausgegangenen Schwangerschaften zu erfassen. Bei sprachlichen oder
inhaltlichen Verständnisschwierigkeiten erhielt die Teilnehmerin Unterstützung
durch medizinisches Personal. Jede Schwangere konnte nur einmal an der
Studie teilnehmen.
3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien
In die Studie eingeschlossen werden konnten Frauen, die folgende Kriterien
erfüllten:
� Einlingsschwangerschaft
� Gestationsalter 11+0 bis 13+6 SSW
� Alter mindestens 18 Jahre
Ausschlusskriterien waren:
� Nikotinabusus während der Schwangerschaft
27
� Diabetes mellitus Typ I / II, Gestationsdiabetes
� Mehrlingsschwangerschaft
� Schwere fetale Anomalien und Chromosomenaberrationen
� Schwerwiegende maternale Grunderkrankung
� Medikamenteneinnahme (z. B. ß-Blocker)
� Thrombophilie (genetisch bedingt/ Thrombose in der Anamnese)
3.1.3 Patientinnenkollektiv
Im Rekrutierungszeitraum nahmen 310 Schwangere am Ersttrimesterscreening
in der Universitäts-Frauenklinik (UFK) teil. Davon lehnten 80 Patientinnen die
Teilnahme an der Studie ab. 49 Schwangere erfüllten die Einschlusskriterien
nicht (Mehrlingsschwangerschaft, Typ I-Diabetes, schwerwiegende maternale
Erkrankung, Medikamenteneinnahme). Von den verbleibenden 184
Schwangeren mussten weitere 27 im Verlauf der Schwangerschaft
ausgeschlossen werden (9 Gestationsdiabetes, 1 früher intrauteriner Fruchttod
[IUFT], 17 Nikotinkonsum während der Schwangerschaft). Bei 34 Patientinnen
konnten die Befunde nicht vollständig erhoben werden. Letztlich gingen die
Datensätze von 120 Probandinnen in die Auswertung ein. 21 Probandinnen
entwickelten eine HES und wurden dem Fallkollektiv zugeordnet, die übrigen 99
Probandinnen dienten als Kontrollkollektiv.
28
310 Schwangere besuchten die UFK zum Ersttrimester-Screening
80 Schwangere lehnten die Teilnahme an der Studie ab
230 Schwangere nahmen an der Studie teil 49 Schwangere mussten
bereits beim Ersttrimester-Screening von der Teilnahme ausgeschlossen werden (z.B. Mehrlingsschwangerschaft, Typ I- Diabetes, andere mütterliche Erkrankung)
181 Probandinnen wurden in die Studie aufgenommen
Im Verlauf der Schwangerschaft mussten weitere 27 Probandinnen ausgeschlossen werden (9 Gestationsdiabetes, 1 früher IUFT, 17 Nikotinkonsum in der Schwangerschaft)
154 Probandinnen verblieben bis zur Geburt des Kindes in der Studie
Bei 34 Probandinnen konnten die Befunde nicht vollständig erhoben werden
120 Probandinnen gingen in die Datenauswertung ein
99 Probandinnen als Kontrollkollektiv
21 Probandinnen als Fallkollektiv
29
3.2 Erhobene Parameter
3.2.1 Anamnese
Erfasst wurden Alter, Größe, Gewicht vor der Schwangerschaft, maternale
Vorerkrankungen, Medikamenteneinnahme, Nikotinkonsum, vorausgegangene
Thrombosen, vorausgegangene Operationen am Uterus, bisherige Geburten
und Fehlgeburten, Komplikationen in zurückliegenden Schwangerschaften,
Familienanamnese der Patientin und des Partners. Aus Größe und Gewicht
wurde gemäß der Formel (Gewicht in kg)/ (Größe in Metern)² der Body-Mass-
Index (BMI) errechnet.
3.2.2 Ultraschalluntersuchung der Arteriae uterinae
Die Doppler-Untersuchung der Arteriae uterinae fand im Gestationsalter von 77
bis 96 Tagen statt (Mittelwert 87, SD ± 4 Tage). Sie wurde transabdominal mit
den Geräten Voluson 730 Expert (GE Medical Systems) oder SONOLINE
Elegra (Siemens Medical Systems) mit einem Sektor-Schallkopf durchgeführt
(Frequenz 3,5 – 5,5 MHz). Zur Anwendung kam der gepulste bidirektionale
Farbdoppler. Die Patientin lag bei der Untersuchung bequem mit etwas
erhöhtem Kopfteil in leichter Linksseitenlage. Beide Arteriae uterinae wurden
kurz nach ihrem Abgang aus der Arteria iliaca interna im Bereich des Corpus-
Cervix-Übergangs und der Unterkreuzung der Arteria externa mit Hilfe der
Farbdopplersonographie aufgesucht. Sobald sich der Blutfluss gut darstellen
ließ, wurden drei bis fünf uniforme aufeinander folgende Messzyklen registriert
und aufgezeichnet. Beispiele für die erhaltenen Flusskurven sind in den
Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Auf dem Bildschirm erfolgte die Markierung
der maximalen systolischen und der minimalen diastolischen
Flussgeschwindigkeit. Durch Abgreifen der Hüllkurve berechnete die im Gerät
integrierte Software die mittlere Flussgeschwindigkeit und daraus den
Pulsatilitätsindex (PI).
30
Der Pulsatilitätsindex PI ist wie folgt definiert [40]:
PI = (PSV - EDV) / Vmax
(mit PSV = systolische Spitzengeschwindigkeit [peak systolic velocity] und EDV
= enddiastolische Geschwindigkeit [end-diastolic velocity] und vmax = mittlere
Maximalgeschwindigkeit [time averaged maximum velocity]).
Der Untersucher beurteilte das Vorliegen eines frühdiastolischen Notch. Ein
„Notch“ wird auch als frühdiastolische Inzisur im Blutflussprofil bezeichnet. Er ist
definiert als Abnahme der maximalen Flussgeschwindigkeit unter den Wert der
maximalen diastolischen Flussgeschwindigkeit, die unmittelbar nach der
systolischen Welle auftritt [107] (siehe Abbildung 1 und 2).
Abbildung 1: Beispiel für eine Flusskurve ohne Notc h
Abbildung 2: Beispiel für eine Flusskurve mit Notch
31
3.2.3 Erfassung des Schwangerschaftsausgangs
Die Patientinnen wurden im Rahmen der Studie einmalig in der Universitäts-
Frauenklinik in Erlangen untersucht. Bei der Mehrheit der Patientinnen (78 von
insgesamt 120 Probandinnen, entspricht 65,0%) fand die weitere
Schwangerschaftsvorsorge und die Geburt in anderen Kliniken statt. Um bei
diesen Patientinnen den weiteren Schwangerschaftsverlauf, die Geburt und die
kindlichen Daten zu erfassen, erhielt die Mutter einen Fragebogen und wurde
gebeten, ihn nach Beendigung der Schwangerschaft zurückzusenden. Erfasst
wurden das Gestationsalter bei Entbindung, der Geburtsmodus, Geschlecht,
Größe und Geburtsgewicht des Kindes, Schwangerschaftskomplikationen
(Präeklampsie, HELLP, IUGR, Gestationsdiabetes, SIH), Medikamenten-
einnahme und Nikotinkonsum während der Schwangerschaft. Da der Rücklauf
der Fragebögen sehr gering war (insgesamt 38 zurückgesandte Fragebögen,
entspricht 48,7% der auswärtigen Patientinnen), wurden diese Daten bei 40 der
auswärtigen Patientinnen (51,3%) telefonisch erhoben. Trotzdem blieben 34
Datensätze unvollständig, da die Probandinnen z. B. nach Wegzug oder
Namensänderung nicht mehr kontaktiert werden konnten.
3.2.4 Definition der Zielkriterien
Als Schwangerschaftskomplikationen im Sinne der Studie wurden gezählt:
1. Präeklampsie mit / ohne IUGR
2. HELLP-Syndrom
3. Gestationshypertonie (SIH)
Zur Definition dieser Ereignisse wurden die im ersten Kapitel erläuterten
Kriterien angewandt. Zur Beurteilung einer IUGR wurde anhand
bevölkerungsbasierter Gewichtskurven die Perzentile des Kindes zum
Gestationsalter bei der Geburt bestimmt. Hierzu wurde der Internet-Rechner
GROW (Version 4.04) verwendet (Gestation Network, Perinatal Institute,
Birmingham, United Kingdom), der auch maternale Parameter in die
Berechnung einbezieht und auf den Studienergebnissen von Gardosi basiert
[26, 27]. Die aktuelle Version des Rechners findet man unter
http://www.gestation.net/birthweight_centiles/centile_object.htm.
32
3.3 Statistische Überlegungen
Im Sinne der Fragestellung war es sinnvoll, die statistisch ausgewerteten
Parameter in zwei Gruppen einzuteilen. Die erste Gruppe beinhaltete alle
anamnestischen Faktoren, die zum Zeitpunkt der Untersuchung bereits bekannt
waren und per Fragebogen von der Patientin selbst angegeben wurden. Dazu
zählten epidemiologische Daten wie Größe, Gewicht, BMI und Alter sowie
Auftreten hypertensiver Komplikationen in früheren Schwangerschaften
(getrennt nach Präeklampsie, HELLP, SIH, IUGR). Die zweite Gruppe enthielt
Werte, die am Untersuchungstag durch den Untersucher in der UFK erhoben
wurden. Dazu zählten die Laborwerte Hämatokrit und Cystatin C und die
Ergebnisse der Doppler-Sonographie der Arteriae uterinae (Mittelwert des
Pulsatility Index aus rechter und linker Arteria uterina, Vorliegen eines
beidseitigen Notch). Die zweite Gruppe beinhaltete auch das Geschlecht des
Kindes. Die statistische Auswertung bestand aus dem Vergleich der Fall- mit
der Kontrollgruppe hinsichtlich der genannten Parameter. Dabei kamen sowohl
die univariate Analyse mit dem Chi-Quadrat nach Pearson als auch die
multivariate Analyse zur Anwendung.
Die Dateneingabe erfolgte zunächst in Microsoft Excel. Anschließend wurden
sie in Microsoft Access konvertiert und qualitätskontrolliert; auf dieser
Datenbasis erfolgte dann die statistische Auswertung mit Hilfe der Software
SPSS Version 13 (SPSS Inc., an IBM Company, Chicago, Illinois, USA).
Allen Signifikanztests lag ein Signifikanzniveau von 5% zugrunde.
Für das logistische Regressionsmodell wurden die unabhängigen Variablen wie
folgt kategorisiert: Geschlecht des Kindes (1 = männlich / 2 = weiblich), BMI
(<20/ 20-25/ >25 kg/m²), mittlerer PI (0-1/ 1-2/ >2), Alter der Mutter (25-30/ 31-
35/ >35 Jahre), Hämatokrit (<35/ 35-39,9/ ≥40%), Gravidität (1/ 2/ 3/ 4/ 5/ 6),
Parität (1/ 2/ 3), Cystatin C (<0,7 / ≥0,7 ng/l), Präeklampsie , HELLP, IUGR, SIH
in einer früheren Schwangerschaft, Vorliegen eines beidseitigen Notch, mittlerer
Pulsatility Index PI (0-1/ 1-2/ >2) beider Arteriae uterinae.
Die Risiken wurden als Odds Ratios mit jeweiligem 95% Konfidenzintervall
berechnet.
33
4. Ergebnisse
4.1 Deskriptive Statistik mit demographischen Daten der Patientinnen
Die demographischen Daten der Studienpopulation sind in den Tabellen 1 und
2 aufgeführt.
Die Durchschnittsgröße aller Patientinnen (n=120) betrug 167,9 ± 5,8 cm. Der
Unterschied der Mittelwerte zwischen Fall- und Kontrollgruppe war im T-Test für
die Mittelwertgleichheit nicht signifikant (p=0,852). Das durchschnittliche
Gewicht vor der Schwangerschaft betrug im Gesamtkollektiv 64,7 ± 11,6 kg. In
der Kontrollgruppe lag der Mittelwert bei 63,3 ± 10,9 kg, in der Fallgruppe bei
71,0 ± 13,0 kg. Die Patientinnen der Fallgruppe waren also im Mittel schwerer
als die der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war signifikant (p=0,018). Auch
beim BMI fand sich ein signifikanter Unterschied (p=0,019) zwischen beiden
Gruppen: Im Gesamtkollektiv fand man einen Mittelwert von 23,0 ± 4,1 kg/m²
(17,2 – 37,4 kg/m²). Er lag in der Kontrollgruppe bei 22,5 ± 3,7 kg/m² und in der
Fallgruppe bei 25,4 ± 5,0 kg/m². Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der
Geburt des Kindes lag für alle Patientinnen bei 32,4 ± 3,9 Jahren; es gab
keinen statistisch relevanten Unterschied zwischen beiden Gruppen.
Bei den demographischen Daten ergaben sich signifikante Unterschiede also
nur für das Gewicht der Patientinnen und den daraus abgeleiteten BMI.
In der Studienpopulation von 120 Schwangeren fanden sich 24 Schwangere mit
positiver Anamnese für HES und 5 Schwangere mit positiver Anamnese für
IUGR, dies entsprach einem Anteil von 20,0 % (HES) und 4,2 % (IUGR).
34
Parameter Fälle±SD
(n=21)
Kontollen±SD
(n=99) p-Wert
Größe in cm 167,7±7,2 168,0±5,6 0,852
Gewicht in kg 71,0±13,0 63,3±10,9 0,018
Alter in Jahren 31,8±3,7 32,6±4,0 0,376
BMI in kg/m² 25,4±5,0 22,5±3,7 0,019
Tabelle 1: Vergleich beider Gruppen (SD=Standardabweichung; BMI=Body Mass Index)
Parameter Mittelwert±SD Spannweite
Größe in cm 167,9±5,8 153,0 – 185,0
Gewicht in kg 64,7±11,6 45,0 – 103,0
Alter in Jahren 32,4±3,9 25,0 – 41,0
BMI in kg/m² 23,0±4,1 17,2 – 37,4
Tabelle 2: Verteilung der demographischen Daten im Gesamtkollektiv (n=120) (SD=Standardabweichung; BMI=Body Mass Index)
4.2 Univariate Analyse
Tabellen 3 und 4 zeigen die Ergebnisse der univariaten Analyse mit
kategorisierten Werten.
Bei den anamnestisch erhobenen Parametern konnten wir keinen signifikanten
Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer HES und Gravidität (p= 0,632),
Parität (p= 0,777) oder Alter (p= 0,342) der Schwangeren nachweisen. Es
zeigte sich eine Verschiebung des BMI zu höheren Werten in der Fallgruppe (p
= 0,073).
Wir konnten belegen, dass das Auftreten einer HES in einer früheren
Schwangerschaft die Wiederholung eines solchen Ereignisses wahrscheinlicher
macht. In der Anamnese differenzierten wir zwischen den verschiedenen
Formen der hypertensiven Schwangerschaftskomplikationen. Patientinnen, die
in einer früheren Schwangerschaft eine Präeklampsie oder ein HELLP-Syndrom
entwickelt hatten, fanden sich signifikant häufiger in unserer Fallgruppe wieder
(p= 0,001 für Präeklampsie und 0,010 für HELLP). Nicht signifikant waren
hingegen das Auftreten von SIH (p=0,511) und IUGR (p=0,293) in einer
früheren Schwangerschaft.
Bei den am Untersuchungstag erhobenen Parametern fand sich kein
signifikanter Unterschied zwischen der Fall- und Kontrollgruppe bei allen
35
untersuchten Blutwerten (Hämatokrit: p=0,175, Cystatin C: p=0,980). Auch
zwischen dem Auftreten einer HES und dem Geschlecht des Kindes konnten
wir keinen Zusammenhang nachweisen (p= 0,835). Signifikante Unterschiede
zwischen beiden Gruppen zeigten sich aber bei der Doppler-Untersuchung der
Arteriae uterinae: Das Auftreten eines beidseitigen Notch zeigte eine deutliche
Korrelation mit der Entwicklung einer hypertensiven Komplikation im Verlauf der
Schwangerschaft (p=0,006). Der mittlere Pulsatility Index war nicht signifikant
unterschiedlich (p=0,999).
36
Parameter Gesamt Kontrollen (%) Fälle (%) p-Wert
Gravidität
1 38 34 (34,3) 4 (19,0)
2 47 38 (38,4) 9 (42,9)
3 26 19 (19,2) 7 (33,3)
4 7 6 (6,1) 1 (4,8)
5 1 1 (1,0) 0 (0,0)
6 1 1 (1,0) 0 (0,0)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,632
Parität
0 58 49 (49,5) 9 (42,9)
1 48 39 (39,4) 9 (42,9)
2 12 9 (9,1) 3 (14,3)
3 2 2 (2,0) 0 (0,0)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,777
Alter
25-30 Jahre 40 33 (33,3) 7 (33,3)
31-35 Jahre 49 38 (38,4) 11 (52,4)
>35 Jahre 31 28 (28,3) 3 (14,3)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,342
Body-Mass-Index
<20 kg/m² 24 23 (23,2) 1 (4,8)
20-25 kg/m² 72 59 (59,6) 13 (61,9)
>25 kg/m² 24 17 (17,2) 7 (33,3)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,073
IUGR in früherer Gravität
Nein 115 94 (94,4) 21 (100)
Ja 5 5 (5,1) 0 (0,0)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,293
HELLP in früherer Gravität
Nein 109 93 (93,9) 16 (76,2)
Ja 11 6 (6,1) 5 (23,8)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,010
Präeklampsie in früherer Gravität
Nein 109 94 (94,9) 15 (71,4)
Ja 11 5 (5,1) 6 (28,6)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,001
SIH in früherer Gravität
Nein 118 97 (98,0) 21 (100)
Ja 2 2 (2,0) 0 (0,0)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,511
Tabelle 3: Vergleich der demographischen und anamne stischen Parameter beider Gruppen in der univariaten Analyse (SIH = schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, IUGR = intrauterine growth restriction, HELLP = Akronym aus hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets)
37
Parameter Gesamt Kontrollen (%) Fälle (%) p-Wert
Geschlecht des Kindes
Männlich 71 59 (59,6) 12 (57,1)
Weiblich 49 40 (40,4) 9 (42,9)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,835
Hämatokrit
< 35 % 19 17 (17,5) 2 (10,0)
35-39,9 % 83 70 (72,2) 13 (65,0)
≥40% 15 10 (10,3) 5 (25,0)
Gesamt 97 (100) 20 (100)
0,175
Cystatin C
<0,7 ng/l 86 71 (74,7) 15 (75,0)
≥0,7 ng/l 29 24 (25,3) 5 (25,0)
Gesamt 95 (100) 20 (100)
0,980
Mittlerer PI
0-1 29 24 (24,2) 5 (23,8)
1-2 68 56 (56,6) 12 (57,1)
>2 23 19 (19,2) 4 (19,0)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,999
Bilateraler Notch
Nein 91 80 (80,8) 11 (52,4)
Ja 29 19 (19,2) 10 (47,6)
Gesamt 99 (100) 21 (100)
0,006
Tabelle 4: Vergleich der gemessenen Parameter beide r Gruppen in der univariaten Analyse (PI = Pulsatility Index)
38
4.3 Multivariate Analyse
In der multivariaten Analyse bestätigten sich die Trends der univariaten
Analyse. Patientinnen mit einem BMI von unter 20 kg/m² fanden sich signifikant
seltener in der Fallgruppe (p=0,049, OR= 0,091, 95% CI 0,008 – 0,994). Bei
den Blutwerten (Hämatokrit, Cystatin C) ließ sich kein signifikanter
Zusammenhang nachweisen. Bei den Werten der Doppler-Sonographie erwies
sich erneut das Vorliegen eines beidseitigen Notch als signifikant (p= 0,011, OR
7,415, 95% CI 1,595 – 34,466)), während der Pulsatility Index keine Aussage
zuließ.
Bei den anamnestischen Faktoren zeigte sich erneut eine deutliche Korrelation
zwischen dem Auftreten einer Präeklampsie (p=0,002, OR 10,005, 95% CI
2,403 – 41,657) und eines HELLP-Syndroms (p=0,10, OR 6,402, 95% CI 1,547
– 26,498) in einer früheren Schwangerschaft und dem erneuten Auftreten einer
HES in der aktuellen Schwangerschaft.
Alle Ergebnisse der multivariaten Analyse sind in den Tabellen 5 und 6
aufgeführt.
39
Parameter
Kategorisierung
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
von bis
p-Wert
Geschlecht männlich 1
weiblich 1,133 0,328 3,919 0,844
Alter 25-30 1
31-35 1,022 0,261 3,999 0,975
>35 0,268 0,044 1,639 0,154
BMI 20-25 kg/m² 1
<20 kg/m² 0,091 0,008 0,994 0,049
>25 kg/m² 1,581 0,399 6,269 0,515
Hämatokrit < 35 % 1
35-39,9 % 0,849 0,137 5,246 0,860
≥40% 2,568 0,280 23,522 0,404
Cystatin C <0,7 ng/l 1
≥0,7 ng/l 0,953 0,240 3,791 0,946
PI 0-1 1
1-2 0,871 0,197 3,838 0,855
>2 0,291 0,030 2,778 0,284
Bilateraler Notch Nein 1
ja 7,415 1,595 34,466 0,011
Parität 0 1
1 1,179 0,320 4,350 0,805
2 2,095 0,376 11,663 0,399
3 0 0 1
Tabelle 5: Multivariate Analyse der demographischen und gemessenen Parameter im Vergleich beider Gruppen (BMI= Body Mass Index; PI=Pulsatility Index)
40
Hypertensive
Komplikation
Auftreten in früherer
Schwangerschaft OR
95%
Konfidenzintervall
von bis
p-Wert
IUGR Nein 1
Ja < 0,001 <0,001 unendlich 0,999
HELLP Nein 1
Ja 6,402 1,547 26,498 0,010
Präeklampsie Nein 1
Ja 10,005 2,403 41,657 0,002
SIH Nein 1
Ja < 0,001 < 0,001 unendlich 0,999
Tabelle 6: Multivariate Analyse der anamnestischen Parameter im Vergleich beider Gruppen (IUGR= intrauterine Wachstumsrestriktion; HELLP= Akro nym aus hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets; SIH= schwangerschaftsinduzie rte Hypertonie; OR = Odds Ratio)
41
5. Diskussion
Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen stellen schwere Komplikationen
dar, die mit hoher Morbidität und Mortalität für Mutter und Kind belastet sind.
Trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung konnten die Ätiologie und
Pathogenese dieser Erkrankungen noch immer nicht abschließend geklärt
werden. Ein wesentlicher pathophysiologischer Aspekt scheint aber die
unvollständige Ausbildung des uteroplazentaren Gefäßbettes durch verminderte
Invasion der Trophoblastzellen in die mütterlichen Spiralarterien zu sein. Dies
führt zur Persistenz eines Hochdrucksystems, welches sich
dopplersonographisch nachweisen lässt. Konsekutiv kann dies zu einer
Minderperfusion der Plazenta führen. Der hierdurch entstehende oxidative
Stress führt über Freisetzung verschiedener Mediatorsubstanzen zur
generalisierten Endothelaktivierung im mütterlichen Organismus. Im späteren
Krankheitsverlauf entstehen hieraus die bekannten Symptome wie
Ödembildung durch Proteinurie und Entwicklung einer arteriellen Hypertonie.
Als Folge der generalisierten Minderperfusion der mütterlichen Organe kann es
weiterhin zu Schäden an der Leber (HELLP-Syndrom) oder des Gehirns
(Sehstörungen, Eklampsie) kommen. Durch den inadäquaten Umbau der
Gefäßwände der Spiralarterien kommt es außerdem zu vermindertem Einstrom
von Flüssigkeit aus dem Extrazellulärraum nach intravasal – die physiologische
Hämodilution bleibt aus, der Hämatokrit ist im Vergleich zu gesunden
Schwangeren erhöht. Als ursächlich für die verminderte Adaptation der
mütterlichen Gefäße an die Erfordernisse der Schwangerschaft werden im
Wesentlichen zwei Faktoren angesehen: Zum Einen die verminderte
Immuntoleranz der Mutter gegenüber den kindlichen Zellen und zum Anderen
die verminderte invasive Potenz der Trophoblastzellen.
Bis heute konnte keine zufrieden stellende kausale Therapie gefunden werden
– außer der rechtzeitigen Entbindung. Daher ist die engmaschige Überwachung
gefährdeter Frauen essenziell, um drohende Komplikationen rechtzeitig
erkennen und behandeln zu können. Die klinische Manifestation der Symptome
erfolgt erst spät im Krankheitsverlauf. Aus den pathophysiologischen
Überlegungen heraus wird aber deutlich, dass die krankhaften Veränderungen
schon sehr früh in der Schwangerschaft auftreten, d.h. bereits mit der
42
Plazentation in der 8.-12. Schwangerschaftswoche [93]. Vor diesem
Hintergrund ist der Wunsch nach einer guten Screeningmethode verständlich,
mit der gefährdete Frauen bereits im ersten Trimester identifiziert und einer
adäquaten Überwachung zugeführt werden können. Die vorliegende Arbeit
hatte zum Ziel, eine solche Methode zu finden. Hierzu wurden die
Serumparameter Hämatokrit und Cystatin C sowie die Ergebnisse der
dopplersonographischen Untersuchung der Arteriae uterinae bei 120
Schwangeren am Ende des ersten Trimesters (SSW 11+0 – 13+6) erfasst. Im
Zusammenhang mit anamnestischen und epidemiologischen Daten der
Schwangeren wurde dann die Vorhersagekraft der Kombination dieser
Parameter hinsichtlich der Entwicklung einer HES beurteilt. Im Folgenden
werden für die einzelnen Parameter und deren Kombination die Ergebnisse und
deren Bedeutung diskutiert.
Durch die beträchtliche Anzahl an Probandinnen, die aus verschiedenen
Gründen im Verlauf der Studie ausgeschlossen werden mussten, ist die
Fallzahl und somit die Power der Studie begrenzt. Insbesondere der geringe
Rücklauf der postpartal durch die Mütter auszufüllenden Fragebögen machte
die Datenerhebung und Erfassung des Schwangerschaftsausgangs schwierig.
Methodische Unsicherheit entstand dadurch, dass die Probandinnen durch
Ausfüllen des Fragebogens oder im telefonischen Interview selbst das Auftreten
einer hypertensiven Schwangerschaftskomplikation bestätigten oder verneinten
und anhand dieser Aussagen die Zuordnung zur Fall- oder Kontrollgruppe
vorgenommen wurde. In den meisten Fällen war auch keine exakte
Klassifikation der Erkrankung, z. B. die Einteilung in die Schweregrade der
Präeklampsie oder die Differenzierung zwischen SIH und Präeklampsie,
möglich.
Es ist bekannt, dass viele andere Erkrankungen oder Zustände mit
generalisierter Endothelläsion zur Entwicklung hypertensiver
Schwangerschaftskomplikationen prädisponieren. Hierzu zählen chronische
Hypertonie, bereits vor der Schwangerschaft bestehender Diabetes mellitus
oder Gestationsdiabetes und Nikotinkonsum [98]. Auch Patientinnen mit
Thrombophilie weisen eine überdurchschnittlich hohe Inzidenz von HES auf.
Weitere Einflussfaktoren sind Mehrlingsschwangerschaften, schwere fetale
43
Anomalien und Chromosomenaberrationen, Medikamenteneinnahme und
schwerwiegende maternale Grunderkrankungen. Um die Korrelation zwischen
den erhobenen Parametern und dem Eintreten einer HES möglichst frei von
interferierenden Störfaktoren beurteilen zu können, wurden die
Ausschlusskriterien in der vorliegenden Arbeit weit gefasst und ließen keine
Schwangeren zu, die ein oder mehrere der oben genannten Kriterien erfüllten.
Das hebt die Arbeit unter vielen anderen hervor, deren Studienpopulationen im
Hinblick auf die erwähnten Kriterien sehr heterogen sind.
Durch Zuweisung externer Patientinnen, z. B. durch die Arbeitsgemeinschaft
Gestose-Frauen e.V., und durch die Durchführung in einer Universitäts-
Frauenklinik enthielt das Studienkollektiv überdurchschnittlich viele Frauen, die
in einer vorangegangenen Schwangerschaft eine hypertensive Komplikation
entwickelt hatten und deshalb als Hochrisikopatientinnen für die erneute
Entwicklung eines solchen Ereignisses galten. Der Anteil von 20,0 % für HES
bzw. 4,2 % für IUGR in unserer Studie liegt deutlich über dem Anteil von 5-7%
für HES bei unselektierten Schwangeren [81] (Der Anteil ist bezogen auf das
Gesamtkollektiv, d.h. auch Doppelnennung war möglich).
Die getrennte Betrachtung von anamnestischen und im
Schwangerschaftsverlauf erhobenen Parametern scheint klinisch sinnvoll. So
kann der betreuende Gynäkologe bereits anhand einer Erhebung von
Anamnese und demographischen Daten (Alter, BMI, Gravidität und Parität)
erste Hinweise auf die Gefährdung der Schwangeren erkennen. Wir konnten in
unserem Kollektiv keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Gravidität
oder Parität und dem Eintreten einer HES nachweisen. Dies verwundert
angesichts der Tatsache, dass die Primigravidität als gesicherter Risikofaktor
gilt [55]. Es könnte eine Verzerrung der Daten durch die oben beschriebene
Zuweisung von Risikopatientinnen stattgefunden haben, die durchweg bereits
mindestens zum zweiten Mal schwanger waren. Der vorbeschriebene Einfluss
des mütterlichen Body Mass Index auf das Eintreten einer HES [97] konnte in
unserer Studie bestätigt werden. In der univariaten Analyse lag der BMI der
Fallpatientinnen höher als in der Kontrollgruppe (p=0,019). Deutlich häufiger
von einer hypertensiven Komplikation betroffen waren Schwangere mit einer
positiven Anamnese für HES. Patientinnen, die in einer früheren
44
Schwangerschaft eine Präeklampsie oder ein HELLP-Syndrom entwickelt
hatten, fanden sich signifikant häufiger in unserer Fallgruppe wieder (p= 0,001
für Präeklampsie und 0,010 für HELLP). Dieser Zusammenhang wurde bereits
mehrfach beschrieben, zum Beispiel durch Myatt et al.[61].
Es existiert bereits eine Vielzahl von Arbeiten, die den Zusammenhang
zwischen dem dopplersonographisch untersuchten Flussprofil in den Arteriae
uterinae und der Entwicklung einer HES analysiert haben. Pathophysiologische
Grundlage ist die Persistenz eines hohen Widerstands im mütterlichen Anteil
des uteroplazentaren Kreislaufs. Die Mehrheit der Studien zu diesem Thema
wurde allerdings im zweiten Trimester durchgeführt. Die Persistenz eines
beidseitigen Notch bis in die 20. und 24. SSW gilt als ausreichend sensitiv und
spezifisch, so dass die transvaginale Doppler-Sonographie im zweiten
Trimester bei Hochrisikopatientinnen, also Patientinnen mit einer HES in der
Anamnese, in die Mutterschaftsrichtlinien aufgenommen wurde. Deutlich
weniger Studien untersuchten den oben erläuterten Zusammenhang bereits im
ersten Trimester. Harrington et al. veröffentlichten bereits 1997 zwei Arbeiten
[31, 32], in denen verschiedene Parameter der Arteriae uterinae und der
Arteriae umbilicales durch transvaginale Doppler-Untersuchung in der 12.-16.
SSW erhoben wurden. Die Autoren entwickelten einen Score aus sieben
Parametern, mit dem die Entwicklung einer Präeklampsie mit einer Sensitivität
von 92,9% und einer Spezifität von 85,1% vorausgesagt werden konnte. Im
Score enthalten waren unter anderem der PI und das Vorliegen eines
bilateralen Notch. Bei isolierter Betrachtung des bilateralen Notch konnte ein
deutlich erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer Präeklampsie prognostiziert
werden (OR=21,99). Dieses Ergebnis konnten wir in unserer Studie bestätigen.
Sowohl in der univariaten (p=0,006) als auch in der multivariaten Analyse (OR =
7,415, 95% CI 1,595 – 34,466) erwies sich das Vorliegen eines bilateralen
Notch als deutlich signifikant. Nicht bestätigen konnten wir allerdings, dass auch
der PI eine Korrelation zur späteren Entwicklung einer HES zeigt. Dies
widerspricht den Studienergebnissen mehrerer anderer Arbeitgruppen [29, 32,
54]. Dabei herrscht eine gewisse Uneinigkeit über die Definition eines
pathologischen Wertes des PI. Viele Autoren [29, 54] definieren einen PI über
der 95. Perzentile als pathologisch, dieser Wert liegt bei Martin et al. bei 2,35
[54]. Eine Studie von Bower [9] legte den Cut-off für den PI bei 1,5 fest,
45
allerdings für Schwangere im zweiten Trimester. Andere Arbeiten [31]
verglichen den mittleren PI beider Gruppen miteinander. Wir legten in der
logistischen Regression eine andere Kategorisierung zugrunde (PI = 0-1/ 1-2
/>2) und konnten damit keinen Zusammenhang nachweisen. Die in unsere
Auswertung eingegangenen Messungen des PI und Beurteilung des Vorliegens
eines Notch wurden von unterschiedlichen Untersuchern durchgeführt. Da die
Erhebung dieser Parameter auch von der Erfahrung des Untersuchers abhängt,
ist eine gewisse interpersonelle Messungenauigkeit nicht auszuschließen.
Uneinigkeit herrscht auch in der Frage, inwieweit das Vorliegen eines Notch bis
zum Ende des ersten Trimesters als physiologisch zu betrachten ist, wie z. B.
von Coppens [18] postuliert. Pilalis beschreibt in seiner Arbeit aus dem Jahr
2007 [71], dass 63,4 % aller Schwangeren in einem unselektierten Kollektiv in
der 11.-14. SSW bilaterales und weitere 18,4 % unilaterales Notching
aufweisen, aber auch, dass Notching in Kombination mit dem PI geeignet ist,
Hochrisikopatientinnen zu identifizieren. Andererseits konnte Vainio 2005 [108]
in einem Kollektiv von Hochrisiko-Patientinnen zeigen, dass das Fehlen eines
bilateralen Notch in der 12.-14. Woche die spätere Manifestation einer HES
sehr unwahrscheinlich macht (NPV 86-97%). Auch neuere Studien, zum
Beispiel aus dem Jahr 2007 von Staboulidou et al. [102] bestätigen, dass
bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft komplett transformierte
Flussprofile mit niedrigem PI und ohne Notch gefunden werden können und
dass dies in hohem Maße mit einem komplikationslosen
Schwangerschaftsverlauf korreliert.
Insgesamt ist aber die Sensitivität und Spezifität der isolierten Doppler-
Untersuchung im ersten Trimester unbefriedigend, so dass mehrfach versucht
wurde, die statistische Aussagekraft durch Kombination mit anderen
Parametern zu verbessern. Das Augenmerk richtete sich bislang auf
verschiedene biochemische Parameter, wie zum Beispiel PAPP-A (pregnancy-
associated plasma protein A) [70], oder das Plazentavolumen [91]. Gute
Ergebnisse wurden durch die Kombination aus Doppler-Ultraschall und
maternalen Faktoren erzielt. In einer Studie von Plasencia et al. [72] wurde mit
der Kombination von maternalen Faktoren (ethnische Abstammung, BMI,
positive Eigen- oder Familienanamnese für HES) und dem PI der Arteriae
46
uterinae eine Detektionsrate von 61,7% für Präeklampsie und von 81,8% für
schwere Präeklampsie mit Entbindung vor der 34. SSW erzielt. Ähnliche
Ergebnisse fanden sich auch in der multivariaten Analyse unserer Studie
wieder. Signifikant war in unserer Studie die Kombination aus bilateralem
Notching und positiver Eigenanamnese für HELLP (OR 6,402, 95% CI 1,547 –
26,498) oder Präeklampsie (OR 10,005, 95% CI 2,403 – 41,657). Ein Trend
(p=0,049) ließ sich auch für den maternalen BMI erkennen: Patientinnen mit
einem BMI kleiner als 20 kg/m² hatten ein geringeres Risiko für die Entwicklung
einer HES (OR 0,091, 95% CI 0,008 – 0,994). Betrachtet man die
pathophysiologischen Grundlagen der Entstehung hypertensiver
Schwangerschaftskomplikationen, ist dies vereinbar mit den Ergebnissen einer
Studie von Stewart et al. [103]. In dieser Studie konnte anhand von Doppler-
Ultraschall und Analyse biochemischer Faktoren (Verhältnis von PAI-1 zu PAI-
2) nachgewiesen werden, dass bei Schwangeren mit einem BMI über 30 kg/m²
die schwangerschaftsbedingte Vasodilatation deutlich vermindert ist. Die
Autoren führten dies auf eine mikrovaskuläre Störung der Endothelfunktion
zurück, die auf einer präexistenten chronischen Endothelaktivierung beruht.
Weiterhin untersuchten wir den Hämatokrit als Marker für die Hämodilution bzw.
-konzentration. Mehrfach wurde Präeklampsie als Erkrankung beschrieben, die
mit erhöhter Blutviskosität einhergeht [11, 39]. Als Marker hierfür wurden unter
anderem der Hämoglobin- und Hämatokritwert [39, 48] herangezogen. Als
zugrunde liegenden Mechanismus nimmt man an, dass eine erhöhte
Blutviskosität der Mutter zur Beeinträchtigung der uteroplazentaren Zirkulation
und damit z. B. zu Wachstumsrestriktion und zum intrauterinen Fruchttod führen
kann [48]. Bei Frauen mit schwerer Präeklampsie wurde ein signifikant höherer
Hämoglobin-Wert als beim Vergleichskollektiv bei Messungen kurz vor der
Geburt gefunden [48]. Auch eine Korrelation des Hämatokritwertes mit dem
mittleren Blutdruck und dem peripheren Gefäßwiderstand des mütterlichen
Kreislaufs wurde beschrieben [38], ebenso ein Zusammenhang zwischen
hohem Hämoglobin in der 13.-19. SSW und der Entwicklung von hypertensiven
Komplikationen im Verlauf der Schwangerschaft [60]. Buchan et al. konnten
1982 einen signifikant höheren Hämatokrit bei präeklamptischen Schwangeren
in der 32.-34. SSW nachweisen [11], ebenso Heilmann 1989 [37] und
Heilmann/ Rath et al. 2004 [36]. Lu et al. beschrieben 1991 [53] einen engen
47
Zusammenhang zwischen einem Hämatokritwert über 43% und dem Auftreten
von Frühgeburtlichkeit und IUGR bei Messung in der 31.-34. SSW. Kontroverse
Ergebnisse präsentierten Pepple/ Reid et al. 2000 [68], die in einer kleinen
Studie (n=50) keinen Unterschied im Hämatokrit zwischen präeklamptischen
und gesunden Schwangeren fanden. Heute vertritt man eher die Ansicht, dass
die erhöhten Serumspiegel von Hämoglobin bzw. Hämatokrit weniger die
direkte Ursache für ein schlechtes fetales Outcome sind, als vielmehr
Indikatoren für die zugrunde liegenden Pathologien wie z. B. HES [114]. Eine
Studie von Michailidis et al. zeigte 2002, dass das Größenwachstum der
Plazenta im zweiten Trimester eine inverse Korrelation mit dem Hämoglobin-
und Hämatokritwert aufweist [57]. Die vorliegende Studie untersucht den
Hämatokritwert bereits im ersten Schwangerschaftstrimester. Leider konnten
wir keinen Zusammenhang zwischen diesen Werten in der
Frühschwangerschaft und der späteren Entwicklung einer HES nachweisen.
Beim Hämatokritwert erfolgte die Kategorisierung < 35%/ 35 - 39,9%/ ≥40%.
Damit erhielten wir in der univariaten Analyse einen p-Wert von 0,175, der über
dem Signifikanzniveau liegt. Auch in der Kombination mit anderen
Messparametern (multivariate Analyse) fanden wir keine signifikanten
Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe. Eine mögliche Erklärung für
dieses negative Ergebnis könnte sein, dass die physiologische Hämodilution
erst zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft eintritt. Damit ließe sich
auch die ausbleibende Hämodilution bei Patientinnen mit späterer Entwicklung
einer HES im Vergleich mit dem gesunden Kontrollkollektiv erst später
nachweisen. Diese leicht zu erhebenden Parameter sind somit leider nicht als
frühe Screening-Methode geeignet.
Die Cystatin-Superfamilie besteht aus verschiedenen Molekülen, die
physiologischerweise die Cystein-Proteinase inhibieren. Cystatin C, eines ihrer
Mitglieder, ist ein basisches, niedermolekulares Protein mit 120 Aminosäure-
Resten. Es wird im Glomerulum frei filtriert und von den proximalen
Tubuluszellen praktisch komplett reabsorbiert und katabolisiert [15]. Seit vielen
Jahren wird untersucht, inwieweit Cystatin als diagnostischer Marker für die
glomeruläre Filtrationsrate (GFR) dienen kann. Inzwischen konnte mehrfach
belegt werden, dass es bei gesunden, nicht schwangeren Menschen beiden
Geschlechts invers mit der GFR korreliert ist und sehr sensibel auf
48
Einschränkungen der Nierenfunktion reagiert [42, 62, 63]. Auch für gesunde
Schwangere [3, 106] und Frauen mit hypertensiven Schwangerschafts-
erkrankungen [59] konnte dieser Zusammenhang bestätigt werden. In der
Pathophysiologie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen stellt die
veränderte Nierenfunktion im Rahmen der generalisierten Endothelerkrankung
eine essentielle Komponente dar, die im Krankheitsverlauf zur
charakteristischen Proteinurie führt. Deshalb wurde schon mehrfach untersucht,
ob der mütterliche Cystatin C-Spiegel in der Diagnostik dieser Komplikationen
eingesetzt werden kann.
Strevens et al. konnten bereits 2001 nachweisen, dass die Serumspiegel von
Cystatin C bei präeklamptischen Schwangeren am Geburtstermin signifikant
höher waren als in der Kontrollgruppe gesunder Schwangerer. In derselben
Studie zeigte sich außerdem, dass Cystatin C für Präeklampsie eine höhere
diagnostische Genauigkeit aufwies als Harnsäure und Kreatinin [104]. Dieselbe
Arbeitsgruppe konnte wenig später nachweisen, dass eine Korrelation zwischen
Cystatin C-Spiegel und dem Grad der renalen Endotheliose sowie der Zunahme
des glomerulären Volumens in Nierenbiopsien präeklamptischer Schwangerer
im dritten Trimester bestand [105]. In einer Nachfolgestudie konnten Kristensen
et al. 2007 bestätigen, dass die Cystatin C-Level bei Präeklampsie im dritten
Trimester höher lagen als bei gesunden Schwangeren [51]. Sie konnten auch
ein pathophysiologisches Erklärungsmodell liefern: Vermutlich inhibiert Cystatin
C, das in der präeklamptischen Plazenta verstärkt exprimiert wird, die Cystein-
Proteinasen, die für die Regulation der Trophoblasteninvasion verantwortlich
sind [50]. Aus diesem Modell lässt sich die Vermutung ableiten, dass eine
Überexpression von Cystatin C im Trophoblasten bereits sehr früh in der
Schwangerschaft vorliegen muss. Dies muss jedoch getrennt betrachtet werden
von der Rolle des Cystatin C als Parameter zur Abschätzung der
Nierenfunktion.
Die vorliegende Studie untersucht den maternalen Cystatin C-Spiegel bereits
am Ende des ersten Trimesters. Wir hofften, mit diesem sehr sensiblen Marker
schon in diesem frühen Stadium eine Einschränkung der Nierenfunktion bei
Schwangeren mit HES nachweisen zu können. Leider konnten wir keinen
signifikanten Unterschied des Serumspiegels zwischen Fall- und Kontrollgruppe
finden. Auch hier müssen wir wieder annehmen, dass eine relevante
Einschränkung der maternalen Nierenfunktion, die mit einer nachweisbaren
49
Erhöhung des Cystatin C- Spiegels einhergeht, erst später im Krankheitsverlauf
auftritt.
Zielsetzung der vorliegenden Studie war es, eine zuverlässige Screening-
Methode zu finden, die bereits am Ende des ersten Trimesters diejenigen
Patientinnen identifizieren kann, die ein hohes Risiko für die spätere
Entwicklung einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung haben. Wir
konnten zeigen, dass vor allem eine gute Anamnese, die das Auftreten von
HES in einer früheren Schwangerschaft genau erfasst, und die Erhebung
konstitutioneller Faktoren der Schwangeren, insbesondere des BMI, bereits
ohne apparative Diagnostik Hinweise auf ein erhöhtes Risiko geben können.
Findet sich dann in der Doppler-Untersuchung der Arteriae uterinae am Ende
des ersten Trimesters noch ein beidseitiger Notch, sollte die betreffende
Schwangere einer engmaschigen Kontrolle zugeführt werden. Zur genauen
Abschätzung der Sensitivität und Spezifität der Kombination dieser Parameter
sind weitere kontrollierte Studien in einem größeren Kollektiv nötig. Durch die
getrennte Betrachtung des Hochrisikokollektivs von Frauen mit positiver
Anamnese für HES könnte man die Aussagekraft der Ergebnisse noch steigern.
50
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7. Abkürzungsverzeichnis
In der vorliegenden Arbeit werden folgende Abkürzungen verwendet:
ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists
ADAM12 Akronym: A Disintegrin And Metalloprotease 12
Ak Antikörper
APC aktiviertes Protein C
BMI Körpermassenindex (engl. Body Mass Index)
CI Konfidenzintervall
EDV enddiastolische Geschwindigkeit (engl. end-diastolic velocity)
eNOS endotheliale NO-Synthase
EPF early pregnancy factor
FFP gefrorenes Plasma (engl. fresh frozen plasma)
FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique
FPR Rate an falsch positiven Ergebnissen (engl. false positive rate)
GFR glomeruläre Filtrationsrate
GOT Glutamat-Oxalazetat-Transaminase
GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase
HELLP Akronym aus hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets
HES Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft
HLA Humanes Lymphozyten-Antigen
ICAM interzelluläre Adhäsionsmoleküle (engl. intercellular adhesion
molecules)
ISSHP International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy
IUFT intrauteriner Fruchttod
IUGR intrauterine Wachstumsrestriktion (engl. intrauterine growth
restriction)
LDH Lactat-Dehydrogenase
MAP mittlerer Blutdruck (engl. mean arterial pressure)
NO Stickstoffmonoxid
NPV negativer prädiktiver Wert (engl. negative predictive value)
OR Odds Ratio
PAI Plasminogen-Aktivator-Inhibitor
62
PAPP-A schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A (engl. pregnancy-
associated plasma protein A)
PI Pulsatilitätsindex
PP-13 Plasmaprotein 13
PPV positiver prädiktiver Wert (engl. positive predictive value)
PSV systolische Spitzengeschwindigkeit (engl. peak systolic velocity)
RI Widerstandsindex (engl. Resistance Index)
SD Standardabweichung (engl. standard deviation)
sEng lösliches Endoglin (engl. soluble Endoglin)
sFlt- lösliche Tyrosinkinase (engl. soluble fms-like tyrosine kinase 1)
SGA small for gestational age
SIH schwangerschaftsinduzierte Hypertonie
SSW Schwangerschaftswoche
TNF Tumor-Nekrose-Faktor
t-PA Gewebs-Plasminogenaktivator (engl. tissue plasminogen
activator)
UFK Universitätsfrauenklinik
v. a. vor allem
VCAM vaskuläre Zelladhäsionsmoleküle (engl. vascular cell adhesion
molecules)
VEGF vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (engl. vascular
endothelial growth factor)
WHO Weltgesundheitsorganisation (engl. World Health Organization)
z. B. zum Beispiel
63
8. Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Professor Dr. med. M. W. Beckmann, Direktor
der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen, für die Überlassung dieser
wissenschaftlichen Arbeit und der Möglichkeit, diese wissenschaftliche Arbeit
an seiner Klinik durchzuführen. Insbesondere danke ich für die Übernahme des
Korreferates.
Herrn Privatdozenten Dr. med. P. A. Fasching (Frauenklinik des
Universitätsklinikums Erlangen) für seine engagierte Dissertationsbetreuung,
stetige Motivation und uneingeschränkte Unterstützung bei Fragen zur
Auswertung und Fertigstellung dieser Promotionsarbeit.
Frau Dr. Britta Meurer (Universitätsklinik Tübingen) für die Konzeption der
Studie sowie die Betreuung in der Anfangsphase meiner Promotionsarbeit.
Allen Kollegen und Kolleginnen der Frauenklinik Erlangen, die während der
Phase der Datenerhebung in der geburtshilflichen Ultraschallabteilung tätig
waren und die dopplersonographischen Messungen durchgeführt haben.
Insbesondere danke ich den Sekretärinnen Frau Babel, Frau Städler und Frau
Gutsche, die mich stets freundlich und hilfsbereit bei meiner Arbeit unterstützt
haben.
Der Arbeitsgemeinschaft Gestose-Frauen e.V., die unserer Studie einige
Probandinnen zugewiesen hat. Den Frauen selbst danke ich für ihre Mitarbeit
sowie die Bereitschaft, für die Teilnahme an der Studie teilweise weite
Anfahrtswege in Kauf zu nehmen.
Meiner Studienkollegin Tanja Dalke, die mich in der Phase der Fertigstellung
der Arbeit immer wieder motiviert und bei Problemen unterstützt hat.
Mein besonderer Dank gilt meiner Familie, die mich bei meinem Werdegang
stets liebevoll begleitet hat und ohne deren Unterstützung das Studium und
damit auch diese Promotionsarbeit nicht möglich gewesen wären.
64
9. Lebenslauf
Persönliche Angaben Miriam Scheffler
Geburtsdatum: 19. Juni 1981 Geburtsort: Schwabach Nationalität: deutsch Eltern: Thomas Scheffler, Lehrer (Gymnasium)
Charlotte Scheffler, Lehrerin (Realschule) und Stadtführerin
Geschwister: Manuela Scheffler, Übersetzerin Mirko Scheffler, Schüler
Schulische Ausbildung
1987-1988 Grundschule Kleinschwarzenlohe 1988-1991 Deutsche Schule Madrid, Spanien 1991-2000 Wolfram-von–Eschenbach-Gymnasium
Schwabach Juni 2000 Allgemeine Hochschulreife
Universitäre Ausbildung
2001-2007 Studium der Humanmedizin an der Friedrich-Alexander- Universität Erlangen
Oktober 2003 Ärztliche Vorprüfung Oktober 2007 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung,
Approbation
Praktisches Jahr
Chirurgie: Bürgerspital Solothurn, Schweiz (Direktor: Professor Dr. J-P. Barras)
Pädiatrie: Klinik für Kinder und Jugendliche der Universität Erlangen (Direktor: Prof. Dr. W. Rascher)
Innere Medizin: Stadtkrankenhaus Schwabach (Direktor: Dr. R. Grau)
Berufliche Tätigkeit
03/2008 – 06/2009 Assistenzärztin in der Kinderklinik des Diakonissen-Stiftungs-Krankenhauses Speyer (Direktor: Dr. P. Zinn)
seit 07/2009 Assistenzärztin in der Cnopf’schen Kinderklinik Nürnberg (Direktor: Prof. Dr. W. Scheurlen)
