FQCA Clase III - Antibióticos

1ANTIBIOTICOSQ.F. Rodrigo ferrada Snchez

Introduccin

Los antibiticos se desarrollaron para inhibir el crecimiento o paradestruir bacterias.

Derivados de componentes qumicos desarrollados por otrosmicroorganismos, que han sido modificados para afectar elmetabolismo bacteriano, sus estructuras orgnicas y lneasbioqumicas que cumplen roles vitales para su crecimiento.

Caen dentro de esta categora, componentes bioqumicos naturales,compuestos sintticos y semi-sintticos.

Q.F. Rodrigo Ferrada S. - GSP 2013

2Antecedentes histricos

1865: Lister comprueba las propiedades esterilizantes del fenol. Siglo XIX comienza

el combate contra las infecciones bacterianas, cuando se demuestra questas son las causantes de enfermedades infecciosas.

1908: G Domagk sintetiza la sulfanilamida que se emplea desde 1935 (prontosil) en

infecciones streptoccicas. (1938, Nobel de Medicina). 1910:

Elrich: Desarrollo de compuestos sintticos: arsfenamina para sfilis (salvarsn, derivado de arsnico).


un poco de historia

1928: Sir Alexander Fleming,

bacterilogo britnico,accidentalmente contaminplacas de cultivo de bacterias,con el hongo Penicilliumnotatum, observando halo deinhibicin de crecimiento.


ORIGEN DE LAS PENICILINAS

3 un poco de historia

1938: Ernst B. Chain, Sir Howard Florey y Norman Heatleyrealizan produccin a gran escala del extracto fngicodenominado penicilina.

1941: S. aureus era sensible a las penicilinas. 1944: Penicilinasas" o lactamasas: 95% S. aureus resistente a

penicilina y ampicilina. Sntesis de meticilina, penicilina resistente a lactamasas, Aparicin del MRSA (meticillin resistent stafilococus aureus) y MRSE

(meticillin resistent stafilococus epidermidis) PBP2a => uso de vancomicina.


un poco de historia

1950s: Se descubrieron y produjeron gran cantidad de antibiticospara el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias.

Penicillum chrysogenum, utilizado para la produccin a granescala de Penicilina G (bencil penicilina), la ms utilizada y labase otros derivados

1970: Sntesis de carbapemens. Desarrollo de Fluoro-QuinolonaVRE (enterococo resistente a vancomicina)S. Neumoniae resistente a penicilinas y cefalosporinas.

1980: Desarrollo de oxazolidinonas y Estreptograminas y otrasQuinolonas


4Argumento de modificaciones y desarrollo deantimicrobianos

Reduccin de efectos adversos Reduccin de resistencia Aumento de espectro de accin Mejor complementariedad de mecanismos Efectividad teraputica


MECANISMOS DE ACCION DE ANTIBIOTICOS

INHIBEN SNTESIS DE PARED CELULAR: (bactericidas) -lactmicos (penicilinas), glicopptidos (vancomicina)

INHIBICION SINTESIS DE PROTEINAS: Macrlidos, tetraciclinas, aminoglicsidos, oxazolidinonas,

estreptograminas. INHIBICIN SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS: Quinolonas, Ansamicinas.

ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR: Polinicos: anfotericina B, nistatina


5CLASIFICACIN SEGUN ESTRUCTURA

1. PEPTIDICOS: -lactamicos (Penicilinas,cefalosporinas), Glicopptidos, polipeptdicos

2. MACROLIDOS: Eritromicina, Claritromicina,azitromicina

3. KETOLIDOS: Telitromicina4. POLIENICOS: Anfotericina B, Nistatina5. TETRACICLINAS: Tetraciclina, Doxiciclina,

Minociclina6. GLICINCICLINAS: Tigeciclina


CLASIFICACIN SEGUN ESTRUCTURA

7. AMINOGLICOSIDOS: Gentamicina, Amikacina8. ANSAMICINAS: Rifampicina9. CLORAMFENICOL10.LINCOSAMIDAS: Lincomicina y Clindamicina11.OXAZOLIDINONAS: Linezolida


6PEPTIDICOS

1. BETA-LACTAMICOS:PENICILINAS: Penicilina G, Ampicilina, cloxacilinaCEFALOSPORINAS: Ceftriaxona, cefradinaMONOBACTAMS: AztreonamCARBAPENEMS: Imipenem, ertapenem, meropenemINHIBID LACTAMASAS: Sulbactam, Ac. Clavulnico, tazobactam

2. GLICOPEPTIDICOS: Vancomicina, teicoplanina

3. OTROS (POLIPEPTIDICOS):Bacitracina, polimixina, colistin


Antibioticos -LACTMICOS

Inhiben formacin depptidoglicano, presente enla estructura de la paredcelular bacteriana.

Grupo de Ab de grancrecimiento y desarrolloadems de gran eficaciateraputica.

N

S

O

H

C H 3

C O 2R 2

R 1 C O N HC H 3

N u c le o B a s e


7Heteropolisacrido de cadenas alternadas deN-acetilglucosamina y cido-N-acetil murmico

MECANISMO DE ACCIN:Inhibidores de la sntesis de pared celular


3434

8PeptidoglicanoEstructura parcial

MECANISMO DE ACCIN


Peptidoglicano

MECANISMODE

ACCIN


9S

N

NH2CH3CH3COOHO

1

4

6

3

ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO

AB

A. TiazolidinaB. - lactamico

Antibiticos -lactmicos

Derivan del metabolismo de variasespecies de Penicillium: Penicilliumchrysogenum, Notatum

Peptdicos por que corresponden a lacondensacin de molculas dealanina y dimetilcistena, formanel anillo penamo

Penamo: anillo lactmicofusionado a un anillo tiazolidnico


Anillo -lactmico tiazolidina

S

N

NHCH3CH3COOHO

RCO1

4

6

3

AMIDAS ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO

AB

Amida

Sitio de formacinde sales


NUCLEO BASE DE PENICILINA

10

S

N

NH CH3CH3COOHO

RCO1

4

6

3


AB

Las penicilinas son amidas del cido 6-amino penicilnico.


CH2

O CH2

Penicilina V

Penicilina G

S

N

NHCH3CH3COOHO

RCO1

4

6

3


AB

Flucloxacilina

Cloxacilina

2. Penicilinasa-resistentes

1. Naturales

REA:

Anillo B (-lactamico) indispensableGrupos voluminosos evitan degradacin.

tomo F mejora farmacocintica.

Fenoxi y Cl evitan degradacin cida (TGI)

R


11

S

N

NHCH3CH3COOHO

RCO1

4

6

3


AB

Aminopenicilinas/bencilpenicilinas

Ampicilina se asociaa sulbactam

Amoxicilina se asociaa Acido clavulnico

REA: Amino en aumenta actividad

frente a g(-)


OMe

OMeMeticilina

Permite clasificacin de Stafilococcus aureus.


12


Piperacilina. Ureido penicilinade amplio espectro, se asocia atazobactam. Tambin tieneactividad sobre pseudomonasaeuruginosa. Mejor distribuciny mayor actividad que carboxipenicilinas

Ticarcilina: Carboxi penicilinapenicilina de mayo espectro queampicilina y con actividad sobrepseudomona aeruginosa al igualque carbenicilina.

S

N

NH CH3CH3COOO

CH2-CO-

NH2CH2CH2COON

CH3

H3C

H

AB

+

-

PENICILINA G PROCAINICA

Penicilinas de depsitos: Vida media de 7-14 das con bajasconcentraciones del frmaco


13

DEGRADACION DE PENICILINAS

S

NH

NH CH3CH3COOH

RCO

HOOC

S

N

NHCH3CH3COOHO

RCO1

4

6

3


AB

-lactamasa(penicilinasa)


S

N

NHCH3CH3COOHO

RCO

PENICILINAS

NCOOH

OHO

O

ACIDO CLAVULANICO

Isosteros

INHIBIDOR DE LACTAMASA


14

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS

Acido estables: amoxicilina, ampicilina, bacampicilinaTmax: 1-2hrs. Alimentos retardan y disminuyen absorcinVariable unin a protenas:15% (aminopenicilinas), 97% cloxa y dicloxacilina.

Vida media: corta, 30 minutos para la bencilpenicilina, 1hr para laspenicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas).



Generan pocos metabolitos que se excretan principalmentepor secrecin o filtracin glomerular.

Atraviesan muy poco BHE excepto en presencia de meningesinflamadas.


15

ESPECTRO DE ACCIN E INDICACIONES TERAPUTICAS

ESPECTRO REDUCIDO: Penicilina G.

Infecciones del tracto respiratorio

AMPLIO ESPECTRO: Amoxicilina, Ampicilina

Infecciones del tracto respiratorio y del tracto renal: estreptococos,neumococos.

ANTIESTAFILOCOCICAS: Cloxacilina, Flucloxacilina

Infecciones de piel y otras producidas por S Aureus


EFECTOS LATERALES

Rx de hipersensibilidad (3-10%): anafilaxia, urticaria, fiebre a droga,enfermedad del suero.

Alteraciones GI: nuseas, vmitos, diarreas Rx neurolgicas: convulsiones (penicilina G), mareos, parestesias

(penicilina procana) Rx hematolgicas: anemia hemoltica, neutropenia, trombocitopenia,

alteraciones en la funcin plaquetaria


16

EFECTOS LATERALES

Alteraciones renales: nefritis intersticial: meticilina, ampicilina,penicilina

Alteraciones hep cas: transaminasas Alteraciones electrolticas: sobrecarga de sodio Tromboflebitis :penicilinas de administracin parenteral


INTERACCIONES

Probenecid: aumenta vida media

Inhibidores de lactamasas: permite uso en infecciones porbacterias productoras de lactamasas

DOSIS

Amoxicilina: 125-250mg cada 8 hrs (nios), 250-1000mg cada 8 hrs(adulto) x 7 a 14 das

Ampicilina y cloxacilina: 250-500mg c/ 6 hrs


17

Semisintticos, derivados de la cefamicina C. Cephalosporium acremonium(1948).

Estructuralmente relacionadas a las penicilinas.

Son amidas del cido 7-amino-cefalospornico.

Constituidas por un anillo lactmico (B) y un anillo dihidrotiaznico (A) AUMENTA MUY POCO resistencia a las lactamasas con respecto a penicilinasconvencionales.

A: Anillo dihidrotiazolidinaB: Anillo Betalactmico


CLASIFICACIN

PRIMERA GENERACIN: mayor actividad sobre g(+): S Aureusmeticilina sensible: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina.

SEGUNDA GENERACIN: Cefaclor, cefoxitima, cefuroxima.TERCERA GENERACIN: Mayor actividad sobre bacilos g(-) entricos: cefotaxima,

moxalactam, cefoperazona, ceftriaxona, ceftazidima. CUARTA GENERACIN: Cefepime, actividad sobre g(+) y g(-)


18

Penicilinas

Cefalosporinas


R1 le confiere estabilidad a las -lactamasasR2 modifica propiedades farmacocinticas


19

3OH-Metil-derivado actividad


Residuo fenil-glicina:Mayor actividad oral


CEFALEXINA

20

N

S

COOH

NH

CH2 --O

CON

SNH2

C ---

N --O--C(CH2)2-COOH

N

CEFTAZIDIMAResistentes a -lactamasasRazn?

N

S

COOH

NH

CH2-O-CO-CH3O

CON

S

C -

NH2N - OCH3

CEFOTAXIMA


ON

S

CH2-O-CONH2

H

CO

NHCO

OCH- CO-CH3

CH3

ON

O - CH3

7

CEFUROXIMA AXETIL

ON

S

CH2 - O- CH3

H

CO

NHCO

OCH -O - C - O - CH

CH3

O - CH3

S

NNH2

N

CH3

CH3

O

7

CEFPODOXIMA PROXETIL


21

ESPECTRO DE ACCIONdepende de la generacinsimilar a penicilinasmayor resistencia a -lactamasas

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Infecciones del TR

Infecciones del tracto renal y genitourinario

Infecciones de piel y tejidos blando

NO SON DE PRIMERA ELECCIN



CEFEPIMA:Cefalosporina de 4generacion con espectrosimilar a las de 3,resistente a -lactamasas

LORACARBEFCarbacepem en el cualse ha reemplazado el Spor un grupo metilen. Esactiva por via oral por elresiduo fenilglicina

22


EFECTOS LATERALES Reacciones de hipersensibilidad cruzada con penicilinas Nefrotoxicidad

CONTRAINDICACIONES Antecedentes de hipersensibilidad y de nefrotoxicidad INTERACCIONES Nefrotoxicidad sinrgica con aminoglicsidos, diurticos de asa,

Anfotericina B.


23

AZTREONAM: Derivado del Chromobacterium violaceum.Acido sulfnico en la posicin 1: activa el anillo -lactmico y facilita laacetilacin de las transpeptidasas.

Amino-tiazolil-oxima : actividad sobre mo g(-)

Sustituyente imino-propil-carbonilo: la resistencia a las lactamasas.

NO

CH3NH

SO3

N

SNH3

C--- CO--

N - O- C(CH3)2-COOH

-

+

AZTREONAM


Aztreonam

ESPECTRO DE ACCIN: Anaerobios g(-): E. Coli, sp Klebsiella,

Enterobacter, P.vulgaris,morganii, sp Providencia,sp Pseudomonas, Serratiamarcescens, N.gonorrhoeae, N.Meningitidis, H.influenzae, Citrobacter,Salmonellas, Shigellas.


24

Aztreonam

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS Pobre absorcin por va oral, se administra por va iv o im. t: 1,5-2,1 hrs (fx renal normal), 6-8 hrs (anricos) % de unin a protenas: 56-71% Dosis usual: 1g c/8 hrs, 2g c/ 6-8 hrs en infecciones severas por P. aeruginosa.


S x metilen = carbapenem


25

Streptomyces cattleya

Imipenem: derivado formamida de tienamicina


Imipenem


Mayor resistencia a DHPAusencia de metabolitosnefrotxicos: Metilo en posicin 1.

Mayor resistencia a lactamasaspor sustituyente trans hidroxi-etilde posicin 6.

Anillo pirrolidino (meropenem)aumentara actividad sobrepseudomonas.

Ertapenem: mayor vida media yunin a protenas plasmtica porsustituyente benzoico.

6

26



27


Infecciones severas o complicadas producidas por m.o suceptibles. Infecciones urinarias, piel y tejidos blandos complicadas. Neumonia adquirida en la comunidad.


EFECTOS LATERALES

Nuseas y vmitos severossuspensin de la terapia administrar infusin a menor velocidad. Diarreas

Convulsiones y episodios mioclnicos ( 2%): ms frecuentes enpacientes con antecedentes de dao neurolgico previo, dao renalo que reciben dosis elevadas.

No presenta reacciones de hipersensibilidad cruzada con otros lactmicos, no obstante por si mismo, puede inducir reacciones dehipersensibilidad.


28

Streptomyces clavuligerus

Isostero de penicilinas:

Sustitucin del azufre de la posicin 1 por oxgeno

Sustitucin metilos de la posicin 2 por una cadena 2-hidroxi-etilideno.



Streptomyces clavuligerus

29

ACIDO CLAVULNICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM

Inactivadores irreversibles de muchas lactamasas mediadaspor plsmidos.

No tienen efectividad sobre las lactamasas mediadas xcromosoma.

No tienen actividad sobre m.o hiperproductores de lactamasas.


Se asocian a penicilinas

Ampicilina / sulbactam :1/1 (sultamicilina)Amoxilina / c. clavulnico : 2/1Piperacilina / tazobactam: 8/1

Efectos laterales: Nuseas, vmitos, rash cutneo y diarrea


30


Glicopptidos

Streptomyces Orientalis

Vancomicina: Frmaco de eleccinen el tratamiento de infeccionesproducidas por el MRSA,Corynebacterium jeikeium y S.neumoniae resistentes a otrosantibiticos.O

O O

O

O

O

OH

NH3+

OH

HO

NH

O

H2+N

NH

HN

OHHO

HN

OH

NH

O

O

HN

O

OH

HO

-O

O

O

NH2

O O

Cl

Cl

HO

Cl-

VANCOMICINA


Glicopptidos

31


Glicopptidos

VANCOMICINA

DOSIS: 1g c/12 hrs o 30mg x kg (fx renal normal) 15 mg x kg c/12 hrs (alteracin renal) por

eliminacin por esta va). Infecciones por Clostridium: 125 mg /6

hrs x 7-10 das va oral debido a que no seabsorbe.

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Absorcin parcial va oral t : 6 hrs - 7,5 das pacientes anricos UP: 55% 1g: 20-50 g/ml 2,5-3,1 g/ml en meninges


Glicopptidos

EFECTOS LATERALES:Ototoxicidad > 30ug x mlSindrome del hombre rojoLeucopeniaTrombocitopeniaNefrotoxicidad probable

INTERACCIONES:

Drogas ototxicas y posiblementenefrotxicas

32


Anlogos de glicopeptidos:Vancomicina telavancina, oritavancinaTeicoplanina Dalvabancina

Fueron desarrollados para mejorar parmetros farmacocinticos,tienen vidas media prolongadas, la vida media de de dalvancinaes de 147 a 258hrs, lo que permite la administracin semanal.

Tienen utilidad en MRSA y enterococo resistente a vancomicina

Dual mecanismo de accin: bactericidas, inhiben sntesis depeptidoglicano y alteran adems membrana celular

Lipoglicopptidos


Lipoglicopptidos

33


Lipoglicopptidos


Lipoglicopptidos

34

POLIMIXINAS

Compuestos por residuos aminoacdicos. Aislados en el ao 1947, desde diferentes

especies de Bacillus polymyxa. Grupo de antibiticos con 5 estructuras

diferentes: polimixina A , B, C, D y Erespectivamente.

Solo Polimixina B y Polimixina E (colistin) hansido usados en la practica clnica.

Han sido extensamente utilizados por va tpicaa nivel mundial en soluciones ticas yoftlmicas por dcadas.


Polipptidos

Chemical structures of polymyxin B and colistin.The functional segments of polymyxins arecolored as follows: yellow, Na fatty acyl chain;green, linear tripeptide segment; red, the polarresidues of the heptapeptide; blue, thehydrophobic motif within the heptapeptide ring.

J Med

Che

m. 2

010

,53(

5): 1

898

1916


Polipptidos

35

POLIMIXINAS:

Fueron retirados gradualmente del mercado farmacuticoen el pasado, por sus antecedentes de nefro yneurotoxicidad y su uso fue reservado para pacientes confibrosis qustica. (infecciones pulmonares recurrentes porbacterias multiresistente)

La emergencia de bacterias g(-) multiresistente ha obligado asu reincorporacin en la practica clnica.


Polipptidos

Antibitico bactericida, altera permeabilidad de la paredcelular al unirse a componentes de sta (mecanismos deaccin tipo detergente).


Colistin

36

ESTRUCTURA COLISTIN Y COLISTIMETATO SDICO


Mas soluble, menos activo y menos txico

El CMS es una prodroga del colistin, inactiva, hidrolizada en plasma generando variosderivados entre ellos el Colistin. Administracin por va parenteral: iv, imColistin, aparece rpidamente despus de la administracin de CMS UP colistin: 50% CMS: eliminacin predominante por va renal (60%)


Colistin

37

REACCIONES ADVERSAS: Antecedentes de nefrotoxicidad: insuficiencia renal, informes recientes informan

que esta se produce en un 10% de los paciente incluso los crticamentecomprometidos (anteriormente se informaba de un 30%)

Antecedentes de neurotoxicidad: debilidad y parestesias. Reacciones de hipersensibilidad


INDICACIONES TERAPEUTICAS: Bacteremias, neumonia asociada a ventiladores, infecciones de tracto urinario y

meningitis debida al Bacterias g(-) multiresistentes (MDR GNB) tales como:Kebsiella neumoniae, Pseudomonas aeuruginosa, acinetobacter baumanii

Exacerbaciones de infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quistica.

PD y PK de colistin en pacientes crticamente comprometidos es diferente a lospacientes con fibrosis quistica

Colistin

DAPTOMICINAAntibitico polipeptdico cclico derivado del S. roseosporus

ESPECTRO DE ACTIVIDAD: similar a vancomicina y teicoplanina, activosobre una gran variedad de bacterias g(+), incluyendo MRSA, bacteriasg(+) resistente a vancomicina incluyendo el enterococo.


ANTIBITICOS LIPOPEPTIDICOS O PEPTOLIDOS

38

MECANISMO DE ACCIN:

Interrupcin del transporte de aminoacidos a travs de membranacelular y alteracin del potencial de membrana citoplasmtica.Su actividad bactericida es concentracin dependiente.Alta unin a protenas plasmtica al igual que teicoplanina


ANTIBITICOS LIPOPEPTIDICOS O PEPTOLIDOS

Antibitico bacteriosttico

Sndrome gris en nios prematuros y RN

Toxicidad hematolgica:

Reversible: dependiente de la dosis 25-50mg/kg/da

Irreversible: independiente de la dosis(aplasia medular)

Indicacin Terapeutica: Infecciones del TGIproducida por la salmonella typhi


CLORANFENICOL

39

ERITROMICINA

Streptomyces Erythreus

8-9 anhidro-6,9-hemiacetal

6,9-9,12 spirocetalEfectos TGI

H+


Macrlidos

Propiedades:

Caractersticas bsicas, pocosolubles en agua.

REPRESENTANTES:ERITROMICINA: R1= O, R2= HCLARITROMICINA: R1= O, R2 = CH3ROXITROMICINA:R1 = N- OCH2-O-CH2-CH2-OCH3


Macrlidos

40

Azitromicina (15 at)10 = N-CH3


Macrlidos

ESPECTRO DE ACCION: Amplio espectro

Eritromicina: B. pertussis, sp Camphylobacter, Mycoplasmapneumoniae.Azitromicina:adems c/respecto a eritromicina: H. influenzae, H. parainfluenza,Moxarella catharralis y N. Gonorrhoeae.Claritromicina:Adems c/respecto a eritromicina: Chlamydia trachomatis,Moxarella catharralis, y Listeria pneunophiliaPoca actividad sobre H. influenzae o H. parainfluenza, pero s sumetabolito activo hidroxi-claritromicina.

Otros: toxoplasma


Macrlidos

41


Tmax: 1-4 hrsMuy lipoflicos alto volumen de distribucinAltas concentraciones tisulares utilidad en patgenosintracelulares: L. pneumofilia, sp Chlamydias y MycobacteriumBaja concentracin en FCE.Bajas concentraciones de azitromicina en huesos, tejido adiposo,msculos, y mucosa gstrica

t: 0.5 a 3 das con azitromicina en prstata, amgdalas,pulmones, riones, y otros tejidos ginecolgicos y urolgicos.

t plasma: 11-14 horas


Macrlidos

Macrlidos

42


Macrlidos

EFECTOS LATERALES

GIINHIBICIN CITOCROMO P-450HEPATOTOXICIDAD (atribuida a algunos esteres como estolato)


Infecciones del tracto respiratorio y genitourinario producida porm.o susceptibles.


Macrlidos

43

Variaciones estructurales-L cladinosa de posicin 3, se reemplaza por un grupo ceto.-Adicin de grupo metoxi en C6-Adicin de grupo carbamato en C11 - C12

Telitromicina


Macrlidos: ketlidos (Cetlidos)

1er antibiotico ketlido

Carbamato: Mayor unin queeritromicina y claritromicina asubunidad 50S del ribosoma L-cladininosa


TELITROMICINA


44

-Grupo ceto (3) y metoxi (6)Confieren mayor estabilidad en medio cido.Mejora biodisponibilidad oral e impide la induccin de resistencia MLSB.

-Grupo carbamato imidazo-piridil en posicin (11-12)Mejora notoriamente actividad antimicrobiana y mejora interaccin con sitio blanco.



TELITROMICINA

Inhibe sntesis proteica por unin a subunidad 50S del ribosoma ESPECTRO DE ACCIN: actividad sobre MDRSP: multidrug resistent Streptococcus

pneumoniae Aprobada por la FDA para el tratamiento de la sinusitis bacteriana

aguda (ABS: 5 das), exacerbaciones de la bronquitis bacterianaaguda (AECB: 5 das) y neumona moderada a severa adquirida en lacomunidad (CAP o NAC: 7 a 10 das)



45

TELITROMICINA

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS 57% de biodisponibilidad Altas concentraciones en tejidos broncopulmonares y senos

paranasales (mayores que en plasma) Metabolizado por CYP 3A4 : N-oxido piridino derivado, con de

actividad bacteriana Vida media eliminacin: 9.8hrs excr: ppalmente por orina Inhibe CYP3A4 y CYP2D6: precaucin con drogas metabolizadas por

esta isoenzima: cisaprida, simvastatina, cafena, etc Dosis: 800 mg 1v/d



Lincomicina: S. Lincolnensis, Clindamicina semisinteticoAntibiticos bacteriosttico de amplio espectro.Cl: aumenta potencia y vida mediaCaracterstica importante: Distribucin a tejido seo.Inicialmente asociados a Colitis pseudomembranosa.

O

NH

N

O

S

HO

OH

OH

Cl

H

CLINDAMICINA


46

ESPECTRO DE ACCINSimilar a los macrolidos: S. aureus, B. pertussis, S. neumoniae.Bacterias g(+), anaerobios, el protozoo toxoplasma.

INDICACIONES TERAPUTICAS

Infecciones del TR, tejido seo, tejidos blandos producidas por m.osuceptibles.

No son de primera eleccin.



Propiedades Farmacocinticas

Absorcin oral rpida y casi completa(90% )Amplia distribucin en el organismo.t aprox .: 2.4 hrsExcrecin renal > fecal[ ]plasmtica dpdte de dosis

47

REPRESENTANTES

Estreptomicina S. griseusNeomicina S. fradiaeKanamicina S. kanamyceticusParomomicina* S. rimosusGentamicina Micromonospora purpreaEspectinomicina*S. espectabilisTobramicina S. tenebrariusSisomicina* Micromonospora inyoensisAmikacina Semisinttico Kanamicina ADibekacina Semisinttico Kanamicina BNetilmicina* N-etil derivado de Sisomicina

* discontinuados en Chile

O

O

CH2N H2

O H

NH2

O

NH2NH2

OH

O

O H

HO H2 C

O

O

OH

CH2NH 2

O H

Neomicina

O

OHO

NH2

OH

O

NHCCHCH2CH2NH2

OHCH2NH2

OH

O

OHNH2

OHCH2OH

O

OH

Amikacina


ESPECTRO DE ACCION

Actividad sobre anaerobios, bacterias g(-) (Proteus. E.Coli,Klebsiellas, Salmonellas, Shigellas) y son sinrgicos sobreciertas bacterias g(+)

Mycobacterium Tuberculosis: Estreptomicina, Kanamicina


Tuberculosis clnica

Infecciones del T. renal, tejidos blandos, septicemias

Infecciones del Tracto gastrointestinal: NEOMICINA


48

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

Inactivos por va oral.Baja unin a protenas plasmticast: 2hrs (fx renal normal); > 24 hrs (insuficiencia renal)Concentraciones elevadas a nivel renal.Excrecin renal.


DOSIS

1,5-2mg x kg de peso: gentamicina, tobramicina, netilmicina

7,5-15mg x kg de peso: amikacina

SM: 1g x da por 3 meses o hasta baciloscopa negativa


49

REACCIONES ADVERSAS

OTOTOXICIDAD : auditiva: kana >SM >> gentamicina

vestibular: SM>kana >>gentamicina

BLOQUEO NEUROMUSCULAR: ip> iv

NEFROTOXICIDAD: neo >kana >> gentamicina

SINDROME DE MALA ABSORCIN

DOLOR EN EL SITIO DE ADMINISTRACIN PARENTERAL


INTERACCIONES

SINERGISMO CON OTROS NEFROTXICOS:

POTENCIACION DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR CONANESTESICOS GENERALES

DIMENHIDRINATO: ENMASCARA LA TOXICIDAD VESTIBULAR


50

OOH OH O

OH

OHN

OHCONH2

CH3OH R2

CH3CH3 pKa3

pKa2

pKa1

Naturales:Clortetraciclina: S. aureofaciensOxitetraciclina: S. rimosus

TETRACICLINAS


A valores de pH intermedio:

se epimerizan en el C4, generando epitetraciclinas de menoractividad que el compuesto original.

OH

R1 N(CH3)2HR4

HR2R3

OH O OHOH

OCO N

HR5

34567

10 12111 2

OHR1

HR4

HR2R3

OH O OHOH

OCO N

HR5

N(CH3)2

34567

10 12111 2


Tetraciclinas

51

En soluciones cidas se genera anhidrotetraciclina


Tetraciclinas

Epianhidrotetraciclina

O HCH 3O H

O HC O N H 2

N (C H 3) 2

O H O O H O

CH 3

O H O

OO H

O HC O N H 2

N (C H 3)2

O H O

IS O T E T R A C I CL IN A

ABCD

ABD

4

4

1 1

1 1

R e a cc i n tip o re tro C la isse n

6

6

En soluciones alcalinas: se genera isotetraciclina


Tetraciclinas

52

OHR1

HH

HOHCH3

OH O OHOH

OCO N

HH

N(CH3)2

34567

10 12111 2

TETRACICLINA

OHH

HHCH3

OH O OHOH

O

N(CH3)2

NH2

O

34567

10 12111 2

DOXICICLINA

OOH OH O

N

OH

NOH

NH2

O

CH3CH3CH3CH3

MINOCICLINA

REPRESENTANTES


Deoxi-tetraciclinas

Tetraciclinas

OH

OOH

O O OH

OHCH3

H2NOC

N(CH3)2

M

O OOH

O

OH

CONH2

N(CH3)2

OH

OH CH3

1112

11 12

FORMACION DE QUELATOS DE TETRACICLINAS


Tetraciclinas

53

ESPECTRO DE ACCIN

Ricketsias:R. rickettsii: fiebre de las montaas rocosas (transmisin porgarrapatas)R. prowazekii tifus exantmico: (transmission por piojo)

MycoplasmasChlamydias, estreptococos, N. gonorrhoeae, Haemophillus ducreyi,Vibrio cholerae, Treponema pallidum, Treponema pertenue.

MECANISMO DE ACCIN:Bacteriosttico.


Tetraciclinas


Absorcin oral variable: desoxi-tetraciclinas aprox.100%.

Absorcin con productos lcteos quelatos insolubles con ionesdi y trivalentes.

tmax: 2 - 4 horas

t : 6: tetraciclina, 11-26 horas:doxiciclina y minociclina.

Excrecin renal y fecal.

Sufren recirculacin enteroheptica.


Tetraciclinas

54

REACCIONES ADVERSAS

EFECTOS SOBRE TEJIDOS CALCIFICADOS O EN CALCIFICACIN :coloracin marrn permanente de dientes en nios entre 2 mesesy 5 aos de edad, depresin del crecimiento hasta en 40%(esqueleto del feto)

AUMENTO DE LA PRESION INTRACRANEANA

TOXICIDAD VESTIBULAR (minociclina): mareos, ataxia, nuseas yvmitos

SOBREINFECCIONES A M.O NO SUCEPTIBLES (hongos, etc).


Tetraciclinas

REACCIONES ADVERSAS

GI: Ardor, molestias epigstricas y abdominales, nuseas,vmitos, diarreas.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: rash, urticaria, dermatitisexfoliativa, fotosensibilidad

ALTERACIONES HEPTICAS: ictericia.

TOXICIDAD RENAL: Sindrome de Fanconi (nuseas, poliuria,polidipsia, acidosis y glicosuria).


Tetraciclinas

55

Dosis:

Minociclina 200mg inicial y luego 100 mg cada 12 hrsDoxiciclina: 100mg inicial y luego 100 mg cada 24 hrsOxi y tetraciclina 1 a 2 g x da en 4 dosis


Tetraciclinas


56

En 1935, el descubrimiento de la accin bacteriosttica delProntosil permiti el desarrollo de las sulfonamidas.

Domagk en 1938 obtiene premio Nobel en Medicina por estedescubrimiento

NNH2SO2 N

NH2

NH2 NH2SO2 NH2

NH2

NH2NH2

PRONTOSIL +


NH2 SO2NHR

NUCLEO BASE SULFONAMIDAS

Son anlogos estructurales y antagonistas competitivo del cidop-aminobenzoico en la sntesis de cido flico.

p-aminobenceno sulfonamida o sulfanilamida


Sulfonamidas

57

N

N

N

N

CH2OH

NH2

NH CO NH CH -CH2 - CH2 - COOH

C = OOHPTERIDINA

ACIDO GLUTAMICO

ACIDO FOLICO


Sulfonamidas

ESPECTRO DE ACCINAmplio espectro: g(+) y g(-): Estreptococos, H. Influenzae, E.Coli, Shigellas,Salmonellas

INDICACIONES TERAPUTICAS

Infecciones del tracto respiratorioInfecciones del tracto UrinarioInfecciones del TGIPrevencin de infecciones en pacientes quemados

Poco utilizadas en la actualidad


58

NH2 SO2NHN

S

SULFATIAZOL

NH2 SO2NH

N

N

SULFADIAZINA

NH2 SO2NHO

N

CH3CH3

SULFISOXAZOL

SO2NHNH2

ON

CH3SULFAMETOXAZOL

Sulfonamidas

NH SO2NH

S

NCO

COOHFTALILSULFATIAZOL

NH 2 SO2N

NN

Ag

SULFADIAZINA DE PLATA

Sulfonamidas

59


Activas por va oral, como sal sdicas se administran por vaparenteral (elevado pH).

Metabolismo heptico: acetilacinmenor solubilidad Excrecin renal, modificada por pH urinario

Sulfametoxazol: Cmax: 4 hrs: t:10hrs 65% unin a albumina Se asocia a trimetoprim que tiene t similar


Sulfonamidas

EFECTOS LATERALES

Rx hipersensibilidad:

Cutnea: prurito, urticaria, fotosensibilidad

Cristaluria

Sobreinfeccin a m.o no suceptibles especialmente hongos


Sulfonamidas

60

CLASIFICACIN SEGN VIDA MEDIA

ACCIN CORTA: (cada 6 hrs) sulfadiazina, sulfaguanidina

ACCION INTERMEDIA: (cada 12 hrs) sulfametoxazol, sulfizoxazol

ACCIN LARGA: (cada 24 hrs) sulfametoxipiridazina,sulfametopirazina (discontinuadas)


Sulfonamidas

Inhibidores de la dihidrofolatoreductasa

Se asocia a sulfonamidas enproporcin:

1:4-5 (TRIMETOPRIM)

1: 2.5 (TETROXOPRIMA)

DIAMINOPIRIMIDINAS: TRIMETOPRIM, TETROXOPRINA


Sulfonamidas

61

Tratamiento de infecciones del tracto respiratorioTratamiento de Infecciones del tracto renalTratamiento de infecciones del tracto gastrointestinal

INTERACCIONES

Bicarbonato de Sodio: facilita excrecinAnticidos: disminuyen absorcinAgentes acidificantes: aumenta riesgo de cristaluriaDiaminopirimidinas: aumenta accin bacteriana



Sulfonamidas


62

REPRESENTANTES:

METRONIDAZOLTINIDAZOLORNIDAZOL


METRONIDAZOL TINIDAZOL

ORNIDAZOL


Nitroimidazoles

63

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANABacteroides sppClostridium sppH. pylori

ACTIVIDAD ANTIPROTOZOARIATrichomonas vaginalisEntamoeba hystoliticaGiardia lamblia


Nitroimidazoles

Se utilizan en el tratamiento de:

Infecciones urogenitales producidas por la trichomonas vaginalis

Infecciones del TGI producidas por entamoeba hystolitica

Infecciones del TGI producidas por giardia lamblia

Infecciones por bacterias anaerobias: Bacteroides spp, clostridiumspp

Tiene utilidad en la erradicacin del H. pylori asociado amacrolidos y amoxicilina.


Nitroimidazoles

64

N

NCH3 NO2

OH

METRONIDAZOL

N

NCH3 NO2

OH

CH2Cl

ORNIDAZOL

Vida media: 5 hrs 11 hrs

Metabolismo: heptico heptico

Excrecin : saliva, riones renal



Nitroimidazoles

Glicilciclinas:

nueva clase de antibiticos derivados de tetraciclinas.

Terbutilglicilamido

TIGECICLINA


65

Diseados para superar dosmecanismos comunes deresistencia a la tetraciclina:

resistencia mediada porbombas de eflujo

proteccin ribosomal.


Glicilciclinas

OOH OH O

N

OH

NOH

NH2

O

CH3CH3CH3CH3

MINOCICLINA

Gran similitud estructural con laminociclina.

Diferencias considerables encuanto al espectro antimicrobiano ya las propiedades teraputicas.


Aprobada por la FDA para eltratamiento de infeccionescomplicadas de piel y susanexos, infecciones intra-abdominales complicadas yneumonia adquirida en lacomunidad.

Glicilciclinas

66


Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible isolatesonly)

Staphylococcus aureus (MRSA)Aerobias y facultativasGram(+) Streptococcus agalactiae

Streptococcus anginosus grp.(includes S. anginosus, S. intermedius, and S. constellatus)

Streptococcus pyogenes

S. pneumoniae

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacaeAerobias y facultativas sGram(-) Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

H. influenzae

Acinetobacter Baumanii

Bacteroides fragilis

Anaerobios Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus micros

Prevotella

TIGECICLINA

ESPECTRO

DE

ACCIN

67

Bacteriosttico, inhibe sntesis proteica

X Complejo de iniciacin

Reservado para el tratamiento de infecciones producida por el MRSA y PRSN


Oxazolidinonas


Oxazolidinonas

68

EFECTOS LATERALES Nuseas, vmitos, decoloracin de la lengua Cefaleas Alteraciones hematolgicas: trombocitopenia, leucopenia,

anemia, pancitopenia

INTERACCIONES Inhibidores de la MAO Crisis hipertensivas con IMAOS Sindrome serotoninrgico con inhibidores de recaptura de

serotonina


Oxazolidinonas


Derivan de la Pristinamicina, una estreptogramina producida porel Streptomyces pristinaespiralis.Q y D se asocian en proporcin de 30% y 70% respectivamentepara aumentar su actividad antimicrobiana. (SynercidR)

Streptograminas

69

Linezolida Quinupristina/dalfopristina

Vida media 4-5-5.5 hrs 0.9-1.1/0.4-0.7hrsMetabolismo Heptico

1 metabolito activoOxidativo2 metabolitos inactivos

Unin a protenas 31% 55-78/11-26

Excrecin Biliar RenalEfectos dao heptico Acumulacin No se conoceVa de administracin Oral, parenteral Parenteral


Estreptograminas: tiles en infecciones por enterococos resistentes aVancomicina


FQCA Clase III - Antibióticos

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