Fosforilación oxidativaFosforilación oxidativa 3 Moléculas de transferencia de protones y...

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Fosforilación oxidativa 1 Fosforilación oxidativa La cadena de transporte de electrones en la mitocondria es el sitio de la fosforilación oxidativa en eucariotas. El NADH y succinato generados en el ciclo de Krebs es oxidado, liberando energía para el funcionamiento de la ATP sintasa. La fosforilación oxidativa es una ruta metabólica que utiliza energía liberada por la oxidación de nutrientes para producir adenosín trifosfato (ATP). Aunque las diversas formas de vida utilizan una gran variedad de nutrientes, casi todas realizan la fosforilación oxidativa para producir ATP, la molécula que provee de energía al metabolismo. Esta ruta es tan ubicua, debido a que es una forma altamente eficaz de liberación de energía, en comparación con los procesos alternativos de fermentación, como la glucólisis anaeróbica. Durante la fosforilación oxidativa, los electrones son transferidos desde un donante de electrones a un aceptor de electrones, como el oxígeno, a través de reacciones redox. Estas reacciones liberan energía, la cual es utilizada para producir ATP. En eucariotas, estas reacciones redox son llevadas a cabo en las mitocondrias por una serie de complejos de proteínas, mientras que en los procariotas, estas proteínas se encuentran ubicadas en la membrana interna de la célula. Estos grupos relacionados de enzimas son llamados cadena de transporte de electrones. En eucariotas, están involucrados cinco complejos de proteínas, mientras que en procariotas se presentan muchas enzimas diferentes, utilizando una variedad de donantes y aceptores de electrones. La energía liberada por estos electrones desplazándose a través de la cadena de transporte de electrones es utilizada para transportar protones a través de la membrana interna mitocondrial, en un proceso llamado quimiosmosis. Esto genera energía potencial bajo la forma de un gradiente de pH y un potencial eléctrico a través de la membrana. El almacenamiento de energía es aprovechado permitiendo que los protones fluyan de regreso a la membrana a favor del gradiente, a través de la enzima ATP sintasa. La enzima utiliza esta energía para generar ATP desde el adenosín difosfato (ADP), en una reacción de fosforilación. Esta reacción es llevada a cabo por el flujo de protones, que provoca la rotación de una parte de la enzima. Aunque la fosforilación oxidativa es una parte vital del metabolismo, produce especies reactivas del oxígeno tales como superóxido y peróxido de hidrógeno, lo que lleva a la propagación de radicales libres, provocando daño celular, contribuyendo a enfermedades y, posiblemente, al envejecimiento. Las enzimas que llevan a cabo esta ruta metabólica son blanco de muchas drogas y productos tóxicos que inhiben su actividad.

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Fosforilación oxidativa 1

Fosforilación oxidativa

La cadena de transporte de electrones en la mitocondria es el sitio de la fosforilaciónoxidativa en eucariotas. El NADH y succinato generados en el ciclo de Krebs es oxidado,

liberando energía para el funcionamiento de la ATP sintasa.

La fosforilación oxidativa es una rutametabólica que utiliza energía liberadapor la oxidación de nutrientes paraproducir adenosín trifosfato (ATP).Aunque las diversas formas de vidautilizan una gran variedad denutrientes, casi todas realizan lafosforilación oxidativa para producirATP, la molécula que provee deenergía al metabolismo. Esta ruta estan ubicua, debido a que es una formaaltamente eficaz de liberación deenergía, en comparación con losprocesos alternativos de fermentación,como la glucólisis anaeróbica.

Durante la fosforilación oxidativa, loselectrones son transferidos desde undonante de electrones a un aceptor deelectrones, como el oxígeno, a travésde reacciones redox. Estas reaccionesliberan energía, la cual es utilizadapara producir ATP. En eucariotas, estas reacciones redox son llevadas a cabo en las mitocondrias por una serie decomplejos de proteínas, mientras que en los procariotas, estas proteínas se encuentran ubicadas en la membranainterna de la célula. Estos grupos relacionados de enzimas son llamados cadena de transporte de electrones. Eneucariotas, están involucrados cinco complejos de proteínas, mientras que en procariotas se presentan muchasenzimas diferentes, utilizando una variedad de donantes y aceptores de electrones.

La energía liberada por estos electrones desplazándose a través de la cadena de transporte de electrones es utilizadapara transportar protones a través de la membrana interna mitocondrial, en un proceso llamado quimiosmosis. Estogenera energía potencial bajo la forma de un gradiente de pH y un potencial eléctrico a través de la membrana. Elalmacenamiento de energía es aprovechado permitiendo que los protones fluyan de regreso a la membrana a favordel gradiente, a través de la enzima ATP sintasa. La enzima utiliza esta energía para generar ATP desde el adenosíndifosfato (ADP), en una reacción de fosforilación. Esta reacción es llevada a cabo por el flujo de protones, queprovoca la rotación de una parte de la enzima.

Aunque la fosforilación oxidativa es una parte vital del metabolismo, produce especies reactivas del oxígeno talescomo superóxido y peróxido de hidrógeno, lo que lleva a la propagación de radicales libres, provocando dañocelular, contribuyendo a enfermedades y, posiblemente, al envejecimiento. Las enzimas que llevan a cabo esta rutametabólica son blanco de muchas drogas y productos tóxicos que inhiben su actividad.

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HistoriaEl estudio de la fosforilación oxidativa se inició en 1906 con el informe de Arthur Harden sobre el papel vital delfosfato en la fermentación celular, aunque inicialmente se pensaba que solo los azúcar-fosfato estabaninvolucrados.[1] Sin embargo, a principios de los años 1940, la relación entre la oxidación de los azúcares y lageneración de ATP fue establecida de forma definitiva por Herman Kalckar,[2] confirmando el papel central del ATPen la transferencia de energía, que había sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en 1941.[3] Más tarde, en 1949,Friedkin y Morris Albert L. Lehninger demostraron que la coenzima NADH se encuentra relacionada con víasmetabólicas tales como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de ATP.[4]

Por otros veinte años, el mecanismo por el cual se generaba el ATP siguió siendo un misterio, con científicosbuscando un elusivo "intermediario de alta energía", que enlazara las reacciones de oxidación y fosforilación.[5] Elmisterio fue resuelto por Peter D. Mitchell con la publicación de la teoría quimiosmótica en 1961.[6] En un principiola propuesta fue muy controvertida, pero fue aceptada lentamente y finalmente Mitchell recibió el Premio Nobel en1978.[7] [8] La investigación posterior se centró en la purificación y caracterización de las enzimas involucradas, conimportantes contribuciones realizadas por David E.Green sobre los complejos de la cadena de transporte deelectrones, así como de Efraim Racker sobre la ATP sintasa.[9] Un paso fundamental hacia la solución de losmecanismos de la ATP sintasa fue proporcionada por Paul D. Boyer, con su desarrollo en 1973 del mecanismo de"cambio de unión", seguido por su radical propuesta de un sistema de catálisis rotacional en 1982.[10] [11] Lostrabajos más recientes incluyen estudios estructurales de las enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa,llevados a cabo por John E. Walker, habiendo obtenido Walker y Boyer el Premio Nobel en 1997.[12]

Transferencia de energía por quimiosmosisLa fosforilación oxidativa funciona utilizando reacciones químicas que liberan energía, para llevar a cabo reaccionesdependientes de energía, es decir, dos tipos de reacciones que están acopladas. Esto significa que no puede ocurriruna de forma independiente de la otra. El flujo de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desdedonantes de electrones como NADH a aceptores de electrones tales como oxígeno, es un proceso exergónico – liberaenergía, mientras que la síntesis de ATP es un proceso endergonico, el cual requiere de energía. Tanto la cadena detransporte de electrones como la ATP sintasa, están embebidos en la membrana, y la energía es transferida de lacadena de transporte de electrones a la ATP sintasa por el movimiento de protones a través de la membrana, en unproceso llamado quimiosmosis.[13] En la práctica, se comporta de manera similar a un simple circuito eléctrico, conuna corriente de protones siendo transportados desde el lado negativo, lado N de la membrana hacia el lado positivo,lado P, por las enzimas de la cadena de transporte de electrones que bombean protones. Estas enzimas son como unabatería, ya que realizan trabajo, para llevar corriente a través del circuito. El movimiento de protones crea ungradiente electroquímico a través de la membrana, el cual es llamado generalmente fuerza protón-motriz. Estegradiente tiene dos componentes: una diferencia en la concentración de protones (un gradiente de pH) y unadiferencia en el potencial eléctrico, con un lado N, que posee carga negativa. La energía es almacenada mayormentecomo la diferencia de potenciales eléctricos en la mitocondria, pero también como un gradiente de pH en loscloroplastos.[14]

La ATP sintasa libera esta energía almacenada completando el circuito y permitiendo a los protones fluir a través delgradiente electroquímico, de nuevo hacia el lado N de la membrana.[15] Esta enzima se comporta de manera similar aun motor eléctrico ya que utiliza la fuerza protón-motriz para llevar a cabo la rotación de parte de su estructura yacoplar este movimiento con la síntesis de ATP.La cantidad de energía liberada por la fosforilación oxidativa es elevada, comparada con la cantidad producida por lafermentación anaeróbica. La glucólisis produce solo 2 moléculas de ATP, en cambio entre 30 y 36 ATPs sonproducidos por la fosforilación oxidativa de los 10 NADH y 2 succinato obtenidos a través de la conversión de unamolécula de glucosa en dióxido de carbono y agua.[16] Este resultado de ATP es el máximo teórico, ya que en lapráctica algunos protones se filtran a través de la membrana, disminuyendo así la producción de ATP.[17]

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Moléculas de transferencia de protones y electrones

Reducción de la coenzima Q desde su forma ubiquinona (Q) a laforma reducida de ubiquinol (QH2).

La cadena de transporte de electrones transporta tantoprotones como electrones, transfiriendo electronesdesde donantes hacia aceptores, y transportandoprotones a través de la membrana. Estos procesosutilizan moléculas de transferencia tanto solubles comounidas a proteínas. En la mitocondria, los electronesson transferidos dentro del espacio intermembranal porla proteína de transferencia de electrones solubles enagua, citocromo c.[18] Esto transporta solamenteelectrones, y estos son transferidos por la reducción yoxidación de un átomo de hierro que se encuentre en elgrupo hemo de la proteína. El citocromo c se encuentratambién en algunas bacterias, donde se ubica en elespacio periplasmático.[19]

Dentro de la membrana interna mitocondrial, el transportador de electrones liposoluble, la coenzima Q10 (Q)transporta tanto electrones como protones a través de un ciclo redox.[20] Esta pequeña molécula de benzoquinona esmuy hidrófobica, de modo que difunde libremente en la membrana. Cuando Q acepta dos electrones o dos protones,es reducida a su forma ubiquinol (QH2); cuando QH2 libera dos electrones o dos protones, es oxidada a su formaoriginal de ubiquinona (Q). Como resultado, si dos enzimas están organizadas de modo que Q es reducida de un ladode la membrana y QH2 oxidada en el otro, la ubiquinona se acoplará a estas reacciones y actuará como lanzadera deprotones a través de la membrana.[21] Algunas cadenas de transporte de electrones bacterianas utilizan quinonasdiferentes, como la menaquinona, aparte de la ubiquinona.[22]

Dentro de las proteínas, los electrones son transferidos entre cofactores de flavina,[15] [23] centros hierro-azufre, ycitocromos. Existen varios tipos de centros hierro-azufre; los más simples que se encuentran en la cadena detransferencia de electrones consisten en dos átomos de hierro unidos por dos átomos azufre inorgánico; estos soncentros [2Fe–2S]. El segundo tipo, los centros [4Fe–4S], contienen un cubo de cuatro átomos de hierro y cuatro deazufre. Cada átomo de hierro en estos centros es coordinado por un aminoácido, generalmente por el átomo de azufrede la cisteína. Los iones metálicos cofactores atraviesan por reacciones redox sin unir o liberar protones, de modoque en la cadena de transporte de electrones sirven solamente para el transporte de electrones entre proteínas. Loselectrones se desplazan largas distancias a través de las proteínas saltando entre las cadenas que forman estoscofactores.[24] Esto ocurre por efecto túnel, el cual es rápido sobre distancias menores a 1,4−9 m.[25]

Cadena de transporte de electrones en eucariotasMuchos procesos bioquímicos catabólicos, tales como la glucólisis, el ciclo de Krebs y la beta oxidación, producenla coenzima reducida NADH. Esta coenzima contiene electrones que tiene un elevado potencial de transferencia; esdecir, que liberan una gran cantidad de energía tras su oxidación. Sin embargo, la célula no libera toda esta energía ala vez, sino sería una reacción incontrolable. En vez de ello, los electrones eliminados del NADH y transferidos aloxígeno a través de una serie de enzimas cada una de las cuales libera una pequeña cantidad de energía. Esteconjunto de enzimas, que consiste en complejos, del I al IV, llamado cadena de transporte de electrones se encuentraen la membrana de la mitocondria. El succinato también es oxidado por la cadena de transporte de electrones, peroentra en la vía metabólica por un punto diferente.En eucariotas, las enzimas en este sistema de transporte de electrones utilizan la energía liberada de la oxidación de NADH para bombear protones a través de la membrana interna mitocondrial. Esto provoca una acumulación de protones en el espacio intermembrana, y genera un gradiente electroquímico a través de la membrana. La energía

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almacenada en este potencial es luego utilizada por la ATP sintasa para producir ATP. La fosforilación oxidativa enlas mitocondrias de organismos eucariotas es el ejemplo de este proceso mejor comprendido. Las mitocondrias estánpresentes en casi todos los eucariotas, con la excepción de los protozoarios anaeróbicos tales como Trichomonasvaginalis que en su lugar reducen protones a hidrógeno en una reminiscencia de mitocondria llamadahidrogenosoma.[26]

Enzimas respiratorias y sustratos típicos de eucariotas.

Enzima respiratoria Par redox Potencial medio (Volts)

NADH deshidrogenasa NAD+ / NADH −0,32[27]

Succinato deshidrogenasa FMN o FAD / FMNH2 or FADH2 −0,20[27]

Complejo del citocromo bc1 Coenzima Q10ox / CoenzimaQ10red

+0,06[27]

Complejo del citocromo bc1 Citocromo box / Citocromo bred +0,12[27]

Complejo IV Citocromo cox / Citocromo cred +0,22[27]

Complejo IV Citocromo aox / Citocromo ared +0,29[27]

Complejo IV O2 / HO- +0,82[27]

Condiciones: pH = 7[27]

NADH- ubiquinona oxidorreductasa (complejo I)

Complejo I o NADH-Q oxidorreductasa.La matriz se encuentra en la parte inferior y elespacio intermembrana en la parte superior.

La NADH-ubiquinonaoxidorreductasa, también conocidacomo NADH deshidrogenasa ocomplejo I, es la primer proteína en lacadena de transporte de electrones.[28]

El complejo I es una enzima de grantamaño, siendo en mamíferos elcomplejo I de 46 subunidades y conuna masa molecular de 1.000kilodaltons (kDa).[29] La estructura esconocida en detalle solo enbacterias;[30] en la mayoría de losorganismos el complejo se asememja auna bota con una estructura en formade bola que sobresale de la membranahacia la mitocondria.[31] [32] Los genesque codifican las proteínasindividuales están contenidas tanto enel núcleo celular como en el genomamitocondrial, como suele ser el caso dela mayoría de las enzimas presentes en las mitocondrias.

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Esta enzima cataliza la oxidación del NADH, que pierde dos electrones, y la subsiguiente reducción de la coenzimaQ10 o ubiquinona (representada como Q, abajo en la ecuación), una quinona liposoluble presente en la membranamitocondrial:

El inicio de la reacción, y de la totalidad de la cadena de transporte de electrones, comienza por la unión de lamolécula de NADH al complejo I y la donación de dos electrones. Los electrones ingresan al complejo I a través deun grupo prostético unido al complejo, flavín mononucleótido (FMN). El agregado de electrones al FMN loconvierte en su forma reducida, FMNH2. Los electrones son luego transferidos a través de una serie de centroshierro-azufre: el segundo tipo de grupo prostético presente en el complejo.[30] Existen tanto centros [2Fe–2S] como[4Fe–4S] en el complejo I.A medida que los electrones pasan a través de este complejo, cuatro protones son bombeados desde la matriz alespacio intermembrana. La manera exacta sobre como ocurre esto no es del todo clara, pero al parecer involucracambios conformacionales en el complejo I que provocan que la proteína se una a protones en el lado N de lamembrana y luego los mueva hacia el lado P de la membrana.[33] Finalmente, los electrones son transferidos de lacadena de centros hierro-azufre a la molécula de ubiquinona en la membrana.[28] La reducción de ubiquinonatambién contribuye con la generación del gradiente de protones, ya que dos protones son tomados de la matrizmientras es reducido a ubiquinol (QH2).

Succinato-Q oxidorreductasa (complejo II)

Complejo II: Succinato-Q oxidorreductasa.

La enzima succinato-Q oxidorreductasa, tambiénconocida como complejo II o sucinato deshidrogenasa,es el segundo punto de entrada en la cadena detransporte de electrones.[34] Es inusual debido a queesta enzima es la única que forma parte de los procesosdel ciclo de Krebs y de la cadena de transporte deelectrones. El complejo II consiste en cuatrosubunidades de proteínas y contiene unida comocofactor la flavín adenín dinucleótido (FAD), centroshierro-azufre, y un grupo hemo que no participa en latransferencia de electrones hacia la coenzima Q, peroque se cree es importante en disminuir la producción deespecies reactivas del oxígeno.[35] [36] Oxida elsuccinato a fumarato y reduce la ubiquinona. Debido aque esta reacción libera menos energía que la oxidaciónde NADH, el complejo II no transporta electrones através de la membrana y no contribuye al gradiente deprotones.

En algunos eucariotas, tales como el helminto Ascaris suum, una enzima similar al complejo II, fumarato reductasa(menaquinol:fumarato oxidorreductasa, o QFR), opera de forma reversa oxidando ubiquinol y reduciendo fumarato.Esto permite al helminto sobrevivir en el ambiente anaeróbico del intestino grueso, llevando a cabo una fosforilaciónoxidativa anaeróbica con fumarato como aceptor de electrones.[37] Otra función no convencional del complejo II esobservada en el parásito que provoca la malaria Plasmodium falciparum. En este caso, la acción invertida delcomplejo II como oxidasa es importante para regenerar el ubiquinol, el cual el parásito utiliza como una formainusual de biosíntesis de pirimidina.[38]

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Flavoproteína de transporte de electrones Q oxidorreductasaLa flavoproteína de transporte de electrones ubiquinona oxidorreductasa (oxidorreductasa ETF-Q), también conocidacomo flavoproteína de transporte de electrones deshidrogenasa, es el tercer punto de entrada a la cadena detransporte de electrones. Es una enzima que acepta electrones de la flavoproteína de transferencia de electrones en lamatriz mitocondrial, y utiliza estos electrones para reducir ubiquinona.[39] Esta enzima contiene una flavina y uncentro [4Fe–4S], pero, a diferencia de otros complejos respiratorios, se une a la superficie de la membrana y noatraviesa la bicapa lipídica.[40]

En mamíferos, esta ruta metabólica es importante en la beta oxidación de ácidos grasos y el catabolismo deaminoácidos y colinas, al aceptar electrones de múltiples acetil-CoA deshidrogenasas.[41] [42] En plantas, laoxidorreductasa ETF-Q también es importante en la respuesta que permite la supervivencia por extensos periodos deoscuridad.[43]

Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III)

Transferencia de electrones en dos pasos, en el complejo III: Q-citocromo coxidorreductasa. Luego de cada paso, Q (en la parte superior de la figura) abandona la

enzima.

La Q-citocromo c oxidorreductasatambién conocida como citocromo creductasa, complejo del citocromo bc1,o simplemente complejo III.[44] [45] Enmamíferos, esta enzima es un dímero,con cada subunidad del complejoconteniendo once subunidades deproteínas, un centro hierro-azufre[2Fe-2S] y tres citocromos: uncitocromo c1 y dos citocromos b.[46]

Un citocromo es un tipo de proteína detransferencia de electrones quecontiene la menos un grupo hemo. Losátomos de hierro dentro del grupohemo del complejo III alternan entre sus estados de oxidación reducido (+2) y oxidado (+3) mientras los electronesson transferidos a través de la proteína.

La reacción catalizada por el complejo III es la oxidación de una molécula de ubiquinol y la reducción de dosmoléculas de citocromo c, una proteína hemo libremente asociada con la mitocondria. A diferencia de la coenzimaQ, que transporta dos electrones, el citocromo c transporta solo uno.

Debido a que solo uno de los electrones puede ser transferido desde el donante QH2 al aceptor citocromo c, a la vez,el mecanismo de reacción del complejo III es más elaborado que aquellos de los otros complejos respiratorios, y seda en dos pasos, llamados ciclo Q.[47] En el primer paso, la enzima se une a tres sustratos, primero, QH2, el cual esluego oxidado, siendo un electrón transferido al segundo sustrato, el citocromo c. Los dos protones liberados de QH2pasan al espacio intermembrana. El tercer sustrato es Q, el cual acepta el segundo electrón de QH2 y es reducido aQ.-, el cual es un radical libre de ubisemiquinona. Los primeros dos sustratos son liberados, pero este intermediariode ubisemiquinona permanece unido. En el segundo paso, una segunda molécula de QH2 es unida y de nuevo pasa suprimer electrón al aceptor citocromo c. El segundo electrón es transferido a la ubisemiquinona unida, reduciéndola aQH2 mientras gana dos protones de la matriz mitocondrial. Este QH2 es luego liberado de la enzima.[48]

Como la coenzima Q es reducida a ubiquinol en el lado interno de la membrana y oxidado a ubiquinona en el externo, hay una transferencia neta de electrones a través de la membrana, añadidos al gradiente de protones.[15] El

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mecanismo más bien complejo de dos pasos por el cual sucede esto es importante, ya que incrementa la eficiencia dela transferencia de protones. Si, en lugar del ciclo Q, una molécula de QH2 fuese utilizada directamente para reducirdos moléculas del citocromo c, la eficiencia se reduciría a la mitad, siendo transferido solo un protón por citocromo creducido.[15]

Citocromo c oxidasa (complejo IV)

Complejo IV: citocromo c oxidasa.

La citocromo c oxidasa, también conocida comocomplejo IV, es el complejo final de proteínas en lacadena de transporte de electrones.[49] En mamíferosesta enzima posee una estructura extremadamentecompleja y contiene trece subunidades, dos gruposhemo, así como múltiples iones metálicos comocofactores – en todas, tres átomos de cobre, uno demagnesio y uno de zinc.[50]

Esta enzima media la reacción final en la cadena detransporte de electrones y los transfiere al oxígeno,mientras bombea protones a través de la membrana.[51]

El aceptor de electrones final es el oxígeno, llamadotambién aceptor terminal de electrones, el cual esreducido a agua en este paso. Tanto el bombeo directode protones y la consumición de protones de la matrizen la reducción de oxígeno contribuyen al gradiente deprotones. La reacción catalizada es la oxidación decitocromo c y la reducción de oxígeno:

Reductasas y oxidasas alternativasMuchos organismos eucariotas poseen cadenas de transporte de electrones diferentes a la de los mamíferos, quedifieren mucho de las más estudiadas de estos últimos (descritas anteriormente). Por ejemplo, en plantas, existenNADH oxidasas que oxidan el NADH en el citosol en lugar de la matriz mitocondrial, y transfieren estos electronesa las reservas de ubiquinona.[52] Estas enzimas no transportan protones, y por ello, reducen ubiquinona sin alterar elgradiente electroquímico a través de la membrana interna.[53]

Otro ejemplo de cadena de transporte de electrones divergente es la oxidasa alternativa, que es encontrada enplantas, así como algunos hongos, protistas y posiblemente algunos animales.[54] [55] Esta enzima transfiereelectrones directamente del ubiquinol al oxígeno.[56]

Las rutas de transporte de electrones producidos por estas oxidasas alternativas de NADH y ubiquinona tienen unmenor rendimiento de ATP que la ruta completa. Las ventajas que se obtienen por estas rutas más cortas no son deltodo conocidas. Sin embargo, las oxidasas alternativas son producidas como respuesta a situaciones de estrésambiental, como el frío, especies reactivas del oxígeno e infección por patógenos, así como otros factores queinhiben la cadena de transporte de electrones completa.[57] [58] Las rutas alternativas podrían, por lo tanto, aumentarla resistencia de los organismos ante daños, reduciendo el estrés oxidativo.[59]

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Organización de complejosEl modelo original sobre como los complejos de la cadena respiratoria están organizados era que estos difundíanlibremente en la membrana mitocondrial.[60] Sin embargo, datos recientes sugieren que los complejos podrían formarestructuras de alto orden llamadas supercomplejos o "respirasomas."[61] En este modelo varios complejos existencomo conjuntos organizados de enzimas que interaccionan entre ellas.[62] Estas asociaciones podrían permitir lacanalización de sustratos entre varios complejos de enzimas, aumentando su tasa y eficiencia en la transferencia deelectrones.[63] Dentro de los supercomplejos presentes en mamíferos, algunos componentes están presentes en mayorcantidad que otros, con una tasa entre complejos I/II/III/IV y ATP sintasa de aproximadamente 1:1:3:7:4.[64] Sinembargo, el debate sobre la hipótesis de estos supercomplejos aún no está resuelta, ya que algunos datos no parecenajustarse a este modelo.[29] [65]

Cadena de transporte de electrones en procariotasEn contraste con la similaridad general en cuanto a estructura y función de la cadena de transporte de electrones eneucariotas, las bacterias y archaea poseen una gran variedad de enzimas de transferencia de electrones. Estas utilizanun conjunto igualmente amplio de sustratos.[66] Al igual que en los eucariotas, la cadena de transporte de electronesde los procariotas utiliza la energía liberada de la oxidación de un sustrato para bombear iones a trasvés de lamembrana y generar un gradiente electroquímico. En bacterias, la fosforilación oxidativa en Escherichia coli ha sidoestudiada en profundidad, mientras que los sistemas de archaea han sido poco estudiados.[67]

La principal diferencia entre la fosforilación oxidativa en procariotas y eucariotas es que tanto bacterias comoarchaea utilizan una gran variedad de donantes y aceptores de electrones. Esto permite a los procariotas desarrollarseen una amplia variedad de condiciones ambientales.[68] En E. coli, por ejemplo, la fosforilación oxidativa puede serllevada a cabo por un gran número de pares de agentes reductores y oxidantes, los cuales son listados a continuación.El potencial medio de un químico mide cuanta energía es liberada cuanto este es oxidado o reducido, teniendo losagentes reductores un potencial negativo y los agentes oxidante un potencial positivo.

Enzimas respiratorias y sustratos en E. coli.[69]

Enzima respiratoria Par redox Potencial medio (Volts)

Formato deshidrogenasa Bicarbonato / Formato −0,43

Hidrogenasa Protón / Hidrógeno −0,42

NADH deshidrogenasa NAD+ / NADH −0,32

Glicerol-3-fosfatodeshidrogenasa

DHAP / Gli-3-P −0,19

Piruvato oxidasa Acetato + Dióxido de carbono /Piruvato

?

Lactato deshidrogenasa Piruvato / Lactato −0,19

D-aminoácido deshidrogenasa 2-oxoácido + Amoníaco / D-aminoácido ?

Glucosa deshidrogenasa Gluconato / Glucosa −0,14

Succinato deshidrogenasa Fumarato / Succinato +0,03

Ubiquinol oxidasa Oxígeno / Agua +0,82

Nitrato reductasa Nitrato / Nitrito +0,42

Nitrito reductasa Nitrito / Amoníaco +0,36

Dimetil sulfóxido reductasa DMSO / DMS +0,16

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Trimetilamina N-óxido reductasa TMAO / TMA +0,13

Fumarato reductasa Fumarato / Succinato +0,03

Como se muestra en la tabla anterior, E. coli es capaz de crecer con agentes reductores como el formato, hidrógeno,o lactato como donantes de electrones, y nitrato, DMSO, u oxígeno como aceptores.[68] La mayor diferencia en elpotencial entre un agente oxidante y uno reductor indica una mayor liberación de energía cuando reaccionan. Dentrode estos compuestos, el par succinato/fumarato es inusual, ya que su potencial es muy cercano a cero. El succinatopuede ser oxidado a fumarato si se encuentra en presencia de un fuerte agente oxidante como el oxígeno, y elfumarato puede ser reducido utilizando un fuerte agente reductor como lo es el formato. Estas reacciones alternativasson catalizadas por la succinato deshidrogenasa y la fumarato reductasa, respectivamente.[70]

Algunos procariotas utilizan pares redox que poseen una muy pequeña diferencia de potencial. Por ejemplo, lasbacterias nitrificantes tales como Nitrobacter oxidan nitrito a nitrato, donando electrones al oxígeno. La pequeñacantidad de energía liberada en esta reacción es suficiente como para bombear protones y generar ATP, pero no essuficiente como para producir NADH o NADPH directamente para su uso en el anabolismo.[71] Este problema essolucionado utilizando una nitrito oxidorreductasa para producir la suficiente fuerza protón motriz como para hacerfuncionar la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, haciendo que el complejo I genere NADH.[72] [73]

Los procariotas controlan su uso de donantes y aceptores de electrones variando las enzimas que producen, enrespuesta a condiciones ambientales.[74] Esta flexibilidad es posible porque diferentes oxidasas y reductasas utilizanlas mismas reservas de ubiquinona. Esto permite que muchas combinaciones de enzimas funcionen en conjunto,unidas por un intermediario común de ubiquinol.[69] Por ello es que estas cadenas respiratorias tienen un diseñomodular fácilmente intercambiable con otros conjuntos de enzimas.Además de esta diversidad metabólica, los procariotas también poseen una variedad de isoenzimas – diferentesenzimas que catalizan la misma reacción. Por ejemplo, en E. coli, hay dos tipos diferentes de ubiquinol oxidasautilizando oxígeno como un aceptor de electrones. Bajo condiciones aeróbicas, la célula utiliza una oxidasa con bajaafinidad por el oxígeno que es capaz de transportar dos protones por electrón. Sin embargo, si los niveles de oxígenocaen, cambian a una oxidasa que transfiere solo un protón por electrón, pero tiene una elevada afinidad por eloxígeno.[75]

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ATP sintasa (complejo V)

ATP sintasa. El canal de protones FO y el pedúnculo semuestran en azul, el dominio sintasa F1 en rojo y la

membrana en gris.

ATP sintasa, también llamada complejo V, es la enzima finaldel proceso de la fosforilación oxidativa. Esta enzima seencuentra en todas las formas de vida y funciona de la mismamanera tanto en procariotas como en eucariotas.[76] Estaenzima usa la energía almacenada en un gradiente de protonesa través de la membrana para llevar a cabo la síntesis de ATPdesde ADP y fosfato (Pi). Las estimaciones del número deprotones necesarios para sintetizar una molécula de ATPoscilan entre tres y cuatro,[77] [78] y algunos investigadoressugieren que las células pueden variar esta proporción, paraajustarse a diferentes condiciones.[79]

Esta reacción de fosforilación es un equilibrio, que puede ser cambiado alterando la fuerza protón motriz. Enausencia de una fuerza protón motriz, la reacción de la ATP sintasa se desplazará hacia la izquierda, hidrolizandoATP y bombeando protones fuera de la matriz a través de la membrana. Sin embargo, cuando la fuerza protón motrizes alta, la reacción es forzada a desplazarse en la dirección opuesta; de izquierda a derecha, permitiendo el flujo deprotones en el sentido de su gradiente de concentración produciendo ADP desde ATP.[76] Es más, en lacercanamente relacionada proteína H+-ATPasa tipo vacuolar, la misma reacción es usada para acidificar loscompartimentos celulares, bombeando protones e hidrolizando ATP.[80]

La ATP sintasa es un complejo masivo de proteínas con forma de hongo.El complejo de enzimas en mamíferoscontiene 16 subunidades y posee una masa de aproximadamente 600 kilodaltons.[81] La porción embebida en lamembrana es llamada FO y contiene un anillo de subunidades c y el canal de protones. El pedúnculo y la partesuperior esférica es llamada F1 y es el sitio donde ocurre la síntesis de ATP. La porción esférica del extremo de F1contiene seis proteínas de dos tipos diferentes (tres subunidades α y tres subunidades β), mientras que el "pedúnculo"consiste solo en una proteína: la subunidad γ, con un extremo extendiéndose en la esfera de subunidades α y β.[82]

Ambas subunidades, α y β se unen a nucleótidos, pero solo la subunidad β cataliza la síntesis de ATP. Alcanzandopor la base una porción de F1 e introduciéndose en la membrana se encuentra una larga subunidad en forma debastón que ancla las subunidades α y β en la base de la enzima.A medida que los proteones atraviesan la membrana a través del canal en la base de la ATP sintasa, FO entra en rotación.[83] Esta rotación puede ser provocada por cambios en la ionización de aminoácidos en el anillo de subunidades c provocando interacciones electrostáticas que impulsan el anillo de subunidades c a través del canal de protones.[84] Este anillo de rotación provoca la rotación del eje central (el pedúnculo de la subunidad γ) dentro de las subunidades α y β. Estas subunidades son incapaces de rotar debido al brazo lateral que actúa como un estátor. Este

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movimiento del extremo de la subunidad γ en el interior de la esfera de subunidades α y β provee de energía para lossitios activos en las subunidades β para llevar a cabo un ciclo de movimientos que generan y luego liberan ATP.[85]

Mecanismo de la ATP sintasa. El ATP se muestra en rojo, elADP y fosfato en rosado y la subunidad γ rotando, en negro.

La reacción de síntesis de ATP es llamada "mecanismo decambio de unión" del inglés binding change mechanism einvolucra el sitio activo de una subunidad β en ciclando através de tres estados.[10] En el estado "abierto", el ADP y elfosfato entran en el sitio activo (mostrado en marrón en eldiagrama). La proteína luego captura las moléculas y se une aellas ligeramente (mostrado en rojo). La enzima luego cambiasu conformación nuevamente y acerca las moléculas, con elsitio activo en el estado final (mostrado en rosado) uniendo elrecién formada molécula de ATP con una elevada afinidad.Finalmente, el sitio activo cicla de nuevo a su estado originalabierto, liberando ATP y uniéndose a más ADP y fosfato,preparándose así para el próximo ciclo.

En algunas bacterias y archaea, la síntesis de ATP es llevada acabo por el movimiento de iones sodio a través de la membrana celular, en lugar del movimiento de protones.[86] [87]

Archaeas tales como Methanococcus poseen la sintasa A1Ao, una forma de la enzima que contiene proteínasadicionales con muy poca similaridad en cuanto a su secuencia con otras subunidades de ATP sintasa de bacterias oeucariotas. Es posible que en algunas especies, la forma A1Ao de la enzima sea una ATP sintasa especializada en eltransporte de sodio,[88] pero esto puede que no sea así en todos los casos.[87]

Especies reactivas del oxígenoVéase también: Estrés oxidativo y Antioxidante

El oxígeno molecular es un aceptor de electrones terminal ideal porque es un fuerte agente oxidante. La reducción deoxígeno involucra intermediarios potencialmente dañinos.[89] Aunque la transferencia de cuatro electrones y cuatroprotones reduce oxígeno a agua, la cual es inocua, la transferencia de uno o dos electrones produce aniones desuperóxido o peróxido, que son peligrosamente reactivos.

Estas especies reactivas del oxígeno y sus productos de reacción, como el radical hidroxilo, son muy dañinos para lascélulas, ya que oxidan proteínas y provocan mutaciones en el ADN. Este daño celular puede contribuir a provocarenfermedades y ha sido propuesto como una de las causas del envejecimiento.[90] [91]

El complejo de la citocromo c oxidasa es altamente eficiente reduciendo oxígeno a agua, y libera muy pocosintermediarios reducidos; sin embargo pequeñas cantidades del anión superóxido y peróxido son producidos por lacadena de transporte de electrones.[92] Es de particular importancia la reducción de la coenzima Q en el complejo III,ya que un radical libre de ubisemiquinona altamente reactivo es formado como un intermediario en el ciclo Q. Estaespecie inestable puede llevar a un "escape" de electrones cuando esto son transferidos directamente al oxígeno,formando superóxido.[93]

Como la producción de especies reactivas del oxígeno por parte de estos complejos de bombeo de protones es mayora potenciales de membrana elevados, se ha propuesto que las mitocondrias regulan su actividad para mantener elpotencial de membrana dentro de cierto rango que equilibra la producción de ATP contra la generación deoxidantes.[94] Para ejemplo, los oxidantes pueden activar el desacople de proteínas que reducen el potencial demembrana.[95]

Fosforilación oxidativa 12

Para contrarrestar estas especies reactivas del oxígeno, las células contienen numerosos sistemas antioxidantes,incluyendo vitaminas antioxidantes tales como la vitamina C y la vitamina E, y enzimas antioxidantes tales como lasuperóxido dismutasa, catalasas, y peroxidasas,[89] las cuales detoxifican las especies reactivas, limitando así el dañoa la célula.

InhibidoresExisten varias drogas y toxinas que inhiben la fosforilación oxidativa. Aunque estas toxinas inhiben sólo una enzimaen la cadena de transporte de electrones, la inhibición de cualquier paso detiene el resto del proceso. Por ejemplo,cuando la oligomicina inhibe la ATP sintasa, los protones no pueden ser devueltos a la mitocondria.[96] Comoresultado, las bombas de protones son incapaces de operar, y el gradiente se torna demasiado fuerte como para sersuperado. NADH deja de ser oxidado y el ciclo del ácido cítrico deja de operar porque la concentración de NAD+ caepor debajo de la concentración que estas enzimas pueden utilizar.

Compuesto Uso Efecto en la fosforilación oxidativa

Cianuromonóxido decarbono

Veneno Inhibe la cadena de transporte de electrones uniéndose más fuertemente que el oxígeno a los centros Fe–Cu en lacitocromo c oxidasa, evitando la reducción del oxígeno.[97]

Oligomicina Antibiótico Inhibe la ATP sintasa bloqueando el flujo de protones a través de la subunidad Fo.[96]

CCCP2,4-Dinitrofenol

Veneno Ionóforos que interrumpen el gradiente de protones transportando estos a través de la membrana. Este ionoforodesacopla el bombeo de electrones de la ATP sintasa debido a que transporta electrones a través de la membranamitocondrial interna.[98]

Rotenona Pesticida Impide la transferencia de electrones del complejo I a la ubiquinona al bloquear los sitios de unión a laubiquinona.[99]

Malonato yoxaloacetato

Inhibidores competitivos de la succinato dehidrogenasa (complejo II).[100]

No todos los inhibidores de la fosforilación oxidativa son toxinas. En el tejido adiposo marrón, los canales deprotones regulados llamados proteínas desacopladoras son capaces de desacoplar la respiración de la síntesis deATP.[101] Esta respiración rápida produce calor, y es particularmente importante como una vía para mantener latemperatura corporal en la hibernación de los animales, aunque estas proteínas pueden también tener una funciónmás general en la respuesta de las células al estrés.[102]

Véase también• Metabolismo• Cadena transportadora de electrones

Lecturas complementariasIntroductorias

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Avanzadas

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Enlaces externos• Diagramas animados ilustrando la fosforilación oxidativa [103] Wiley and Co Concepts in Biochemistry (en inglés)• Fosforilación oxidativa [104] Metabolic Pathways of Biochemistry de la Universidad George Washington (en

inglés)• ATP sintasa - el motor rotatorio en la célula [105] Breve introducción, incluyendo videos e imágenes de la enzima

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Fuentes y contribuyentes del artículo 19

Fuentes y contribuyentes del artículoFosforilación oxidativa  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=34216296  Contribuyentes: Amanuense, Antonio92, Cookie, Danielba894, Er Komandante, Floripaint, Furado,GermanX, Humberto, Javistoteles, Joseaperez, Juanjolalala, Jurock, Matdrodes, Pabloes, Pentiumjohn, Quesete, RoyFocker, Scuellar, Shahriyar alavi, Spirit-Black-Wikipedista, Tirithel, VicFede, Xvazquez, Youssefsan, 36 ediciones anónimas

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