Forme farmaceutice aerodisperse utilizate n afeciunile aparatului respirator

CUPRINS

ARGUMENT...................................................................................................................................2CAPITOLUL 1. DEFINIII I GENERALITI.........................................................................41.1. AVANTAJE..................................................................................................................51.1.1. Avantajele aerosolilor pentru cile respiratorii..............................................61.1.2. Avantajele aerosolilor topici: piele i mucoase..............................................71.1.3. Avantajele eliberrii intranazale....................................................................71.2. Dezavantaje...................................................................................................................71.3. Clasificare.....................................................................................................................81.4. Anatomia aparatului respirator....................................................................................111.4.1. Structura plmnilor.....................................................................................121.4.2. Vascularizaia plmnilor.............................................................................131.4.3. Respiraia pulmonar...................................................................................131.4.4. Volumele i capacitile pulmonare.............................................................141.5. Absorbia medicamentelor sub form de aerosoli......................................................15CAPITOLUL 2. FORMULAREA AEROSOLILOR...................................................................162.1. Tipuri de aerosoli........................................................................................................162.1.1. Aerosoli soluii.............................................................................................162.1.2. Aerosoli suspensii........................................................................................162.1.3. Aerosoli emulsii...........................................................................................172.1.4. Aerosoli cu produse semisolide...................................................................182.1.5.Aerosoli pudr..............................................................................................182.2. Formarea i stabilizarea aerosolilor...........................................................................182.3. Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologic..............................................19

2.4. Inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic....19CAPITOLUL 3. MATERII PRIME.............................................................................................213.1. Substane medicamentoase.........................................................................................213.2. Substane auxiliare......................................................................................................213.2.1.Solventi, vehicule, excipienti........................................................................223.2.2.Adjuvani i aditivi........................................................................................223.2.3.Propulsorii.....................................................................................................22CAPITOLUL 4. TEHNOLOGIA DE FABRICARE SI CONDITIONARE A AEROSOLILOR...........................................................................................................................234.1. Spaii i echipamente de producie.............................................................................234.2. Recipiente de repartizare si expeditie.........................................................................234.3. Recipiente de depozitare i expediie..........................................................................254.4. Fazele procesului tehnologic.......................................................................................26CAPITOLUL 5. CARACTERELE I CONTROLUL AEROSOLILOR.....................................285.1. Controlul materiilor prime..........................................................................................285.2. Controlul n cursul fabricrii.......................................................................................285.3. Controlul produsulul finit...........................................................................................295.3.1.Controlul fizico-chimic:................................................................................295.3.2.Controlul dimensiunii particulelor sau picturilor........................................295.3.3.Controlul microbiologic................................................................................295.3.4.Testri biologice............................................................................................30CAPITOLUL 6. BIODISPONIBILITATE....................................................................................31

6.1. Aerosoli pentru cile respiratorii.................................................................................336.1.1. Factorii care sunt responsabili de modificarea condiiilor de depunere a particulelor de aerosol........................................................................................................346.1.2. Captarea sau depunerea aerosolului.............................................................356.2. Administrarea optim a aerosolilor de inhalare..........................................................366.3. Exemple de Aerosoli...................................................................................................376.3.1. ALDECIN- aerosol......................................................................................376.3.2. ALUPENT- aerosol presurizat dozat (MDI)............................................................396.3.3. ATROVENT, aerosol presurizat dozat (MDI).........................................................406.3.4. BECLOCORT MITE-aerosol..................................................................................416.3.5. BERODUAL - aerosol presurizat dozat (MDI).......................................................426.3.6. SALBUTAMOL-aerosol.........................................................................................436.3.7. IPRADOL, aerosol dozat a 0,2 mg..........................................................................44CONCLUZII..................................................................................................................................46

Anexa 1.........................................................................................................................................47Anexa 2..........................................................................................................................................48Anexa 3..........................................................................................................................................49Anexa 4..........................................................................................................................................50BIBLIOGRAFIE............................................................................................................................51Adevaratul obiect de studiu al

omenirii este omulGOETHEARGUMENTLa nceputurile anilor 1950, principiile tehnologiei aerosolilor au fost aplicate pentru dezvoltarea aerosolilor farmaceutici, n S.U.A, iniial pentru administrarea local, pe piele, n tratamentul arsurilor, tieturilor, rnilor, infeciilor i a altor afeciuni dermatologice, ct i pentru calea bucofaringian (sprayuri).

Aerosolii pentru tractul respirator au fost dezvoltai n 1955 cnd o soluie de clorhidrat de adrenalin a fost condiionat ntr-un recipient presurizat i s-a utilizat ca aerosol de inhalaie. Industria aerosolilor ia avnt n 1956, prin descoperirea unor gaze propulsoare netoxice i inerte chimic, astfel o mare dezvoltare o are fabricarea de aerosoli de uz topic mai ales dup introducerea n terapeutic a antibioticelor. Alte substane medicamentoase sunt formulate ca aerosoli pentru aciunile: antiseptic, germicid, antimicotic, anestezic.n ultimii ani, problema inhalaiilor i aerosolilor a fost studiat mult; n acelai timp au fost propuse corpului medical noi substane medicamentoase foarte active, capabile s acioneze:fie local, fie sistemic.

Aerosolii se utilizeaz sub form de inhalaii: bronhodilatatoarele, corticosteroizii, anticolinergicele i antialergicele. Terapia cu aerosoli este un tratament util pentru infeciile respiratorii la copii. Statisticile evideniaz faptul c aproape 42% dintre copii se pot mbolnvi n sezonul rece de gripa, iar 50% dintre afeciunile acestei perioade la micui sunt legate de aparatul respirator superior.Avantajul acestei terapii este c medicamentele folosite sunt pulverizate n forme suficient de mici pentru a ajunge chiar i n cele mai ndeprtatate zone ale plmnilor, atunci cnd situaia o cere sau afeciunea respiratorie se complic. n plus, substana medicamentoas acioneaz direct acolo unde este nevoie, fr a se dizolva n alte zone din organism.

Aadar, aerosolii sunt mai benefici i utili dect alte forme de tratamente pentru astfel de afeciuni pentru c se sedimenteaz lent, se resorb rapid prin bronhii i au capacitatea de a trece prin lichid fr a se dizolva.

Am ales studierea acestei teme privind aerosolii medicamentoi deoarece, consider c voi fi mai informat n situaia n care pacienii vor fi interesai de acetia.CAPITOLUL 1.DEFINIII I GENERALITI

Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substane medicamentoase dispersate ca particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, n aer sau alt mediu de dispersie gazos, destinate afeciunilor aparatului respirator, altor mucoase i pielii, n vederea unei aciuni locale sau generale.Diametrul particulelor este cuprins ntre 0,001 i 100 m. Dispersarea n particule fine a unei substane medicamentoase ntr-un lichid sau gaz, n care aceasta este insolubil, conduce la sisteme disperse eterogene, bifazice:

emulsie: dispersia unui lichid n alt lichid;

suspensie: dispersia unui solid ntr-un lichid;

aerosol: dispersia unui lichid sau solid ntr-un gaz;

spum: dispersia unui gaz ntr-un lichid.

Termenul de aerosol are o dubl semnificatie:

un sistem fizic eterogen, bifazic: aerosolii reprezint o dispersie coloidal de lichid sau solid ntr-o faz gazoas;

dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.

Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o:

faz dispersat, faza intern, un lichid care va fi eliberat sub form de picturi fine, cu diametrul cuprins ntre 0,05-5 m sau un solid (o pulbere coloidal), ce are particulele de dimensiuni ntre 5 m si 1000 m;

faza dispersant, faza extern, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de ap, gaze comprimate sau gaze lichefiate.

Formele farmaceutice lichide pot fi: soluii, emulsii, suspensii, iar formele solide: pudre, comprimate capsule; acestea trebuie transformate n aerosoli n momentul administrrii.Aerosolii sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce conin una sau mai multe substane medicamentoase ntr-o form farmaceutic, care prin activare va fi emis din recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid cristalin, semisolid sau solid ntr-un mediu gazos.Aerosolii farmaceutici sunt asemntori altor forme dozate i necesit respectarea acelor consideraii privind formularea, fabricarea, stabilitatea i eficacitatea terapeutic a produsului.

Termenul de condiionare presurizat este frecvent utilizat cnd ne referim la un recipient de aerosol sau la produsul complet. La sistemul de aerosol se va aplica o presiune prin utilizarea unuia sau mai multor propulsori gazoi sau lichefiai. Dup activarea sistemului de valv a recipientului, propulsorii exercit o presiune, care formeaz coninutul s ias prin deschiderea (orificiul) valvei i s produc o dispersare omogen a produsului n faza gazoas (aerul sau propulsorul evaporat).Produsele acestea se mai numesc forme farmaceutice presurizate sau impropriu bombe de aerosoli (deoarece pot exploda).Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate nct s expulzeze coninutul su ca o ceat fin, grosier, spray de picturi uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub form de spume stabile ori spume care se sparg repede.Forma fizic selectat pentru a obine un aerosol are la baz scopul de utilizare a produsului. Pentru terapia de inhalare, pentru tratamentul astmului emfizemului pulmonar, aerosolul trebuie s fie sub form de picturi foarte fine, pentru a fi eficace (2-6 m), de aceea se numesc aerosoli adevrai.

Prin administrarea aerosolilor farmaceutici se urmrete:Un efect terapeutic local, pentru tratamentul afeciunilor

- respiratorii: -mucoasele cii respiratorii superioare: nas, sinus, gur, faringe, laringe;- mucoasele cii pulmonare - cile respiratorii inferioare: plmni, bronhii, branhiole, alveole pulmonare;- altor mucoase: oftalmic, otic, rectal i vaginal;- pielii: arsuri, rni, infecii i alte afeciuni dermatologice.

Un efect terapeutic sistemic (general): circulaia sangvin pulmonar, inima i sistemul arterial.

Avnd n vedere larga lor utilizare, aerosolii terapeutici reprezint o form de administrare important alturi de alte forme farmaceutice ca: soluiile, comprimatele i capsulele.

1.1. AVANTAJEAerosolii farmaceutici prezint o serie de avantaje:

Utilizarea diferitelor substane medicamentoase sub form de aersoli este un mod avantajos de administrare deoarece n urma dispersrii (grad nalt de dispersare a substanei) se mrete suprafaa de contact i deci crete mult eficacitatea terapeutic;

Administrare comod, prtactic, facil i rapid, fr contact manual i risc de contaminare, comparativ cu calea digestiv sau parenteral, cu iritaie minim sau nul i uor acceptat de pacieni;

La aerosoloterapia local se recurge n cazul admnistrrii de substane medicamentoase a cror doz terapeutic este de ordinul centigramelor sau miligramelor, pentru c nu este posibil s se pulverizeze substane prescrise n doze mari; aceste doze mici vor minimaliza reaciile adverse; dozele pot fi stabilite n funcie de necesitile inividuale ale pacientului;

Biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bun i permite reducerea dozelor cotidiene necesare; n multe cazuri injeciile pot fi nlocuite prin inhalaii i aerosoli;

Permite tratamentul ambulatoriu;

Aerosolizarea este o tehnic eficace i sigur: - depozitarea local, direct permite obinerea de efecte echivalente, n doze foarte mici, comparativ cu tratamentul sistemic, evitndu-se n acest fel efectele adverse ale unui tratament pe cale general.

Substanele medicamentoase nu sunt degradate sub aciune enzimelor digestive, evitndu- se astfel biotransformarea prin barierele gastrointestinal i hepatic, cuplare cu proteinele plasmatice, first pass effect, ca n cazul administrrii orale (de exemplu, vaccinuri, hormoni).

Se realizeaz o administrare topic direct a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase; prin pulverizare se asigura o distribuie uniform i o penetrare mai bun pe pliurile mucoaselor, pe arsuri i rni.

Flacoanele presurizate sunt convenabile i uor de utilizat. Medicamentul este transformat ntr-o form farmaceutic gata de utilizat (instant) prin apsarea unui buton;

In recipientele nchise etan i sub presiune, este asigurat stabilitatea fizico-chimic i micorbiologic a produsului;Se pot utiliza recipiente cu valv dozatoare pentru acele produse care necesit reglarea dozelor, astfel se va distribui o cantitate exact de produs;

Comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase i necesit curire, utilizarea recipientelor sub presiune este mai facil.

1.1.1. Avantajele aerosolilor pentru cile respiratoriiInhaloterapia este o metoda ideal pentru a trata afeciunile tractului respirator, deorece confera senzaia ajungerii particulelor de substana medicamentoas direct la locul bolnav,ceea ce ii procur un beneficiu optim fr efecte secundare;Aerosoli se consider o form farmaceutic unic, prin care ofer o metod de cedare a substanei medicamentoase la locurile de aciune n tractul respirator;Prin administrarea pe cale transpulmonar se utilizeaz doze reduse de substan comparativ cu alte ci;

n funcie de gradul de dispersie a substanei medicamentoase se poate asigura o aciune dirijat, la diferite nivele ale cilor respiratorii.Medicaia este disponibil pentru utilizare imediat, chiar n momentul apariiei crizei, astfel medicamentul are timp s fie absorbit deoarece 1/3 din aerul inspirat poate rmne ca aer rezidual, ce stagneaz n plmni;

Aplicarea cii de inhalare pentru o absorbie rapid a substanei medicamentoase prin transportul sistemic ulterior, spre locurile situate n afara tractului respirator.

1.1.2. Avantajele aerosolilor topici: piele i mucoase.

- Condiionarea n general foarte atractiv, estetic i funcional;

- Sistemul de condionare cu nchidere etan previne contaminarea coninutului nefolosit i asigur meninerea sterilitii;

- Prin pulverizare pe piele sau mucoase asigur o repartizare bun i rapid;

- Unii adjuvani utilizai (surfactanii) favorizeaz penetraia substanei medicamentoase prin piele iar unele gaze propulsoare mresc efectul antipruriginos.

- Prin utilizarea unor recipiente cu valv dozatoare se distribuie o cantitate exact de substan medicamentoas, atunci cnd se va aciona butonul de apsare;

- Se preteaz pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice, antiinflamatoare etc. i se administreaz pe diferite mucoase: olfactiv, otic, rectal i vaginal.

1.1.3. Avantajele eliberrii intranazale

Aceast cale este mult mai utilizat pentru eliberarea intranazal a medicamentelor, pentru cercetarea i dezvoltarea sistemelor de eliberare, pentru administrarea agenilor terapeutici locali i sistemici: vasoconstrictoare, hormoni etc.n scopul utilizrii intranazale au fost studiate multe substane medicamentoase, atunci cnd alte modaliti de administrare au euat;

Calea nazal reprezint o utilizare de elecie n cazul substanelor inactive n segmentul iniial al tubului digestiv;

Ali factori care au contribuit la interesul i succesul eliberrii substanelor intranazale includ:

-tehnologiile de perfecionare cu privire la pompele cu valv dozatoare;

-dispozitivele de aerolizare cu valv dozatoare;

-diverse substane auxiliare descoperite.1.2. Dezavantaje.Recipiente de condiionare specifice, tehnologia de fabricare costisitoare (recipiente i gaze propulsoare); unele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli necesit personal calificat pentru administrarea i ntreinerea acestora;

Asigurarea unei dozri atente a aerosolilor n cazul unor tratamente comune n camera de aerosolizare (spital);

Explicarea atent a regulilor de utilizare a aerosolilor pentru a fi nelese corect; mai mult de 50% din pacieni realizeaz incorect administrarea aerosolilor; de asemenea, administrarea aerosolilor este mai greu de realizat de copii, btrni i handicapai;

Comportamentul aerosolilor n momentul ptrunderii n arborele respirator este o problem complex;

Pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare a conductului auditiv, congestia dermului i hipodermului, cu diminuarea creterii prului; frneaz cicatrizarea plgilor i a arsurilor;

Folosirea propulsorilor clorofluorurai (derivai ai metanului i etanului) poate fi nsoit de o descompunere lent prin hidroliz, cu eliberarea de: acid clorhidric, acid fluorhidric, oxiclorur de carbon (fosgen), care sunt toxice i sufocante;

Inconveniente date de gazele propulsoare i n special de hidrocarburile clorfluorurate, prin riscul distrugerii stratului de ozon din atmosfer (sub aciunea radiaiilor UV, hidrocarburile clorfluorurate acumulate n troposfer sunt descompuse, cu eliberarea de ioni de clor, care reacioneaz cu ozonul i formeaz oxigen);

Uneori este necesar distrugerea aerosolilor, mai ales a acelora rezultai din industriile: chimic, metalurgic, a cimentului, a sticlriei, care produc poluarea atmosferei i boli profesionale (de exemplu, silicoza);

Efecte alergice n cazul unor produse dermice i cosmetice.1.3. ClasificareAerosolii pot fi clasificai n funcie de criterii variate: tipul i sistemul dispers - tabelul 1 origine, modul de formare i domeniul de utilizare:

aerosoli naturali:

nisipul ridicat de vnt;

smogul (fumul i particulele fine de crbune care plutesc n aerul centrelor industriale mari);

ceaa din zilele ntunecate de toamn;

cenua vulcanic dus la distane enorme;

aerosolii marini, formai din particule fine de aer n suspensie ce conin sruri, combinaii organice i gaze; aerosoli puternic ionizai sub aciunea razelor ultraviolete;

aerosolii de pdure, formai din particule foarte fine de substane volatile pe care s-au condensat picturi de ap;

aerosoli aritificiali:

aerosoli farmaceutici;

aerosoli cosmetici;

aerosoli dezinfectani ai spaiilor:

blocuri sterile pentru fabricarea medicamentelor sterile;

sli de operaie (n chirurgie);

ncperi publice aglomerate (sli de spectacole etc.);

aerosoli pentru domeniul veterinar: sprayuri pentru tratamentul rnilor, dermatozelor, ectoparaziti etc.

aerosoli pentru domeniul alimentar (spume - de exemplu, frisca artificial);

modul de formulare: aerosoli medicamentosi: aerosoli adevrati;

pseudoaerosoli; metoda de preparare:

aerosoli obtinuti prin condensare:

aerosoli obtinuti prin evaporarea substantei medicamentoase volatile sau lichide (inhalatii);

aerosoli obtinuti prin combustia (arderea) unor produse vegetale i inhalarea fumului: fumigatii;

aerosoli obinuti prin dispersare (pulverizare, atomizare, nebulizare): se utilizeaz diferite dispozitive numite: pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, aerosoli, sprayuri (forme nepresurizate sau presurizate);

forma farmaceutic a produsului repartizat n dispozitive:

forme lichide:solutie,emulsie,suspensie forme solide:pudre,capsule,modul de repartizare produse multidoze: soluie, emulsie, suspensie, pudre;

produse unidoz: capsule, doze de pulbene n alveole;

numrul fazelor componente (din recipientele presurizate):

aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o faz lichid i una gazoas; se utilizeaz ca propulsor gaze comprimate sau lichefiate, care sunt miscibile cu produsul medicamentos. Faza lichid este format din soluia medicamentoas i gazul lichefiat, iar faza gazoas este reprezentat de gazul propulsor destins;

aerosoli trifazici (produse presurizate); n acest caz, faza lichid este reprezentat de produsul medicamentos (soluie, emulsie, suspensie); a doua faz este propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima faz a treia faz este gazul propulsor destins;

modul de utilizare;

inhalaii: vaporizare, fumigaii, pudre;

insuflaii: pulverizri de pudre;

pulvenizaii: aerosoli, sprayuri, pudre;

starea de agregare a produsului utilizat: - vapori;

- aerosoli: -adevrai (dim. 0,01- 5 m);

- pseudoaerosoli (8 - 25 m);

sprayuri (250-1.000 m);

pudre;

Modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare (recipient presurizat):

cu valv dozatoare;

valv cu emisie continu (ct dureaz apsarea);

Calea de administrare aerosoli administrai pe piele: pentru tratamentul afeciunilor pielii: dermatoze, arsuri, rni, plgi; n general, produse cu aciune antiseptic, cicatrizant, anestezic, sicativ, deodorizant;aerosoli pentru cile respiratorii:

aerosoli pentru calea bronhopulmonar: tratamentul cilor respiratorii inferioare: aerosoli bronhopulmonari, cu particule foarte fine, al cror diametru permite vehicularea substanei medicamentoase pn la alveolele pulmonare. Sunt obinui cu generatori de aerosoli - bolnavul inhaleaz particulele printr-un embou nazal, bucal sau o masc. Durata de administrare: 15-30 de minute.

aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul cilor respiratorii superioare.Tabelul 1. Clasificarea actual a aerosolilor (FAULI I. TRILLO C. - 1993)Tipul de aerosoliSistemul dispers

Faza intern/faza externForma de administrare

1. Aerosoli ceaLichid n gazVaporizare : vapori

Pulverizare : pulverizai

Nebulizare : nebulizani

Atomizare: spraz sau aerosol sub presiune

2. Aerosoli - fumSolid n gaz Combustie : fum

3. Aerosoli - pulbereSolid n gazInsuflaii : pulverizaii de pulbere

4. Aerosoli - spumGaz n lichidAtomizare : spray

1.4. Anatomia aparatului respirator

Aparatul respirator cuprinde cile respiratorii sunt reprezentate de cavitatea nazal, faringe, laringe, trahee i bronhii.Cavitatea nazal este format din dou spaii simetrice numite fose nazale, situate sub baza craniului i deasupra cavitii bucale. Fosele nazale sunt desprite de septul nazal i comunic cu exteriorul prin orificiile narinare, iar cu faringele, prin coane. Anterior, fosele nazale prezint piramida nazal, cu rolul de a le proteja, dar i cu rol estetic. n jurul orificiilor narinare sunt muchi ai mimicii.

n interior, fosele sunt acoperite de mucoas nazal, care are o structur deosebit n partea superioar, la acest nivel aflndu-se mucoasa olfactiv, care conine neuronii bipolari. De la aceste celule pleac nervii olfactivi. Partea inferioar, numit mucoas respiratorie, este mai ntins i are o vascularizaie bogat. Are n structura sa un epiteliu cilindric ciliat. Din cavitile nazale, aerul trece prin faringe, care reprezint o rspntie ntre calea respiratorie i cea digestiv.

Laringele este un organ cu dubl funcie: respiratorie i fonatorie. Laringele are o form de trunchi de piramid triunghiular cu baza n sus. Baza comunic cu faringele printr-un orificiul, delimitat anterior de epiglot i posterior de cartilajele aritenoide. Vrful laringelui se continu n jos cu traheea.

Laringele este format din cartilaje legate ntre ele prin ligamente i articulaii. Pe cartilajele prind muchii laringelui, care sunt striai.

Aspectul interior al laringelui. Pe pereii laterali ai laringelui se afl dou perechi de pliuri cu direcie antero-posterioar: dou superioare vestibularea i dou inferioare, corzile vocale, care delimiteaz orificiul glotic. Laringele este organul vorbirii, graie corzilor vocale.

Producerea sunetelor este determinat de apropierea corzilor vocale, care astfel ngreuneaz glota. Cu ct corzile vocale sunt mai apropiate una de cealalt sunetele emise sunt mai nalte. Sunetele sunt produse prin vibraia corzilor vocale la ieirea aerului din plmni. Ele vor fi ntrite att de cavitile toracic, nazale, bucale, ct i de sinusurile paranazale, care au rol de cutie de rezonan. La producerea sunetelor articulate mai particip limba, buzele, dinii i vlul palatin. Din combinarea sunetelor articulate rezult vorbirea.Traheea este un organ sub form de tub care continu laringele pn la vertebra toracal T4, unde se mparte n cele dou bronhii. Are o lungime de 10 12 cm.n structura traheei se distinge un schelet fibrocartilaginos, format din inele cartilaginoase incomplete posterior, la acest nivel existnd muchiul traheal cu fibre musculare netede.Bronhiile. La nivelul vertebrei T4, traheea se mparte n cele dou bronhii principale, dreapt i stng. Aceste bronhii ptrund n plmn prin hil, unde se ramific intrapulmonar, formnd arborele bronic. Structura bronhiilor principale este asemntoare traheei, bronhiile principale fiind formate din inele cartilaginoase incomplete posterior.Plmnii sunt principalele organe ale respiraiei. Sunt situai n cavitatea toracic, avnd o capacitate total de 5.800 cm3 de aer, cu variaii individuale. Consistena plmnilor este elastic, buretoas. Faa extern a plmnilor este convex i vine n raport cu coastele. Pe aceast fa se gsesc anuri adnci, numite scizuri, care mpart plmnii n lobi. Plmnul drept prezint dou scizuri, care l mpart n trei lobi: superior, mijlociu i inferior. Plmnul stng are o singur scizur, care l mparte n doi lobi: superior i inferior.Faa intern este plan i vine n raport cu organele din mediastin. Pe aceast fa se afl hilul pulmonar, pe unde intr sau ies din plmni vasele, nervii i bronhia principal. Baza plmnilor este concav i vine n raport cu diafragma. Vrful plmnului depete n sus prima coast i vine n raport cu organele de la baza gtului.1.4.1. Structura plmnilor

Plmnii sunt constituii din: arborele bronic, lobuli (formaiuni piramidale situate la nivelul ultimelor ramificaii ale arborului bronic), ramificaiile vaselor pulmonare i bronice, nervi i vase limfatice, toate cuprinse n esutul conjunctiv.

Arborele bronic - bronhia principal, ptrunznd n plmn prin hil, se mparte n bronhii lombare, iar acestea, la rndul lor, se mpart n bronhii segmentare, care asigur aeraia segmentelor. Aceasta reprezint uniti anatomice i patologice ale plmnilor. Acestea au limite, aeraie, vascularizaie i patologie proprie. Plmnul drept are 10 segmente, iar cel stng, 9.Pleura - fiecare plmn este nvelit de o seroas numit pleur care prezint o foi parietal, ce cptuete pereii toracelui, i o foi visceral, care acoper plmnul. ntre cele dou foie exist o cavitate pleural, n care se afl o lam fin de lichid pleural.Mediastinul - este spaiul cuprins ntre cei doi plmni. Anterior, ajunge pn la stern, posterior, pn la coloana vertebral, inferior, pn la diafragm, iar superior comunic larg cu baza gtului.Bronhiile segmentale se divid n bronhiole lobulare, care deservesc lobulii pulmonari, uniti morfologice ale plmnului de form piramidal, cu baza spre periferia plmnului i vrful spre hil. Bronhiolele lobulare, la rndul lor, se ramific n bronhiile terminale, care se continu cu bronhiolele respiratorii, de la care pleac ductele alveolare, terminate prin sculeii alveolari. Pereii sculeilor alveolari sunt compartimentaii, mpreun cu formaiunile derivate din ele, ducte alveolare, sculeii alveolari i alveole pulmonare formeaz acinii pulmonari. Acinul este unitatea morfofuncional a plmnului.

Alveolele pulmonare au forma unui scule mic, cu perete extrem de subire, adaptat schimburilor gazoase. n jurul alveolelor se gsete o bogat reea de capilare, care, mpreun cu pereii alveolelor, formeaz membrana alveolocapilar (membrana respiratorie), la nivelul creia au loc schimburile de gaze dintre alveole i snge.1.4.2. Vascularizaia plmnilor.Plmnii au o dubl vascularizaie: nutritiv i funcional.Vascularizaia nutritiv este asigurat de arterele bronice, din aorta toracal, care aduc la plmn snge cu oxigen. Ele intr n plmn prin hil i nsoesc arborele bronic. Sngele venos ajunge n sistemul azygos, care se termin n vena cav superioar. Vascularizaia nutritiv a plmnului face parte din marea circulaie.

Vascularizaia funcional aparine micii circulaii. Ea ncepe prin trunchiul arterei pulmonare drepte care i are originea n ventriculul drept.

Trunchiul arterei pulmonare aduce la plmn snge ncrcat cu CO2. el se mparte n arterele pulmonare dreapt i stng care, prin ramurile terminale, ajung n jurul alvelolelor, cednd CO2. sngele oxigenat este preluat de venele pulmonare i transportat n atriul stng.1.4.3. Respiraia pulmonar

Aceast etap a respiraiei cuprinde dou faze: ptrunderea aerului n plmni (inspiraia); eliminarea aerului din plmni (expiraia), care dureaz mai mult dect inspiraia. Un om adult aflat n repaus execut 16 micri respiratorii pe minut (ritmul respirator). Acest ritm este mai mare la femeie; el crete n timpul activitii musculare, al exerciiilor fizice etc. Respiraiile normale sunt acte reflexe involuntare. Plmnii, neavnd muchi, urmeaz pasiv micrile cutiei toracice. n timpul inspiraiei, volumul cutiei toracice crete datorit contraciei muchilor respiratori: diafragma se contract i coboar, muchii intercostali trag coastele i le ridic.

Micarea coastelor mpinge sternul nainte, iar plmnii se umplu cu aer. n momentul expiraiei, muchii se relaxeaz, iar plmnii i micoreaz volumul o dat cu cel al cutiei toracice, eliminnd aerul. Inspiraia este, deci, faza activ a respiraiei, iar expiraia este faza pasiv. Intrrile i ieirile de aer din sistemul respirator prezint ventilaia pulmonar, care depinde de frecvena i profunzimea micrilor respiratorii. Acestea pot crete prin antrenament, gimnastic etc. Aerul este un amestec de gaze n urmtoarea proporie: 21% oxigen, 78% azot, 0,03% dioxid de carbon i alte gaze n cantiti foarte mici. Caracteristicele aerului inspirat sunt diferite de cele ale aerului expirat.

Astfel n plmni, aerul pierde oxigen, se mbogete n dioxid de carbon i vapori de ap. Schimbrile de gaze se produc la nivelul alveolelor pulmonare, unde sngele i aerul se gsesc n contact pe o mare suprafa. Dioxidul de carbon din snge traverseaz pereii capilarelor i pereii alveolelor, de unde va fi eliminat prin expiraie. Oxigenul din aerul ajuns n anveole n urma inspiraiei traverseaz pereii acestora, pereii capilarelor i ajunge n snge, care l transport la organe. Schimbul de gaze la nivelul pulmonar are loc ntotdeauna n acest fel, datorit diferenelor de presiune a acestor gaze n plmni i snge.

1.4.4. Volumele i capacitile pulmonare

Volumele i capacitile pulmonare sunt metoda simpl pentru studiul ventilaiei pulmonare, reprezint nregistrarea volumului aerului deplasat spre interiorul i respectiv exteriorul plmnilor procedeu numit spirometrie, datorit numelui aparatului utilizat spirometru. Exist patru volume pulmonare diferite care adunate reprezint volumul maxim pe care l poate atinge expansiunea pulmonar.

Volumele

- Volumul curent (VC) este volumul de aer inspirat i expirat n timpul respiraiei normale 1500 ml.

- Volumul inspirator de rezerv (VIR) este un volum suplimentar care poate fi inspirat n urma unei inspiraii forate, dup inspiraia unui volum curent, valoarea lui medie la aduli este de 3000 ml, ceea ce reprezint 60% din capacitatea vital.

- Volumul expirator de rezerv (VER) reprezint cantitatea suplimentar de aer ce poate fi expirat n urma unei expiraii forate dup expirarea unui volum curent, valoare lui medie la aduli este de 1200 ml, aproximativ 25% din capacitatea vital.

- Volumul rezidual (VR) este volumul de aer care rmne n plmni i dup o expiraie forat, valoarea lui medie la aduli este de 1300 ml, adic aproximativ 25% din capacitatea vital.

Capacitile

- Capacitatea pulmonar total (CPT) reprezint volumul de aer cuprins n plmni la sfritul unei inspiraii maxime, nsumnd toate volumele pulmonare menionate.

- Capacitatea vital (CV) reprezint volumul de aer ce poate fi scos din plmni printr-o expiraie forat efectuat dup o inspiraie maxim.

- Capacitatea rezidual funcional (CRF) reprezint volumul de aer care rmne n plmni la sfritul unei expiraii de repaus.- Capacitatea inspiratorie (CI) reprezint volumul de aer ce poate fi introdus n plmni printr-o inspiraie maxim care ncepe la sfritul unei expiraii de repaus.

1.5. Absorbia medicamentelor sub form de aerosoli.Cile de administrare. Datorit avantajelor prezentate, inhalaiile, sprayurile i aerosolii pot fi administrai pe mai multe ci, n vederea unei aciuni locale, n cea mai mare parte, pentru tratamentul diferitelor afeciuni, dar i pentru o aciune general (sistemic):cile aeriene superioare, cu diferite nivele:

fosele nazale (mucoasa nazal) i sinus;

gura, organ comun cilor digestiv i respiratorie (mucoasa oral, format din mucoasele: bucal, gingival i sublingual);

faringe (mucoasa faringian): rinofaringe, bucofaringe i organele limfoide;

laringe (mucoasa laringian)

cile aeriene inferioare (calea pulmonar), cu diferite nivele ca: traheea, bronhii, bronhiole i alveole pulmonare (mucoasa pulmonar); acestea vor fi tratate n acest capitol (fig. 1);

cile transmucozale: oftalmic, rectal i vaginal.

Calea cutanat (dermic).Calea respiratorie se utilizeaz pentru administrarea (prin inhalaie) anestezicelor generale volatile i a unor gaze ca oxigenul i bioxidul de carbon.Pe cale respiratorie se pot administra unele substane sub form de aerosoli (penicilina,etc) sau injecii intratraheale. Scopul administrrii medicamentelor pe aceast cale este: dezinfecia, decongestionarea mucoasei cilor respiratorii; mbogirea aerului inspirat n oxigen , pentru combaterea hipoxiei; fluidificarea sputei, expectoraia.Eficiena unui tratament medicamentos depinde, n egal msura, de biodisponibilitatea preparatului prescris i de aderena pacientului la administrare.CAPITOLUL 2.FORMULAREA AEROSOLILOR2.1. Tipuri de aerosoli.2.1.1. Aerosoli soluii.a) Forme nepresurizate. n acest caz, formularea soluiilor are ca obiectiv dizolvarea substanei medicamentoase i asigurarea stabilitii fizico-chimice i microbiologic, dar i a inocuitii, toleranei i eficacitii terapeutice.Principalii solveni folosii sunt apa distilat i etanolul, de diferite concentraii. Solventul utilizat pentru prepararea soluiilor trebuie s fie izotonic, pentru a evita iritaia, n cazul administrrii aerosolului pe calea pulmonar.Pentru a mri solubilitatea unor substane medicamentoase greu solubile se pot aplica diferite metode: utilizarea de cosolveni: glicoli, polietilenglicol, propilenglicol; asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva i a stabiliza substana medicamentoas;

solubilizarea cu ajutorul surfactanilor.

b) Forme presurizate. Soluiile sunt uor de formulat n cazul n care substana medicamentoas este solubil n agentul propulsor sau n amestecul de solvent-propulsor. La aceast asociere se recurge pentru a contracara proprietile apolare ale propulsorului i pentru a limita utilizarea altor solveni, din considerente toxicologice.

Propulsorii sunt de obicei substane nepolare i n cele mai multe cazuri nu reprezint buni solveni pentru unele substane medicamentoase utilizate n mod curent pentru aerosolizare. n recipientul sub presiune, formularea se poate afla n sistem bifazic :

faza 1: soluia de substan medicamentoas n propulsor sau n amestecul de propulsori cu cosolveni i ali adjuvani, n echilibru cu: faza 2: faza gazoas format din propulsor i eventual alte componente volatile.

2.1.2. Aerosoli suspensii.

Se prepar prin dispersarea unei faze solide - particule micronizate, sub form de suspensie n propulsori lichefiai, cu rol de faz lichid, n prezena de diferii adjuvani care s asigure stabilitatea fizico-chimic i microbiologic.

Prin apsare digital pe butonul presor, suspensia este expulzat datorit presiunii gazului, astfel n contact cu atmosfera, propulsorul se va evapora instantaneu i pe suprafaa respectiv rmne un strat fin de pulbere uscat. Dimensiunea particulelor solide astfel obinute, nu depinde dect de diamentrul lor iniial.

Cele mai multe substane sunt hidrofile i nu se dizolv n propulsorii hidrofobi. Pentru a evita o eventual cretere a cristalelor de substan, proporional cu solubilitatea n propulsor se va selecta derivatul cel mai puin solubil n propulsor sau cosolvenii utilizai n formulare.

Aerosolii de tip suspensie sunt destinai n special pentru inhalarea pe cile respiratorii: mucoasele nazal i orofaringian, dar pot fi administrati i pe piele.

Aerosolii suspensie sunt utilizai cu succes n tratamentul astmului sau ca forme topice cu antibiotice i corticosteroizi.Dei este mai uor de formulat un aerosol soluie, comparativ cu un aerosol suspensie, ultimul sistem dispers este preferat, deoarece se poate obine un control mai riguros asupra distribuiei mrimii particulelor solide de substan medicamentoas.

n general, suspensiile prezint o stabilitate chimic mai mare a substanei medicamentoase, comparativ cu forma de soluie.

2.1.3. Aerosoli emulsii.

Multe substane medicamentoase sunt solubile n ap,dar soluia lor nu este miscibil cu propulsorul lipofil, astfel prin adugarea unui surfactant, soluia apoas va fi emulsionat n propulsor sau invers, propulsorul va forma faza intern a emulsiei. Din aceste considerente, aceti aerosoli se mai numesc i sisteme disperse bazate pe ap. Formularea ca emulsie este util pentru numeroase produse presurizate i conduce la un sistem dispers trifazic, care e format din:

Faza 1: substana medicamentoas dizolvat ntr-un vehicul apos sau neapos ce conine un surfactant, pentru a fi emulsionat n:

Faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau de solvent/propulsor lichid, nemiscibil cu faza1; la rndul su faza 2 este n echilibru cu:

Faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

Se pot forma n dou moduri:

Ca emulsie tip H/L, n care faza apoas este emulsionat n faza lipofil, constituit din propulsor, care va forma faza extern.

Ca emulsie de tip L/H n care propulsorul va forma faza intern, iar faza hidrofil va fi continu, extern. n acest caz, produsul va fi dispersat n exteriorul recipientului sub form de spum, deoarece picturile de propulsor lichid, prin evaporare produc bule.

Ca i n cazul unor aerosoli suspensie se vor utiliza valve speciale, de tiprobinet de vapori, cu deschidere larg i tub capilar, care s produc particule fin dispersate.

2.1.4. Aerosoli cu produse semisolide

Sunt forme moderne de aerosoli presurizai. Frecvent se utilizeaz produse mai viscoase dect cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau LIFT, paste de dini. Aceste produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorit presiunii unui gaz, ca azotul. n aceste produse este important un control atent al viscozitii, care va fi reglementat n raport cu presiunea maxim obinut cu propulsorul.

2.1.5.Aerosoli pudr.

Sunt forme nepresurizate, unidoz sau multidoz. Pulberea fin, pudr este condiionat ntr-o capsul de gelatin dur sau n alveole din plastomer.

Aceste forme moderne se introduc n dispozitive speciale, care elibereaz pudra prin diferite mecanisme. Pudra este dezagregat mecanic i prin inspiraia pacientului va fi antrenat n cile respiratorii: prin nas sau prin gur.2.2. Formarea i stabilizarea aerosolilor.Formele farmaceutice aerodisperse se pot obine prin urmtoarele dou metode:

de condensare:- evaporare;

- combustie (ardere);

de dispersare (pulverizare), care utilizeaz dispozitive variate sau aparate care funcioneaz dup diferite principii fizice, transformnd produsul medicamentos n picturi sau particule fine.

a). Aerosoli obinui prin evaporare

Prin metoda de evaporare se obin inhalaiile. Se formeaz aerosoli de tip lichid n gaz (L1/G2). Se utilizeaz substane volatile, lichide sau solide (de exemplu, uleiuri volatile) care sunt introduse n ap cald; vaporii formai sunt antrenai cu vaporii de ap. Pacientul inspir direct aceti vapori prin mucoasele nazal i bucofaringian, astfel vaporii se vor condensa i se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator.

b). Aerosoli obinui prin combustieAcest tip de aerosoli se numesc fumigaii, sunt aerosoli care conin substane solide dispersate n gaz (S1/G2). Se obin prin arderea unor produse medicamentoase hrtii fumigene antiastmatice sau hrtii pentru dezinfecia spaiilor nchise sau deschise .Prin ardere degaja un fum de particule solide n aer care este inhalat de pacient.c). Aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare).Pulverizarea n picturi sau particule foarte fine se poate efectua prin diferite procedee, utiliznd aparate presurizate sau nepresurizate. Pe acest principiu funcioneaz diferite pulverizatoare manuale, mecanice sau cu ultrasunete.

2.3. Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologic. Stabilitatea fizic.

Instabilitatea fizic a aerosolilor generai n momentul administrrii se manifest prin urmtoarele fenomene:

sedimentare;

aglomerare, coagulare a particulelor sau picturi1or.

Sedimentarea. Se tie c n mediul de dispersie lichid, moleculele de substan medicamentoas i cele ale vehiculului sunt foarte apropiate unele de altele.

Aglomerare, coagulare. Acest fenomen de instabilitate a aerosolilor se va produce n aerosolii ce conin particule cu dimensiuni mari sau n sisteme disperse concentrate, n care micarea brownian va favoriza ciocnirile dintre particule. Stabilitatea chimic

n procesul de formulare a aerosolilor se va ine seama de stabilitatea chimic a substanei medicamentoase din forma farmaceutic respectiv (soluie, emulsie, suspensie, pudr, form solid), care se va condiiona ntr-un recipient presurizat sau nepresurizat.

Stabilitatea microbiologic

Aerosolii sunt n general forme multidoze. Pentru asigurarea stabilitii microbiologice, n timp, n forma farmaceutic respectiv, condiionat ntr-un recipient presurizat sau nepresurizat, se pot aduga ageni conservani antimicrobieni.

2.4. Inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic.

Formulrile de aerosoli vor include numai componente lipsite de toxicitate, bine tolerate, care s nu fie alergizante. Toate materiile prime utilizate trebuie s corespund condiiilor de calitate nscrise n farmacopee sau n fia productorului.Pentru aerosolii presurizai n plus fa de ceilali apare problema propulsorilor. S-a atras atenia asupra pericolelor inerente utilizrii aerosolilor comerciali, condiionai n recipiente sub presiune, care au invadat, datorit manipulrii foarte comode i elegante, comerul n domeniul farmaceutic i cosmetic.Exist doar un numr limitat de substane ce sunt capabile s produc leziuni localizate. Este cunoscut posibilitatea de a produce reacii iritante, alergice sau de intoxicaie, care nu sunt limitate doar la aparatul respirator, ci pot afecta pielea, mucoasele, ochii i prul, chiar dac principalul pericol toxic al aerosolilor deriv din inhalarea lor.

Toxicitatea aerosolilor survine n urma inhaloterapiei excesive sau n cazul expunerii la concentraii toxice n mediul industrial.

Asemntor gazelor sau vaporilor, particulele de aerosoli solubili ori insolubili pot determina efecte nedorite locale care depind de regiunea int a aciunii i/sau efecte generale, care apar dup dizolvare, absorbie i metabolizare.

La apariia unei absorbii transpulmonare pot aprea urmtoarele probleme:

tuse iritativ sau reacii bronbospastice, provocate de o iritare fizic; pericolul unei alergizri, cum ar fi acela provocat de inhalaiile cu penicilin sau n domeniul cosmetic, de parfumuri i colorani; probleme legate de dozare; este posibil s fie nghiit o cantitate necontrolat de substan medicamentoas n anumite cazuri 90 %.Dei utilizarea principal a aerosolilor farmaceutici este pentru obinerea efectelor locale, ei mai pot produce i aciuni sistemice, ca urmare a caracteristicilor aparatului respirator, care permite absorbia substanelor care la rndul lor i manifest activitatea ce poate fi comparata cu ceea a unei injecii intravenoase.

Aceast absorbie mare se datoreaz suprafeei mari, de 30-100cm2 determinat de ramificarea intens cu formarea de alveole. n felul acesta este creat o suprafa mare necesar schimbului de gaze, dar i pentru absorbia alveolar.Cile de absorbie ale medicamentelor se pot schimba datorit creterii solubilitii particulelor fine produse de ctre aerosoli.

n studierea mecanismelor de absorbie i eliminare n vederea loclizrii nivelelor organice pe care le pot afecta aerosolii trebuie s se acorde o atenie special procedeelor de inhalare pulmonar, cu toate c aparatul respirator este primul prejudiciat att de aerosolii naturali, ct i de cei artificiali (medicamentoi).

CAPITOLUL 3.

MATERII PRIME

n formularea i fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizeaz diverse materii prime:

substane medicamentoase;

substane auxiliare:vehicule,adjuvani i aditivi, propulsori.

materiale i recipiente de condiionare.

3.1. Substane medicamentoase.Aerosolii terapeutici sunt sisteme disperse bifazice sau trifazice i conin ca faz intern (faza dispersat) una sau mai multe substane medicamentoase, care pot fi formulate n diferite forme farmaceutice: soluii, emulsii, suspensii, semisolide, pudre. Toate substanele medicamentoase utilizate pentru producia aerosolilor trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate nscrise n farmacopee sau n fia de fabricare. Substanele medicamentoase vor fi selectate de ctre formulator n funcie de forma farmaceutic care urmeaz s fie aerosolizat, dar i de calea de administrare.

Selectarea substanelor medicamentoase utilizate pentru formularea aerosolilor de uz pulmonar are la baz urmtoarele criterii:

pentru aciunea sa proprie la nivelul tractului pulmonar;

se bazeaz pe urmtorul principiu: utilizarea formei de aerosol nu este interesant pentru o substan dat, dect dac se obine o concentraie local superioar fa de aceea realizat dup o administrare pe cale general;

posibilitatea utilizrii repetate a medicamentului; n cursul unui tratament lung, fr riscuri i fenomene secundare;

n cazul aerosolilor destinai administrrii pe piele sau pe cile: rectal i vaginal sub form de suspensii sau pudre se utilizeaz substane: antiseptice, antiinflamatoare, cicatrizante, sicative etc.3.2. Substane auxiliare.Aceste materii prime sunt reprezentate n principal de:

faza intern:

solveni, vehicule sau excipieni, care sunt utilizai pentru a prepara forma farmaceutic ce va fi aerosolizat;

adjuvani i aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate.

faza extern, faza dispersant, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de ap, un gaz comprimat sau un gaz lichefiat, numit i mediu vehiculizant propulsor.Aceste materii prime sunt selectate n funcie de forma farmaceutic i de calea de administrare i trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute.

3.2.1.Solventi, vehicule, excipienti -aceste materii prime sunt selectate n funcie de forma farmaceutic i de calea de administrare i trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute.

3.2.2.Adjuvani i aditivi -aceste materii prime se utilizeaz n proporii mici i ele sunt specifice formei farmaceutice care se va aerosoliza:

n soluii se adaug: ageni de mrire a solubilitii, antioxidani, conservani, modificatori de pH, izotonizani etc.

n emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorbie;

n suspensii: umectani, ageni de stabilitate, promotori de absorbie etc.

n unguente: antioxidani, emulgatori, emolieni, promotori de absorbie ca: uleiuri volatile, azone, sruri biliare etc.

n formele solide: pudre i comprimate: lubrifiani etc. Ca emulgatori sunt preferate: lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan, polisorbai), stearat de trietanolamin, ceruri emulgatoare.

3.2.3.Propulsorii -aceste materii prime sunt substane auxiliare specifice pentru forma farmaceutic de aerosol, reprezentate printr-un gaz.

CAPITOLUL 4.

TEHNOLOGIA DE FABRICARE SI CONDITIONARE A AEROSOLILORDiferitele forme farmaceutice care se aerodisperseaz sunt produse industriale, care se fabric dup regulile generale descrise n capitolele de: soluii, emulsii, suspensii, unguente, pulberi comprimate etc. Deosebirea const n condiionarea primar a acestora nepresurizat sau presurizat.

Fabricarea formelor farmaceutice aerodisperse se preteaz la un proces tehnologic automatizat i computerizat. Se respect regulile generale prevzute n: G.M. P., ghidul naional: Buna producie farmaceutic sau fia de fabricaie.

4.1. Spaii i echipamente de producie.Ca i pentru alte forme farmaceutice care au fost descrise sunt necesare spaii de producie adecvate ce cuprind urmtoarele compartimente de: receptie i depozitare, fabricare, condiionare, ambalare i expediie.

Echipamentul de fabricare difer n funcie de forma farmaceutic: lichid, semisolid sau solid, dar i de tipul de condiionare a acestuia, nepresurizat sau presurizat. Diferitele dispozitive i instalaii de fabricare i condiionare a formelor farmaceutice care vor fi aerosolizate vor fi descrise n cadrul procesului tehnologic.

4.2. Recipiente de repartizare si expeditie.Acestea difer n funcie de forma farmaceutic ce va fi aerosolizat, de procedeul de transformare n aerosoli i de tipul de dozare:

- fie ntr-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesar; aceasta se va introduce n dispozitivul de aerosolizat n momentul administrrii.

- fie ntr-un dispozitiv de aerosolizare, ce servete i pentru pstrarea produsului, n care forma farmaceutic este nchis etan, sub presiune.

Aceste forme, care se fabric numai industrial au dobndit o mare dezvoltare i diversificare. Forma farmaceutic a substanei medicamentoase poate fi la fel: lichid, semisolid sau solid i este repartizat ntr-un recipient nchis etan, presurizat, ce are o form i este dintr-un material variat.

Pentru a asigura rolul de recipient de condiionare i n acelai timp i rolul funcional, un recipient de aerosol, care conine o form farmaceutic presurizat are un design specific, particular i n principiu trebuie s fie format din trei componente:

recipientul adevrat sau butelia;

valva;

distribuitorul.

Pentru fabricarea recipientelor se utilizeaz diferite materiale ca:

sticla;

metale (aluminiu, oel inoxidabil, tabla galvanizat);

materiale plastice;

materiale combinate.

Dintre acestea sticla i aluminiul sunt larg ntrebuinate n industria farmaceutic pentru fabricarea de recipiente ale aerosolilor, datorit esteticii i compatibilitii foarte bune cu substanele medicamentoase.

Recipiente din sticl.

Recipientele din sticl sunt preferate pentru urmtoarele proprieti:

inerie chimic i deci absena interaciunilor, avnd avantajul unei excelente compatibiliti cu substanele medicamentoase;

nu ofer procese de coroziune ca metalele;

ofer o bun transparen;

valoare estetic;

ofer posibilitatea unui design mai mare pentru recipiente (n industria cosmetic i mai ales a parfumurilor, a apelor de colonie, dar i a produselor farmaceutice);

fabricarea recipientelor n diferite forme: rotunde, ovale, cilindrice etc.

Ca dezavantaje ale recipientelor din sticl enumerm:

sunt fragile, casante, se pot sparge uor la oc; riscurile de explozie la ocul mecanic sunt foarte mari, ceea ce impune acoperirea cu plastomeri;

sunt grele;

trebuie s fie precis proiectate pentru a asigura o securitate maxim sub presiune i rezisten la impact;

cnd este necesar, suprafaa intern a recipientelor poate fi acoperit cu un strat inert (silicone, rini epoxidice), spre a realiza o rezisten chimic crescut pentru componentele formulrii.

Recipiente din metal

Astzi sunt cel mai frecvent utilizate n industria aerosolilor. Recipientele metalice prezint o serie de avantaje: rezisten mecanic bun la presiune (rezist la 30 kg/cm2);

rezisten mecanic bun la oc i explozie;

sunt uoare, cu excepia celor din oel, cu greutatea relativ constant;

pot fi uor manipulate, transportate i depozitate;

au pre de cost convenabil, dar mai scump dect sticla.

Dintre dezavantaje: nu prezint transparen;

nu se pot fabrica dect n forme cilindrice;

nu prezint rezistent la coroziune; acesta este principalul dezavantaj al recipientelor metalice. Se corodeaz sub influena propulsorului.

Recipiente din plastomeri

n general, piastomerii nu sunt utilizai frecvent pentru fabricarea recipienteior, dei ofer urmtoarele avantaje: materiale foarte uoare;

prezint o stabilitate fizico-chimic bun;

sunt transparente;

relativ inerte fa de substanele chimice i produsele farmaceutice utilizate n formularea aerosoliior.

Ca dezavantaje:

nu ofer o siguran mare (rezisten mecanic i la presiune)

sunt permeabile la vapori;

pot produce interaciuni medicament-plastomer, care afecteaz eliberarea medicamentului din recipient i reduce eficacitatea produsului.

Pentru fabricarea formelor presurizate, spre deosebire de formele nepresurizate, sunt necesare instalaii i aparatur speciale, care funcioneaz la temperatur sczut (n jur de -30o C, -40o C), sau la presiune nalt, care nu pot fi utilizate i pentru alte operaii farmaceutice.

La scar mic, se pot prepara n laborator forme presurizate, utiliznd instalaii simple, dar n industrie pentru randamente mari se folosete o linie automat de umplere i nchidere.

4.3. Recipiente de depozitare i expediie

Produsele finite, ambalate, nsoite de buletinul de analiz de la Laboratorul de control sunt transportate n depozitul central, n vederea expediiei.

Recipientele se vor depozita n locuri ferite de nghe, la o temperatur ntre 15 i 30C; s nu depeasc 50C. Pentru siguran, pe fiecare recipient sunt prevzute condiii speciale de utilizare i pstrare. Pacientul nu trebuie s gureasc sau s sparg recipientul sub presiune dup utilizare, nici s-l pstreze lng surse de cldur sau foc deschis i s nu-l arunce n foc (pericol de explozie!).

De asemenea, expunerea la temperaturi ridicate, peste 50C, poate cauza explozia recipientelor. Cele mai multe medicamente sub form de aerosoli sunt destinate a fi utilizate la temperatura camerei. Cnd recipientele sunt reci, poate rezulta o cantitate mai mic de spray, dect de obicei acest fapt are o mare importan n cazul inhalatoarelor cu valv dozatoare, deoarece nu se elibereaz doza necesar. Transportul produselor presurizate se efectueaz numai cu mijloace acoperite, n containere nchise, prevzute cu meniunile: ,,Fragil!, ,,Produs inflamabil! i ,,Atenie Pericol de explozie!Pulverizator cu gaz comprimat

-gaze inerte;

-presiunea intern variaz foarte puin n funcie de temperatur;

-riscurile de explozie sunt mici dac aparatul este plasat la temperatur crescut;-pre de cost sczut.

Pulverizator cu gaz lichefiat

-dispersie mai fin i pulverizare mai eficace;

-presiunea intern constant pe toat durata utilizrii;

-umplerea recipientelor cu forma farmaceutic este 80%

-volumul ocupat de faza gazoas este mai mic 25%.4.4. Fazele procesului tehnologic

n industria de medicamente se fabric diferite tipuri de produse care pot fi aerosolizate: lichide, semisolide, solide. Din punct de vedere farmaceutic un generator de aerosoli trebuie s prezinte trei caracteristici importante:

-eliberarea total a substanei medicamentoase;-distribuirea masei de substan medicamentoase n diferite fraciuni de mrimea aerodinamic;-reproductibilitatea operaiei.

Pentru fabricarea i condiionarea aerosolilor sunt necesare urmtoarele faze:

1.livrarea materiilor prime;

2.pregtirea recipientelor;

3.fabricarea formei farmaceutice: soluie, suspensie, emulsie, pudr;

4.umplerea recipientelor cu forma farmaceutic sub presiune sau la temperatur sczut; controlul umplerii;

5.eliminarea aerului din recipiente;

6.asamblarea valvei i sertizarea recipientelor;

7.introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat);

8.controlul n cursul fabricrii:

controlul dozrii propulsorului;

controlul etaneitii recipientului;

9.asamblarea actuatorului i verificarea funcionrii valvei;

10.asamblarea piesei de siguran i a capacului de protecie;

11.marcare, grupare, ambalare.

Figura 4.1. Fluxul tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

CAPITOLUL 5.CARACTERELE I CONTROLUL AEROSOLILOR.Pentru caracterizarea i controlul calitii formelor farmaceutice aerodisperse au fost elaborate numeroase teste adecvate cu formularea i dispozitivele de aerosolizat.

Pentru produsele care genereaz aerosolul n momentul utilizrii se efectueaz diferite determinri specifice att materiilor prime, ct i recipientelor de condiionare i a produselor finale: soluie, emulsie, suspensie, pudr etc.

5.1. Controlul materiilor prime.Acest control se refer la:

substanele medicamentoase;

substane auxiliare:-solveni;

-adjuvani;

- propulsori.

recipiente de condiionare, dup testele din FR sau normele de fabricare.

Pentru propulsori se determin:

presiunea de vapori;

densitatea;

tipul de propulsor, care se identific prin cromatografia n gaz;

puritatea, prin determinarea halogenului, a umiditii i a reziduului nevolatil.

Materiile prime sunt verificate nainte de a intra n procesul de producie pentru a fi siguri de calitatea lor, ct i de faptul c nu au fost contaminate sau deteriorate n timpul transportului de la firma productoare.

5.2. Controlul n cursul fabricrii

Ca i n cazul altor forme farmaceutice, n cursul fabricrii produselor presurizate se efectueaz o serie de controale specifice. Acestea cuprind:

controlul umplerii recipientelor

controlul umplerii i aspectul intern prin transparen: se urmrete numai n cazul recipientelor din sticl transparent controlul presiunii interne: toate recipientele trebuie verificate cu ajutorul unui manometru, care se va adapta la valv, dup termostatare la 25C; controlul pierderilor prin scurgere;

Un detector pentru compuii halogenai poate activa automat respingerea unui recipient cu defecte.

controlul etaneitii.Recipientele umplute i nchise cu valva sunt introduse n baia de ap termostatat la temperatura de 50 - 60C i se observ eventuala degajare a bulelor de gaz.

5.3. Controlul produsulul finit.5.3.1.Controlul fizico-chimic:

Concentraia de substan medicamentoas din interiorul recipientului presurizat poate fi stabilit prin punerea n libertate a unei poriuni din coninut sub suprafaa unui solvent adecvat, determinndu-se apoi cantitatea de substan capturat (m1) i notndu-se pierderea greutii (m2) din recipient.5.3.2.Controlul dimensiunii particulelor sau picturilor.Deoarece n cazul aerosolilor de uz topic majoritatea produselor sunt distribuite ca spray, nu se acord o atenie deosebit diametrului picturilor sau particulelor emise.

Pentru inhalatoarele cu valv dozatoare, determinarea mrimii particulelor este o caracteristic foarte important. Formularea, valva i piesa bucal sunt responsabile de emisiunea substanei medicamentoase la nivelul cilor respiratorii.

De aceea att medicul, ct i farmacistul au datoria s sftuiasc i s instruiasc pacientul cu privire la folosirea corect a inhalatorului.

5.3.3.Controlul microbiologic

Acest control se refer la:

evaluarea coninutului i eficacitii conservantului antimicrobian adugat n produsele multidoz; se efectueaz cel puin dou determinri: una la nceput i alta la sfritul perioadei de valabilitate;

testarea sterilitii aerosolilor lipsii de conservant, limita ncrcturii microbiene: lipsa germenilor patogeni, n principal Staphylococcus aureus, Salmonella sp., Escherichia coli, i respectiv nscrierea maxim admis a microorganismelor condiionat patogene.

5.3.4.Testri biologice.Acestea includ consideraii asupra eficacitii terapeutice, a inocuitii (lipsei de toxicitate).

Activitatea terapeutic

Produsele topice sunt aplicate pe suprafaa de testat ca i alte forme farmaceutice, pentru a se determina gradul de absorbie a substanei medicamentoase.

Toxicitatea

Testele de verificare a toxicitii includ efectele la nivel local, ct i dup administrarea prin inhalare.

Aerosolii de uz topic pot fi iritani pentru zona afectat i/sau pot produce un efect rcoritor; acesta depinde de tipul i de cantitatea de propulsor prezent n formulare.

Toxicitatea la inhalare trebuie luat n considerare chiar dac produsul este destinat unei administrri locale.CAPITOLUL 6.

BIODISPONIBILITATE

Formele farmaceutice aerodisperse sunt pentru pacient un produs practic, uor de utilizat pe majoritatea cilor de administrare i care prezint n final o activitate terapeutic mai eficace dect sunt calitile sale tehnice.

Cu toate acestea, sunt considerate n general unele din cele mai complicate sisteme de administrare a medicamentelor comercializate n prezent de industria farmaceutic, dac ne referim la inhalatoarele cu valv dozatoare.

Terapia cu aersoli ocup un loc important n tratamentul local, ct i general (sistemic).

Avnd n vedere diversitatea cilor de administrare i varietatea substanelor medicamentoase, pacientul are la dispoziie numeroase produse medicamentoase i cosmetice care se aerosolizeaz.

Sprayuri dermice i transmucozale.Acestea conin substane medicamentoase utilizate n tratamentul diferitelor afeciuni ale pielii i mucoaselor (olfactiv, vaginal, rectal). Altele sunt utilizate mpotriva arsurilor solare sau a cldurii i conin:substane anestezice locale, antiseptice, protectoare, antimicotice, antibiotice etc.

Pentru administrarea topic a aerosolilor dozai, pacientul trebuie nvat s i cure uor mai nti zona afectat i s o usuce. innd recipientul cu orificiul de emisie spre zona corpului afectat la o distan de 30 de cm, pacientul trebuie s apese pe actuator pentru a elibera suficient produs medicamentos ca sa acopere zona. Pacientul trebuie s permit zonei pulverizate s fie uor uscat i s nu o acopere cu bandaje sau obiecte de mbrcminte fr a fi instruit de ctre medic s procedeze astfel. Pacientul trebuie s evite pulverizarea accidental n ochi sau gur. Dac este necesar s aplice produsul pe zona facial, pacientul va pulveriza produsul n palm i l va aplica pe aceasta cale.

Sprayuri orofaringiene

Au rol medicamentos sau pentru igiena cavitii bucale: acestea conin substane antiseptice, aromatizante, deodorizante, care se utilizeaz n diferite infecii ale gtului, laringit sau n cazuri de halitoz, ele acionnd local. O utilizare cu aciune general o constituie calea sublingual a crei importan este foarte mare. Aceasta este utilizat n caz de urgen, deoarece ofer o absorbie foarte rapid a substanelor puternic active hidrosolubile i n doze foarte mici.

O mare importan se acord aerosolilor pe cile respiratorii: nazal i pulmonar, pentru care sunt diponibile diferite dispozitive.

Sprayuri intranazale

Mucoasa nazal a fost utilizat pentru administrarea local, dar i sistemic, deoarece suprafaa mucoasei nazale nu este att de mare ct cea a alveolelor pulmonare, fiind bogat vascularizat, substana absorbit la acest nivel trece direct n circulaia sangvin.

Importana parametrilor care intervin n absorbia prin mucoasa nazal a aerosolilor:

Parametri fizico-chimici ai substanei medicamentoase.

Pe calea nazal se administreaz aerosoli de diferite substane medicamentoase cu aciune antiinflamatoare, decongestionant, antihistaminice sau pentru combaterea infeciilor: antibiotice i chimioterapice. Ele pot avea caracter lipofil sau hidrofil i n general au masa molecular mic. Sa demonstrat ca unele substane medicamentoase care nu pot fi administrate pe cale oral, deoarece sufer o biotrabsformare crescut la nivelul ficatului sunt bine absorbite la nivelul mucoasei nazale.

Parametri farmaceutico-tehnologici.

Unele substane medicamentoase pot fi bine absorbite prin mucoasa nazal, fr a necesita un sistem de eliberare specific. Ceea ce intereseaz este doza i posibilitatea iritaiei locale. Cantitatea total de substan medicamentoas depinde de natura formulrii produs lichid sau pudr. n mod normal valoarea maxim de soluie poate fi administrat ntr-o nar este de 150l i de pudr de 50mg.

Administrarea pe cale nazal sub forma de aerosoli este sigura i reproductibil. Unele substane, n funcie de natura lor chimic sau de concentraia utilizat determin iritaii ale cilor nazale. De aceea tolerana este un factor important n procesul de formare al aerosolilor. O absorbie crescut se poate obine utiliznd formulri solide ca pudre ce conin numai chitozan-sau sub forma de microsfere, utiliznd chitozan asociat cu gelatin. Din cauza unor probleme de stabilitate pentru unele substane se pot folosi formulri lichide, astfel c pentru acestea se prefera forma de pudre care conduce la o absorbie buna a hormonului.

Parametri fiziologici

Acetia se refer la starea fiziologic a cilor respiratorii superioare: cavitate nazal n principal, starea de boal: rinite, rceal, schimburi patologice. Acestea pot produce, prin procesul de inflamaie obstrurarea cilor nazale.

Cand un produs sub form de soluie sau pudr este introdus n cavitatea nazal, acesta poate fi eliminat destul de rapid prin procesul de clearance mucociliar. n strile patologice i uneori n cele fiziologice normale, noi utilizm numai o nar pentru respiraie.Un mecanism ciclic const n schimbarea strii fiziologice a nrii liber de la obstrurat, dup perioada de 8 ore.

n cazul n care se utilizeaz o formulare bioadeziv sau un gel este posibil s se reduc clerance-ul mucociliar i remanenta produsului la nivelul cavitii nazale s fie mai lung (de la 3 la 4 ore).

Aceast situaie poate fi util atunci cnd se urmrete:

Un efect local al unor substane medicamentoase: decongestionante antialergice, steroizi, antihistaminice.

O aciune prelungit: utiliznd o formulare cu eliberare prelungit sau controlat.

6.1. Aerosoli pentru cile respiratorii.Utilizate pentru a introduce medicamentele n alveolele pulmonare, fr reinerea prealabil n cile respiratorii superioare, inhalaiile, transformate n aerosoli, reprezint singura form farmaceutic destinat cii pulmonare.

Tradiional, calea pulmonar este considerat ca un mod de administrare local, de uz extern, dar ea permite i absorbia unor substane medicamentoase prin alveolele pulmonare i trecerea n snge.

n general, administrarea de medicamente direct n tractul respirator este considerat ca o metod de alegere n tratamentul bolilor respiratorii.

Tractul respirator, fiind singurul organ n contact direct n acelai timp cu mediul extern ambiant i mediul intern, poate i trebuie s se apere contra tuturor agresiunilor, chiar dac ele sunt terapeutice.

n aceste condiii, dac agentul inhalat nu este eliminat, el va rmne depozitat i va putea provoca un efect patogen, sau dac este medicamentos va trata local sau va trece n circulaie general, pentru a exercita un efect sistemic.

Comportamentul particulelor de aerosol, de la ieirea din dispozitivul de generare i pn n momentul ptrunderii n arborele respirator, n vederea absorbiei, pentru a produce efectul terapeutic, este o problem complex.

Medicamentul inhalat trebuie s treac printr-un ansamblu de ,,tuburi al cror diametru este din ce n ce mai mic, cu un debit de aer care scade progresiv, ceea ce tinde s creasc dificultile pentru a obine o form farmaceutic care s prezinte cele mai bune caracteristici de depunere n tractul respirator.

Drumul aersolului din dispozitivul de generare pn la punctul de fixare pe epiteliul respirator reprezint procesul de inhalare sau tranzitul prin calea nazal sau cavitatea bucal.Particulele sau picturile inhalate ating mai nti cavitatea nazal sau bucal, apoi sunt atrase spre trahee, bronhii, bronhiole, canalele alveolare i alveolele pulmonare.

Tabel 6.1. Tranzitul particulelor de aerosol de-a lungul tractului respirator, n funcie de dimensiune.

Diametrul particulelor aerosolizate Nivelul maxim de penetratie

>30 m

Foze nazale

Faringe

Laringe

20-30 m Trahee

10-20 m Bronhii si bronhiole

3-5 m Bronhiole terminale

>3 m

Canale alveolare

Alveole pulmonare

6.1.1. Factorii care sunt responsabili de modificarea condiiilor de depunere a particulelor de aerosol:

anatomia i fiziopatologia tractului respirator;

proprietile fizico-chimice ale particulelor;

factori farmaceutico-tehnologici.

1.Factori anatomo-fiziologici ai tractului respirator

Acetia sunt reprezentai de dimensiunile cilor respiratorii (diminuarea progresiv a mrimii cilor aeriene), frecvena diviziunilor, numrul i valorea unghiurilor de ramificare ce vor influena depunerea particulelor de aerosoli.

2.Factori fizico-chimici ai particulelor

Cele trei variabile ce caracterizeaz particulele de aerosol i care influenteaz depunerea sunt: mrimea, forma i densitatea, care definesc diametrul aerodinamic DA (parametru descris la stabilizarea aerosolilor).

3.Factori farmaceutico-tehnologici

Cunoaterea diferitelor tehnici de generare a aerosolilor i de dirijare a comportamentului lor n momentul inhalaiei trebuie s permit o mai bun utilizare a acestui important mijloc terapeutic.

Produsele pentru inhalaii care trebuie transformate n aerosoli sunt n general administrate cu ajutorul a trei dispozitive: inhalatori dozatori presurizai;

inhalatori cu pudr uscat;

nebulizatoare.

n concluzie aerosolii inhalai direct din piesa bucal sunt formai esenial din picturi cu diametrul mare, avnd o vitez important i majoritatea lor nu pot atinge cile respiratorii.

6.1.2. Captarea sau depunerea aerosolului.Efectele posibile ale unei substane medicamentoase inhalate depind de cantitatea efectiv depus de-a lungul tractului respirator, pe celulele receptoare. n aceast etapa particulele de aerosol sunt fixate pe epiteliul bronhoalveolar; o parte din ele vor fi captate i o alt parte vor fi eliminate prin expiraie.

Reinerea i clearance-ul

Dup captare, particulele sau picturile cu substana medicamentoas inhalate sub form de aerosol pot fi reinute, un timp mai lung sau mai puin lung, la locul lor de depunere.

Aceasta depinde de:

viteza de dizolvare;

viteza de difuzie prin stratul mucos;

gradientul vitezei de progresie;

eliminarea stratului de mucus.

Captarea particulelor de aerosol n mucus, urmat de transportul spre cile aeriene superioare, se produce n tot tractul respirator, cu excepia canalelor, sacilor alveolari i a alevolelor pulmonare, cu rolul de a aduce aceste particule spre zonele de mucus.

Dup depozitare, medicamentele inhalate activeaz mecanismele de aprare pulmonar. Particulele fine depozitate pe pneuomocitele alveolare ajung n spaiile interstiiale prin endocitoz. La concentraia toxic, pneumocitele sunt distruse, fagocitate de macrofagele alveolare i transportate n spaiul interstiial. De aici, aceste particule urmeaz calea comun a circulaiei de retur limfatic sau venoas. Particularitile structurale ale sistemului limfatic intrapulmonar i n special dispoziia n reea permit ca, dup un traseu endolimfatic variabil, aceste particule s poat fi retransferate n lurnenul cilor respiratorii i supuse clearance-ului mucociliar. Eliminarea particulelor se efectueaz prin micrile mucociliare i durata acestui clearance este de 100 ore; 30-40 % din particule sunt eliminate n primele 24 ore. Dac micrile ciliare sunt perturbate datorit unor afeciuni sau printr-un mediu defavorabil, eliminarea particulelor va fi ntrziat.

Eliminarea pulmonar se efectueaz prin:

distrugere enzimatic;

clearance mucociliar

absorbie consecutiv rapid.

Absorbia

Procesul de absorbie reprezint cea de a patra etap n care o parte din substana medicamentoas inhalat sub form de aerosol i fixat n tractul respirator va fi transportat prin mucoasa cii pulmonare.

Absorbia se produce la diferite niveluri. Nivelul de absorbie specific fiecrui segment al aparatului respirator, nas, gur, alveole pulmonare, este dificil de evaluat, dar absorbia poate fi dovedit prin msurarea nivelurilor plasmatice sau urinare ale substanei medicamentoase.

Deoarece plmnul este un organ metabolic important, n cazul inhalrii se va ine seama dac substanele medicamentoase sunt destinate unui tratament local sau pentru o absorbie sistemic.

Absorbia substanei medicamentoase produce diluarea sa n circulaia sistemic i o scdere a concentraiei terapeutice. Aceasta absorbie depinde puternic de natura fizico-chimic a moleculelor de substan medicamentoas i viteza de absorbie a substanei medicamentoase din cile respiratorii n circulaia sangvin poate fi limitat de anumii factori:

- masa molecular a substanei medicamentoase;

- viteza de dizolvare;

- diametrul particulelor aerosolilor;

- dozele de substan medicamentoas;

- grosimea stratului de mucus;

- adncimea de penetrare a aerosolilor.

Pe planul formulrii aerosolilor vor trebui s fie utilizate substane medicamentoase mai puin hidrosolubile sau acoperiri cu eliberare incetinit, biocompatibile, cu dondiia s nu creasc mrimea particulelor. Dar acest lucru nu pare evident chiar dac se rezolv problemele toxicologice puse de utilizarea unui excipient de acoperire hidrofob. Se recomand utilizarea de substane medicamentoase la care doza eficace nu este apropiat de cea toxic, ca s fie incluse n dispozitivele de inhalare, de uz personal.

6.2. Administrarea optim a aerosolilor de inhalare.Muli pacieni consider acest sistem mai simplu de utilizat dect cel injectabil, care este traumatizant, chiar dac produsele inhalatorii necesit adeseori 10 pn la 15 manipulri din partea bolnavului pe parcursul folosirii lor.Farmacistul trebuie s educe pacientul privind folosirea aerosolilor, n special a acelora pentru administrare oral sau nazal, deoarece acetia sunt singurii eficace cnd sunt utilizai optim. Pentru a completa instruciunile verbale, farmacistul trebuie s asigure pacientului i instruciuni scrise ce pot fi gsite n ambalajul produsului. Astfel, farmacistul trebuie s transmit verbal indicaiile asupra utilizrii optime. Prin explicaii, utiliznd un aerosol dozator drept model, farmacistul trebuie s prezinte cum este asamblat, depozitat i curat inhalatorul. Pacientul trebuie informat c inhalatorul trebuie agitat nainte de a fi utilizat i cum trebuie inut ntre index i degetul mare, astfel nct recipientul aerosolului s fie ntors invers. Pacientul trebuie s neleag cum s obin o coordonare ntre inhalarea i apsarea inhalatorului pentru a elibera o doz. Pacientul trebuie instruit s-i in respiraia cteva secunde sau ct de mult pentru a cpta maximum de beneficiu terapeutic. Apoi pacientul trebuie s-i scoat inhalatorul din gur i s expire uor printre buzele lipite. Unii pacieni nu pot utiliza corect aerosolii dozai.

Pentru a asigura continuitatea terapiei, farmacistul trebuie s discute cu pacientul modurile de apreciere a cantitii de medicament rmas n recipient. Este important s se asigure continuitatea terapiei, n special pentru pacienii care sufer de probleme respiratorii i pot avea nevoie de medicaia lor la un anumit moment.

Biodisponibilitatea unui medicament aerosolizat va fi influeat de modul de formulare, de dispozitivul de generare, de modul de utilizare i de caracterele anatomofiziologice ale pacientului. Substana medicamentoas absorbit se va distribui conform farmacocineticii sale, determinat de proprietile fizico-chimice i relaiei cu organismul, care vor conduce la rspunsul farmacologic i la efectul terapeutic urmrit.6.3. Exemple de Aerosoli

6.3.1. ALDECIN- aerosol este un flacon presurizat dozat care conine o suspensie de microcristale de dipropionat de beclometazona ntr-un gaz inert propulsator ce conine acid oleic ca agent dispersant. Fiecare pulverizare elibereaz o cantitate fix de 50 mcg de dipropionat de beclometazona pentru fiecare inhalaie. IndicaiiAdministrarea oral: Aldecin este indicat n tratamentul astmului bronic, n mod special n tratamentul pacienilor care devin dependeni n urma administrrii de corticosteroizi sistemici sau de ACTH, dar i n cazul pacienilor a cror afeciune nu mai poate fi controlat de ctre alte medicamente. Administrarea oral de Aldecin este indicat n special n urmtoarele situaii:

- La pacienii astmatici care necesit un tratament de intreinere de lung durat. La pacienii astmatici dependeni de administrarea sistemic de corticosteroizi sau ACTH.

- La pacienii astmatici care urmeaz un tratament intermitent cu corticosteroizi sistemici.

- La pacienii astmatici ale cror simptome cedeaz din ce n ce mai greu la administrarea de bronhodilatatoare i care necesit deci creterea progresiv a dozelor n vederea ameliorrii simptomatologiei.

- La pacienii astmatici crora le este contraindicat tratamentul bronhodilatator (cum ar fi de exemplu cei suferinzi de afeciuni cardiace).

- La pacienii astmatici ale cror simptome sunt insuficient controlate de tratamentul combinat cu bronhodilatatoare i cromoglicat de sodiu.

- La copiii care sufer de astm bronic sever. S-a obinut astfel un control eficient al simptomelor fr apariia ntrzierii de cretere care este asociat administrrii sistemice de corticosteroizi.

Administrarea nazal: Aldecin este indicat n tratamentul rinitei alergice sezoniere sau perene sau al rinitei vasomotorii precum i ca terapie adjuvant n cadrul tratamentului medical al polipilor nazali. Hipersensibilitatea la unul dintre componentele sale contraindic de asemenea utilizarea sa.

Reactii adverseAdministrare oral: Au fost menionate cazuri de deces prin insuficien corticosuprarenalian la pacienii astmatici n cursul i dup trecerea de la tratamentul corticosteroid sistemic la cel cu aerosoli cu dipropionat de beclometazona. De asemenea, au fost menionate scderi ale nivelului plasmatic matinal de cortizol la pacienii aduli care au primit doze de 1600 mcg de Aldecin pe zi, timp de o lun.

n schimb au fost destul de rare cazurile la care s-au observat efecte sistemice de tip corticosteroid n cazul administrrii de Aldecin. Dac dozele recomandate sunt depite sau dac pacienii prezint o sensibilitate deosebit sau o predispoziie n urma unui tratament sistemic cu corticosteroizi pot aprea semne de hipercorticism. n astfel de situaii, trebuie ntrerupt progresiv tratamentul cu Aldecin, n conformitate cu schemele cunoscute de intrerupere a tratamentului oral cu corticosteroizi.

n cazul unui numr redus de pacieni au fost menionate apariia rguelii i a senzaiei de uscciune la nivelul gurii. Reaciile de hipersensibilitate imediat i ntrziat includ bronhospasmul, rash-ul cutanat, urticaria, edemul angioneurotic Quinke, cu Candida albicans i Aspergillus niger localizate la nivelul cavitii bucale, a faringelui, laringelui, bronhiilor i esofagului.

Administrarea nazal: Efectele secundare menionate au fost senzaia de iritaie i de arsur de la nivelul mucoasei nazale, tusea, episoadele pasagere de strnuturi, epistaxisul tranzitor sau apariia de scurt durat a unor secreii nazale cu striaii sanguinolente. Foarte rar au fost menionate i infeciile locale ale foselor nazale i ale faringelui cu Candida albicans, ulceraii ale mucoasei nazale, perforaii ale septului nazal, creterea presiunii intraoculare, precum i reacii de hipersensibilitate cum ar fi urticaria, rash-ul cutanat, edemul angioneurotic Quincke i bronhospasmul.

ContraindicaiiAldecin este contraindicat n tratamentul primar al strilor de ru astmatic sau n cursul altor episoade acute de astm, cnd se impun alte mijloace de tratament. Hipersensibilitatea la unul dintre componentele sale contraindic de asemenea utilizarea sa. PrecauiiCu toate ca frecvena de apariie a infeciilor clinice aparente localizate cu Candida albicans sau Aspergillus niger este rar, aceste infecii necesit totui un tratament corespunztor antifungic sau ntreruperea tratamentului oral cu Aldecin. Aldecin nu trebuie privit ca un bronhodilatator puternic i nu este indicat n vederea ameliorrii rapide a bronhospasmului. Pacienii trebuie instruii s contacteze medicul imediat dac pe parcursul tratamentului cu Aldecin crizele astmatice nu rspund la administrarea de bronhodilatatoare.

Utilizarea de Aldecin, fie ea oral sau nazal, trebuie facut cu mult precauie n cazul pacienilor care sufer de tuberculoz activ sau nemanifest a tractului respirator, precum i de alte infecii sistemice netratate bacteriene, fungice sau virale sau n cazul existenei unei infecii oculare cu virusul herpes simplex.

Avnd n vedere faptul c unul dintre efectele secundare ale corticosteroizilor este ntrzierea n vindecarea rnilor, nu se vor administra corticosteroizi topici pn nu are loc vindecarea complet la pacienii care au avut un ulcer septal nazal recent, au suferit o intervenie chirurgical la nivelul nasului sau un traumatism nazal. Nu au fost nc stabilite sigurana i eficacitatea utilizrii medicamentului la copii mai mici de 6 ani.6.3.2. ALUPENT- aerosol presurizat dozat (MDI)

Forma de prezentare: Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,75 mg orciprenalin sulfat/puf. Comprimate a 20 mg orciprenalin sulfat. Indicatii

Alupent se recomand n tratamentul bronhospasmului din astmul bronic, BPOC, bronit obstructiv cronic.Administrat pe cale inhalatorie, poate fi folosit n tratamentul crizei de astm bronic. Prin efectul sau bronhodilatator, Alupent favorizeaz ptrunderea n cile aerifere a aerosolilor cu antibiotice, mucolitice, cromoglicat disodic, corticosteroizi, ser fiziologic etc. Se poate administra n cadrul testului de bronhodilataie n explorarea funcional pulmonar.

Aciune terapeuticAlupent este un produs simpatomimetic beta-adrenergic neselectiv, cu efect predominant asupra receptorilor beta2-adrenergici, deci bronhodilatator. Acionnd ns i pe receptorii beta1-adrenergici, stimuleaz toate funciile cardiace. Alupent este un bronhodilatator care reduce bronhospasmul reversibil sau numai parial reversibil, asociat unor afeciuni respiratorii obstructive cronice: astm bronsic, BPOC, bronit obstructiv cronic, ameliornd simptomatologia respiratorie asociat bronhospasmului. n cazul administrrii pe cale inhalatorie, efectul se instaleaz aproape imediat dup inhalare, se menine la nivel maxim timp de 60-90 min i dureaz 3-6 ore.

Contraindicaii.Hipertiroidism, stenoza subaortic hipertrofic idiopatic, tahiaritmii.

Precauii

Administrarea Alupent pe cale oral, n special n doze care depesc dozele recomandate, la pacienii cu infarct miocardic recent i/sau tulburri cardiovasculare severe, se va face sub strict supraveghere medical. La fel ca alte medicamente simpatomimetice, Alupent trebuie folosit cu pruden la pacienii cu hipertensiune arterial, boli coronariene, insuficien cardiac i diabet zaharat; se recomand deosebita precauie la pacienii cu diabet zaharat insuficient controlat. Asocierea cu alte bronhodilatatoare simpatomimetice se va face sub stricta supraveghere medical. Se poate asocia cu bronhodilatatoare anticolinergice.6.3.3. ATROVENT, aerosol presurizat dozat (MDI) Forma de prezentareFlacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,02 mg bromura de ipratropium/puf.

Aciune terapeuticAtrovent - derivat cuaternar de amoniu al atropinei este primul bronhodilatator anticolinergic acceptat clinic ca inhibitor al rspunsului parasimpatic. Prin blocarea receptorilor colinergici i impiedicarea acetilcolinei de a-i exercita efectul bronhoconstrictor, Atrovent are un mecanism de aciune complet diferit de alte bronhodilatatoare, dar sinergic. Chiar i la doze foarte reduse, Atrovent are efect bronhodilatator asupra cilor aerifere, demonstrnd un grad nalt de specificitate. Atrovent este practic lipsit de efecte secundare sistemice datorit absorbiei reduse. Prin urmare, se poate recomanda pacienilor cu tulburri circulatorii i cardiace. Efectul bronhodilatator se instaleaz dup 5-10 minute de la inhalare i dureaz 6-8 ore. IndicaiiAtrovent este un bronhodilatator indicat n prevenirea i tratamentul simptomelor datorate obstruciei cronice reversibile sau numai parial reversibile a cilor aeriene din BPOC (bronita cronic + emfizem pulmonar), bronita obstructiv cronic, astm bronsic cu manifestari nocturne. n tratamentul simptomatic al astmului bronic persistent uor, moderat, sever se recomand asocierea produsului cu un bronhodilatator beta2-agonist. ContraindicaiiAtrovent este contraindicat pacienilor cu hipersensibilitate cunoscut la atropin, derivai atropinici sau propulsani de aerosoli. PrecauiiAtrovent nu este indicat n tratamentul crizei de astm bronic deoarece efectul su bronhodilatator se instaleaz mai lent, comparativ cu cel al unui bronhodilatator simpatomimetic. La contactul substanei cu ochii, la pacienii cu glaucom poate aprea o cretere a tensiunii intraoculare. Prin urmare, se recomand evitarea pulverizrii produsului n ochi.6.3.4. BECLOCORT MITE-aerosol CompoziieSubstana activ este Dipropionat de beclometazon 10 mg. Excipieni: trioleat de sorbitan, triclorofluorometan, diclorofluorometan.Beclocort ForteSubstana activ este Dipropionat de beclometazona 50 mg. Excipieni: trioleat de sorbitan, triclorofluorometan, diclorofluorometan. Aciune terapeuticDipropionatul de beclometazon este un glucocorticoid care se administreaz pe cale inhalatorie, avnd o puternic aciune antiinflamatoare i puine efecte secundare dac se administreaz n dozele terapeutice recomandate. IndicaiiBeclocort mite/forte este indicat pentru profilaxia atacurilor de astm bronic, n special la urmtoarele grupe de pacieni: cei cu atacuri dispneice recurente n ciuda utilizrii periodice a agenilor bronhodilatatori, cei care necesit tratament cronic cu medicamente antiastmatice, n special dac dozele de ageni bronhodilatatori trebuie mrite periodic, cei tratai cu glucocorticoizi sistemici i la care se planific reducerea dozei sau ntreruperea administrrii orale a glucocorticoizilor. ContraindicaiiHipersensibilitate la substana activ sau la oricare din compuii preparatului. PrecauiiNecesitatea crescut de 2-agoniti bronhodilatatori (creterea periodic a dozelor) indic un control slab al astmului bronic tratat exclusiv cu 2-agoniti. Deteriorarea brusc a evoluiei astmului bronic poate pune n pericol viaa pacientului i necesit administrarea de glucocorticoizi sau creterea dozelor acestora. Beclocort nu este recomandat pentru fazele terminale ale atacurilor de astm, ci numai pentru profilaxia atacurilor d